KR19980703627A

KR19980703627A - 알푸조신의 경피 전달용 기구

Info

Publication number: KR19980703627A
Application number: KR1019970707026A
Authority: KR
Inventors: 프랜즈-조세프브라운
Original assignee: 테릴켄트퀄리; 미네소타마이닝앤드매뉴팩츄어링컴패니
Priority date: 1995-03-31
Filing date: 1996-02-15
Publication date: 1998-12-05
Also published as: WO1996030020A1; HUP9802299A2; EP0817633A1; JPH11502836A; NO974529L; CA2215256A1; NO974529D0; HUP9802299A3; US5614210A

Abstract

본 발명은 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트계 접착성 공중합체, 피부 침투강화제, 및 치료상 효과적인 양의 알푸조신을 포함하는 약물의 경피 전달용 기구에 관한 것이다.

Description

알푸조신의 경피 전달용 기구

약물 경피 전달용 기구는 치료상 효과적인 양의 약물을 환자의 피부를 통해전달하도록 고안된 것이다. 해당 기술 분야에 공지된 기구들은 피부에 약물의 서방성 속도를 조절하는 막을 함유한 저장소 유형의 기구와 압감성 접착제와 같은 매트릭스 내 약물의 분산액을 함유한 기구를 포함한다. 그러나, 피부는 외부 물질이 신체 내로 침입하는 것에 실질적인 차단성을 나타낸다. 따라서, 약물이 피부를 통과하는 속도를 향상시키는 임의의 물질을 함유시키는 것이 바람직하거나 또는 필요한 경우가 있다. 그러나, 기구의 유형, 적합한 경피 유동 속도, 및 적합한 제제 성분은 전달하고자 하는 특정 약물에 따라 좌우된다.

알푸조신, 즉 N-[3-[4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)메틸아미노]-프로필]테트라히드로-2-퓨란카르복스아미드는 선택적인 α₁-아드레날린수용체 길항 물질이다. 이 약물은 양성 전립선 비대증에 의해 발생되는 비뇨 장해의 치료를 위해 염산 염 형태로 투여되어 왔다. 상기 약물은 고혈압증 치료용으로도 그 가치를 인정받고 있다.

본 발명은 약물 경피 전달용 기구에 관한 것이다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 알푸조신을 포함한 약학 제제에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 하기 (A)와 (B)를 포함하는 경피 전달용 기구를 제공한다:

(A) 배킹;

(B) 하기 (1),(2) 및 (3)의 조합물을 포함하며, 배킹의 한 표면에 부착되어 있는 접착층;

(1) 하기 (a) 및 (b)를 포함하는 공중합체;

(a) 알킬기 내에 4 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트와 알킬기 내에 4 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 A 단량체; 및

(b) 카르복시산, 설폰아미드, 우레아, 카르바메이트, 카르복스아미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 포함하는 1 종 이상의 에틸렌계 불포화 B 단량체;

(2) α₁-아드레날린수용체 길항 물질로서 효과적인 양의 알푸조신;

(3) C₈-C₂₂지방산, C₈-C₂₂지방산의 저급 알킬 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피부 투과성을 강화시키는 양의 지방 화합물.

발명의 상세한 설명

본 명세서에서 사용된 저급 알킬이란 용어는, 1 내지 4의 탄소원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 알킬을 의미한다.

본 발명은 알푸조신을 포함하는 약물 경피 전달용 기구를 제공한다. 알푸조신은 치료상 효과적인 양, 즉 일정한 상태를 치료하는데 있어서 소정의 치료 결과를 발생시키는 효과적인 양 및 임의의 발병에 있어서 α₁-아드레날린수용체 길항 물질로서 효과적인 양으로 존재한다. 치료상 효과적인 양을 구성하는 양은 치료하고자하는 상태(예를 들면, 양성 전립선 비대증에 의해 발생되는 비뇨 장해, 고혈압증), 알푸조신과 함께 투여되는 임의의 약물, 소정의 치료 지속 기간, 기구를 설치하고자 하는 피부상의 표면적, 및 경피 전달용 기구의 다른 구성 성분에 따라 달라진다. 따라서, 바람직한 양을 구체적으로 설정하는 것은 곤란하지만, 당업자라면 이러한 변수들을 충분히 참작하여 용이하게 결정할 수 있다. 그러나, 일반적으로 알푸조신은 본 발명의 기구내 접착층의 총중량을 기준으로 하여 약 20 내지 약 40%, 바람직하게는 약 25 내지 35 %의 양으로 존재한다. 본 발명의 기구는 접착층에 용해되어 있는 치료상 효과적인 양의 알푸조신을 함유하는 것이 바람직하고, 접착층은 용해되지 않은 고형 알푸조신을 실질적으로 함유하지 않는 것이 보다 바람직하다.

접착층은 상기 정의되어 있는 바와 같은 공중합체, 알푸조신, 상기 정의된 바와 같은 보조제, 및 그 밖의 필요한 부형제를, 실질적으로 균일한 조합물(즉, 분산된 구성 성분들이 접착층의 벌크, 또는 용액 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포되는 분산액)로서 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 기구에 있어서 접착층은 일반적으로 약 25-600 ㎛의 두께를 갖는다. 접착층은 배킹에 직접적으로 또는 중간층을 개재하여 부착된다.

