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KR19990015038A - 세팔로스포린 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR19990015038A
KR19990015038A KR1019970036921A KR19970036921A KR19990015038A KR 19990015038 A KR19990015038 A KR 19990015038A KR 1019970036921 A KR1019970036921 A KR 1019970036921A KR 19970036921 A KR19970036921 A KR 19970036921A KR 19990015038 A KR19990015038 A KR 19990015038A
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박원훈
한국과학기술연구원
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Abstract

본 발명은 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 광범위의 향균력을 나타내며, 특히 MRSA 등 그람 양성균에 우수한 항균력을 나타내는 신규한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물 및 이들 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, R1, R2은 각각 수소 또는 트리틸기를 말하며, R3는 일반식(A)로 표시되는 3-위치가 치환된 이소옥사졸 화합물이며 R4는 수소, 파라-메톡시벤질 또는 Na과 같은 염을 만드는 원자이다.

Description

세팔로스포린 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린의 3-위치에 이소옥사졸릴 비닐로 결합된 새로운 세팔로스포린계 화합물에 관한 것이다.
세포탁심(Cefotaxime, 미국특허 제 4098888 호), 세프멘옥심(Cefmenoxime, 일본특허공개 제 7675066 호)등 널리 사용되는 소위 제 3 세대 세팔로스포린 항생제들은, 각 화합물의 7-위치에 아미노-티아졸릴-α-(치환 또는 비치환된) 히드록시이미노아세틸 그룹과 광범위한 항생 스펙트럼을 가진 뛰어난 항생 작용에 의해서 특징지어진다. 그러나 이들 제 3 세대 항생제들은 최근에 임상적인 문제를 야기하는 내성균주에 대해 만족할 만한 약효를 보이지 못하고 있는 바, 그 중에서도 특히 관심이 집중되고 있는 균주(Methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)에 강한 활성을 지니는 약물의 개발이 동 분야 연구의 주된 과제로 등장하였다.
본 발명은 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 광범위의 향균력을 나타내며, 특히 MRSA를 포함하는 그람 양성균에 대해 우수한 항균력을 나타내는 약제학적으로 유용한 신규한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물 및 그 염과 그들의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, R3는 다음 일반식(A)로 표시되는 3-위치가 치환된 이소옥사졸 화합물이며,
일반식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소 또는 세팔로스포린 화합물에서 일반적으로 사용되는 보호기를 말하는데 예를 들면, 트리틸, 3급-부톡시카르보닐(t-Boc), 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 또는 트리풀루오로아세틸 등이 포함된다. R2는 수소 또는 트리틸기를 포함한다. R3는 다음 일반식(A)로 표시되는 3-위치가 치환된 이소옥사졸 화합물이며,
Q는 일반적으로 세팔로스포린 화합물에 유용한 치환체를 말한다. 즉 수소, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 시아노, 카르복시, 카르복실산에스테르, 카르바모일옥시, 카르바모일, N, N-디메틸카르바모일, C1~4알킬, C1~4알킬옥시, 할로겐이 치환된 메틸, 아릴, 혹은 헤테로 고리 치환체를 말한다. 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다. 헤테로고리 치환기로는 불포화된 5 또는 6환 헤테로 고리기를 말한다. 이때 헤테로 고리는 산소, 황, 질소원자를 적어도 한개 이상 포함하고 있는 구조를 말한다. 이러한 예로는 치환되거나, 치환되지 않는 티아졸릴티오, 이소티아졸릴티오, 티아디아졸릴티오, 트리아졸릴티오, 트리아지닐티오, 테트라졸릴티오, 트리아졸로피리미디닐티오, 1-치환된 피리디늄-4-일-티오 등을 말한다. 여기서 피리디늄기는 1-위치에 다음과 같은 치환기로 치환되어 있다. 즉 C1-6알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 술포닐알킬, 카르바모일메틸, 혹은 치환되지 않았거나 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 아미노알킬기 등으로 치환된 것들을 포함한다. R4는 수소 또는 에스테르를 만드는 기, 염을 만드는 원자 혹은 카르복시기의 보호기로 유용한 것이다. 여기에서 카르복시기의 보호기로는 세팔로스포린 화합물의 분야에서 분자의 다른 부분에 특별히 나쁜 영향을 미치지 않으면서 도입되거나, 제거될 수 있는 것을 말한다. 염으로서는 무기염 및 유기염을 들 수 있는데, 대표적인 무기염은 예컨대, 나트륨 또는 칼륨염이 있으며 유기염으로서는 알킬아민(에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민과 같은 저급알킬아민)의 염, 방향족 아민의 염(아닐닌, 디에틸아닐린 등의 염) 또는 방향족 염기의 염(그 예로는 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 등의 염)을 들 수 있다. 또한 카르복시기의 보호기로서는 탄소수 1 ~ 8개가 치환된 경우를 포함한 알킬기(예를 들면, 메틸 메톡시메틸, 에틸, 메톡시에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 헥실에스테르), 페닐, 인다닐, 벤질, 시아노벤질, 할로벤질, 메틸벤질, 니트로벤질, 파라-메톡시벤질 또는 페닐벤질 등의 아릴기를 들 수 있다. 의약품으로 유용한 카르복시 유도체는 금속염 또는 약학적으로 유용한 에스테르인 바, 이들은 경구용이나 주사제로 쓰이며, 항생제의 효과를 보이는 것으로서 구체적으로 살펴보면 잘 알려진 탄소수 3 ~ 12의 1위치가 치환된 알킬에스테르, 예를 들면, 알카노일옥시에스테르(좀더 자세히는, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸), 탄소수 7 ~ 15의 치환된 아랄킬에스테르(예를 들면 페나실, 프탈리딜에스테르), 탄소수 6 ~ 12의 치환된 아릴에스테르(예로서 페닐, 크실릴, 인다닐에스테르) 또는 2-알케닐에스테르(예로서, 알릴, 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸에스테르) 들이다.
