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KR19980703583A - 아스코마이신 - Google Patents

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Publication number
KR19980703583A
KR19980703583A KR1019970706988A KR19970706988A KR19980703583A KR 19980703583 A KR19980703583 A KR 19980703583A KR 1019970706988 A KR1019970706988 A KR 1019970706988A KR 19970706988 A KR19970706988 A KR 19970706988A KR 19980703583 A KR19980703583 A KR 19980703583A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ascomycin
compound
formula
acceptable
carboxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1019970706988A
Other languages
English (en)
Inventor
레네 헤르슈페르거
레토 나에프
Original Assignee
한스루돌프하우스
노파르티스아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9507128.8A external-priority patent/GB9507128D0/en
Priority claimed from GBGB9526049.3A external-priority patent/GB9526049D0/en
Priority claimed from GBGB9526050.1A external-priority patent/GB9526050D0/en
Application filed by 한스루돌프하우스, 노파르티스아게 filed Critical 한스루돌프하우스
Publication of KR19980703583A publication Critical patent/KR19980703583A/ko
Ceased legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 1개 이상의 옥시카르보닐 부분 또는 카르복시 부분을 갖는, 특히 천식 및 피부염의 치료에 제약물로서 유용한 것으로 밝혀진 화합물인 신규 아스코마이신을 제공한다. 화합물 및 이들 화합물로 이루어진 제약 조성물의 제조 방법을 또한 제공한다.

Description

아스코마이신
본 발명은 제약적 활성, 예를 들어, 항염증 활성을 갖는 신규 아스코마이신에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 신규 화합물 및 동일한 화합물로 이루어진 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
FK-506 및 아스코마이신(Ascomycin) 그 자체로 가장 잘 공지된 아스코마이신들은 다수가 면역억제 능력 또는 항염증 활성을 갖는 락탐 마크로리드 종류를 포함한다. FK506은 스트렙토마이세스 츄쿠바엔시스 9993번 (Streptomyces tsukubaensis No 9993)이 생산할 수 있는 마크로리드계 면역억제제이다. FK506의 구조는 1989년 머크 인덱스 (Merck Index) 11판의 부록에 품목 A5로 기재되어 있다. 아스코마이신은, 예를 들어, 미국 특허 제 3,244,592호에 기술되어 있다. FK506의 기본 구조를 유지하는 수많은 관련 화합물 및 아스코마이신이 또한 공지되어 있다. 상기 화합물들은 많은 공보, 예를 들어, 유럽 특허 공개 제184162호, 유럽 특허 공개 제315973호, 유럽 특허 공개 제323042호, 유럽 특허 공개 제423714호, 유럽 특허 공개 제427680호, 유럽 특허 공개 제465426호, 유럽 특허 공개 제474126호, 국제 특허 출원 공개 제WO 91/02736호, 국제 특허 출원 공개 제WO 91/13899호, 국제 특허 출원 공개 제91/19495호, 유럽 특허 공개 제484936호, 유럽 특허 공개 제532088호, 유럽 특허 공개 제532089호, 국제 특허 출원 공개 제WO 93/5059호 등에 기술되어 있다. 아스코마이신, FK-506 및 구조적으로 유사한 이들의 동류물 및 유도체를 본 명세서에서 총괄적으로 아스코마이신이라 부른다.
아스코마이신은 강력한 면역억제 능력이 있는 항염증 화합물류이지만, 그의 제약적 유용성은 독성 때문에 제한된다. 예를 들어, FK-506은 제약적 관련 투약을 실시할 때 신장, 간, 및 중추 신경계에 유독할 수 있다. 추가로, 전신 면역억제가 몇몇 증상, 예를 들어, 이식거부 반응에 바람직할 수 있는 반면, 국부적 염증 증상, 예를 들어, 천식 또는 피부염의 치료에는 일반적으로 바람직하지 못하다.
놀랍게도 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐 부분을 1개 이상 갖는 특정 아스코마이신이 예를 들어, 피부 및 기도에 고도로 효과적인 국부적 활성 항염증제이지만, 전신 활성을 갖지 않는 화합물인 탈보호 카르복시기를 갖는 아스코마이신으로 체내에서 빠르게 변형되는 순한 약이라는 것을 지금에 와서야 밝혀내었다. 또한 생리적으로 가수 분해가 가능한 옥시카르보닐 부분보다 훨씬 덜한 고유 활성을 가짐에도 불구하고 탈보호 카르복시기를 갖는 상응하는 아스코마이신이 국소적으로, 특히 피부에 고도로 효능이 있다는 것을 놀랍게도 밝혀내었다. 본원에 기술된 아스코마이신의 산 및 에스테르 형 모두가 만족스럽게 허용되며, 현재 입수 가능한 아스코마이신과는 달리, 약학적으로 활성을 갖는 투약량에서 상기 물질은 전신 면역억제 또는 현저한 전신 부작용을 나타내지 않는다.
따라서 본 발명의 아스코마이신은 1개 이상의 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐 부분 또는 1개 이상의 카르복시 부분을 갖는 비전신 면역억제성인, 국부적 활성을 갖는, 예를 들어, 피부 또는 기도에 국소적으로 도포하기 위한 약을 제조하는 데 유용한, 예를 들어, 하기에 기술 및 예시되어 있는 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물인 아스코마이신이다.