본 발명에 실제로 사용된 공중합체는 실질적으로 알푸조신에 대하여 화학적 불활성이여야 한다. 공중합체의 고유점도는 본 발명의 기구에 사용하는 경우 근본적으로 적합한 압감성 접착제를 제공할 정도의 것이여야 한다. 공중합체는 0.2 dl/g 내지 약 2.0 dl/g의 고유점도를 갖는 것이 바람직한데, 0.3 dl/g 내지 약 1.4 dl/g의 고유점도를 갖는 것이 보다 바람직하다.

접착층에 사용하기에 적합한 공중합체는, 공중합체내 모든 단량체의 총중량을 기준으로 , 바람직하게는 약 45 내지 95 중량 %, 보다 바람직하게는 55 내지 95 중량 %의 1종 이상의 A 단량체를 포함하는데, A 단량체는 알킬기 내에 4 내지 10 개의 탄소원자를 포함한 알킬 아크릴레이트와 알킬기 내에 4 내지 10 개의 탄소원자를 포함한 알킬 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 알킬 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트의 예로는 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헵틸, n-노닐, n-데실, n-이소헥실, 2-에틸옥틸, 이소옥틸 및 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메타크릴레이트가 있다. 알킬 아크릴레이트는 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, n-부틸 아크릴에트, 및 시클로헥실 아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 알킬 아크릴레이트는 이소옥틸 아크릴레이트이다. 알킬 메타크릴레이트는 부틸 메타크릴레이트, 시클로헥실 메타크릴레이트, 및 이소보르닐 메타크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다.

접착층의 공중합체 구성 성분은 1 종 이상의 에틸렌계 불포화 B 단량체를 추가로 포함하는데, B 단량체는 공중합체내 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 5 내지 55 중량 %인 것이 바람직하고, 5 이상 내지 약 40 중량 %인 것이 보다 바람직하다. 적합한 B 단량체는 카르복시산, 설폰아미드, 우레아, 카르바메이트, 카르복스아미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 함유한 것들을 포함한다. B 단량체의 예들은 아크릴산, 메타크릴산, 말레인산, 히드록시알킬기 내에 2 내지 4개의 탄소원자를 포함한 히드록시알킬 아크릴레이트, 히드록시알킬기 내에 2 내지 4 개의 탄소원자를 포함한 히드록시알킬 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 알킬기 내에 1 내지 8개의 탄소원자를 포함한 알킬 치환 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 알킬기 내에 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 디알킬 아크릴아미드, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐 발레로락탐, N-비닐 카프로락탐, N-비닐-2-피롤리돈, 글리시딜 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 알콕시기내에 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한 알콕시에틸 아크릴레이트, 알콕시기내에 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한 알콕시에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 푸르푸릴 메타크릴레이트, 푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 메틸 에테르 아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 메타크릴레이트, 디(저급)알킬아미노프로필 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴, 및 메타크릴로니트릴이 포함된다.

바람직한 B 단량체에는 히드록시 에틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세릴 아크릴레이트, N,N-디메틸 아크릴아미드, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 2-에톡시에틸 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 및 아크릴산이 포함된다. 가장 바람직한 B 단량체에는 히드록시에틸 아크릴레이트, N,N-디메틸 아크릴아미드, 아크릴산, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 및 이들의 조합물이 포함된다.

접착층은, 포화 지방산, 예를 들면 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 및 불포화 지방산, 예를 들면 올레산과 리놀산을 비롯한 C₈-C₂₂지방산; 및 상기 C₁-C₄알킬 에스테르, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 및 메틸 라우레이트를 비롯한 메틸, 에틸, 및 이소프로필 에스테르, 및 이들중 하나 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 지방 화합물을 추가로 포함한다. 바람직한 화합물에는 이소프로필 미리스테이트, 라우르산, 및 카프릴산이 포함된다.

본 발명의 기구에 있어서 지방 화합물은 접착층에 분산되는데, 실질적으로 균일하게 분산돠는 것이 바람직하고, 접착층에 용해되는 것이 보다 바람직하며, 후술하는 피부 침투 모델을 사용하여 침투현상을 측정할 때 지방 화합물을 함유하지 않은 유사 기구와 비교해서 알푸조신 피부 침투를 강화시킬 수 있는 양으로 존재한다.

그러나, 지방 화합물은 약물 침투 속도뿐만 아니라 그 밖의 경피성 기구 성능의 여러 측면에 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들면, 지방 화합물은, 공중합체가 입감성 피부 접착제로서 사용하는데 적합하도록, 비-컴플라이언스(매우 불량한 압감성 접착제) 공중합체를 연화시키거나 컴플라이언스 값의 증가 및/또는 유리전이온도의 저하를 유발시킬 수 있다. 그러나, 상기 열거한 지방 화합물은 공중합체에 함유되는 경우 가소제로서 작용하는 오일성 물질이다. 그러한 물질들은, 예를 들어 접착제를 응집 파단점(이것은 피부로부터 기구를 제거하는 경우 상당한 잔류량이 피부상에 남음)까지 연화시키거나 또는 층의 연속상으로부터 분리시키고 접착성을 감소시키는 오일성 층을 형성시킴으로써, 공중합체의 접착 성능에 역영향을 끼칠 수있다.

지방 화합물의 가능한 역효과에도 불구하고, 본 발명의 실제에 있어서 접착제 총중량을 기준으로 20 중량 % 이상 및 약 40 중량 %의 이하의 과량 지방 화합물이 바람직한 것으로 밝혀졌고, 30 중량 %의 과량이 보다 바람직한 것으로 밝혀졌다. 지방 화합물, 단량체와 이들의 상대적인 양, 및 공중합체의 고유점도를 적절하게 선택함으로써, 지방 화합물은 응집 파단 또는 상 분리없이, 그리고 적합한 피부 접착력 손실없이 접착층의 총중량을 기준으로 약 40 중량 %의 양까지 함유될 수 있다.