또한, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 세팔로스포린 유도체의 3위치에 치환되어 있는 알케닐기의 구조식은 다음에서와 같이 시스(Ia), 트란스(Ib) 2가지가 가능하며 이들 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
현재까지, 본 발명과 동일한 화합물은 아직 알려져 있지 않으나 본 발명과 매우 유사한 화합물은 일본 공개특허공보 소 제 62 - 19593 호(공개일자 : 1987. 1. 28)에 소개되고 있는데, 이 화합물은 3- 위치의 비닐기에 본 발명의 옥사졸과는 달리 티아졸릴기가 치환체로 구성되어 있다.
본 발명의 제조공정을 살펴보면, 다음과 같은 5개의 공정을 거쳐 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물을 제조하는 것이다.
[제조공정 1]
본 발명의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 세팔로스포린 화합물의 제조공정을 설명하면, 먼저 일반식(Ⅱ)로 표시되는 아미노티아졸계 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 할로세팔로스포린 화합물을 얻는다. 이때 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)에 있어서, R1, R2또는 R4는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같으며, X는 염소, 브롬, 혹은 요오드 원자를 말한다.
[제조공정 1]에서 일반식(Ⅱ)의 아미노티아졸계 화합물과 일반식(Ⅲ)의 아민 화합물과의 아실화 반응은 통상적인 반응공정을 거친다. 이러한 아실화 반응에서 일반식(Ⅱ)의 아미노티아졸계 화합물들을 활성화해야 하는데, 이때에 사용 가능한 반응용매로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, 또는 피리딘 등이 유용하며, 유기염기나 또는 무기염기의 존재하에 반응시킬 수 있다. 사용 가능한 염기로서는 예컨대 알칼리금속히드록시드, 알칼리금속아세테이트, 트리-(저급)알킬아민, 피리딘, N-저급알킬모르폴린, N, N-(저급)알킬벤질아민, 또는 N, N-디-(저급)알킬아닐린 등을 들 수 있으며, 반응온도는 일반적으로 -40℃ ~ 25℃가 적당하다. 활성화 유도체로는 산무수물, 예를 들면 대칭형이거나 혼합형의 무수물을 들 수 있다. 이때 산무수물을 이루는 화합물로서는 무기산(예를들면 인산, 황산, 할로겐산 등), 유기산(예를들면, 알칸산, 아랄칸산, 술폰산), 또는 산 할라이드를 들 수 있다. 또한 결합보조제를 사용하여 아실화 반응을 일으킬 수 있다. 예를 들면, N, N-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N-모르포리노-에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N, N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-시클로-헥실아민, 에톡시아세틸렌, 에틸폴리포스페이트, 포스포러스트리클로리드, 티오닐클로리드, 옥살릴클로리드, 또는 트리페닐포스핀에 의한 방법을 들 수 있다.
[제조공정 2]
[제조공정 2]에서 보는 바와 같이 일반식(Ⅳ)의 할로세팔로스포린 화합물을 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등과 요오드화 나트륨, 염화 나트륨, 요오드화 칼륨, 염화 칼륨 등을 반응 시키면 일반식(Ⅴ)의 포스포늄 염 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 가능한 용매로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, N, N-디메틸포름아미드 등이 유용하며, 특히 아세톤이 바람직하다. 또한, 반응 온도는 -20℃ ~ 25℃가 가능하며, 10℃ ~ 25℃가 더욱 바람직하다. 여기서 R1, R2, R4또는 X는 앞에서 정의한 것과 동일하다.
[제조공정 3]
[제조공정 4]
[제조공정 3] 및 [제조공정 4]에서 보는 바와 같이, 일반식(Ⅴ)의 포스포늄염 화합물을 염기로 처리하면 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 일리드 화합물이 생성되며, 여기에 일반식(Ⅶ)의 알데히드 화합물을 가하여 비티히(Witting)반응을 시키면 3-위치에 비닐기가 도입된 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물이 얻어진다.
일반식(Ⅶ)에 있어서, Q는 앞에서 정의한 바와 같으며, 여기서 사용가능한 염기로는 예컨대, 탄산 나트륨, 탄산 수소나트륨, 알칼리금속히드리드, 알칼리금속아미드, 알칼리금속히드록시드, 알칼리금속아세테이트, 트리-(저급)알킬벤질아민, 또는 N, N-디-(저급)알킬아닐린 등을 들 수 있으며, 반응온도는 일반적으로 -40℃ ~ 25℃가 적당하다. 사용가능한 용매로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 또는 N, N-디메틸포름아미드 등이 유용하다. 여기서 R1, R2, R4, Q 또는 X는 앞에서 정의한 것과 동일하다.
제조공정 5
최종적으로 R1, R2, R4≠ H인 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물로부터 보호기를 제거하고자 할 경우에는 제조공정 4에서와 같이 화합물들을 산 존재하에서 반응시키면 R1, R2또는 R4가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물을 제조할 수 있다. 이때에 사용되는 산은 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트 산 또는 염화알루미늄 등의 루이스 산이 적합하며 첨가량은 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물에 대해 당량으로 1 ~ 1000배의 산이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 5 ~ 100배가 좋다. 반응온도는 일반적으로 -10℃ ~ 25℃가 적당하다. 여기서 R1, R2, R4또는 Q는 앞에서 정의한 바와 같다.
