[go: up one dir, main page]

KR19980063726A - 4-하이드록시-피페리딘 유도체 - Google Patents

4-하이드록시-피페리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR19980063726A
KR19980063726A KR1019970065495A KR19970065495A KR19980063726A KR 19980063726 A KR19980063726 A KR 19980063726A KR 1019970065495 A KR1019970065495 A KR 1019970065495A KR 19970065495 A KR19970065495 A KR 19970065495A KR 19980063726 A KR19980063726 A KR 19980063726A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzyl
hydroxy
ylmethyl
formula
compound
Prior art date
Application number
KR1019970065495A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100257947B1 (ko
Inventor
알라닌알렉산더
뷔텔만베른트
아이쯔나이다르마리-뽈
삐나르엠마뉴엘
윌레르네
Original Assignee
클라우스너프리돌린
에프.호프만-라로슈아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 클라우스너프리돌린, 에프.호프만-라로슈아게 filed Critical 클라우스너프리돌린
Publication of KR19980063726A publication Critical patent/KR19980063726A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100257947B1 publication Critical patent/KR100257947B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 1의 4-하이드록시-피페리딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
X는 -O-, -NH, -CH2-, -CH=, -CHOH-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
R1내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬-설포닐아미노, 1- 또는 2-이미다졸릴 또는 아세트아미도이며,
R5내지 R8은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸옥시이고,
a 및 b는 이중 결합일 수 있으며, 단 a가 이중 결합인 경우, b는 이중 결합이 될 수 없고,
n은 0 내지 2이며,
m은 1 내지 3이고,
p는 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트)-수용체 아형 선택적 차단제(NMDA-receptor subtype selective blocker)이며, 이는 학습 및 기억의 형성 및 기능을 포함하는 CNS의 발육을 기본으로 하는 중개 공정(mediating process)에 사용될 수 있다.

Description

4-하이드록시-피페리딘 유도체
본 발명은 화학식 1의 4-하이드록시-피페리딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
X는 -O-, -NH, -CH-, -CH=, -CHOH-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
R1내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬-설포닐아미노, 1- 또는 2-이미다졸릴 또는 아세트아미도이며,
R5내지 R8은 서로 독립적으로, 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸옥시이고,
a 및 b는 이중 결합이며, 단 a가 이중 결합인 경우, b는 이중결합이 될 수 없고,
n은 0 내지 2이며,
m은 1 내지 3이고,
p는 0 또는 1이다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은 유용한 치료학적 특성으로 구별된다. 본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트)수용체 아형 선택적 차단제이며, 이는 학습 및 기억의 형성 및 기능을 포함하는 CNS의 발육을 기본으로 하는 중개 공정에서 이를 주요 인자로 만드는 신경 활성 및 가소성을 조절하는데 있어서 주요 기능을 갖는다.
NMDA 수용체의 신경변성 과활성화의 급성 및 만성 형태의 병리학적 상태 하에서는 신경 세포 사멸을 일으키는 주요 결과가 초래된다. NMDA 수용체는 2종의 아단위족, 즉 상이한 유전자로부터 발생하는 NR-1(8개의 상이한 스플라이스 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)의 구성원(member)으로 구성되어 있다. 2종의 아단위족으로부터의 구성원은 상이한 두뇌 영역에서 별개의 분포를 나타낸다. 상이한 NR-2 아단위를 갖는 NR-1구성원의 이종단량체성 조합은 상이한 약제학적 특성을 나타내는 NMDA 수용체를 초래한다. NMDA 수용체 아형 특이 차단제에 대한 가능한 치료학적 작용(indication)은, 예를 들면, 발작 및 두뇌 외상에 의해 유발된 급성 신경변성 및 만성 신경변성 [예: 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, ALS(근위축성 측경화) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성]을 포함한다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 라세미성 혼합물 및 이들의 상응하는 거울상 이성체, 화학식 1의 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 질병, 특히 상기 기술된 종류의 질병 및 장애의 조절 또는 예방에 있어서의 또는 상응하는 약제의 제조에 대하여 상기 기술된 화합물의 용도 뿐만 아니라 이들의 제조방법이다.
본 설명에 사용된 일반적인 용어의 다음 정의는 문제의 용어가 단독으로 또는 함께 나타나는지의 여부에 상관없이 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸 및 t-부틸을 나타낸다.
용어 할로겐은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 저급 알콕시는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같은 그룹을 나타낸다.
용어 이탈 그룹은 통상적으로 사용되는 의미를 갖고, 예를 들면, 할로겐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 등을 나타낸다. 당해 경우에서 가장 바람직한 이탈 그룹은 할로겐이다.