알푸조신과 전술한 지방 화합물을 포함하는 임의의 약물 경피 전달용 기구는 피부 지극을 일으킬 수 있다고 밝혀졌다. 따라서, 접착층은 임의적으로 글리세린을 추가로 포함한다. 사용되는 경우, 글리세린은 피부 자극을 완화시키는데 효과적인 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 그러한 효과적인 양을 구성하는 양은 알푸조신 농도, 지방 화합물 농도, 최종적인 기구가 부착되는 특정 대상물, 및 의도한 접착력 지속 기간에 따라 다양하다. 글리세린은 일반적으로 접착층의 총중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량 %의 양이 적합하다.

지방 화합물 및/또는 글리세린의 고하중을 수용하기 위해서, A 및 B 단량체와 공중합 가능하고 500-500,000, 바람직하게는 2,000-100,000, 보다 바람직하게는 5,000-30,000의 분자량을 지닌 실질적인 선형 거대분자를, 공중합체의 유동 특성들을 조절할 수 있는 효과적인 양(예를 들면, 공중합체내 코모노머의 총중량을 기준으로 0.1 중량 % 이상)으로 공중합체에 함유시킴으로써, 접착층을 배킹에 포함시켜 사용하는 경우 손으로 적용시키더라도 피부와 밀접한 접촉을 유지하고, 피부로부터 박리할 때는 피부상에 실질적인 잔류량을 남기지 않도록 하는 것이 바람직하다. 일반적으로 거대분자는, 사용하는 경우, 공중합체내 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 30 중량 % 이하, 보다 바람직하게는 20 중량 % 이하, 보다 더 바람직하게는 약 15 중량 % 이하, 가장 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 존재한다.

거대분자는 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다;

식 중, X는 A 및 B 단량체와 공중합 가능한 에틸렌계 불포화기(예를 들면, -CH=C(CH₃)(CO₂CH₃), -C(CO₂CH₃)=CH₂, 비닐, 또는 2-프로페닐)이고, R²는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R³은 저급 알킬기이고, n은 20 내지 500의 정수이며, R⁴는, -CN, 및 -CO₂R⁶로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼인데, 여기서 R⁵는 수소 원자 또는 저급 알킬이고, R⁶은 저급 알킬이다. 적합한 거대분자는 폴리메틸메타크릴레이트, 스티렌/아크릴로니트릴, 및 폴리스티렌 거대분자를 포함한다. 폴리메틸메타크릴레이트 거대분자가 바람직하다.

거대분자의 예는 하기 화학식 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다;

식 중, R⁷은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R⁸은 수소 또는 메틸이고, R², R³및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다.

상기 화학식으로 나타낸 거대분자들은 단일 관능기를 지닌, 관능기에 의해 말단화된 중합체로서, 세미텔레클릭(semitelechelic) 중합체로 표시되는 경우도 있다[Vol.27 Functionally Terminal Polymer via Anionic Method D.N. Schultz et.al., pages 427-440,Anionic Polymerization, American Chemical Society(1981)]. 이러한 거대분자는 공지되어 있고, 미국 특허 제 3,786,116 호(Milkovich 등), 제 3,842,059 호(Milkovich 등), 및 제 4,732,808 호(Krampe 등)에 개시되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 그 기술 내용은 거대분자의 제조와 관련하여 본 명세서에 참고 인용한다. 임의의 거대분자, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트 거대분자는 ICI Acrylics에 의해 등록 상표 ELVACITE로 시판되고 있다(예를 들면, ELVACITE 1010은 고유점도: 0.070-0.080, T_g: 105 ℃, GPC 중량 평균 분자량 : 7,000-10,000, G P C 수 평균 뷴자량: 2,500-4,000, 및 다분산도: 2.5-3.0를 지닌 폴리메틸메타크릴레이트 거대분자이고, ELVACITE 1020은 고유점도: 0.085-0.10, T_g: 105 ℃, GPC 중량 평균 분자량 : 12,000-15,000, GPC 수 평균 뷴자량: 4,600-6,000, 및 다분산도: 2.5-3.0를 지닌 폴리메틸메타크릴레이트 거대분자임).

경피성 기구에 있어서 바람직한 특성들은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 접착층은 본 발명의 기구가 보관시 유동 안정성을 갖도록 충분히 작은 저온소성 유동을 거의 갖지 않는 것이 바람직하다. 또한, 접착층은 피부에 부착되고 피부로부터 깨끗이 박리되는 것이 바람직하다. 피부 접촉, 깨끗한 박리, 및 바람직할 정도의 피부 접착력과 저온소성 유동에 대한 저항성을 달성하기 위해서, 중합체내 코모노머의 양과 구조, 공중합체의 고유점도, 지방 화합물의 양과 구조는 기구가 1 ×10^-5내지 5 ×10^-4cm²/dyne의 컴플라이언스[컴플라이언스 값은 미국 특허 제 4,737,559 호(Kellen)에 개시되어 있는 Creep Compliance Procedures를 사용하여 측정하고, 이 특허의 기술 내용은 본 명세서에 참고 인용함]을 갖을 정도로 선택되어야 한다. 이러한 범주을 벗어난 컴플라이언스 값이 적합한 물질로부터 얻어지는 경우도 있다. 그러나, 실질적으로 낮은 컴플라이언스 값을 지닌 접착층들은 일반적으로 매우 경직되고 피부에 대해 최적합한 것보다 낮은 접착력을 갖는다. 실질적으로 높은 컴플라이언스 값을 지닌 접착층들은 일반적으로 최적합한 저온소성 유동을 가질 것이며 피부로부터 제거되는 경우 실질적인 잔류 매트릭스를 남길 수 있을 것이다. 또한, 접착층은 -10 ℃ 또는 그 이하의 유리 전이온도를 갖는 것이 바람직하다.