다음의 화합물들은 본 발명에서 얻어진 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물 중에서 대표적인 화합물들을 나타낸 것이다.
화합물 1. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 2. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 3. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 4. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메톡시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 5. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 6. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-트리플루오로메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 7. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 8. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-디페닐메톡시카르보닐이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 9. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-파라-메톡시벤질이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 10. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-시아노일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 11. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-플르오르에틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 12. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 13. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카르바모일)이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 14. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일옥시메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 15. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[3-(N, N-디메틸카르바모일옥시메틸)이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 16. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-{[3-(2-피리딘일)이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 17. 파라-메톡시벤질(6R, R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[3-(3-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 18. 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-{[3-(4-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 19. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 20. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 21. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 22. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메톡시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 23. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 24. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-트리플루오로메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 25. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 26. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르복시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 27. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-히드록시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 28. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-시아노일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 29. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-플루오르에틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 30. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 31. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카르바모일)이소옥사졸-5-일)-비닐}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 32. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일옥시메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 33. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카르바모일옥시메틸)이소옥사졸-5-일)-비닐}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 34. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(2-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐]}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 35. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(3-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐]}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 36. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(4-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐]}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
참고예 : 이소옥사졸 치환체의 제조
참고예 1.
2-피리딘알독심의 제조
2-피리딘카르복시알데히드 5 g(46. 48 mmol)을 7 mL의 에탄올과 15 mL의 물 혼합용액에 녹이고 히드록실아민 히드로클로리드 4. 22 g (60. 69 mmol)과 탄산나트륨 3. 22 g(30. 34 mmol)을 가하였다. 이 용액을 60 ~ 65℃에서 30분간 교반한 후 냉각하였다. 여기서 생긴 침전물을 여과하여 고체 화합물을 얻고 이 고체를 헥산용액으로 씻고 진공 건조하여 목적 화합물 4. 8 g (84%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 25 (1H, m, 피리딘-H), 7. 65 (1H, m, 피리딘-H), 7. 85 (1H, m, 피리딘-H), 8. 39 (1H, s, -CH=N), 8. 58 (1H, m, 피리딘-H).
참고예 2.
3-(2-피리딘일)-5-메톡시카르보닐-이소옥사졸의 제조
클로로숙신이미드 0. 66 g (4. 91 mmol)과 2-피리딘알독심 0. 5 g(4. 09 mmol)을 20 mL의 무수 테트라히드로퓨란 용액에 가하였다. 여기에 촉매량의 피리딘을 가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 메틸 프로피올레이트 0. 69 g (8. 19 mmol)을 가한 뒤 트리에틸아민 0. 68 mL (0.91 mmol)를 10 mL의 무수 테트라히드로퓨란 용액에 묽혀 10분간 적가하였다.
동 온도에서 30분간 교반한 후 불용물을 여과하여 제거하고 감압·증류하여 용액을 농축하고 관 크로마토그래피(전개용액, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 하여 목적 화합물 710 mg (85 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 4. 00 (3H, s, 이소옥사졸-OCH3), 7. 38 (1H, m, 피리딘-H), 7. 60 (1H, s, 이소옥사졸-H), 7. 81 (1H, m, 피리딘-H), 8. 12 (1H, m, 피리딘-H), 8.70 (1H, m, 피리딘-H).
참고예 3.
3-(2-피리딘일)-5-히드록시메틸-이소옥사졸의 제조
3-(2-피리딘일)-5-메톡시카르보닐-이소옥사졸 400 mg(1. 96 mmol)과 소디움 보로히드리드 222 mg(5. 88 mmol)을 20 mL의 에탄올과 10 mL의 테트라히드로퓨란 용액에 가하고 3시간 교반하였다. 이 용액을 감압·증류하여 농축시킨 후 에틸 아세테이트 용액과 포화 염화암모늄 용액을 가하고 유기층을 물, 포화 소금물로 씻어주었다. 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 증류하여 목적 화합물 281 mg (81 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 88 (1H, s, 히드록시-H), 4. 83 (2H, s, -CH2OH), 6. 95 (1H, s, 이소옥사졸-H), 7. 37 (1H, m, 피리딘-H), 7. 81 (1H, m, 피리딘-H), 8.05 (1H, m, 피리딘-H), 8. 66 (1H, m, 피리딘-H).
참고예 4.
3-(2-피리딘일)-5-포밀-이소옥사졸의 제조
옥살릴 클로리드 208 ㎕(2. 38 mmol)를 10 mL의 메틸렌 클로리드 용액에 가하고 60℃로 냉각하였다. 이 용액에 디메틸 설폭시드 373 mg (4. 77 mmol)을 2 mL의 메틸렌 클로리드 용액에 묽혀 천천히 적가하였다. 이 용액을 5분간 교반한 후 3-(2-피리딘일)-5-히드록시메틸-이소옥사졸 280 mg (1. 59 mmol)을 2 mL의 메틸렌 클로리드 용액에 묽혀서 서서히 적가하였다. 동 온도에서 15분간 교반하고 실온이 되게하고, 이 용액을 물, 포화 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과, 감압 증류하여 농축하고 진공 건조하여 목적화합물 250 mg (90 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 41 (1H, m, 피리딘-H), 7, 71 (1H, s, 이소옥사졸-H), 7. 86 (1H, m, 피리딘-H), 8. 17 (1H, m, 피리딘-H), 8. 74 (1H, m, 피리딘-H), 10. 05 (1H, s, CHO).