용어 약제학적으로 허용되는 부가염은 당해 기술분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 무기산 및 유기산(예: 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄 설폰산, p-톨루엔설폰산 등)을 갖는 염을 포함한다.
X가 -O-, -NH-, -CHOH 또는 -CH2-인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
X가 -O-를 나타내는 바람직한 화합물의 예는,
(RS)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올,
(RS)-4-벤질-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올,
(RS)-4-(4-플루오로-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올,
(RS)-4-(4-에틸-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올,
(S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올,
(S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-올,
(RS)-N-[2-{4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸}-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일]-메탄 설폰아미드 및
(RS)-N-[2-{4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸}-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일]-메탄 설폰아미드이다.
X가 -CHOH-를 나타내는 바람직한 화합물의 예는,
(1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-디올,
(1RS,2RS)-1-(1,6-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 및
(1RS,2RS)-2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올이다.
X가 -CH2-를 나타내는 다른 바람직한 화합물의 예는,
(RS)-1-(5-하이드록시-인단-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 및
(RS)-1-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올이다.
또한, X가 -NH-를 나타내는 또다른 바람직한 화합물은 (RS)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-올이다.
화학식 1의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 다음에 기술된 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 이는
(a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키거나,
(b) 화학식 4의 화합물을 파라포름알데히드의 존재하에서 화학식 3a의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 수득하거나,
(c) 화학식 1b의 화합물을 탈수하여 화학식 1c의 화합물을 수득하거나,
(d) 화학식 1a의 화합물을 환원시켜 화학식 1b의 화합물을 수득하거나,
(e) 화학식 5의 화합물을 탈벤질화하거나,
(f) 화학식 1의 화합물(여기서, R1내지 R4중의 하나는 아미노 그룹이다)을 저급 알킬 설포닐 할로겐과 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서, R1내지 R4중의 하나는 저급 알킬-설포닐-아미노 그룹이다)을 수득하거나,
(g) 화학식 1의 화합물에서 분리된 이중 결합을 수소화하거나,
(h) 치환체 R1내지 R4또는 X' = -N(보호 그룹)으로 존재하는 하이드록시 또는 아미노 보호 그룹을 분리하거나,
(i) 화학식 1의 화합물(여기서, X는 -S- 또는 -SO-를 나타낸다)을 산화시켜 상응하는 설포닐(-SO2) 화합물을 수득하고,
(j) 필요한 경우, 수득된 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부가염으로 전환시킴을 포함한다.
상기 화학식 1a 내지 1c 및 2 내지 5에서,
R1내지 R8, X, a, b, n, m 및 p는 상기 기술된 의미이고,
L은 OH 또는 이탈 그룹(예: 할로겐 또는 -O-토실)이며,
단, 화학식 1a, 1b 및 1c에서 m은 1이다.
변형 방법(a)에 따라 화학식 2의 화합물(여기서, 이탈 그룹 L은 예를 들면, 브롬이다)과 화학식 3의 화합물의 혼합물을 적합한 용매(예: DMF)에 용해하고 약 80 내지 90℃로 가열한다. 이러한 반응을 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에서 수행한다. 그다음 화학식 1의 화합물을 통상적인 방법으로 분리한다. 화학식 2에서 R1내지 R4중의 하나가 하이드록시 그룹인 경우, 이들 그룹은 통상적으로 사용되는 그룹에 의해 보호된다.
이러한 그룹의 예는 문헌[참조: Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp 218-287]에 기재되어 있다. 벤질옥시 또는 알킬옥시 그룹이 가장 바람직하다. 이러한 반응은 공지된 방법, 예를 들면, Pd/C(10%) 또는 삼브롬화붕소-디클로로메탄 용액을 사용한 수소화에 의하여 수행될 수 있다.
변형 방법(b)에는 X가 -CO- 그룹인 화학식 1의 화합물을 수득하는 공정이 기술되어 있다.
화학식 4의 화합물을 적합한 용매(예: DMF) 중에서 화학식 3a의 화합물과 파라포름알데히드의 존재하에서 가열한다. 이러한 반응을 통상적인 방법으로 약 80℃에서 수행한다.
변형 방법(c)에 따라 화학식 1b의 화합물을 통상적인 방법으로 에탄올성 HCl의 존재하에서 탈수시킬 수 있다. a가 이중 결합을 나타내는 화학식 1의 화합물이 수득된다.