생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐 또는 카르복시 부분 또는 부분들은 그 길이가 1 내지 18 탄소 단위, 바람직하게는 6 내지 8 탄소 단위이고, 임의로 고리형 (예를 들어, 방향족) 또는 분지 구조 및(또는) 1개 이상의 복소원자, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황으로 이루어진, 대사적으로 불안정하지 않은 스페이서를 통하여 아스코마이신에 적절하게 연결되어 있다. 바람직하게는, 스페이서는 아릴렌 부분, 예를 들어, 페닐렌 부분으로 이루어진다. 스페이서 부분의 길이를 측정할 때, 길이가 측쇄 또는 고리형 구조의 브리지 부분을 세지 않은, 부분의 가장 긴 연속 사슬의 원자의 길이라는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들어, p-페닐카르바모일 스페이서의 길이는 6 탄소 단위-p-페닐렌 4, 질소 1 및 카르보닐 1-로 간주된다. 상기 스페이서는 아스코마이신의 시클로헥실 고리상의 4 위치 (FK-506의 표준 번호 매김을 사용하여, 28 위치)에서 히드록시를 통하여, 예를 들어, O-카르바메이트 또는 O-티오카르바메이트 커플링으로 아스코마이신에 적절히 부착되어 있다. 예를 들어, 본 발명은 28-O-카르바모일- 또는 28-O-티오카르바모일-아스코마이신을 포함한다 (여기서, 카르바모일 또는 티오카르바모일 부분은 대사적으로 불안정하지 않지만 1개 이상 (예를 들어, 4개까지)의 카르복시 또는 바람직하게는 페닐렌 부분으로 이루어진 생리적으로 가수 분해가 가능한 부분을 가지거나 또는 16개까지의 탄소 사슬, 바람직하게는 4 내지 6 탄소 단위를 통하여 바람직하게는 연결되어 있음). 적절한 염증성 모델에서 국부적 투여시 정맥내 투여보다 10배 이상의 활성을 갖는, 예를 들어, 하기에 설명하는 민감화된 브라운-노르웨이 쥐 모델에서 정맥내 경로가 아니라 흡입 경로를 통하여 주어질 때 10배 이상의 활성을 갖는 화합물이 비전신 면역억제성인, 국부적 활성을 갖는 것이다.
생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐이란, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 (i) 투여될 투약량에서 허용 가능한 알콜 (ROH), 및 (ii) 1개 이상의 카르복시기를 갖는 아스코마이신을 생성하는, 화학식 RO-CO-의 부분을 의미한다. 따라서 적절한 옥시카르보닐 부분으로는 예를 들어, (C1-6) 알콕시카르보닐, 및 아릴옥시카르보닐, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐이 있다.
본 발명의 아스코마이신은 바람직하게는 유리 형 또는 생리적으로 허용 가능한 염 형의 하기 화학식 I의 화합물이다.
상기 식에서,
Y는 페닐렌 또는 메틸렌이며,
Z는 카르복시 및 생리적으로 가수 분해가 가능한 옥시카르보닐로부터 선택되거나, 또는 Y가 페닐렌일 때, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 또는 1 내지 4개의 카르복시 또는 생리적으로 가수 분해가 가능한 옥시카르보닐 부분을 갖는 디알킬아미노기로부터 또한 선택되고,
Q는 O 또는 S이며,
R1은 H, 알킬, 또는 아릴이고,
R2는 수소 또는 히드록시이며,
R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고,
R4는 히드록시 또는 알콕시이며,
R5는 옥소 또는 (H, OH)이고,
R6은 옥소, (H, OH), 또는 (H, 알콕시)이며,
n은 1 또는 2이고,
평행 실선 및 점선으로 나타낸 결합은 단일 또는 이중 결합 중 어느 한 결합이다.
바람직하게는 화학식 I의 치환체는 독립적으로 하기와 같다. Q는 바람직하게는 O이다. R1은 바람직하게는 H, 알킬 또는 벤질, 예를 들어, H, 메틸, 벤질이며, 가장 바람직하게는 H이다. R2는 바람직하게는 히드록시이다. R3은 바람직하게는 에틸 또는 알릴이다. R4는 바람직하게는 히드록시이다. R5는 바람직하게는 옥소이다. R6은 바람직하게는 (H, 메톡시)이다. n은 바람직하게는 2이다. 평행 실선 및 점선으로 나타낸 결합은 바람직하게는 단일 결합이다. Z는 바람직하게는
a. 메톡시카르보닐메틸
b. 에톡시카르보닐메틸
c. 벤질옥시카르보닐메틸
d. 2-(메톡시카르보닐)에틸
e. 3-(메톡시카르보닐)프로필
f. 메톡시카르보닐
g. 2-(메톡시카르보닐)에테닐
h. 메톡시카르보닐메톡시
i. 디(메톡시카르보닐)-메틸
j. 디(t-부톡시카르보닐)-메틸
k.. 2-디(메톡시카르보닐)-에틸
또는 카르복시 및 카르복시알킬 예를 들어, 카르복시메틸로부터 선택된다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
상기 식에서, Z, Q, R1내지 R6, n, 및 점선은 전술된 화학식 I의 것과 동일하다.
따라서 특히 바람직한 화합물들의 종류는 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
상기 식에서, Q, R1, R3및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
Q가 O이며, R1이 H이고, R3이 에틸 또는 알릴이며, Z가 카르복시메틸 또는 메톡시카르보닐메틸인 화학식 Ib의 화합물이 가장 특별하게 바람직하다.