참고예 5.
상기 참고예 1 ~ 4와 같은 제조방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
(1) 5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 02 (1H, d, 이소옥사졸-3H), 8. 44 (1H, d, 이소옥사졸-4H), 10. 04 (1H, s, CHO).
(2) 5-포밀-3-메틸-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 2. 23 (3H, s, CH3), 6. 98 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9. 94 (1H, s, CHO).
(3) 3-클로로-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 6. 98 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9. 94 (1H, s, CHO).
(4) 3-메톡시-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 4. 03 (3H, s, 이소옥사졸-OCH3), 6. 55 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9. 81 (1H, s, CHO).
(5) 3-브로모-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 03 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9. 96 (1H, s, CHO).
(6) 3-트리플루오로메틸-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 30 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9. 99 (1H, s, CHO).
(7) 3-브로모메틸-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 55 (2H, s, CH2Br), 6. 98 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9. 94 (1H, s, CHO).
(8) 디페닐메틸-5-포밀-3-이소옥사졸카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 1 (1H, s, 이소옥사졸-H), 7. 2 ~ 7. 6 (11H, m, ), 10. 0 (1H, s, CHO).
(9) 5-포밀-3-파라메톡시벤질옥시-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 82 (3H, s, OCH3), 5. 27 (2H, s, -CH2-), 6. 57 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 94 (2H, d, PhOCH3), 7. 41 (2H, d, PhOCH3), 9. 82 (1H, s, CHO).
(10) 3-시아노일-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 29 (1H, s, 이소옥사졸-H), 10. 06 (1H, s, CHO).
(11) 3-플르오르에톡시-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 4. 53 (1H, t, CH2F), 4. 63 (1H, t, -CH2F-), 4. 69 (1H, t, -OCH2), 4. 85 (1H, t, -OCH2), 6. 63 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9. 85 (1H, s, CHO).
(12) 3-카바모일-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 41 (1H, s, 이소옥사졸-H), 8. 09 (1H, s, NH2), 8. 13 (1H, s, NH2), 10. 02 (1H, s, CHO).
(13) 3-(N, N-디메틸)-카바모일-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 16 (3H, s, NCH3), 3. 32 (3H, s, NCH3), 7. 29 (1H, s, 이소옥사졸-H), 10. 00 (1H, s, CHO).
(14) 3-카르바모일메틸-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 5. 33 (2H, s, -CH2O-), 7. 41 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9.98 (1H, s, CHO).
(15) 3-(N, N-디메틸)-카바모일메틸-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 2. 95 (6H, d, N(CH3)2), 5. 26 (2H, s, -CH2O-), 7. 07 (1H, s, 이소옥사졸-H), 9. 97 (1H, s, CHO).
(16) 3-(3-피리딘일)-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 41 (1H, m, 피리딘-H), 7. 71 (1H, s, 이소옥사졸-H), 7. 86 (1H, m, 피리딘-H), 8. 17 (1H, m, 피리딘-H), 8. 74(1H, m, 피리딘-H), 10. 05 (1H, s, CHO).
(17) 3-(4-피리딘일)-5-포밀-이소옥사졸
1H-NMR(CDCl3, δ) : 7. 41 (1H, m, 피리딘-H), 7. 71 (1H, s, 이소옥사졸-H), 7. 86 (2H, d, 피리딘-H), 8. 17 (2H, d, 피리딘-H), 10.05 (1H, s, CHO).
실시예 1
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산 8.68 g(12.92 mmol)과 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로리드 5. 24 g (12. 92 mmol)를 200 mL의 메틸렌 클로리드 용액에 가하고 -5℃로 냉각하였다.
이 용액에 4. 18 mL (51. 68 mmol)의 피리딘을 가하고 20분간 교반하였다. 이 용액에 2. 41 mL(25. 84 mmol)의 포스포러스옥시 클로리드를 가하고 30분간 교반하였다. 이 용액을 물, 탄산수소 나트륨 용액과 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 여과, 감압 증류하여 농축하고 이소프로필 에테르로 고체화하여 목적화합물 10. 83 g(82%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 46 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 4. 07 (3H, s, -NOCH3), 4. 53 (2H, ABq, C3-CH2), 5. 03 (1H, d, C6-H), 5. 22 (2H, s, -OCH2), 5. 92 (1H, q, C7-H), 6. 74 (1H, s, 티아졸-H), 6. 77 (1H, d, NH), 6. 90 (2H, d, -PhOCH3), 7. 20 ~ 7. 39 (17H, m, Ph).
실시예 2
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-3-트리페닐포스피니움메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드의 제조
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 6 g (5. 87 mmol)를 100 mL의 아세톤 용액에 녹이고 트리페닐포스핀 1. 53 g (5. 87 mmol)과 요오드화 나트륨 0. 88 mL (5. 87 mmol)을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 감압 증류하여 농축하고 진공 건조하여 목적화합물 7. 67 g (95 %)을 얻었다.