변형 방법(d)에는 화학식 1a의 화합물을 환원시켜 화학식 1b의 화합물을 수득하는 방법이 기술되어 있다. 이러한 반응은 통상적인 방법으로 수행하며, THF 중의 LiAlH4의 존재하에서 및 약 5 내지 10℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
변형 방법(e)에 따라, R1내지 R4중의 하나가 하이드록시인 화학식 1의 화합물을 수득한다. 이러한 방법은 R5내지 R8중의 어떠한 것도 할로겐이 아닌 경우, 화학식 5의 화합물을 탈벤질화시킴으로써 수행한다. 탈벤질화는 통상적인 방법으로 수행된다. 예를 들면, 화학식 5의 화합물을 적합한 용매 또는 에탄올과 에틸아세테이트와 같은 용매의 혼합물에 용해하고, 실온 및 대기압에서 C 위의 Pd의 존재하에서 수소화한다.
변형 방법(f)에 따라, R1내지 R4중의 하나가 저급 알킬-설포닐-아미노 그룹인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 R1내지 R4중의 하나가 아미노 그룹인 화학식 1의 화합물을 실온에서 피리딘의 존재하에 적합한 용매(예: 염화메틸렌) 중에서 저급 알킬-설포닐할로겐(예: 메탄 설포닐클로라이드)으로 처리함으로써 수행된다.
화학식 1의 화합물[여기서, a 및 b 중의 하나는 변형 방법(g)에 따르는 이중 결합이다]의 수소화는 통상적인 방법, 예를 들면, 실온에서 약 24시간 동안 수소 대기에서 에틸아세테이트 중의 Pd/C의 존재하에서 수행한다. 보호 그룹(예: 하이드록시 그룹)은 위에서 기술한 방법으로 분리할 수 있다. 적합한 보호 그룹 및 이들의 분리 방법은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙하지만, 물론 화합물 중의 다른 구조적 원소가 공격받지 않는 조건하에서의 방법에 의해 분리될 수 있는 보호 그룹만이 사용될 수 있다.
X가 -S- 또는 -SO-인 화학식 1의 화합물의 산화는 통상적인 방법으로 수행한다. 변형 방법(i)에 따라, X가 -S- 또는 -SO-를 나타내는 화학식 1의 화합물을 산화시켜 상응하는 설포닐(SO2-) 화합물을 수득한다. 산화는 실온에서 옥손(Oxone)R(칼륨 모노퍼설페이트 삼중 염)의 존재하에서 또는 메타클로로퍼벤조산의 존재하에서 수행할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 부가염은 특히 약제학적 용도에 매우 적합하다.
화학식 1의 화합물의 제조에 대한 출발 물질은 공지되어 있고 공지된 방법, 예를 들면, 다음 반응식에 따른 방법으로 제조할 수 있다. 이들 반응은 실시예 33 내지 75에 더욱 상세히 기술되어 있다.
상기 반응식 1, 2, 3, 4 및 5에서,
치환체들의 의미는 위에서 기술한 바와 같다.
상기 기술된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 사용 가능한 이의 부가염은 유용한 약제역학적 특성을 갖는다. 이들은 NMDA 수용체 아형 선택적 차단제이며, 학습 및 기억 형성에 있어서 뿐만 아니라, CNS의 발육을 기본으로 하는 매개 공정에서 이들을 주요 인자로 만드는 신경 활성 및 가소성을 조절하는데 있어서 주요 기능을 갖는다.
본 화합물을 다음에 제공된 시험에 따라 연구하였다.
방법 1
3H-Ro 25-6981 결합{Ro 25-6981은 [R-(R*,S*)]-a-(4-하이드록시-페닐)-b-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다}
중량이 150 내지 200g인 수컷 퓔린스도르프 알비노 래트(Fullinsdorf albino rat)를 사용한다. 막을 차가운 트리스-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1의 완충액 25용적에서 폴리트론(Polytron)(10,000rpm, 30초)으로 전체 뇌 마이너스(－) 소뇌 및 연수를 균질화시켜 제조한다. 균등질을 4℃에서 10분 동안 48.000g에서 원심분리한다. 펠릿(pellet)을 폴리트론을 사용하여 동일한 용적의 완충액에서 재현탁시키고 균등질을 37℃에서 10분 동안 배양한다. 원심분리한 후, 펠릿을 동일한 완충제 중에서 균질화하고 16시간 이상 10일 미만 동안 -80℃에서 냉동시킨다. 결합 검정을 위하여 균등질을 37℃에서 해동시키고, 원심분리하고, 펠릿을 트리스-HCl 5mM, pH 7.4 차가운 완충액에서 상기와 같이 3회 세척한다. 최종 펠릿을 동일한 완충액에서 재현탁시키고, ㎖당 단백질 200㎍의 최종 농도에서 사용한다.