화학식 I, Ia, 및 Ib의 화합물이 유리 형으로 존재할 수 있거나 몇몇 경우 염, 예를 들어 각각 아미노 또는 카르복시기에서의 산 또는 염기 부가 염을 형성할 수 있음을 이해하여야 한다. 그와 같은 모든 생리적으로 허용 가능한 염 형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같이, 알크 또는 알킬이라는 용어는 바람직하게는 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 특히 포화된 분지 또는 선형 C1-4알킬의 지방족 부분을 말하는 것이며 (분지, 선형, 또는 고리형인, 임의로 불포화된, 임의로 1개 이상의 에테르 (-O-) 결합 및(또는) 임의로, 예를 들어, 1개 이상의 할로겐 분자로 치환될 수 있음), 아르 또는 아릴은 바람직하게는 단일 또는 이중 환 방향족 탄화수소 기, 예를 들어, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸 등을 말하는 것이고 (1개 이상의 할로겐 분자로 임의로 치환될 수 있음), 특히 페닐 또는 벤질을 말하는 것이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 1종 이상의 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 예를 들어, 비대칭 탄소 원자 및 이중 결합의 존재에 기인하는 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 엔올화 또는 평형 재배열에 기인하는 다른 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있는데, 상기가 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨이 이해될 것이다. 바람직하게는, 예를 들어 화학식 Ib의 구조는 아스코마이신 또는 FK-506의 것이다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 바람직하게는 28-O 활성화 아스코마이신 (예를 들어, 시클로헥실 고리의 4 위치에 카르보모일 도는 티오카르바모일 부분이 아니라 활성화 기를 갖는 화학식 I의 화합물)과 화학식 Z-Y-N(R1)H (여기서, Z, Y 및 R1은 상기에 정의된 바와 같음 (임의로 카르복시를 보호한 형임))의 화합물을 반응시키고, 필요한 경우 생성물을 탈보호하며, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 유리 형 또는 염 형으로 회수함으로써 제조한다. 28-O 활성화 아스코마이신은 적절한 반응 조건, 예를 들어, 바람직하게는 저온에서 (예를 들어, 0℃ 미만, 바람직하게는 -60℃ 미만) 유기 염기의 존재하에 아스코마이신 모화합물, 예를 들어, 시클로헥실 고리상의 4 위치에서 히드록시를 갖는 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 아스코마이신 또는 FK-506)을, O-활성화제 (예를 들어, 카르바메이트 화합물의 경우 트리포스겐, 또는 티오카르바메이트 화합물의 경우 티오포스겐)와 반응시킴으로써 적절하게 제조한다. 임의로, 아스코마이신 모화합물을 히드록시로 보호하여 필요한 장소 외의 활성화를 방지할 수 있으며, 반응 생성물을 아미노 치환체의 도입 전 또는 후에 탈보호할 수 있지만, 일반적으로 상기 탈보호는, 특히 활성화가 저온에서 수행된다면 필요없는데, 이는 아스코마이신의 시클로헥실 고리 상의 히드록시기가 일반적으로 분자상의 다른 히드록시기보다 현저하게 더 접근하기 쉬우며 반응적이기 때문이다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 또한
(i) Z가 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐 부분을 포함하는 화합물을 제조하기 위하여, Z가 카르복시를 포함하는 상응하는 아스코마이신을 상응하는 알콜, 예를 들어, 히드록시알킬, 또는 히드록시아릴, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 또는 벤질 알콜로 에스테르화하거나, 또는
(ii) Z가 카르복시를 포함하는 화합물을 제조하기 위하여, Z가 옥시카르보닐 부분을 포함하는 상응하는 아스코마이신을 가수분해시키고,
화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물을 유리 형 또는 염 형으로 회수함으로써 적절히 제조한다.
본 발명의 아스코마이신은 강력한 국부적 면역억제 능력 및 항염증 활성을 가진다. 특히 상기 아스코마이신은 예를 들어 기도 또는 피부에서 항원 유도 염증성 세포 침윤을 억제한다. 체내에서 상기 활성은 국소적 투여 후, 예를 들어 폐 경로를 통한 기도로의 국소적 투여 또는 피부로의 투여 후에 명백하다. 반대로 본 발명의 아스코마이신은 전신 투여, 예를 들어 경구 투여 또는 정맥내 투여시, 체내에서 예를 들어, 항염증 또는 면역억제 활성이 실질적으로 감소되거나, 또는 실질적으로 없는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 아스코마이신의 면역억제 및 항염증 특성은 시험관 및 체내에서, 예를 들어 하기와 같은 표준 시험 모델에서 증명될 수 있다.
1. 시험관 내 면역억제:
혼합된 쥐 림프구 세포 반응
암컷 Balb/c 생쥐 (8 내지 10주령) 비장으로부터의 대략 0.5 x 106개의 림프구 세포를 암컷 CBA 생쥐 (8 내지 10주령) 비장으로부터의 대략 0.5 x 106개의 림프구 세포와 함께 0.2 ml의 세포 성장 배지에서 5일 동안 배양한다. 시험 물질을 다양한 농도로 배지에 첨가한다. 방사성 동위 원소 표지 티미딘의 혼입으로 DNA 합성과 관련된 분열 증식을 억제하는 능력을 측정함으로써 활성을 평가한다.
생리적으로 가수 분해가 가능한 옥시카르보닐 부분을 갖는 본 발명에 따른 아스코마이신은 0.005 내지 0.025 μg/ml의 농도에서 티미딘 혼입을 억제한다. 실시예 1, 2, 7, 및 8의 화합물은 대략 3 내지 대략 15의 상대 IC50을 갖는, FK-506 자체와 대충 동일한 능력을 갖거나 단지 조금 덜한 활성을 본 분석에서 나타낸다. 그러나 상기 화합물의 산 형은, 현저하게 덜한 활성을 갖는다. 예를 들어, 실시예 1 및 7의 화합물 모두 체내에서 실시예 20의 산으로 전환되는데, 상기 물질은 본 분석에서 약 150의 상대 IC50을 갖는다.
2. 천식 모델:
알러지항원 유도 폐 호산구증가증
브라운 노르웨이 쥐를 흡입 항원 (오브알부민, OA)에 노출시키면 48시간 후 최대가 되는 폐 호산구증가를 야기한다. 호산구 수 및 상기 세포의 활성화 상태를 호산구 과립형 효소인 호산구 페록시다제 (EPO)의 효소적 활성으로 평가할 수 있다. 본 실험에서, 본 발명의 아스코마이신에 의한 폐 호산구 축적의 억제를 평가한다.
혼합기에서 오브알부민 (10 μg/ml)을 수산화 알루미늄 (10 mg/ml)과 혼합시키고 (얼음에서 1시간) 백일해 (비. 퍼투시스, B. pertussis) 백신 (0.25 ml/쥐 복강내 주사)과 함께 수컷 브라운 노르웨이 쥐 (대략 200 g) 내로 동시에 피하 주사한다. OA를 보조제와 함께 15일 및 21일 후에 반복 주사한다. 28일째에, 민감해진 동물을 플라스틱 튜브에 넣어 코만을 노출 시스템으로 사용하여 OA의 에어로졸 (3.2 mg/ml)에 1시간 동안 노출시킨다. 48시간 후에 페노바르비탈 (250 mg/kg 복강내 주사)로 동물을 죽인다. 폐를 행크 용액 (Hank's solution, 10배의 HBSS 100 ml, 100 mM EDTA 100 ml, 1 M HEPES 10 ml, 물 1 리터)으로 3회 (4 ml) 세척시키고, 회수된 세포를 모아 도말 공기 건조시키며 세포 형을 구별하기 위하여 염색한다. 세포는 오일 침지 하 (1000배)에서 확인하고 수를 센다. 도말 당 최소 500개의 세포를 세며 각 세포 형의 전체 수를 계산한다.
