KR19990007849A

KR19990007849A - 지방산 유도체

Info

Publication number: KR19990007849A
Application number: KR1019970707372A
Authority: KR
Inventors: 홀로빈데이비드프레더릭; 노우리스필립; 맨쿠메아르; 보닛레이몬드; 스튜워트존찰스마르셜
Original assignee: 까뜨리오나 프란세스 마르; 스코티아홀딩스피엘씨
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1996-04-19
Publication date: 1999-01-25
Also published as: JPH11503747A; NZ305437A; ZA963103B; GB9508023D0; AU5342596A; AU716680B2; EP0821663A1; CA2218636A1; BR9606609A; WO1996033155A1; US5990164A

Abstract

본 발명은 6-불포화화효소 단계 이후의 n-6 또는 n-3 필수 지방산(essential fatty acid: EFA), 또는 n-6 및 n-3계에 속하는 지방산 이외에 탄소수 16∼26개의 6개 이하의 시스 또는 트랜스 구조의 이중 결합을 갖는 다불포화 지방산의 N-알킬폴리히드록시아민염으로서, 상기한 염은 상기한 지방산 자체 또는, 카르복시기에 의해 상기한 지방산과 유리 산기를 갖는 2기 관능기 화합물과의 공유 결합에 의한 유도체 형태로의 지방산에 의해 형성된다.

Description

지방산 유도체

이전의 수많은 특허출원은 n-6과 n-3 필수 지방산(essential fatty acids: EFAs)의 상당한 치료효과를 설명하였다. 이런 필수 지방산과 그들의 전환경로를 하기 표 1로 나타낸다.

천연적으로 모두가 시스형 구조(cis configration)인 산들을 계통적으로 옥탄데카노산, 에이코사노산 또는 도코사노산의 유도체, 예를 들면, z,z 옥타데카-9,12-디에노산 또는 z,z,z,z,z,z 도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노산이라 명명하지만, 18:2n-6 또는 22:6n-3 등과 같은 수치 명명은 탄소수, 불포화 결합수 및 불포화가 시작하는 사슬의 말단으로부터의 탄소수에 따라서 명명하므로, 용이하다. 어떤 경우에는, 예를 들면, 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid)의 머리글자만 딴 축약형 이름인 EPA 등의 통속명이 사용되기도 한다.

본 발명의 바람직한 지방산은 6-불포화화효소 단계 이후의 열 개의 n-6과 n-3 필수 지방산으로, 바람직하게는 모두 시스형이지만, 본 발명이 상기로만 제한되는 것은 아니며, 사슬이 반복-CH=CH-CH₂-단위(units)를 포함하는 산으로만 제한되는 것도 아니다. 예를 들면, 콜륨빈산(columbinic acid) 및 α-파리나르산(alpha-parinaric acid) 각각은 안정하게 e,z,z-옥타데카-5,9,12-트리에노산 및 z,e,e,z-옥타데카-9,11,13,15-테트라에노산이 된다.

이 지방산들은 심장혈관병, 당뇨병, 피부병, 염증과 면역성 질병, 암, 정신 장애, 신장병, 전립선과 위장 장애 및 그 외의 질병을 포함하는 수많은 다양한 질병 치료에 탁월한 효과를 갖고 있다.

EFAs는 천연적으로 물에 무시할 수 있을 정도만이 녹는 고소수성 화합물이다. 그러나, 이 화합물들이 수용성 형태를 갖는 것이 유리한데는 많은 이유가 있다. 이러한 수용성 형태의 유도체는 예를 들면, 간문맥계(hepatic portal system)를 통해 소화기관에 보다 쉽게 흡수될 수 있으며; 정맥 내에도 쉽게 흡수될 수 있으며; 국소투여용 처방, 음료, 장내투여용 음식 등을 포함하는 혁신적인 경구투여용, 및 로션, 샴푸, 크림 등을 포함하는 피부 및 두발 보호제 등과 같은 수많은 다양한 방법으로 사용될 수 있다.

메글루민(N-메틸 글루카민, N-메틸 폴리히드록시 아민)은 약제 처방에 광범위하게 사용되며, 익형(profile) 안정성에 탁월한 약품이다. 화학식은 다음과 같다.

EFAs의 메글루민 유도체가 고수용성이므로, 이것을 조제약, 음식물, 영양 공급물, 피부 보호제 및 다양한 종류의 음료 등과 같은 다양한 형태의 처방으로 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명은 n-6과 n-3계에 속하는 지방산 이외에 광범위하게 다양한 다불포화 지방산에도 적용될 수 있으며, 이 지방산은 16∼26개의 탄소수, 및 이중결합이 시스 또는 트랜스 구조인 6개까지의 이중 결합을 갖는다.