트리스-HCl 50mM, pH 7.4의 완충액을 사용하여 3H-Ro 25-6981 결합 실험을 수행한다. 치환 실험을 위하여, 3H-Ro 25-6981 5nM를 사용하고 테트라하이드로이소퀴놀린 10μM을 사용하여 비특정 결합을 측정하는데, 이는 통상적으로 총량의 10%이다. 배양 시간은 4℃에서 2시간이고, 검정을 와트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터(Unifilter-96, Packard, Zurich, Switzerland)에서 여과하여 정지시킨다. 필터를 차가운 완충액으로 5회 세척한다. 필터 상의 방사 활성을 마이크로신트(microscint) 40(Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) 40㎖를 첨가한 후 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 신털레이션 카운터(Packard Top-count microplate scintillation counter)에서 측정한다.
화합물의 효과를 최소 농도 8을 사용하여 측정하고 1회 이상 반복한다. 계산된 표준화 값을 상대적 상한 및 하한 신뢰도가 95%인 IC50을 제공하는 비선형 회귀선 계산 프로그램(RS1, BBN, USA)을 사용하여 분석한다.
방법 2
3H-프라조신 결합
중량이 150 내지 200g인 수컷 퓔린스도르프 알비노 래트를 사용한다. 막을 차가운 트리스-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1의 완충액 25용적에서 폴리트론(10.000rpm, 30초)으로 전체 뇌－소뇌 및 연수를 균질화시켜 제조한다. 균등질을 4℃에서 10분 동안 48.000g에서 원심분리한다. 펠릿을 폴리트론을 사용하여 동일한 용적의 완충액에서 재현탁시키고 균등질을 37℃에서 10분 동안 배양한다. 원심분리 후, 펠릿을 동일한 완충액에 균질화하고 16시간 이상 10일 미만 동안 -80℃에서 냉동시킨다. 결합 검정을 위하여 균등질을 37℃에서 해동시키고, 원심분리하고 펠릿을 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 차가운 완충액에서 상기와 같이 3회 세척한다. 최종 펠릿을 동일한 완충액에서 재현탁시키고, ㎖당 단백질 200㎍의 최종 농도에서 사용한다.
트리스-HCl 50mM, pH 7.4의 완충액을 사용하여 3H-프라조신 결합 실험을 수행한다. 치환 실험을 위하여, 3H-프라조신 0.2nM를 사용하고 클로로프로마진 100μM을 사용하여 비특정 결합을 측정한다. 배양 시간은 실온에서 30분이고, 검정을 와트만 GF/B 유리 섬유 필터(Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) 상에서 여과하여 정지시킨다. 필터를 차가운 완충액으로 5회 세척한다. 필터 상의 방사활성을 마이크로신트 40(Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) 40㎖를 첨가한 후 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 신털레이션 카운터에서 측정한다. 화합물의 효과를 최소 농도 8을 사용하여 측정하고 1회 이상 반복한다. 계산된 표준화된 값을 상대적 상한 및 하한 신뢰도가 95%인 IC50을 제공하는 비선형 회귀 계산 프로그램(RS1, BBN, USA)을 사용하여 분석한다.
방법 3
재조합 NMDA 수용체에서의 전기생리학
NMDA 수용체의 아단위 NR1C 및 NR2A에 대한 cDNA 클론 코딩(clone coding)(참조: Hollmann and Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31 for nomenclature of NMDA receptor subunit)을 다른 문헌(참조: Sigel et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:8204)에서와 같이 래트 뇌 λgt11 cDNA 라이브러리(library)로부터 분리한다. 래트 뇌 NMDA 수용체의 아단위 NM2B에 대한 클론은 에스. 나카니시(S. Nakanishi)(Kyoto, Japan)로부터 수득한다. cDNA 엔코딩(encoding) 래트 NR1C, NR2A 및 NR2B를 발현 벡터 pBC/CMV로 서브클론화하고(참조: Bertocci et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88:1416), 사람 사이토메갈로바이러스 촉진제의 조절하에서 cDNA를 전사시킨다. CsCl 정제된 발현 플라스미드를 주입 완충액(pH 7.0에서 NaCl 88mM, KCl 1mM, HEPES 15mM) 중에 1:3의 NR1C: NR2A 또는 NR1C:NR2B 비로 혼합한다. NR1C와 NR2A 아단위 또는 NR1C와 NR2B 아단위의 조합을 발현하기 위하여 남아프리카 프로그(Xenopus laevis)의 난모세포를 사용한다. 각각의 cDNA 종의 1:3(NR1C:NR2B) 혼합물 12 내지 120pg를 모든 난모세포의 핵으로 주입한다. 다음 2일 동안 NMDA 수용체 채널을 통하여 이온 전류를 난모세포 및 전압 클램핑(voltage-clamping)(참조: 예를 들면, Bertrand et al., 1991, Methods in Neuroscinences 4:174)에서 cDNA 발현의 방법에 대한 전압 클램프 실험으로 측정한다. 