다양한 투여 경로를 통한 상대 효능을 측정하여 활성이 주로 국부적인지 전신적인지를 결정한다. 경구 투여를 위하여, 시험 물질을 항원 노출 1 또는 6시간 전과 24시간 후에 위관 영양 (gavage)으로 트라가신쓰에서 현탁시켜 경구 투여한다. 화합물을 에탄올 (0.2%), PEG (66.7%) 및 물의 혼합물에 용해시켜 정맥내 또는 복강내로 투여한다. DMSO (2.5%)를 함유하는 염수에 화합물을 분말로 현탁시켜 기관내로 투여한다. 시험 물질을 미세분하여 플로-패스트 (flow-past)형인, 코로만 흡입되는 챔버 내에 감금된 시험 동물에 전달한다. 모든 경우에 OA 항원투여 1 또는 6시간 전, 그리고 24시간 후에 투여한다.
처리하지 않은 동물에 OA를 항원투여하면 항원투여 24시간 후에 BAL 유동체에서 모든 세포 형의 증가가 야기된다. 본 발명에 따른 아스코마이신을 0.1 내지 15.0 mg/kg의 투여량으로 예비투여하면 처리하지 않은 대조군과 비교하여 투여량에 의존적인 방식으로 BAL에서의 호산구 수를 감소시킨다. 다른 백혈구 (대식세포, 호중구)의 세포 수가 또한 감소된다. 예를 들어, 대략 1 mg/kg의 분량으로 기관내 투여를 한 후 또는 대략 0.4 mg/kg의 분량으로 흡입시킨 후, 하기 실시예 1, 2, 및 7의 화합물은 호산구 축적을 50% 초과로 억제하는 것으로 나타난다. 본 모델에서 정맥내, 기관내, 피하로 주어지든지 또는 흡입에 의한 것이든지 매우 효능이 있는 FK-506과 반대로, 본 발명의 아스코마이신, 예를 들어, 실시예 1, 2, 및 7의 아스코마이신은 정맥 내, 경구, 또는 피하로 주어졌을 때 측정할 수 있을 정도의 활성을 갖지 않거나 10배 이상 덜한 활성을 갖는데, 이는 활성이 전신적이 아니라 국부적이라는 것을 증명하는 것이다.
3. 피부 모델:
3.1: 생쥐에서의 알러지성 접촉성 피부염
국소 도포된 화합물의 항염증 활성을 알러지성 접촉성 피부염을 갖는 쥐과 모델에서 시험한다. 피상으로 도포시킨 2% 옥사졸론에 의해 민감하게 된 8마리의 암컷 NMRI 생쥐 (대략 30 g) 군의 오른쪽 귀 상에 옥사졸론을 투여한다. 30분 뒤에, 시험 장소를 10 μl의 시험 화합물로 국소 처리하거나 (시험군) 비히클로 단독 처리한다 (대조군). 왼쪽 귀는 항원투여하지 않고 처리되지 않은 채 남아 있다. 항원투여 24시간 후에 시험 및 대조 동물에서 귓바퀴 중량을 측정함으로써 부종을 측정하여 활성을 측정한다. 활성 화합물은 귓바퀴 중량의 증가를 억제한다.
본 발명의 아스코마이신, 특히 1개 이상의 카르복시기를 갖는 아스코마이신은 본 모델에서 FK-506과 동일한 정도 또는 다소 높은 정도의 국소적 활성을 나타낸다. 1개 이상의 카르복시 부분을 갖는 본 발명의 아스코마이신은 특히 국소적으로 효능이 있다. 실시예 21의 화합물은, 예를 들어 0.01%의 농도에서 FK-506이 57%의 억제를 나타내는 것과 비교하여, 0.004 내지 0.01%의 농도에서 47 내지 69%의 억제를 나타낸다. 또한 본 발명의 아스코마이신은 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 1개 이상의 옥시카르보닐 부분을 갖는, 예를 들어, 실시예 2의 화합물의 경우 0.01%의 농도에서 귓바퀴 부어오름을 대략 35% 억제하는 활성을 갖는다.
3.2: 가축 돼지에서의 알러지성 접촉성 피부염
국소적으로 도포시킨 화합물의 항염증 활성을 알러지성 접촉성 피부염을 갖는 돼지 모델에서 시험한다 [예를 들어, J. Invest. Dermatol. (1992) 98: 851-855 참조]. 2,4-디니트로플루오로벤젠 (DNFB)으로 민감하게 만든 어린 가축 돼지의 등의 양쪽 측면상의 24군데의 시험 장소 상에 1% DNFB를 항원투여한다. 항원투여 0.5시간 및 6시간 후, 용해시킨 시험 화합물 또는 비히클 단독으로 시험 장소를 국소 처리한다. 항원투여 1일 후 화합물 및 비히클로 처리된 장소의 심한 변화를 반정량적으로 평가하였다. 활성 화합물은 홍반 및 침윤을 억제한다.
본 발명의 아스코마이신은 상기 모델에서 FK 506과 동일한 국소적 활성을 나타낸다. 1개 이상의 카르복시 부분을 갖는 본 발명의 아스코마이신은 약간 더 효능이 있어, 비히클로 처리된 장소와 비교할 때, 예를 들어, 실시예 21의 화합물은 0.13%의 농도에서 49% 억제를 나타내며, 실시예 2의 화합물은 동일 농도에서 약 25% 억제를 나타낸다.
따라서 본 발명의 아스코마이신은 국소적 항염증, 면역억제 또는 관련된 요법에 민감하거나 상기 요법을 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에 유용하다 (예를 들어, 눈, 비강경로, 구강, 또는 결장과, 특히 피부 또는 기도 또는 폐의 질병 또는 질환을 치료하기 위한 국소 투여 요법). 특히 본 발명의 아스코마이신은 바람직하지 않은 전신 부작용, 예를 들어 일반적인 전신 면역억제를 동시에 피하거나 감소시키는 국소적 항염증, 면역억제 또는 관련된 요법을 가능하게 한다.