실시예 3
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(3-클로로이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-3-트리페닐포스피니움-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드 2 g (1. 45 mmol)과 3-클로로-5-포밀-이소옥사졸 0. 57 g (4. 36 mmol)를 20 mL의 메틸렌 클로리드 용액에 녹이고 20 mL의 5%-탄산 수소나트륨 용액을 가하였다. 실온에서 1시간 교반하고 이 용액을 물, 포화 소금물로 씻어준 후, 이 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 감압 증류하여 농축하였다. 이 잔여물을 관 크로마토그래피(전개용액, 헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 목적화합물 0. 85 g (53 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 60 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 4. 08 (3H, s, -NOCH3), 5. 13 (1H, d, C6-H), 5. 15 (2H, s, -OCH2), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 13 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 38 (1H, d, -CH=CH), 6. 75 (1H, d, -CH=CH), 6. 88 (2H, d, -PhOCH3), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H), 7. 30 ~ 7. 39 (17H, m, Ph).
실시예 4
상기 실시예 1 ~ 3과 같은 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하여 얻었다.
(1) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 2. 25 (3H, s, -CH3), 3. 60 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 4. 08 (3H, s, -NOCH3), 5. 13 (1H, d, C2-6-H), 5. 15 (2H, s, -OCH2), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 13 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 38 (1H, d, -CH=CH), 6. 75 (1H, d, -CH=CH), 6. 88 (2H, d, -PhOCH3), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H), 7. 30 ~ 7. 39 (17H, m, Ph).
(2) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(3-이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 65 (2H, ABq, C2-H), 3. 80 (3H, s, -PhOCH3), 3. 95 (3H, s, -NOCH3), 5. 14 (1H, d, C6-H), 5. 15 (2H, s, -OCH2), 5. 76 (1H, s, 이소옥사졸-H), 5. 95 (1H, q, C7-H), 6. 30 (1H, d, -CH=CH), 6. 66 (1H, d, -CH=CH), 6. 88 (2H, d, -PhOCH3), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H), 7. 32 ~ 7. 39 (17H, m, Ph), 8. 45 (1H, s, 이소옥사졸-H).
(3) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(3-메톡시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 19 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 3. 91 (3H, s, 이소옥사졸-OCH3), 5. 14 (1H, d, C6-H), 5. 18 (2H, s, -OCH2), 5. 73 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 26 (1H, d, -CH=CH), 6. 60 (1H, d, -CH=CH), 6. 88 (2H, d, -PhOCH3), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H), 7. 20 ~ 7. 40 (32H, m, Ph).
(4) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노-아세트아미도]-3-[(3-브로모이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 13 (2H, ABq, C2-H), 3. 78 (3H, s, -PhOCH3), 5. 12 (1H, d, C6-H), 5. 18 (2H, s, -OCH2), 6. 10 (2H, m, C7-H, 이소옥사졸-H), 6. 32 (1H, d, -CH=CH), 6. 44 (1H, s, 티아졸-H), 6. 64 (1H, d, -CH=CH), 6. 84 (2H, d, -PhOCH3), 7. 20 ~ 7. 40 (32H, m, Ph).
(5) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(3-트리플루오로메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 14 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 5. 12 ~ 5. 17 (2H, m, C6-H, -OCH2), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 33 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 41 (1H, d, -CH=CH), 6. 49 (1H, s, 티아졸-H), 6. 76 (1H, d, -CH=CH), 6. 86 (2H, d, -PhOCH3), 7. 13 ~ 7. 38 (32H, m, Ph).
(6) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트-아미도]-3-[(3-디페닐메톡시카르보닐이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 19 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 3. 91 (3H, s, 이소옥사졸-OCH3), 5. 14 (1H, d, C6-H), 5. 18 (2H, s, -OCH2), 5. 73 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 26 (1H, d, -CH=CH), 6. 60 (1H, d, -CH=CH), 6. 88 (2H, d, -PhOCH3), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H), 7. 20 ~ 7. 40 (17H, m, Ph).
(7) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(3-파라-메톡시벤질옥시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 20 (2H, ABq, C2-H), 3. 75 (6H, d, -PhOCH3,이소옥사졸-PhOCH3), 5. 12 ~ 5. 21 (5H, m, C6-H, -OCH2, 이소옥사졸-OCH2), 5. 73 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 28 (1H, d, -CH=CH), 6. 45 (1H, s, 티아졸-H), 6. 60 (1H, d, -CH=CH), 6. 85 (4H, q, -PhOCH3, 이소옥사졸-PhOCH3), 7. 25 ~ 7. 50 (34H, m, Ph).
(8) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(3-니트릴이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 10 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 5. 14 (1H, d, C6-H), 5. 16 (2H, s, -OCH2), 6. 11 (1H, q, C7-H), 6. 36 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 39 (1H, d, -CH=CH), 6. 48 (1H, s, 티아졸-H), 6. 76 (1H, d, -CH=CH), 6. 87 (2H, d, -PhOCH3), 7. 24 ~ 7. 39 (32H, m, Ph).
(9) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(3-플루오르에톡시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 19 (2H, ABq, C2-H), 3. 80 (3H, s, -PhOCH3), 4. 37 (1H, t, -CH2F), 4. 45 (1H, t, -CH2F), 4. 60 (1H, t, -OCH2), 4. 75 (1H, t, -OCH2), 5. 11 (1H, d, C6-H), 5. 12 (2H, s, -OCH2), 5. 79 (1H, s, 이소옥사졸-H), 5. 91 (1H, q, C7-H), 6. 24 (1H, d, -CH=CH), 6. 59 (1H, d, -CH=CH), 6. 82 (2H, d, -PhOCH3), 7. 12 (1H, s, 티아졸-H), 7. 23 ~ 7. 29 (32H, m, Ph).