막 전위를 -80mV로 클램핑하고 수용체를 NMDA 수용체 작용물질 L-글루타메이트(Glu) 및 글리신(Gly)을 함유하는 개질된 링거 용액(Ringer's solution)을 적용하여 활성화한다. 상이한 작용물질 농도를 하나의 아단위 조합에 대하여 선택하여 2가지 형태의 수용체(NR1C + NR2A에 대한 Glu 2.7μM + Gly 0.9μM 및 NR1C + NR2B에 대한 Glu 1.3μM + Gly 0.07μM)의 상이한 작용물질 민감성을 측정한다. 작용물질 함유 용액을 사용하여 난모세포를 신속하게 과융해하여 2.5분마다 15분 간격으로 작용물질을 적용하고, 작용물질 유발 전류의 진폭을 각각의 적용의 종료 전에 즉시 측정한다. 일련의 초기 조절 적용 후에, 시험되는 길항제를 기초 링거 액 및 작용물질 함유 용액 모두에 첨가한다. NR2A 아단위를 발현하는 난모세포에 적용되는 길항제 농도는 10μmol/ℓ인 반면, NR2B 발현 난모세포에 적용되는 농도는 0.1μmol/ℓ이다. 난모세포 4 내지 6개를 모든 화합물 및 NMDA 수용체 아형에 대하여 시험한다. 난모세포를 NMDA 수용체 전류의 평형 차단에 이르는데 필요한 시간에 따라 5 내지 30분 동안 화합물에 노출시킨다. 모든 난모세포에 대하여 전류 진폭의 감소를 화합물의 적용 전에 측정된 조절 전류의 백분율(%)로 나타낸다. 표 1의 수치는 이들 %값의 계산된 평균값이다.
이와 같이 측정된 본 발명에 따른 몇가지 화합물의 활성은 다음 표 1로부터 명백해질 것이다.
화합물/실시예 3H-Ro-25-6981결합 IC50(μM) 3H-프라조신 결합 IC50(μM) 전기생리학NR1C + NR2A NR1C + NR2B%차단율10μM 0.1μM
1 0.040 3.0 65* 72
2 0.020 3.2
4 0.050 2.5
5 0.040 4.0
7 0.012 6.0 12 89
13 0.014 6.0 8 93
14 0.005 6.0 9 90
16 0.023 5.0 6 86
19 0.055 3.2
21 0.055 6.6
22 0.040 6.5
23 0.040 2.3
27 0.026 6.0 15 91
29 0.023 11.0
30 0.020 0.8
* 1μM의 농도에서 33% 차단
(01) 1-(6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
(02) (RS)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
(04) (RS)-4-벤질-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
(05) (RS)-4-(4-플루오로-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
(07) (RS)-4-(4-에틸-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
(13) (S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
(14) (S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
(16) (1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-디올 푸마르산염
(19) (RS)-1-(5-하이드록시-인단-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
(21) (RS)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-올
(22) (RS)-N(2-[4-하이드록시-4-{4-메틸-벤질}-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-메탄 설폰아미드 염산염
(23) (RS)-N(2-[4-하이드록시-4-{4-메틸-벤질}-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-메탄 설폰아미드 염산염
(27) (1RS,2RS)-1-(1,6-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 푸마르산염
(29) (1RS,2RS)-2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
(30) (RS)-1-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염.
선별법(screening)에 의하여 화학식 1의 화합물을 NMDA 수용체 아형 선택적 차단체로서 확인할 수 있고, (선택된 화합물에 대하여) NMDAR-2B 아단위에 대한 우수성을 클론화된 NMDA 수용체 아형 발현된 난모세포를 사용한 전기생리학적 특성화로 증명할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은, 본원에서 기술된 바와 같이, 예를 들면, 통상적인 약제학적 보조제 물질, 예를 들면, 유기 또는 무기 불활성 담체 물질(예: 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 식물성 오일, 검, 폴리알킬렌-글리콜 등)을 사용한 경구 또는 비경구 적용을 위하여 표준 약제학적 용량 형태로 혼입될 수 있다. 약제학적 제제는 고체 형태(예: 정제, 좌약, 캡슐제) 또는 액체 형태(예: 액제, 현탁제 )또는 에멀젼으로 사용될 수 있다. 약제학적 보조제 물질을 첨가할 수 있고, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시키거나 완충제로 작용하는 염을 포함한다. 약제학적 제제는 또한 다른 치료학적 활성 물질을 함유할 수 있다.