본 발명의 아스코마이신은 기도 또는 폐의 질병 및 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질병의 흡입에 의한 치료에 특히 유용하다. 상기 아스코마이신은 특히 염증성 세포 침윤 또는 염증성 세포, 예를 들어, 호산구 및(또는) 호중구 축적과 수반되는 다른 염증성 경우와 관련되거나 상기 경우로 특징지워지는 기도 또는 폐 질병 또는 질환의 치료에 특히 유용하다. 상기 아스코마이신은 천식 치료에 가장 특별하게 유용하다.
본 발명의 아스코마이신은 내인성 천식 및, 특히, 외인성 천식 모두를 포함하는 모든 형태 또는 기원의 천식 치료에 유용하다. 상기 아스코마이신은 아토피성 또는 비아토피성 천식, 운동에 의해 유발된 천식, 알러지성 천식을 포함한 기관지염성 천식, 기관지염성 천식 운동 유발 천식, 직업상의 천식, 균 감염 후에 유발된 천식 및 다른 비알러지성 천식의 치료에 유용하다. 천식의 치료는 또한 주요 의학적 관심사인 만성 환자 범주 및 지금 좀 더 정확하게 발단 또는 초기 단계 천식 환자로 확인되는 천명 유아로 진단되는 또는 진단될 수 있는, 특히 밤에 천명 증상을 나타내는, 예를 들어 4 내지 5살 미만의 환자를 치료하는, 천명 유아 증후군의 치료를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 아스코마이신은 천식 상태가 스테로이드 의존적이거나 스테로이드에 내성을 갖는 환자에서의 천식 치료에 특히 유용하다.
또한 본 발명의 아스코마이신은 기관지염 또는 그와 관련된 만성 또는 급성 기도 폐쇄의 치료에 유용하다. 본 발명의 아스코마이신을 기관지염 또는 모든 형 또는 기원의, 예를 들어, 급성 기관지염, 아라킨산 기관지염, 카타르성 기관지염, 만성 기관지염, 크루프성 기관지염, 결핵성 기관지염 등의 치료에 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 아스코마이신은 모든 형 또는 기원의 예를 들어, 알루미늄침착증, 탄분침착증, 석면침착증, 베릴륨중독증, 석폐증, 타조진폐증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 특히 면폐증을 포함하는 진폐증 (반복된 먼지의 흡입에 의해 야기되는, 만성 또는 급성 기도 폐쇄를 종종 수반하는, 보통 직업병인 염증성 폐 질병)의 치료에 유용하다.
또한 본 발명의 아스코마이신은 기도 및(또는) 폐와, 예를 들어, 뢰플러 증후군 결과로서 또는 동시에 발생하는 호산구 관련 기도 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생 동물) 만연 (열대성 호산구증가증을 포함), 기관지폐 국균증, 다발성동맥염 결절 (처그-스트라우스 증후군), 호산구성 육아종 및 약물 반응에 의해 야기되는 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애에 효과적이기 때문에 과호산구증가증을 포함하는 호산구 관련 기도 장애 (예를 들어, 폐 조직의 질환성 호산구 침윤을 포함)의 치료에 사용할 수 있다.
기도 및 폐의 질병, 특히 천식의 치료와 관련하여 상기에서 사용된 치료라는 용어에는 예를 들어, 급성 염증을 즉각적으로 치료하는 (징후적인 치료) 징후적인 방법 및 완화되는 또는 제한되는 장시간의 증후를 방지하기 위하여 선치료하는 (예방적인 치료) 예방적인 방법 모두가 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 따라서 그와 같은 질병과 관련하여 본 명세서 및 청구항에서 사용된 치료라는 용어는 예를 들어, 천식의 경우, 급성 염증을 완화시키기 위한 징후적인 치료 및 진행성 염증 상태를 제한하여 그와 수반되는 미래의 기관지 악화를 완화시키기 위한 예방적 치료 모두를 포함하는 것으로 이해한다.
또한 본 발명의 아스코마이신을 면역억제 요법, 예를 들어, 폐의 자가면역성 질병 또는 상기 질병이 영향을 미치는 질병의 치료를 위한 (예를 들어, 유육종증, 폐포염 또는 만성 과민성 폐렴의 치료를 위한) 또는 예를 들어, 폐 또는 심장 이식 후의 동종 폐 이식을 유지하기 위한 요법을 필요로 하는 기도 또는 폐의 몇몇 질병 또는 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.
이전에 나타냈듯이, 상기 목적을 위하여, 본 발명의 아스코마이신은, 예를 들어, 폐 경로/흡입으로 기도 내로 국소적으로 투여된다. 또한 이전에 나타냈듯이, 본 발명의 아스코마이신은 국소적으로 투여되었을 때 강력한 효능을 가지는 반면, 예를 들어, 경구 투여 후 전신 활성이 없거나 또는 비교적 감소된 전신 활성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 아스코마이신은 예를 들어, 흡입 요법 동안 약물을 우연히 삼켜 발생하는 원하지 않는 전신적 부작용 없이, 예를 들어, 본원에 나타낸 바와 같이 기도 또는 폐의 질병 및 증상의 치료를 위한 수단을 제공한다 (흡입에 의한 투여를 효과적으로 하는 데 필요한 조치 과정 동안, 투여되는 전체 약물의 90% 이상이 흡입되지 않고 정상적으로 삼켜지는 것으로 추정됨).
국소적 활성을 가진, 예를 들어 흡입되었을 때 효과적이지만, 전신적으로는 불활성인 아스코마이신을 제공함으로써, 본 발명은 예를 들어, 전신적 부작용, 특히 면역억제의 위험 때문에 그렇지 않으면 제외될 수 있는 아스코마이신 요법을 환자들에게 유효하게 만든다.