(10) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 13 (2H, ABq, C2-H), 3. 79 (3H, s, -PhOCH3), 5. 14 (1H, d, C6-H), 5. 16 (2H, s, -OCH2), 6. 02 (1H, q, C7-H), 6. 20 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 40 (1H, d, -CH=CH), 6. 67 (2H, d, -CH=CH, 티아졸-H), 6. 85 (2H, d, -PhOCH3), 7. 13 ~ 7. 44 (34H, m, Ph).
(11) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카르바모일)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 12 (3H, s, NCH3), 3. 14 (2H, ABq, C2-H), 3. 26 (3H, s, NCH3), 3. 80 (3H, s, -PhOCH3), 5. 15 (3H, m, C6-H, -OCH2), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 40 (1H, d, -CH=CH), 6. 45 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 70 (1H, d, -CH=CH), 6. 84 (1H, s, 티아졸-H), 6. 88 (2H, d, -PhOCH3), 7. 20 ~ 7. 40 (32H, m, Ph).
(12) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일옥시메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 19 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 3. 91 (3H, s, 이소옥사졸-OCH3), 5. 14 (1H, d, C6-H), 5. 18 (2H, s, -OCH2), 5. 73 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 26 (1H, d, -CH=CH), 6. 60 (1H, d, -CH=CH), 6. 88 (2H, d, -PhOCH3), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H), 7. 20 ~ 7. 40 (17H, m, Ph).
(13) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카르바모일옥시메틸이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 19 (2H, ABq, C2-H), 3. 81 (3H, s, -PhOCH3), 3. 91 (3H, s, 이소옥사졸-OCH3), 5. 14 (1H, d, C6-H), 5. 18 (2H, s, -OCH2), 5. 73 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 10 (1H, q, C7-H), 6. 26 (1H, d, -CH=CH), 6. 60 (1H, d, -CH=CH), 6. 88 (2H, d, -PhOCH3), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H), 7. 20 ~ 7. 40 (17H, m, Ph).
(14) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-{[3-(2-피리딘일)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 39 (2H, ABq, C2-H), 3. 77 (3H, s, -PhOCH3), 4. 06 (3H, s, -NOCH3), 5. 11 (1H, d, C6-H), 5. 15 (2H, s, -OCH2), 5. 97 (1H, q, C7-H), 6. 46 (1H, d, -CH=CH), 6. 55 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 69 (1H, d, -CH=CH), 6. 81 (2H, d, -PhOCH3), 6. 90 (1H, s, 티아졸-H), 7. 11 ~ 7. 42(20H, m, Ph, 피리딘-H, NH), 7. 80 (1H, m, 피리딘-H), 8. 03 (1H, m, 피리딘-H), 8. 67 (1H, d, NH).
(15) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-{[3-(3-피리딘일)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 38 (2H, ABq, C2-H), 3. 75 (3H, s, -PhOCH3), 4. 06 (3H, s, -NOCH3), 5. 15 (2H, s, -OCH2), 5. 17 (1H, d, C6-H), 5. 95 (1H, q, C7-H), 6. 45 (1H, d, -CH=CH), 6. 51 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 75 (1H, d, -CH=CH), 6. 80 (2H, d, -PhOCH3), 6. 95 (1H, s, 티아졸-H), 7. 26 ~ 7. 70 (20H, m, Ph, 피리딘-H, NH), 8. 15 (1H, m, 피리딘-H), 8. 73 (1H, d, NH), 8. 95 (1H, m, 피리딘-H).
(16) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시-이미노아세트아미도]-3-{[3-(4-피리딘일)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(CDCl3, δ) : 3. 45 (2H, ABq, C2-H), 3. 75 (3H, s, -PhOCH3), 4. 16 (3H, s, -NOCH3), 5. 15 (2H, s, -OCH2), 5. 17 (1H, d, C6-H), 5. 95 (1H, q, C7-H), 6. 45 (1H, d, -CH=CH), 6. 51 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 71 (1H, d, -CH=CH), 6. 80 (2H, d, -PhOCH3), 6. 90 (1H, s, 티아졸-H), 7. 26 ~ 7. 31 (20H, m, Ph, 피리딘-H, NH), 7. 68 (1H, m, 피리딘-H), 8. 73 (1H, d, NH).
실시예 5
소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 2. 0 g (1. 82 mmol)을 3. 9 g의 아니솔에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 15 mL의 트리플루오로아세트산을 가하고 2시간 교반하였다. 이 용액을 감압 증류하여 농축하고 이소프로필 에테르로 고체화하였다. 이 고체를 5 mL의 포르밀 산에 녹이고 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 이 용액을 이소프로필 에테르로 고체화하고 여과하여 얻었다. 이 고체를 7 % 탄산 수소나트륨 용액에 녹이고(pH = 7) 역상 관 크로마토그래피 (전개용액 : 15% 메탄올)로 정제하고 동결 건조하여 목적화합물 0. 38 g (40 %)을 얻었다.
시스 이성체
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 40 (2H, ABq, C2-H), 5. 40 (1H, d, C6-H), 5. 92 (1H, d, C7-H), 6. 51 (1H, d, -CH=CH), 6. 52 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 72 (1H, d, -CH=CH), 7. 04 (1H, s, 티아졸-H).
트란스 이성체
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 71 (2H, ABq, C2-H), 5. 35 (1H, d, C6-H), 5. 91 (1H, d, C7-H), 6. 61 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 66 (1H, d, -CH=CH), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H), 7. 42 (1H, d, -CH=CH).