본 발명은 지방산 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 상기한 다불포화 지방산의 수용성 N-알킬폴리히드록시아민염, 보다 상세히하면, 6-불포화화효소 단계 이후의 n-6과 n-3 필수 지방산을 제공한다. 이 염들을 화학량론적으로 나타내며, 하기 화학식 1로 표현한다:

A^＋FA^－

상기식에서,

A^＋는 특히 양성자를 얻은 N-메틸 글루카민(메글루민)이지만, 양성자를 얻은 글루카민 또는 다른 N-알킬폴리히드록시 아민이 될 수도 있다;

FA^－는 EFA 또는 다른 지방산의 음이온이다.

또한, 본 발명은 염의 형성에 관한 것으로, EFAs 또는 다른 지방산들이 카르복시기를 통해 지방산과 유리 산기를 갖는 2기 관능기 화합물과의 공유 결합에 의해 형성된 유도체, 즉 보통은 에스테르 또는 아미드 형태로 염을 형성한다. 이런 2기 관능기 화합물의 예로는, 6-에스테르 지방산인 아스코르빈산과 살리실산이 있다.

이 염들은 예를 들면 수용액 또는 친액성 분말로 제공될 수 있다. 또한, 이 용액들은 0.9%의 멸균 식염수 중에 구성될 수 있다. 이러한 용액들을 필요량의 지방산 또는 그의 유도체를 질소 분위기 중에서 슈거 아민(sugar amine)의 수용액 또는 식염수 용액에 서서히 첨가하여, 투명한 용액(pH 범위: 5∼9)이 얻어질 때까지 충분히 교반하여 준비할 수 있다.

다양한 용매들 중에서 EFAs의 개시와 비교하여, 서너개의 친액성염의 용해도는 그들의 물리화학적인 특성의 서술과 함께, 하기 표 2에 나타낸다.

25℃에서 초음파 처리시의 용해도(w/v)

용매	EFAs의 메글루민염	EFAs
물	20% 초과, 40% 미만	＜1%
에탄올	20% 초과, 50% 미만	100% 용해성
클로로포름	20% 초과, 50% 미만	100% 용해성

이 용도에서, 염은 경구투여, 비경구투여, 장내투여 또는 그 외의 경로를 통해서 전달될 수 있다. 하나 이상의 지방산의 투여량은 1㎎∼200g이 될 수 있으며, 바람직하게는 10㎎∼20g이며, 보다 바람직하게는 50㎎∼2g/일 이다. 지방산의 국소 적용시에 농도범위는 0.0001∼50%가 될 수 있으며, 바람직하게는 0.01∼30%이며, 보다 바람직하게는 예비 중량에 대해 0.1∼10% 이다.

염의 준비예

실시예 1(DHA의 메글루빈염)

N-메틸 글루카민 B.P.(595.5㎎, 3.05m㏖)은 질소 분위기 중에서 충분히 교반하여도 순수한 물(8.0㎖)에 용해되지 않으며, 그 속에 z,z,z,z,z,z-도카사-4,7, 10,13,16, 19-헥사에노산, DHA(1.0g)를 5방울 첨가한다. 이 혼합물을,N-메틸 글루캄모니움/z,z,z,z,z,z-도카사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트(메글루민 DHA)의 투명한 20% w/v 용액이 형성될 때까지, 교반한다. 이 용액을 0.2㎛ 필터를 통해 여과시키면, 용액의 친액성으로 인해 30% w/v까지의 수용액 내에서 용이하게 환원되는 백랍 분말(white waxy powder)을 얻게 된다.

실시예 2(GLA의 메글루빈염)

DHA 대신에 동일한 양의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노산, GLA를 첨가한다는 것을 제외하고는, 상기한 실시예 1과 유사한 과정을 통해서, 20% w/v 수용액 내에서N-메틸 글루캄모니움 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트(메글루민 GLA)가 형성된다.

실시예 3(DGLA의 메글루빈염)

DHA 대신에 동일한 양의 z,z,z-에이코사-8,11,14-트리에노산, DGLA를 첨가한다는 것을 제외하고는, 상기한 실시예 1과 유사한 과정을 통해서,N-메틸 글루캄모니움 z,z,z-에이코사-8,11,14-트리에노에이트가 형성된다.

실시예 4(AA의 메글루빈염)

DHA 대신에 동일한 양의 z,z,z,z-에이코사-5,8,11,14-테트라에노산, AA를 첨가한다는 것을 제외하고는, 상기한 실시예 1과 유사한 과정을 통해서, 20% w/v 수용액 내에서N-메틸 글루캄모니움 z,z,z,z-에이코사-5,8,11,14-트리에노에이트(메글루민 AA)가 형성된다.