본 발명의 아스코마이신 (특히 카르복시 부분을 가지는 것)은 또한 예를 들어, 면역 장치에 의해 매개되는 피부병, 예를 들어, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형탈모증, 다형홍반, 포진성 피부염, 공피증, 백반, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성수포성표피박리증, 및 다른 염증성 또는 알러지성 피부병의 치료를 위하여, 피부로, 즉 국소적으로 피부에 투여된다. 임의로, 본 발명의 아스코마이신을 항염증제, 면역억제제, 또는 다른 약물학적 활성 제제, 예를 들어, 코르티코스테로이드제, 항히스타민제, 항생제, 항진균제 등과 함께 투여한다.
또한 본 발명의 아스코마이신은 다른 질병 또는 질환, 특히 자가면역성 또는 염증성 부분을 가지며 국소 요법이 사용될 수 있는 질병 또는 질환, 예를 들어, 눈의 질병 및 질환 (예를 들어, 결막염, 각막건조결막염, 및 춘계 결막염)의 치료 및 각막 이식의 유지, 알러지성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질병 및 결장의 질병, 예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염의 치료에 유용하다.
상기 목적을 위하여, 본 발명의 아스코마이신을 원하는 장소에 국소적으로 투여하기에 적절한 투약 형태의 어느 하나로 사용할 수 있다.
따라서 기도 또는 폐 질병의 치료를 위하여 본 발명의 아스코마이신을 적절한 디스펜서 장치로부터 폐 경로를 통하여/흡입에 의하여 투여할 수 있다. 이 목적을 위하여 본 발명의 아스코마이신을 기도 또는 폐 내로 투여할 수 있는, 예를 들어, 미세하게 나누어진 건조 미립자 형태 또는 적절한 고체 또는 액체 담체 매질에서의 현탁액 또는 용액으로 (즉, 폐로 투여할 수 있음) 미세하게 분산시킨 또는 미세하게 분산시킬 수 있는 어느 하나로 적절하게 사용할 수 있다. 건조 미립자 형태로 투여하기 위하여, 본 발명의 아스코마이신은 예를 들어, 첨가 물질이 없는 미세분된 형태, 다른 적절한 미세하게 나누어진 불활성 고체 담체 또는 희석제로 희석시킨 것 (예를 들어, 포도당, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 리보스, 만노스 또는 크실로스), 코팅된 미립자 형태 또는 당 업계에 공지된 폐 투여를 위한 미세하게 나누어진 다른 적절한 고체 형태의 어느 하나로 사용할 수 있다.
당 업계에 공지된 바와 같이 건조 또는 액체 형태의 약물을 흡입으로 전달하기 위한 적절한 시스템, 예를 들어, 분무기, 연무기, 건조 분말 흡입기 등과 같은 장치를 사용하여 폐에 투여할 수 있다. 바람직하게는 단위가 있는 전달 장치, 즉, 각 작용에서 예정된 양의 아스코마이신을 전달할 수 있는 장치를 사용한다. 그와 같은 장치가 당 업계에 공지되어 있다.
피부의 질병 또는 질환의 치료를 위한 적절한 국소적 형태로는, 예를 들어, 크림, 겔, 연고, 페이스트, 습포제, 고약, 경피성 패치 등이 있다. 피부 도포용 조성물에는 예를 들어 당 업계에 공지된 것과 같은 피부 침투 강화제, 예를 들어 아존이 적절히 함유되어 있다.
코 투여를 위하여, 본 발명의 아스코마이신은 코 도포기로부터의 액체 형태로 적절히 투여된다. 안약 용도로 적절한 형태로는, 로션, 팅크, 겔, 연고 및 눈 삽입물이 있는데, 이 역시 당 업계에 공지되어 있다. 직장 투여를 위하여, 즉, 결장의 국소 요법을 위하여, 본 발명의 아스코마이신은 좌약 또는 관장제 형태, 특히 용액, 예를 들어, 식물성유 등과 같은 유지 관장제로서 사용하기 위한 유성 시스템으로 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은
A. 유효량의 본 발명의 아스코마이신을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 항염증, 면역억제 또는 필요하다면 그와 관련된 요법을 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료 방법과,
B. 예를 들어, 상기 A하에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한, 예를 들어, 항염증, 면역억제 또는 관련 요법을 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 제약적 용도로 사용되는 본 발명의 아스코마이신을 더 제공한다.
상기 A 하에서 정의된 바와 같은 방법은 특히 눈, 코, 목, 구강, 또는 결장 또는, 특별하게는 기도, 폐 또는 피부의 질병 및 질환의 치료에 적용된다. 본원에서 이전에 밝힌 질병 및 질환 모두에 적용 가능하다. 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐 부분 또는 부분들을 갖는 본 발명의 아스코마이신은 특히 폐 이식의 거부 반응을 포함하는, 항염증 또는 관련 요법을 필요로 하는 기도 또는 폐의 질병 또는 질환과, 특히 염증성 세포 침윤을 특징으로 하는 기도 또는 폐의 몇몇 질병 또는 질환, 예를 들어, 천식의 치료에 특히 더 적절하다. 카르복시 부분 또는 부분들을 갖는 본 발명의 아스코마이신은 항염증 또는 관련 요법을 필요로 하는 질병 또는 질환, 예를 들어, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 및 피부의 다른 염증성 또는 알러지성 질환의 치료에 특히 더 적절하다.
본 발명은
C. 국소 투여, 즉, 제약적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 본 발명의 아스코마이신을 함께 함유하는 국소 투여가 가능한 국소 투여용 제약 조성물 또는 국소 투여를 가능하게 하거나 촉진시키는 형태 또는 수단 또는 장치의 본 발명의 아스코마이신을 더 제공한다.