투여되는 화학식 1의 화합물의 일일 용량은 사용되는 특정 화합물, 선택된 투여 경로 및 수용체에 따라 변한다. 화학식 1의 화합물을 투여하는 대표적인 방법은 경구 또는 비경구형 투여 경로에 의한 것이다. 화학식 1의 화합물의 경구 제제는 성인에게 바람직하게는 1일당 150mg 내지 1.5g의 용량으로 투여한다. 화학식 1의 화합물의 비경구 제제는 성인에게 바람직하게는 1일당 5 내지 500mg의 용량으로 투여한다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 모든 온도는 섭씨(℃)에 대한 것이다.
실시예 1
1-(6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-베틸-벤질)-피페리딘-4-올
(1RS,2RS)(1-1,6-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(286mg, 0.75mmol)을 EtOAc(25㎖)에 용해하고, 실온에서 EtOH 중의 6.4N HCl로 처리한다. 그다음, 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류한다. 냉각시킨 후, H2O(25㎖)를 첨가하고 혼합물을 10% NaHCO3용액으로 중화한다. 그다음, 반응 혼합물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하고, 포화 NaCl 용액(25㎖)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 분홍색 고체로서 표제 화합물(238.8mg, 0.657mmol, 87%)을 수득한다; MS: m/e=363.2(M+H+).
실시예 2
(RS)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
MeOH(100㎖) 중의 (RS)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(1,0g, 2.2mmol)을 주위 온도에서 17시간 동안 Pd/C(10%)(200mg)로 수소화한다. 촉매를 제거하고 증발시켜 황색 발포체(720mg, 2.0mmol, 92%)를 수득한다. 그다음, 이 물질(618mg, 1.75mmol)을 EtOH(20㎖)에 용해하고, 0 내지 5℃에서 1.45N HCl/EtOH(1.1당량)로 처리하여 백색/베이지색 발포체인 E/Z 이성체 혼합물로서 (RS)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염(679mg, 양)을 수득한다. MS: m/e=354.2(M+H+).
실시예 2의 방법에 따라 실시예 3 내지 12의 화합물을 제조한다.
실시예 3
(RS)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=370.2(M+H+).
실시예 4
(RS)-4-벤질-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-벤질-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: me=340.2(M+H+).
실시예 5
(RS)-4-(4-플루오로-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-(4-플루오로-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=358.2(M+H+).
실시예 6
(RS)-4-(3,4-디메틸-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-(3,4-디메틸-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=368.2(M+H+).
실시예 7
(RS)-4-(4-에틸-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-(4-에틸-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=368.2(M+H+).
실시예 8
(RS)-4-(4-이소프로필-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-(4-이소프로필-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=382.2(M+H+).
실시예 9
(RS)-4-(2-메틸-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-(2-메틸-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=354.2(M+H+).
실시예 10
(RS)-4-(2,4-디플루오로-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-(2,4-디플루오로-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=376.2(M+H+).
실시예 11
(RS)-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-(4-트리플루오로-메톡시-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=424.2(M+H+).
실시예 12
(RS)-4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (RS)-4-(3-트리플루오로-메틸-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=408.2(M+H+).
실시예 13
(S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
CH2Cl250㎖에 용해된 (S)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(2.10g, 5.71mmol)을 -78℃로 냉각시키고, 1M BBr3-CH2Cl2용액(12.5㎖, 2.2당량)을 아르곤 하에서 적가한다. 베이지색 현탁액을 주위 온도로 30분에 걸쳐 가온시킨 다음, 점착성 황색 고체가 부착되는 시간 동안 추가로 1시간 동안 교반한다. 그다음 MeOH(100㎖)를 첨가한 후, 증류된 H2O(100㎖) 및 포화 NaHCO3용액(25㎖)을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 혼합물을 15분 동안 활발히 교반한다. 유기상을 분리한 다음, 포화 NaCl 용액(100㎖)을 수성 상에 첨가하고, CH2Cl2(2×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 수득한 황색 발포체를 CH2Cl2, MeOH-CHCl(3:97), MeOH-CH2Cl2(7:93)로 차례로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피한다(1.7g, 4.81mmol, 수율 84%). (S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(메틸-벤질)-피페리딘-4-올(1.62g, 5.48mmol)을 EtOH에 현탁시키고 0 내지 5℃에서 에탄올성 HCl 1.1당량으로 처리하여 백색 발포체 및 E/Z 이성체의 혼합물로서 (S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염(1.74g, 4.46mmol, 97%)을 수득한다. MS: m/e=354.2(M+H+), [α]D 20=+57.8。(c=1.0, EtOH).
실시예 13의 방법을 따라, 실시예 14 및 15의 화합물을 제조한다.
실시예 14
(S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(클로로-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 (S)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=374.2(M+H+), 키랄 상 HPLC에 의한 [α]D 20=+32.4。(c=1.0, DMF) 99% e.e.