실시예 5(아스코르빌 GLA의 메글루빈염)

0℃에서, N,N-다이메틸 아세트아미드(26.5㎖) 내에서 염화수소 기체(2.0g)의 기포를 발생시킨다. 이렇게 얻어진 슬러리(slurry)에 다이클로로메탄(13.25㎖) 내에서 아스코르빈산(9.69g)을 첨가하여, 이 혼합물이, 용액이 될 때까지 0℃에서 교반한다. 0℃의 질소 분위기에서, 이 용액에 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에놀 클로로이드(14.8g)를 4시간 주기 이상으로 첨가하며, 이렇게 얻어진 혼합물은 상술한 온도에서는 18시간 동안, 실온에서는 1시간 동안 그대로 나둔다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(100㎖)을 첨가하여, 이 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 유기층을 염수(brine: 5×100㎖)로 세척하여, 건조(Na₂SO₄)시킨 후에, 50℃/10㎜Hg 그 다음에 50℃/0.1㎜/4시간에서 증발시켜, 담황색랍(pale yellow wax)으로 아스코르빈산 6-[(z,z,z)-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트](18.25g, 88%) (아스코르빌, GLA)을 얻는다.

순수한 물(600중량부) 속에서 아스코르빌 GLA의 비누 유사한 유제(emulsion: 112중량부)를 질소 분위기에서 10∼15분 동안 강하게 교반하여 형성한다. 순수한 물(200중량부) 속에서, 이 혼합물에 N-메틸 글루카민 B.P.(66중량부)를 10∼15분 주기 이상으로 첨가하여, 투명한 용액을 얻을 때까지 교반한다. 이 혼합물을 0.2㎛ 필터를 통해 여과시킨 다음에, 친액성을 이용하여, 흡습성의 진한 담황색 고체로 N-메틸 글루캄모니움 6-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에놀)아스코르베이트를 얻는다.

실시예 6(살리실산 감마 라놀레이트의 메글루빈염)

아스코르빌 GLA 대신에 동일한 양의 2-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에놀록시)벤조산, 살리실산의 GLA 유도체를 첨가한다는 것을 제외하고는 유사한 과정을 통해서, N-메틸 글루캄모니움 2-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에놀록시)벤조에이트가 형성된다. 살리실산의 GLA 유도체 그 자체는 상술한 방법에 의해 준비되었다.

단계 1 : 2,2,2-트리클로로에틸 살리실레이트

살리실산(90g), 2,2,2-트리클로로에탄올(270g) 및 진한 황산(50g)의 혼합물을 교반한 후에, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 클로로포름(800㎖)으로 희석하여, 물(2×500㎖)을 증발시켰다. 또, 포화 중탄산나트륨수용액(1000㎖)을 증발시킨 후에, 유기층을 물(2×500㎖)로 세척하여 건조(MgSO₄)시켰다. 클로로포름과 과잉 트리클로로에틴올을진공내에서(in vacuo)(65℃/20㎜Hg) 제거하며, 생성물을 증발(110∼112℃/0.5㎜Hg)시켜, 투명한 액체로 2,2,2-트리클로로에틸 살리실레이트(104g, 59%)를 얻은 후에, 그것을 냉각시켜 고체화시켰다.

단계 2 : 2,2,2-트리클로로에틸 2-[(z,z,z)옥타데카-6,9,12-트리에놀록시]벤조에이트

0∼5℃의 질소 분위기에서 건조 피라딘(500㎖) 내의 2,2,2-트리클로로에틸살리실레이트(104g) 용액에, (z,z,z) 옥타데카-6,9,12-트리에놀 클로로이드(137.5g)를 1시간 주기 이상으로 방울로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음에, 피라딘을진공 내에서(25℃/0.5㎜Hg) 제거하였다. 잔류물은 디에틸에테르(2000㎖)와 물(1000㎖) 내에서 용해되지 않으며, 이렇게 얻어진 두 개의 위상계(phase system)는 흔들리며, 2M 염산의 첨가로 천천히 산성화되어, pH가 1이 되었다. 디에틸에테르층은 분리되어, 물(4×1000㎖)로 세척되며, 염화나트륨을 첨가하여 형성된 유제를 파괴했다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시킨 후에, 용매를 진공 내에서 제거하여, 오렌지/브라운 오일을 얻었다. 이것은 MPLC(칼럼 크기: 15㎝ 직경×40㎝, 칼럼 패킹(packing): 마트렉스 실리카(Matrex silica), 개구 크기: 60A, 입자 크기: 35∼70㎛, 용매: 초기에는 헥산, 그 다음에는 헥산 내에 15%의 디에틸 에테르, 분획 크기: 1000㎖)가 되었다. 필요 분획물을진공 내에서증발시키며, 담황색의 오일로 2,2,2-트리클로로에틸-2-[(z,z,z) 옥타데카-6,9,12-트리에놀록시]벤조에이트(189g, 93% 산출량)를 얻었다.