상기 C 하에서 제약적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체는 의도하는 요법 측면에서 국소 도포용으로 허용 가능한, 예를 들어, 폐, 피부, 코, 눈 또는 직장으로의 국소 투여를 위한 허용 가능한 희석제 또는 담체이다. 국소적 투여가 가능한 형태, 예를 들어, 국소 투여를 가능하게 하거나 촉진시키는 형으로는, 예를 들어 당 업계에서 건조 분말 흡입 장치로부터 전달하기 위하여 사용되는 것과 같은 실질적으로 정제 형태인 활성 성분의 건조 분말 제조물 (즉, 본 발명)이 있다. 국소 투여를 가능하게 하거나 촉진시키는 수단 또는 장치로는 특히 흡입 장치 및 용기 등과 같은 것이 있으며 상기로부터 활성 성분이 국소 투여가 가능한 형으로 전달될 수 있다. C하에서 정의된 바와 같은 바람직한 실시 형태로는 (i) 1개 이상의 옥시카르보닐 부분을 갖는 본 발명의 아스코마이신의 경우, 기도 또는 폐 내에서 흡입에 의한 국소 투여를 허용하는 것, (ii) 1개 이상의 카르복시 부분을 갖는 본 발명의 아스코마이신의 경우, 예를 들어, 연고 또는 크림의 형태로 피부 투여를 허용하는 것이 있다.
본 발명의 방법을 실행하는 데 사용된 본 발명의 아스코마이신의 투여량은 물론 치료할 장소, 치료할 특정 질환, 질환의 심각성, 치료할 환자 (예를 들어, 체중, 나이 등) 및 원하는 효과에 따라 변한다.
일반적으로, 기도 또는 폐의 질병 또는 질환을 치료하기 위하여, 예를 들어, 염증성 또는 폐쇄 기도 질병, 예를 들어, 천식을 치료하는 데 사용하기 위한, 매일 1회 내지 4회 수행되는 매 투여에서 1 내지 5 퍼프 시리즈의 눈금 있는 전달 시스템으로부터 투여되는 본 발명의 아스코마이신을 예를 들어, 흡입으로, 0.01 내지 50 mg/일의 투여량으로, 예를 들어 0.1 내지 5 mg/일로, 가장 바람직하게는 0.4 내지 1.6 mg/일로, 예를 들어, 기도 또는 폐에 국소적으로 적절히 투여한다. 따라서 예를 들어, 작용 당 0.1 내지 1.0 mg의 아스코마이신을 전달할 수 있는, 예를 들어, 눈금이 있는 전달 장치로 투여되는 각 투여시의 투여량은 편리하게는 약 0.0025 내지 10 mg, 더 적절하게는 0.1 내지 1.0 mg이다.
눈 및 코의 질병 치료를 위하여, 일반적으로 본 발명의 아스코마이신은 눈 또는 코의 표면에 약 0.05 내지 약 0.2 ml의 조성물, 예를 들어, 0.05 내지 약 0.1 ml의 조성물을 매일 1회 또는 2 내지 3회 투여하기 위한 눈 또는 코에 도포가능한 희석제 또는 담체에서 약 0.005 내지 약 5 중량%, 특별하게는 약 0.01 내지 약 1 중량%의 아스코마이신으로 이루어진 적절한 조성물, 예를 들어, 누액, 겔, 세안약 또는 코 드롭제, 코 분무액 등의 형태로 투여된다.
결장의 질병 또는 질환의 치료를 위하여, 일반적으로 본 발명의 아스코마이신의 적절한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 mg/kg인데, 1일 1회 또는 2회로 나누어서 투여되는 유지 관장제로서 적절하게 투여된다. 따라서 투여된 각 투여량은 적절한 직장 투여가 가능한 희석제 또는 그의 담체와 함께 본 발명의 아스코마이신을 약 0.1 내지 약 350 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 150, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 70 mg으로 적절하게 함유한다. 그와 같은 유지 관장 시스템에 사용하는 적절한 아스코마이신의 농도는 약 0.05 내지 약 2 mg/ml, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 mg/ml이다.
피부의 질병 또는 질환의 치료를 위한 피부 투여를 위하여, 본 발명의 아스코마이신은 본 발명의 아스코마이신의 치료상 유효한 농도, 예를 들어, 대략 0.001 내지 10%, 예를 들어, 0.004 내지 1 중량%의 본 발명의 아스코마이신으로 이루어진, 피부에 허용 가능한 희석제 또는 그의 담체와 함께 피부에 도포시킬 수 있는 것을 일반적으로 투여한다. 피부 투여용 조성물은 불활성 희석제 또는 담체와 공존하는 크림, 연고, 겔, 또는 경피성 전달 시스템, 예를 들어, 패치와, 불활성 희석제 또는 담체의 형태일 수 있으며, 당 업계에 공지된 조성물과 유사한 피부 침투 촉진제를 적절하게 함유할 수 있다. 그와 같은 조성물은 대략 0.005 내지 대략 0.05 g/cm2의 양으로 치료 장소에 1일 1회, 2회, 또는 3회 적절하게 도포한다.
본 발명의 아스코마이신은 하기에 예시된 상기 화학식 I의 화합물 (여기서, R2및 R4는 히드록시이고, R5는 옥소이며, R6은 (H, 메톡시)이고, n은 2이며, 평행 점선 및 직선으로 나타낸 결합은 단일 결합임)을 포함한다. Z, Y, Q, R1및 R3은 표 I에 기술한 것과 같다 (여기서, Me는 메틸렌이고, Ph는 파라-페닐렌이며, Bz는 벤질임). 모든 화합물의 입체 화학은 화학식 Ib와 같다.
실시예 1은 하기와 같이 제조한다:
디클로로메탄 75 ml에 용해되어 있는 아스코마이신 (6.0 g, 7.57 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (4.62 g, 37.8 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (15 ml)에 용해되어 있는 트리포스겐 (0.84 g, 2.83 mmol) 용액을 -77℃에서 적가한다. 1시간 후 고체 2-(4-아미노-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (2.7 g, 12.1 mmol)를 첨가한다. 냉각조를 제거하고, 현탁액을 주변 온도까지 따뜻해지게 한다. 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하며, 에틸 아세테이트 및 NaCl 포화 수용액을 첨가한다. 이어서 유기상을 2회 세척하고 (1 N HCl) 증발 건조시켜 거품상 잔류물을 생성시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 융점이 115 내지 120℃ (에탄올-물), (M＋Li)＋＝1047인 순수 생성물을 수득한다.