특히 적합한 조성물은, 최종 조성물의 특성상에 대한 코모노머, 고유점도, 및 지방 화합물의 효과를 고려한 일련의 목적하는 특성들을 위해 용이하게 선택될 수 있다. 그러한 임의의 효과들은 당업자에게 공지되어 있는데, 그외는 하기에 기술하였다:

강한 수소 결합 B 단량체는 접착층내에 용해될 수 있는 지방 화합물의 양을 감소시킬 수 있다. 또한 강한 수소 결합 공중합체는 컴플라이언스가 비교적 낮은 물질일 것이다. 따라서, 아크릴산 또는 아크릴아미드와 같은 B 단량체가 사용된다면, 불충분한 응집 파단을 피하기 위해 컴플라이언스를 충분히 낮추기위해서 거대분자는 거의 또는 전혀 필요하지 않을 것이다.

또한, 거대분자는 컴플라이언스를 감소시킨다. 따라서, 주어진 목적 컴플라이언스 값은 보다 낮은 고유점도 A/B 공중합체 조합물과 보다 많은 양의 거대분자, 또는 보다 높은 고유점도 A/B 조합물과 보다 작은 양의 거대분자를 사용함으로써 용이하게 달성할 수도 있다.

거대분자를 포함하는 비교적 높은 컴플라이언스의 압감성 피부 접착층은 일반적으로 동일한 컴플라이언스 값을 지닌 A/B 공중합체 보다 양호한 접착제 특성들을 가질 것이다. 일반적으로 거대분자의 양을 높이면 응집파단 없이 압감성 피부 접착제내로 적재될 수 있는 지방 화합물의 양이 증가한다. 또한, 고유점도를 증가시키면 응집파단 없이 하중량을 증가시키는 경향이 있다.

공중합체의 고유점도의 증가, 예를 들어, 중합 반응 조건 및/또는 용매 비율의 선택을 통한 분자량의 증가에 의해 변화시키는 것은 일반적으로 컴플라이언스를 감소시킨다.

또한, 안정화제 및 강화제(예를 들면, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드)와 같은 통상적인 구성 성분들은 필요에 따라 접착층에 함유될 수 있다. 본 발명 기구내의 접착층은 접착층의 총중량을 기준으로 약 4 중량 % 이하의 물을 포함는 것이 바람직하다.

접착층에 실질적으로 물이 없는 것이 보다 바람직하다(즉, 접착층은 물을 전혀 포함하지 않고, 접착층의 각종 구성 성분에 우연히 존재하는 물도 포함하지 않는다).

또한, 본 발명의 경피성 기구는 배킹을 포함한다. 배킹은 기구가 피부에 대해 형태 일치성을 갖도록 가요성을 지닌다. 적합한 배킹 물질은 압감성 테이프에 사용되는 종래의 가요성 배킹 물질, 예를 들면 폴리에틸렌, 특히 저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 무질서하게 배향된 나일론 섬유, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리우레탄, 레이온 등을 포한한다. 또한, 층상화된 배킹, 예를 들면 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에틸렌 복합체도 적합하다. 배킹은 실질적으로 접착층의 성분들에 불활성이여야 한다.

본 발명의 기구내에 사용되는 상기 접착성 공중합체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 미국 특허 제 RE 24, 906 호(Ulrich)와 미국 특허 제 4,732,808 호(Krampe 등)에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있는데, 상기 특허의 기술 내용은 본 명세서에 참고 인용한다.

본 발명의 경피 전달용 기구는 공중합체, 바람직한 지방 화합물, 글리세린(사용하는 경우), 및 알푸조신을 유기 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트, 메탄올, 아세톤, 2-부탄올, 에탄올, 이소프포필 알콜, 톨루엔, 알칸, 및 이들의 혼합물)를 사용하여 결합시켜서 코팅 제제를 제공하는 것이 바람직하다. 코팅 제제의 총 고형물 함량은 코팅 제제의 총중량을 기준으로 약 15 내지 50 중량 %가 바람직하고, 약 25 내지 45 중량 %가 보다 바람직하다. 코팅 제제의 성분들을 조합시켜 균일한 제제가 얻어질 때까지 고속으로 진탕하고, 이어서 기포가 사라질 때가지 방치한다. 수득한 코팅 제제는 적합한 박리 라이너 상에 나이프 코팅하여 소정의 균일한 두께를 가진 코팅 제제를 제공한다. 적합한 박리 라이너는 공지된 시이트 재료, 예를 들면 적합한 불소중합체 또는 실리콘계 코팅물로 코팅된 폴리에스테르 웨브, 폴리에틸렌 웨브, 또는 폴리스티렌 웨브, 폴리에틸렌-코팅된 종이를 포함하는 종래의 박리 라이너를 포함한다. 코팅된 박리 라이너는 건조시킨 후 통상적인 방법을 사용하여 배킹 재료상에 적층시킨다.