실시예 6
상기 실시예 5와 같은 방법으로 제조하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.
(1) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 2. 25 (3H, s, -CH3), 3. 35 (2H, ABq, C2-H), 4. 03 (3H, s, -NOCH3), 5. 34 (1H, d, C6-H), 5. 84 (1H, d, C7-H), 6. 46 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 50 (1H, d, -CH=CH), 6. 62 (1H, d, -CH=CH), 7. 00 (1H, s, 티아졸-H).
(2) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 35 (2H, ABq, C2-H), 4. 03 (3H, s, -NOCH3), 5. 34 (1H, d, C6-H), 5. 84 (1H, d, C7-H), 6. 46 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 50 (1H, d, -CH=CH), 6. 62 (1H, d, -CH=CH), 7. 00 (1H, s, 티아졸-H), 8. 36 (1H, s, 이소옥사졸-H).
(3) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메톡시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 38 (2H, ABq, C2-H), 3. 95 (1H, s, 이소옥사졸-OCH3), 5. 36 (1H, d, C6-H), 5. 88 (1H, d, C7-H), 6. 07 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 36 (1H, d, -CH=CH), 6. 64 (1H, d, -CH=CH), 7. 02 (1H, s, 티아졸-H).
(4) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 37 (2H, ABq, C2-H), 5. 3 (1H, d, C6-H), 5. 91 (1H, d, C7-H), 6. 48 (1H, d, -CH=CH), 6. 57 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 72 (1H, d, -CH=CH), 7. 03 (1H, s, 티아졸-H).
(5) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-트리플루오르메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 38 (2H, ABq, C2-H), 5. 48 (1H, d, C6-H), 5. 90 (1H, d, C7-H), 6. 53 (1H, d, -CH=CH), 6. 77 (1H, s, 이소옥사졸-H, CH=CH), 7. 01 (1H, s, 티아졸-H).
(6) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 2. 25 (3H, s, -CH3), 3. 35 (2H, ABq, C2-H), 4. 03 (3H, s, -NOCH3), 5. 34 (1H, d, C6-H), 5. 84 (1H, d, C7-H), 6. 46 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 50 (1H, d, -CH=CH), 6. 62 (1H, d, -CH=CH), 7. 00 (1H, s, 티아졸-H).
(7) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르복시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 70 (2H, ABq, C2-H), 4. 02 (3H, s, -NOCH3), 5. 38 (1H, d, C6-H), 5. 82 (1H, d, C7-H), 6. 50 (1H, d, -CH=CH), 6. 55 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 67 (1H, d, -CH=CH), 7. 00 (1H, s, 티아졸-H).
(8) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-히드록시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 70 (2H, ABq, C2-H), 4. 02 (3H, s, -NOCH3), 5. 38 (1H, d, C6-H), 5. 82 (1H, d, C7-H), 6. 50 (1H, d, -CH=CH), 6. 55 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 67 (1H, d, -CH=CH), 7. 00 (1H, s, 티아졸-H).
(9) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-니트릴이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 40 (2H, ABq, C2-H), 5. 42 (1H, d, C6-H), 5. 93 (1H, d, C7-H), 6. 56 (1H, d, -CH=CH), 6. 78 (1H, d, -CH=CH), 6. 78 (1H, s, 이소옥사졸-H), 7. 05 (1H, s, 티아졸-H).
(10) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-플루오르에톡시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 35 (2H, ABq, C2-H), 4. 40 (1H, t, -CH2F), 4. 51 (1H, t, -CH2F), 4. 79 (1H, t, -OCH2), 4. 83 (1H, t, -OCH2), 5. 35 (1H, d, C6-H), 5. 88 (1H, d, C7-H), 6. 09 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 35 (1H, d, -CH=CH), 6. 65 (1H, d, -CH=CH), 6. 99 (1H, s, 티아졸-H).
(11) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카바모일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 15 (2H, ABq, C2-H), 5. 16 (1H, d, C6-H), 5. 67 (1H, d, C7-H), 6. 42 (1H, d, -CH=CH), 6. 61 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 72 (1H, s, 티아졸-H), 6. 82 (1H, d, -CH=CH).
(12) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카바모일)이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 10 (6H, s, N(CH3)2), 3. 37 (2H, ABq, C2-H), 5. 38 (1H, d, C6-H), 5. 88 (1H, d, C7-H), 6. 53 (2H, d, -CH=CH, 이소옥사졸-H), 6. 73 (1H, d, -CH=CH), 7. 00 (1H, s, 티아졸-H).
(13) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카바모일옥시메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 65 (2H, ABq, C2-H), 3. 80 (3H, s, -NOCH3), 5. 49 (2H, s, -CH2O-), 5. 65 (1H, d, C6-H), 5. 69 (1H, d, C7-H), 6. 28 (1H, d, -CH=CH), 6. 38 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 70 (2H, b, NH2), 7. 10 (1H, d, -CH=CH), 7. 20 (1H, s, 티아졸-H), 9. 60 (1H, d, NH).
(14) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카바모일옥시메틸)이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 2. 87 (6H, s, N(CH3)2), 3. 64 (2H, ABq, C2-H), 3. 97 (3H, s, -NOCH3), 5. 13 (2H, s, -CH2O-), 5. 32 (1H, d, C6-H), 5. 83 (1H, d, C7-H), 6. 38 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 49 (1H, d, -CH=CH), 6. 67 (2H, d, -CH=CH), 7. 00 (1H, s, 티아졸-H).