실시예 2는 하기와 같이 제조한다:
디클로로메탄 60 ml에 용해되어 있는 FK506 (10.0 g, 12.4 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (7.5 g, 61.7 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (40 ml)에 용해되어 있는 트리포스겐 (1.36 g, 4.6 mmol) 용액을 -77℃에서 적가한다. 1시간 후 메틸 4-아미노페닐아세트산 에스테르 (3.1 g, 18.5 mmol)를 첨가한다. 냉각조를 제거하고, 현탁액을 주변 온도까지 따뜻해지게 한다. 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하며, 에틸 아세테이트 및 NaCl 포화 수용액을 첨가한다. 이어서 유기상을 2회 세척하고 (1 N HCl) 증발 건조시켜 거품상 잔류물을 생성시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 융점이 105 내지 109℃ (에탄올-물); (M＋Li)＋＝1001; 선택된13C-NMR(CDCl3) 데이타: 212.79, 298.10, 172.03, 153.04, 137.03, 129.76, 119.75, 96.90, 51.94, 40.41, 39.57, 9.30인 순수 생성물을 수득한다.
R3이 에틸일 때 아스코마이신을 출발물질로 사용하며 R3이 알릴일 때 FK506을 출발물질로 사용하고, 실시예 1의 2-(4-아미노-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 또는 실시예 2의 4-아미노페닐아세트산 메틸 에스테르를 상응하는 몰량의 화학식 X-Y'-N(R1)H (여기서, X, Y' 및 R1은 상기에서 정의된 바와 같음)의 아민으로 치환시켜 실시예 3 내지 19를 유사하게 제조한다. 실시예 18 및 19는 활성화 시약으로 트리포스겐 대신 티오포스켄을 사용하여 유사하게 제조한다.
실시예 20은 하기와 같이 제조한다: 디클로로메탄 75 ml에 용해되어 있는 아스코마이신 (6.0 g, 7.57 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (4.62 g, 37.8 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (15 ml)에 용해되어 있는 트리포스겐 (0.84 g, 2.83 mmol) 용액을 -77℃에서 적가한다. 1시간 후 트리메틸실릴 4-아미노-페닐아세트산 에스테르 (12.1 mmol)를 첨가한다. 냉각조를 제거하고, 현탁액을 주변 온도까지 따뜻해지게 한다. 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하며, 에틸 아세테이트 및 NaCl 포화 수용액을 첨가한다. 이어서 유기상을 2회 세척하고 (1 N HCl) 증발 건조시켜 잔류물을 생성시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 생성물은 에탄올-물로부터 침전시켜 임의로 더 정제한다. 순수 화합물의 융점은 132 내지 135℃이다.
실시예 21은 아스코마이신 대신에 출발물질로 FK-506을 사용하여 실시예 20과 같이 제조하여 융점이 135 내지 138℃인 순수 화합물을 생성시킨다.

Claims (15)

  1. 유리 형 또는 생리적으로 허용 가능한 염 형인 하기 화학식 I의 화합물.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    Y는 페닐렌 또는 메틸렌이며,
    Z는 카르복시, 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐로부터 선택되거나, 또는 Y가 페닐렌일 때, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 또는 1 내지 4개의 카르복시 또는 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐 부분을 갖는 디알킬-아미노기로부터 또한 선택되고,
    Q는 O 또는 S이며,
    R1은 H, 알킬, 또는 아릴이고,
    R2는 수소 또는 히드록시이며,
    R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고,
    R4는 히드록시 또는 알콕시이며,
    R5는 옥소 또는 (H, OH)이고,
    R6은 옥소, (H, OH), 또는 (H, 알콕시)이며,
    n은 1 또는 2이고,
    평행 실선 및 점선으로 나타낸 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서, Q, R1, R3, 및 Z는 제1항에서 정의된 화학식 I의 것과 동일하다.
  3. 제2항에 있어서, Q가 O이며, R1이 H이고, R3이 에틸 또는 알릴이며, Z가 카르복시메틸 또는 메톡시카르보닐메틸인 상기 화학식 Ib의 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 카르복시 또는 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 또는 1 내지 4개의 카르복시 부분을 갖는 디알킬-아미노기인 화합물.
  5. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐 또는 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 또는 1 내지 4개의 생리적으로 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 옥시카르보닐 부분을 갖는 디알킬-아미노기인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R3이 알릴이며, Z가 메톡시카르보닐메틸인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R3이 알릴이며, Z가 카르복시메틸인 화합물.
  8. 제약물로 사용하기 위한 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 비전신 면역억제성인, 국소 도포를 위한 국부적으로 활성인 의약을 제조함에 있어서, 생리적 가수 분해가 가능하고 허용 가능한 1개 이상의 옥시카르보닐 부분 또는 1개 이상의 카르복시 부분을 갖는 아스코마이신의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 아스코마이신이 제4항 또는 제7항에 따른 화합물이며 의약이 피부의 염증성 또는 자가면역성 질병의 치료를 위한 의약일 때의 용도.
  11. 제9항에 있어서, 아스코마이신이 제5항 또는 제6항에 따른 화합물이고 의약이 천식 치료용 의약일 때의 용도.
  12. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 임의로 제약적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 배합 또는 연합시켜 구성시킨 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 피부의 염증성 또는 자가면역성 질병을 국소 도포로 치료하기 위한 제4항 또는 제7항에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 제5항 또는 제6항에 따른 화합물을 함유하는 흡입에 의한 천식 치료를 위한 제약 조성물.
  15. (i) 28-O 활성화 아스코마이신을 화학식이 Z-Y-N(R1)H (여기서, Z, Y 및 R1은 상기 제1항 내지 7항에서 정의된 바와 같으며 임의로 카르복시로 보호된 형임)인 화합물과 반응시키고 필요할 경우 생성물을 탈보호하거나, 또는
    (ii) Z가 생리적으로 가수 분해가 가능하며 허용 가능한 옥시카르보닐 부분을 포함하는 화합물을 제조하기 위하여, Z가 카르복시를 포함하는 상응하는 아스코마이신을 상응하는 알콜로 에스테르화하거나, 또는
    (iii) Z가 카르복시를 포함하는 화합물의 제조를 위하여, Z가 옥시카르보닐 부분을 포함하는 상응하는 아스코마이신을 가수분해하고, 상기 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물을 유리 형 또는 염 형으로 회수하는 것인 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
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