단계 3 : 2-[(z,z,z) 옥타데카-6,9,12-트리에놀록시]벤조산

2,2,2-트리클로로에틸-2-[(z,z,z) 옥타데카-6,9,12-트리에놀록시]벤조에이트(151g)는 테트라하이드로푸란(750㎖), 아세트산(675㎖) 및 물(75㎖)의 혼합물에 용해되지 않았다. 아연 진애(zinc dust: 150g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기의 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음에, 20시간 동안 그대로 두었다. 과잉 아연과 아연염은, 필터 패드를 테트라하이드로푸란(100㎖)으로 세척한 셀라이트(Celite)를 통해 여과되며, 여액(filtrate)을 25℃/10㎜Hg에서 증류시킨 후에, 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 그 다음에, 아세트산과 물을 25℃/0.5㎜Hg에서 제거하였다. 생성물은 보다 높은 온도에서 분해되는 경향이 있다. 얻어진 오일은 디에틸 에테르(1000㎖)에서 분해되지 않으며, 얻어진 용액을 물(4×200㎖)로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄) 후에, 에테르를 25℃/0.5㎜Hg에서 증류시켜, 담황색 오일을 얻었다. 이것은 건조 칼럼(패킹: 마트렉스 실리카(1㎏), 개구 크기: 60A, 입자 크기: 35∼70㎛, 분획 크기: 1000㎖)이 되었다. 용매를 미리 증류시킨 후에, 필요 분획물을 수집하며, 마지막 극미량(traces)을 25℃/0.1㎜Hg에서 제거한 후에, 담색의 등피유(orange oil)로 2-[(z,z,z) 옥타데카-6,9,12-트리에놀록시]벤조산(77.8g, 68%)을 얻은 다음에, 그것을 냉동기 내에서 왁스로 고체화시켰다.

사용예

1. 상술한 실시예 1 내지 4의 EFA 유도체 중에 하나를 0.1∼20중량% 함유한 국소투여용 제제를 위한 무균 용액.

2. 상술한 실시예 1 내지 6의 EFA 유도체 중에 하나의 5㎖ 내에 100㎎∼1g을 함유한 제조약.

3. 상술한 실시예 1 내지 6의 EFA 유도체 중에 하나를 0.1∼20중량% 함유한 정맥내 투여용 제제를 위한 무균 제제.

4. 상술한 실시예 1 내지 4의 EFA 유도체 중에 하나를 0.1∼40중량%의 농도로 함유한 피부 또는 두발 보호제품.

5. 상술한 실시예 4 또는 5의 EFA 유도체 중에 하나를 0.1∼40중량%의 농도로 함유한 우유, 과일쥬스 등의 또 다른 음식물 또는 음료 형태의 제제.

Claims

6-불포화화효소 단계 이후의 n-6 또는 n-3 필수 지방산(essential fatty acid: EFA), 또는 n-6 및 n-3계에 속하는 지방산 이외에 탄소수 16∼26개의 6개 이하의 시스 또는 트랜스 구조의 이중 결합을 갖는 다불포화 지방산의 N-알킬폴리히드록시아민염으로서,

상기한 염이, 상기한 지방산 자체 또는, 카르복시기에 의해 상기한 지방산과 유리 산기를 갖는 2기 관능기 화합물과의 공유 결합에 의한 유도체 형태로의 지방산에 의해 형성되는 것임을 특징으로 하는 염.
제 1항에 있어서, 상기한 N-알킬폴리히드록시아민이 N-메틸글루카민임을 특징으로 하는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기한 지방산을 감마-리놀렌산, 디호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 아드렌산, 22:5 n-6산, 스테아르돈산, 20:4 n-3산, 에이코사펜타에노산, 22:5 n-3산 및 도코사헥사에노산으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기한 지방산을 콜륨빈산(columbinic acid) 및 알파-파리나르산(alpha-parinaric acid)으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 염.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 산기를 갖는 상기한 2기 관능기 화합물이 아스코르빈산 또는 살리실산임을 특징으로 하는 염.
경구투여용 제제, 국소처방용 제제, 장내투여용 제제 또는 비경구투여용 제제에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 염의 용도.
정제, 캡슐, 용액, 서스펜션(suspension), 유제, 또는 그외 제형의 영양 보충식의 조제에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 염의 용도.
피부 또는 두발 보호용 제품에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 염의 용도.
영양보강 쥬스, 우유 및 과일 쥬스 제품을 포함하는 음료 및 음식물에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 염의 용도.
적당한 희석제 또는 담체와의 배합물로서 상기한 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제용, 영양식용, 또는 화장료용 조성물.