(15) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(2-피리딘일)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 25 (2H, ABq, C2-H), 3. 95 (3H, s, -NOCH3), 5. 40 (1H, d, C6-H), 5. 84 (1H, d, C7-H), 6. 56 (1H, d, -CH=CH), 6. 72 (1H, d, -CH=CH), 6. 80 (1H, s, 이소옥사졸-H), 7. 00 (1H, s, 티아졸-H), 7. 50 (1H, m, 피리딘-H), 7. 85 (2H, m, 피리딘-H), 8. 50 (1H, m, 피리딘-H).
(16) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(3-피리딘일)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 25 (2H, ABq, C2-H), 3. 95 (3H, s, -NOCH3), 5. 35 (1H, d, C6-H), 5. 80 (1H, d, C7-H), 6. 56 (1H, d, -CH=CH), 6. 70 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 80 (1H, d, -CH=CH), 6. 95 (1H, s, 티아졸-H), 7. 35 (1H, m, 피리딘-H), 7. 95 (2H, m, 피리딘-H), 8. 50 (1H, m, 피리딘-H), 8. 72 (1H, m, 피리딘-H).
(17) 소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(4-피리딘일)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H-NMR(D2O, δ) : 3. 18 (2H, ABq, C2-H), 3. 94 (3H, s, -NOCH3), 5. 33 (1H, d, C6-H), 5. 78 (1H, d, C7-H), 6. 49 (1H, d, -CH=CH), 6. 73 (1H, s, 이소옥사졸-H), 6. 76 (1H, d, -CH=CH), 6. 93 (1H, s, 티아졸-H), 7. 61 (2H, d, 피리딘-H), 8. 45 (2H, d, 피리딘-H).
생체외 항균활성 시험 :
본 발명에서 제조된 대표적인 화합물들의 생체외 항균력은 뮐러 힌튼아가(Mueller Hinton Agar)를 사용한 한천희석법(Agar Dilution)에 의해 37℃에서 18시간 배양한 후 그 2 배씩 단계적으로 희석하여 접종한 평판을 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 표기화합물의 최소발육 억제농도(MIC, ㎍/mL)를 정하였다. 그 시험결과를 다음의 표에 요약하였다.
[표 1]
대표적 화합물의 최소 발육 억제농도(MIC, ㎍/mL)

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염
    상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, R1, R2은 각각 수소 또는 트리틸기를 말하며, R3는 일반식(A)로 표시되는 3-위치가 치환된 이소옥사졸 화합물로서, Q는 수소, 클로로, 브로모메틸, 메톡시, 히드록시, 브로모메틸, 시아노, 트리플루오로메틸, 플르오르에틸, 카르복시, 카르바모일, 카르바모일옥시메틸, N, N-디메틸카바모일, N, N-디메틸카르바모일옥시메틸, 2-피리딘일, 3-피리딘일 또는 4-피리딘일기를 말하며,
    R4는 수소, 파라-메톡시벤질 또는 Na과 같은 염을 만드는 원자를 말한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물이 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메톡시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-트리플루오로메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-디페닐메톡시카르보닐이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-파라-메톡시벤질이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-시아노일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-플르오르에틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[3-N, N-디메틸카르바모일)이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일옥시메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[3-(N, N-디메틸카르바모일옥시메틸)이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-{[3-(2-피리딘일)이소옥사졸-5-일]-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-{[3-(3-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노아세트아미도]-3-{[3-(4-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐}-3-세펨-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메톡시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-트리플루오로메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-브로모메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르복시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-히드록시이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-시아노일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-플루오르에틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카르바모일)이소옥사졸-5-일)-비닐}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일옥시메틸이소옥사졸-5-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(N, N-디메틸카르바모일옥시메틸)이소옥사졸-5-일)-비닐}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(2-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐]}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(3-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐]}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염 또는 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-{[3-(4-피리딘일)이소옥사졸-5-일)-비닐]}-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염인 것이 특징인 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물.
  3. 일반식(Ⅳ)의 일리드 화합물과 일반식(Ⅶ)의 알데히드 화합물을 염기와 용매존재하에 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 제조방법
    일반식(Ⅰ), 일반식(Ⅵ) 또는 일반식(Ⅶ)에 있어서, R1, R2은 각각 수소 또는 트리틸기를 말하며, R3는 일반식(A)로 표시되는 3-위치가 치환된 이소옥사졸 화합물로서, Q는 수소, 클로로, 브로모메틸, 메톡시, 히드록시, 브로모메틸, 시아노, 트리플루오로메틸, 플르오르에틸, 카르복시, 카르바모일, 카르바모일옥시메틸, N, N-디메틸카바모일, N, N-디메틸카르바모일옥시메틸, 2-피리딘일, 3-피리딘일 또는 4-피리딘일기를 말하며,
    R4는 수소, 파라-메톡시벤질 또는 Na과 같은 염을 만드는 원자를 말한다.
  4. 제 3 항에 있어서, 염기가 탄산 나트륨, 탄산 수소나트륨, 알칼리금속히드리드, 알칼리금속아미드, 알칼리금속히드록시드, 알칼리금속아세테이트, 트리-(저급)알킬벤질아민, 또는 N, N-디-(저급)알킬아닐린 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 용매가 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 또는 N, N-디메틸포름아미드 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 반응온도가 -40℃ ~ 25℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
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KR100453713B1 (ko) * 2002-02-28 2004-10-20 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법

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