본 발명의 경피 전달용 기구는 물품의 형태, 예를 들면 테이프, 패치, 시이트, 드레싱 또는 당업자에게 공지된 다른 형태로 제조할 수 있다. 일반적으로 상기 기구는 소정량의 알푸조신을 피부를 통해 전달하는데 적합한 크기의 패치 형태로 존재할 것이다. 일반적으로 기구는 약 10 cm²내지 약 40 cm²의 표면적을 갖는다.

본 발명의 기구는 알푸조신으로 치료가 가능한 임의의 상태를 치료하기 위해서 사용할 수 있다. 본 발명의 기구는 피부상에 부착시켜 의도한 치료 효과을 달성하거나 유지하도록 충분한 시간동안 지속시킬 수 있다. 충분한 시간을 구성하는 시간은 본 발명 기구의 유동 속도와 치료하고자 하는 상태를 고려하여 당업자가 선택할 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 예시 설명할 목적으로 제시한다.

생체외 피부 침투시험 방법

하기 실시예에 주어진 피부 침투자료는 하기 시험 방법을 사용하여 얻은 것이다. 확산 셀을 사용하였다. 무모 생쥐 피부(3-4 주령의 무모 암생쥐)의 표피 측면을 셀의 상부와 하부 사이에 배치하고 볼 조인트 클램프 수단에 의해 함께 고정시켰다.

피부가 배치된 부분 아래 쪽의 셀에는 수용체 유체(0.25 M 2가 염기성 인산 나트륨 1544 mL와 0.1 M 시트르산 456 mL를 조합하고, 이어서 1N 수산화 나트륨 또는 1N 염산으로 pH를 6.8로 조절하여 제조한 pH 6.8의 McIlvaine 완충 용액)로 완전히 충전시켜서, 수용체 유체를 피부와 접촉시켰다. 수용체 유체는 자기 교반기를 사용하여 교반시켰다. 사용할 때를 제외하고는 시료취출구를 막아 두었다.

경피 전달용 기구를 시험하는 경우, 피부를 확산 셀 하부의 구멍에 걸쳐 놓고, 박리 라이너는 1.55 cm²패치로부터 제거하여 피부에 부착시키고 피부에 균일한 접촉을 형성하도록 압착시켰다. 확산 셀을 조립하고 하부는 가온(32 ℃) 수용체 유체로 충전하였다.

이어서, 일정한 온도( 32±2 ℃)와 습도( 50±10%의 상대 습도)을 갖춘 소실에 셀을 놓아 두었다. 균일한 샘플과 피부 표피 측면상에 감소된 확산 차단성을 부여하기 위해서 실험중 내내 자석 교반기로 수용체 유체를 교반하였다. 수용체 유체의 전체 부피를 소정의 시간 간격(3,6,12,24 및 48 시간)으로 회수하여 새로운 유체로 즉시 교환하였다. 회수된 유체중 1 mL를 4 mL의 이동상으로 희석하였다. 이어서, 생성된 용액중 20 μL 부를 고성능 액체 크로마토그래피[컬럼: Optilab으로부터 구입한 15 cm × 4.6 mm I.D. Inertsil ODS Ⅱ/5 μM; 이동상: 25/75 v/v 아세토니트릴/과염소산 완충 용액(5 mL의 과염소산과 900 mL의 물을 조합하고, 2N수산화나트륨으로 pH를 6.8로 조절한 후, 물을 추가하여 최종 부피를 1L로 만들어서 제조함); 유체 속도: 1.5 mL/min; 운행 시간: 8분; 검출: 254 ㎚]를 사용하여 알푸조신을 분석하였다. 피부를 침투하는 알푸조신의 누적 양을 측정하였다. 알푸조신의 누적 침투량을 시간의 함수로서 플롯팅을 하면 ㎍/㎠/hour로 측정된 알푸조신 유동 곡선이 얻어진다.

접착성 공중합체의 제조

후술하는 실시예에서 사용된 접착성 공중합체는 일반적으로 하기 방법에따라 제조하였다. 기재된 고유점도 값은 27 ℃로 조절된 수조에서 Cannon-Fenske #50 점도계를 사용하는 통상적인 방법으로 측정하여 10 mL의 중합체 용액(별다른 언급이 없다면, 에틸 아세테이트 중의 중합체 dl당 0.15-0.25g)의 유동 시간을 측정한 것이다. 시험 절차는 문헌[Textbook of Polymer Science, F.W. Billmeyer, Wiley-Interscience, 2nd Edition, 1971, p.84-85]에 상세하게 설명된 기구에 따라 수행하였다.

이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트(75/5/20) 공중합체의 합성

이소옥틸 아크릴레이트(621.0 g), 아크릴아미드(41.4 g), 비닐 아세테이트 (165.6 g), 2,2′아조비스(2,4-디메틸 펜탄니트릴)(1.656 g, VAZO(등록상표) 52, DuPont), 에틸 아세테이트(884.5 g) 및 메탄올(87.48 g)을 조합하여 마스타 배치를제조하였다. 수득한 용액의 일부(400 g)를 1쿼트(0.95 L)들이 호박색 유리병에 넣었다. 상기 병을 밀봉하여 실질적으로 완전한 중합이 이루어지도록 24 시간 동안 45 ℃의 회전수욕에 놓아 두었다. 병을 질소를 사용하여 1 L/min의 유속으로 정화하였다. 고형물 함량이 26.05 %로 되고 고유점도는 0.15 g/dl의 에틸 아세테이트중에서 1.27 dl/g이 되도록 에틸 아세테이트: 메탄올(90:10 v/v)으로 공중합체를 희석시켰다.