실시예 15
(R)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
백색 발포체 및 E/Z 이성체의 혼합물로서 표제 화합물(1.64g, 4.20mmol, 100%)을 (R)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(메틸-벤질)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=354.2(M+H+), [α]D 20=-58.0。(c=1.0, EtOH).
실시예 16
(1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-인돌 푸마로산 염
(1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-벤질옥시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-디올(674mg, 1.84mmol)을 EtOH(20㎖)에 용해시키고, 푸마르산(106mg, 0.92mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매의 증발후, 백색 발포체로서(1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-인돌 푸마르산 염(0.78g, 양)을 수득한다. MS: m/e=368.2(M+H+).
실시예 17
(1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-디올
MeOH(100㎖) 및 Pd/C 10%(100mg) 중의 (1RS,2RS) 및 (1RS,2RS)-2-[4-벤질옥시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-1,5-디올(0.83g, 1.83mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 수소 대기하에서 활발히 교반한다. 촉매의 제거 및 용매의 증발 후 백색 비결정성 발포체, 광학이성체의 혼합물(1:1)로서 표제 화합물 (1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-디올(664mg, 1.81mmol, 99%)을 수득한다. MS: m/e=368.2(M+H+).
실시예 18
(RS)-1-(5-하이드록시-인단-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
(RS)-1-(5-하이드록시-인단-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(177mg, 0.503mmol)을 EtOH에 용해하고 에탄올성 HCl(1.7당량)을 첨가하고, 4℃로 냉각하면서 디에틸에테르를 첨가하여 생성물을 15분 후 침전시킨다. 생성물을 백색 고체 발포체로서 (RS)-1-(5-하이드록시-인단-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염(95.7mg, 0.246mmol, 49%)을 수득한다. 융점 88 내지 90℃, MS: m/e=352.2(M+H+).
실시예 19
(RS)-1-(5-하이드록시-인단-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
EtOAc(15㎖) 중의 1-(6-하이드록시-1H-인덴-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(256mg, 0.732mmol) 및 Pd/C 10%(50mg)를 실온에서 24시간 동안 수소 대기하에서 활발히 교반한다. 촉매의 제거 및 용매의 증발로 무색 오일로서 (RS)-1-(5-하이드록시-인단-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(235mg, 0.667mmol, 91%)을 수득한다. MS: m/e=352.2(M+H+).
실시예 20
1-(6-하이드록시-1H-인덴-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
(1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-디올(310mg, 0.84mmol) 및 에탄올성 HCl(5당량)을 65℃에서 1.5시간 동안 EtOAc(30㎖) 중에서 가열한다. 증류된 H2O(30㎖) 및 10% NaHCO3(30㎖)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 수성 상을 EtOAc(2×20㎖)로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액(30㎖)으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과한다. 용매를 증발시켜 베이지색 고체로서 1-(6-하이드록시-1H-인덴-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(308mg, 0.84mmol, 100%)을 수득한다. 융점 154 내지 157℃, MS: m/e=350.2(M+H+).
실시예 21
(RS)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-올
CH2Cl2(100㎖) 중의 (RS)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(131mg, 0.357mol)에 -78℃에서 5분 넘게 1M BBr3-CH2Cl2(2.14㎖, 2.74mmol, 6당량)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, MeOH(20㎖)를 첨가한 후 10% NaHCO3(20㎖)를 첨가하고, CH2Cl2(2×50㎖)로 수성 상을 추출하고, 합한 추출물을 포화 NaCl 용액(50㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. CH2Cl2-MeOH(9:1)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 조 생성물을 정제하여 갈색 고체로서 (RS)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-올(64.6mg, 0.183mmol, 51%)을 수득한다. 융점 90 내지 94℃, MS: m/e=353.3(M+H+)
실시예 22
(RS)-N(2-[4-클로로-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일]-메탄 설폰아미드 염산염
(RS)-N-(2-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메탄설폰아미드(600mg, 1.96mmol), 4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-올(514mg, 1.96mmol) 및 Et3N(400mg, 3.96mmol)을 DMF(50㎖)에 용해하고 60℃에서 90시간 동안 가열한다. 그다음, DMF를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해하고, H2O로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2-MeOH-NH4OH(65:10:1)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하고, 1.2N HCl(1㎖)로 처리하여 백색 발포체 및 E/Z 이성체의 혼합물로서 (RS)-N(2-[4-클로로-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일]-메탄 설폰아미드 염산염을 수득한다. MS: m/e=451.3(M+H+).
실시예 22의 방법을 따라 실시예 23의 화합물을 제조한다.