이소옥틸 아크릴레이트/히드록시에틸 아크릴레이트/폴리메틸메타크릴레이트 거대분자(57/38/5) 공중합체의 제조

이소옥틸 아크릴레이트(142.5 g), 히드록시에틸 아크릴레이트(95.0 g), ELVACITE(등록상표) 1020 폴리메틸메타크릴레이트 거대분자(12.5 g), VAZO 52(0.5 g), 에틸 아세테이트(356.25 g) 및 이소프로필 알콜(18.75 g)을 1 쿼트(0.95 L) 병에 충전하였다. 혼합물을 질소(1 L/min)로 1분간 정화하여 산소를 제거하였다. 상기 병을 밀봉하여 24 시간 동안 45 ℃의 회전 수욕에 놓아 두었다. 병을 꺼내어 개봉하고 추가로 VAZO 52 0.5g을 넣고 질소로 다시 정화한 후, 밀봉하고 추가로 24시간 동안 45 ℃의 회전 수욕에 놓아 두었다. 수득한 공중합체 용액의 고형물 함량 %는 39.2 %였다. 고유점도는 0.15 g/dl의 에틸 아세테이트 중에서 0.51dl/g이였다.

이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드(93/7) 공중합체의 제조

반응기에 이소옥틸 아크릴레이트(3500 g), 아크릴아미드(263 g), 메탄올(614 g) 및 에틸 아세테이트(5,526 g)을 충전하였다. 혼합물을 탈산소화시키고 113℉(45 ℃)로 가열하였다. 온도가 113℉(45 ℃)에서 안정화될 때 에틸 아세테이트(150 g) 중의 VAZO 52(1.9 g)의 용액을 첨가하였다. 반응시킨지 5시간 30분 후에 에틸 아세테이트(150 g) 중의 VAZO 52(1.9 g)의 용액을 첨가하였다. 반응시킨지 9시간 후에, 에틸 아세테이트(150 g)중의 VAZO 52(3.8 g)의 용액을 첨가하였다. 최소한 98% 전환이 이루어질 때까지 반응을 113℉(45 ℃)에서 지속시켰다. 고형물 함량이 26-30% 되도록 최종 공중합체를 에틸 아세테이트: 메탄올(90:10)으로 희석시켰다.

건조된 접착제의 제조

25 내지 50 %의 고형물을 지닌 접착성 공중합체의 용액을 박리 라이너상에 10 내지 25 mil(250 내지 635 μM)의 두께로 나이프 코팅하여 건조된 접착제를 제조하였다. 코팅된 박리 라이너를 오븐에 건조시켜서 용매를 제거하고 잔류 단량체의 양을 감소시켰다. 건조된 접착성 공중합체를 박리 라이너로부터 박리하여 용기에 보관하였다.

하기 모든 실시예에 있어서, 별다른 언급이 없다면, 모든 %는 중량/중량이다. 건조시킨 후 제제의 중량 %는 건조 과정 동안 용매만이 증발되었다는 가정하에서 계산한 수치이다.

실시예 1

라우르산(23.3 g), 알푸조신(23.3 g) 및 이소프로필 미리스테이트(6.67 g)을 가온(50 ℃) 에탄올(69.9g, 4%의 물을 함유한 96%의 에탄올)에 용해시켰다. 접착제(26.67 g의 건조된 75/5/20 이소옥틸 이크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트, 고유점도 = 1.3 dl/g)를 에틸 아세테이트(56.09 g)과 메탄올(6.22 g)와의 혼합물에 용해시켰다. 상기 2 개의 용액을 조합하여 혼합시킴으로써 균일한 코팅 제제를 제공하였다. 상기 제제를 박리 라이너[3 M에서 시판하고 있는 1022 SCOTCHPAK(등록상표) 박리 라이너]상에 350 μM의 습윤 두께로 나이프 코팅시켰다. 코팅된 박리 라이너를 오븐에 40 ℃로 30 분 동안 건조시켰다. 상기 형성된 접착성 코팅물은 29.15 %의 알푸조신, 29.15 %의 라우르산, 8.34 %의 이소프로필 미리스테이트 및 33.36 %의 75/5/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 접착성 공중합체를 포함하였다. 이어서, 상기 코팅된 라이너를 배킹[3 M에서 시판하고 있는 1109 SCOTCHPAK(등록상표) 폴리에스테르 필름 적층물] 상에 적층시켰다. 상기 적층물은 1.55 cm²패치로 다이 커팅하였다. 무모 생쥐 피부를 통한 투과는 상기 테스트 방법을 이용하여 측정하였다. 측정 결과는 하기 표에 제시하였으며, 각각의 수치는 개별적인 3회 측정치의 평균값이다.

실시예 2

라우르산(21.54 g), 알푸조신(21.54 g) 및 이소프로필 미리스테이트(6.17 g)을 에탄올(64.62 g, 4%의 물을 함유한 96%의 에탄올)에 용해시켰다. 접착제[ 30.7 g의 건조된 57/38/5 이소옥틸 아크릴레이트/히드록시에틸 아크릴레이트/폴리메틸메타크릴레이트 거대분자(ELVACITE 1020) 접착성 공중합체, 건조전 고유점도=0.51 dl/g]을 에틸 아세테이트(26.1 g)와 이소프로판올(4.61 g)과의 혼합물에 용해시켰다. 상기 두 용액을 조합하여, 혼합시킴으로서 균일한 코팅물 제제를 제공하였다. 상기 제제를 315 μM의 습윤 두께로 박리 라이너[3엠 컴퍼니에서 시판되는 1020 SCOTCHPAK(등록상표) 박리 라이너]상에 나이프 코팅시켰다. 상기 코팅된 박리 라이너를 오븐에 40℃에서 30분 동안 건조시켰다. 수득한 접착성 코팅물은 26.94%의 알푸조신, 26.94%의 라우르산, 7.72%의 이소프로필 미리스테이트 및 38.40%의 57/38/5 이소옥틸 아크릴레이트/히드록시에틸 아크릴레이트/폴리메틸메타크릴레이트 거대분자 접착성 공중합체를 포함하였다. 이어서, 상기 코팅된 라이너를 배킹(3엠에서 시판되는 1109 SCOTCHPAK(등록상표) 폴리에스테르 필름 적층물) 상에 적층하였다. 상기 적층물는 1.55 cm²패치로 다이 커팅하였다. 무모 생쥐 피부를 통한 투과는 상기 테스트 방법을 이용하여 측정하였다. 측정 결과는 하기 표에 제시하였으며, 각각의 수치는 개별적인 3회 측정치의 평균값이다.

실시예 3

라우르산(11.25 g), 알푸조신(11.25 g) 및 이소프로필 미리스테이트(3.21 g)을 에탄올(33.75 g, 4%의 물을 함유한 96%의 에탄올)에 용해시켰다. 접착제( 12.87g의 건조된 93/7 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드, 0.15 g/dl의 에틸 아세테이트중에서 고유점도=1.32 dl/g)을 에틸 아세테이트(61.76 g)와 메탄올(6.86 g)과의 혼합물에 용해시켰다. 상기 두 용액을 조합하여 혼합시킴으로써 균일한 코팅물 제제를 제공하였다. 상기 제제를 400 μM의 습윤 두께로 박리 라이너[3엠 컴퍼니에서 시판되는 1022 SCOTCHPAK(등록상표) 박리 라이너] 상에 나이프 코팅시켰다. 상기 코팅된 박리 라이너는 오븐에서 40℃에서 30분 동안 건조시켰다. 수득한접착성 코팅물은 29.16%의 알푸조신, 29.16%의 라우르산, 8.32%의 이소프로필 미리스테이트 및 33.36%의 93/7 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드 접착성 공중합체를 함유하였다. 이어서, 상기 코팅된 라이너를 배킹(3엠에서 시판되는 1109 SCOTCHPAK 폴리에스테르 필름 적층물)상에 적층하였다. 상기 적층물는 1.55 cm²패치로 다이 커팅하였다. 무모 생쥐 피부를 통한 투과는 상기 테스트 방법을 이용하여 측정하였다. 측정 결과는 하기 표에 제시하였으며, 각각의 수치는 개별적인 3회 측정치의 평균값이다.

실시예 4

라우르산(23.3 g), 알푸조신(23.3 g) 및 이소프로필 미리스테이트(6.67 g) 및 무수 글리세롤(3.2 g)을 가온(50℃) 에탄올(69.9 g, 4% 물을 함유한 96% 에탄올)에 순차적으로 용해시켰다. 접착제[23.3 g의 건조된 75/5/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트(고유점도=1.2 dl/g)]을 에틸 아세테이트(56.09 g)와 메탄올(6.22 g)과의 혼합물에 용해시켰다. 상기 두 용액을 조합하여 혼합시킴으로써 균일한 코팅 제제를 제공하였다. 상기 제제를 320 μM의 습윤 두께로 적합한 박리 라이너(daubert에서 시판되는 1-5 PESTR Matte 164Z)상에 나이프 코팅시켰다. 상기 코팅된 박리 라이너는 오븐에 60℃에서 30분 동안 건조시켰다. 수득한 접착성 코팅물은 29.14%의 알푸조신, 29.14%의 라우르산, 8.34%의 이소프로필 미리스테이트, 29.38%의 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 접착성 공중합체 및 4.00%의 무수 글리세롤을 포함하였다. 이어서, 상기 코팅된 라이너를 배킹[ 3엠에서 시판되는 1109 SCOTCHPAK(등록상표) 폴리에스테르 필름 적층물] 상에 적층하였다. 상기 적층물는 1.55 cm²패치로 다이 커팅하였다. 무모 생쥐 피부를 통한 투과는 상기 테스트 방법을 이용하여 측정하였다. 측정 결과는 하기 표에 제시하였으며, 각각의 수치는 개별적인 3회 측정치의 평균값이다.

실시예 5

라우르산(13.98 g), 글리세롤모노라우레이트(9.32 g) 및 알푸조신 염기(23.3 g)을 50℃의 에탄올(69.9 g, 물 4%를 함유한 96% 에탄올)에 용해시켰다. 접착제[28.87 g의 건조된 75/5/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트(고유점도=1.3 dl/g)]을 에틸 아세테이트(56.09 g)와 메탄올(6.22 g)과의 혼합물에 용해시켰다. 상기 두 용액을 조합하여 혼합시킴으로써 균일한 코팅물 제제를 제공하였다. 상기 제제를 350 ㎛의 습윤 두께로 적합한 박리 라이너(daubert에서 시판되는 1-5 PESTR Matte 164Z) 상에 나이프 코팅하였다. 상기 코팅된 박리 라이너는 오븐에서 60℃에서 30분 동안 건조시켰다. 수득한 접착성 코팅물은 31.8%의 알푸조신, 19.1%의 라우르산, 12.72%의 글리세롤 모노라우레이트 및 36.4%의 75/5/20 접착성 공중합체를 포함하였다. 이어서, 상기 코팅된 라이너를 배킹[3엠에서 시판되는 1109 SCOTCHPAK(등록상표) 폴리에스테르 필름 적층물] 상에 적층하였다. 상기 적층물은 1.55 cm²패치로 다이 커팅하였다. 무모 생쥐 피부를 통한 투과는 상기 테스트 방법을 이용하여 측정하였다. 측정 결과는 하기 표에 제시하였으며, 각각의 수치는 개별적인 3회 측정치의 평균값이다.

무모 생쥐 피부 투과
실시예 번호	투과된 누적량(㎍/cm²)	플럭스¹(㎍/cm²/시간)
실시예 번호	12 시간	플럭스¹(㎍/cm²/시간)	24 시간	48 시간
1	358	1018	1711	63
2	55	275	641	18
3	179	644	1242	35
4	333	1000	1690	47
5	407	948	1624	43
¹6 내지 24 시간

Claims

하기 (A)와 (B)를 포함하는 경피 전달용 기구:

(A) 배킹;

(B) 하기 (1),(2) 및 (3)의 조합물을 포함하면서, 배킹의 한 표면에 부착되어 있는 접착층;

(1) 하기 (a) 및 (b)를 포함하는 공중합체;

(a) 알킬기 내에 4 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트와 알킬기 내에 4 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 A 단량체; 및

(b) 카르복시산, 설폰아미드, 우레아, 카르바메이트, 카르복스아미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 포함하는 1 종 이상의 에틸렌계 불포화 B 단량체;

(2) α₁-아드레날린수용체 길항 물질로서 효과적인 양의 알푸조신;

(3) C₈-C₂₂지방산, C₈-C₂₂지방산의 저급 알킬 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 피부 투과성을 강화시키는 양의 지방 화합물.
제 1 항에 있어서, A 단량체가 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 및 시클로헥실 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 기구.
제 1 항에 있어서, A 단량체가 이소옥틸 아크릴레이트인 기구.
제 1 항에 있어서, B 단량체가 아크릴산, 메타크릴산, 말레인산, 히드록시알킬기 내에 2 내지 4개의 탄소원자를 포함한 히드록시알킬 아크릴레이트, 히드록시알킬기 내에 2 내지 4 개의 탄소원자를 포함한 히드록시알킬 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 알킬기 내에 1 내지 8개의 탄소원자를 포함한 알킬 치환 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 알킬기 내에 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 디알킬 아크릴아미드, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐 발레로락탐, N-비닐 카프로락탐, N-비닐-2-피롤리돈, 글리시딜 메타크릴레이트, 글리세릴 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 알콕시기내에 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알콕시에틸 아크릴레이트, 알콕시기내에 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알콕시에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 푸르푸릴 메타크릴레이트, 푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 메틸 에테르 아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 메타크릴레이트, 디(저급)알킬아미노프로필 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기구.
제 1 항에 있어서, B 단량체가 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세릴 아크릴레이트, N,N-디메틸 아크릴아미드, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 2-에톡시에틸 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 아크릴산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기구.
제 1 항에 있어서, B 단량체가 히드록시에틸 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기구.
제 1 항에 있어서, 알푸조신이 접착층의 총중량을 기준으로 약 20 내지 약 40 중량 %의 양으로 존재하는 기구.
제 1 항에 있어서, 알푸조신이 접착층의 총중량을 기준으로 약 25 내지 35 중량 %의 양으로 존재하는 기구.
제 1 항에 있어서, 알푸조신이 접착층에 용해되어 있는 기구.
제 1 항에 있어서, 접착층이 용해되지 않은 고형 알푸조신을 실질적으로 함유하지 않는 기구.
제 1 항에 있어서, A 단량체가 공중합체내 모든 단량체의 총중량을 기준으로 50 내지 95 중량 %의 총량으로 존재하는 기구.
제 1 항에 있어서, B 단량체가 공중합체내 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 5 내지 약 45 중량 %의 총량으로 존재하는 기구.
제 1 항에 있어서, 지방 화합물이 접착층에 용해되어 있는 기구.
제 1 항에 있어서, 지방 화합물이 라우르산, 카프릴산, 및 이소프로필 미리스테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 기구.
제 1 항에 있어서, 지방 화합물이 접착층의 총중량을 기준으로 약 20 내지 45 중량 %의 양으로 존재하는 기구.
제 15 항에 있어서, 지방 화합물이 접착층의 총중량을 기준으로 약 30 내지 약 40 중량 %의 양으로 존재하는 기구.
제 1 항에 있어서, 공중합체가 A 및 B 단량체와 공중합 가능하고 500-500,000의 분자량을 갖는 거대분자를 공중합체내 코모노머의 총중량을 기준으로 약 30 중량 % 이하의 분량으로 추가로 포함하는 기구.
제 17 항에 있어서, 거대분자가 공중합체내 모든 단량체의 총중량을 기준으로 15 중량 % 이하의 양으로 존재하는 기구.
제 17 항에 있어서, 거대분자가 폴리메틸메타크릴레이트 거대분자인 기구.
하기 (ⅰ),(ⅱ) 및 (ⅲ)의 단계를 포함하여 알푸조신에 의해 치료 가능한 상태의 동물을 치료하는 방법:

(ⅰ) 제 1 항에 따른 경피 전달용 기구를 제공하는 단계;

(ⅱ) 상기 기구를 동물 피부에 부착시키는 단계; 및

(ⅲ) 상기 기구를 피부상에 충분한 시간 동안 유지시켜서 α₁-아드레날린 수용체 길항 물질로서 효과적인 알푸조신의 혈중 농도를 달성시키거나 유지시키는 단계.