실시예 23
(RS)-N(2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일]-메탄 설폰아미드 염산염
표제 화합물을 (RS)-N-(2-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메탄설폰아미드 및 4-(4-메틸-벤질)-페피리딘-4-올로부터 제조한다. MS: m/e=431.5(M+H+).
실시예 24
(RS)-1-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
CH2Cl235㎖에 용해된 (RS)-1-(6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(1.24g, 3.37mmol)을 -8℃로 냉각시키고 1M BBr3-CH2Cl2용액(6.8㎖. 2당량)을 아르곤하에서 적가한다. 자색 현탁액을 실온으로 데운 다음 30분 동안 교반한다. 그다음, 반응물을 0℃로 냉각시키고 MeOH(9㎖)를 첨가한 후 포화 NaHCO3(50㎖)를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 수득한 황색 발포체를 MeOH-CH2Cl2(1:19)로 용리한 다음 MeOH-CH2Cl2(1:9)로 용리하여 SiO2(merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 MeOH(5㎖)에 용해된 황색 발포체를 수득하고 1N HCl(3.4㎖)로 처리하여 백색 고체 및 E/Z 이성체의 혼합물로서 (RS)-1-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염(0.92, 70%)을 수득한다. 융점 203 내지 205℃, MS: m/e=354.3(M+H+).
실시예 24의 방법을 따라 실시예 25의 화합물을 제조한다.
실시예 25
1-(6-하이드록시-벤조푸란-2-일-메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염
표제 화합물을 1-(6-메톡시-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올로부터 제조한다. 융점 214℃, MS: m/e=352.2(M+H+).
실시예 26
(RS)-4-벤질-1-(6-하이드록시-크로만-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염
(RS)-4-벤질-1-(6-벤질옥시-크로만-2-일메틸)-피페리딘-4-올(0.58g, 1.31mmol)을 EtOAc(30㎖)에 용해하고 Pd/C 10%(135mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 두고, 17시간 동안 주위 온도에서 활발히 교반한다. 촉매를 제거하고 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100:5:0.25)로 크로마토그래피하여 EtOH(10㎖)에 흡수된 백색 발포체(0.37g, 1.04mmol, 80%)를 수득하고 HCl/EtOH(1.1당량)를 0 내지 5℃에서 첨가한다. 용매를 제거하여 백색 발포체로서 (RS)-4-벤질-1-(6-하이드록시-크로만-2-일메틸)-피페리딘-4-올 염산염(0.38g, 0.98mmol, 95%)를 수득한다. MS: m/e=354.4(M+H+).
실시예 27
(1RS,2RS)(1-(1,6-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 푸마르산 염
EtOH(20㎖) 중의 (1RS,2RS)(1-(1,6-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(0.581g, 1.53mmol)을 2시간 동안 실온에서 푸마르산(88mg, 0.765mmol, 0.5당량)과 교반한다. 그다음, 혼합물을 완전히 증발시키고 고진공하에서 증발시켜 무정형 백색 발포체로서 표제 화합물(0.66g, 양)을 수득한다. MS: m/e=382.3(M+H+).
실시예 28
(1RS,2RS)(1-(1,6-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
EtOAc(60㎖) 중의 1-(6-벤질옥시-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(0.22g, 0.46mmol)을 Pd/C 10%(50mg)로 처리하고 수소의 대기하에서 6시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 백색 발로체로서 표제 화합물(175mg, 양)을 수득한다. MS: m/e=382.3(M+H+).
실시예 29
실시예 28의 일반적인 방법을 따라 실시예 29의 화합물을 제조한다.
(1RS,2RS)-2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
표제 화합물을 (1RS,2RS)-2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸)-6-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올로부터 백색 고체로서 수득한다. 융점 94 내지 98℃, MS: m/e=368.4(M+H+).
실시예 30
(RS)-1-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질
)-피페리딘-4-올 염산염
4℃에서 EtOH(4㎖) 중의 (RS)-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(500mg, 1.36mmol)에 에탄올성 HCl(1.1당랑)을 첨가한다. EtOH를 증발시켜 백색 발포체로서 표제 화합물(530mg, 1.32mmol, 97%)을 수득한다. MS: m/e=366.2(M+H+).
실시예 31
(RS)1-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
CH2Cl2(20㎖) 중의 (RS)-1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-페피리딘-4-올(843mg, 2.22mmol)에 -78℃에서 15분 동안 1M BBr3/CH2Cl2(4.88㎖, 4.88mmol, 2.2당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 40분 동안 가온한다. MeOH(3㎖), H2O(20㎖) 및 NaHCO3(20㎖)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2(4×50㎖)로 추출한다. 추출물을 포화 NaCl 용액(30㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 황색 발포체로서 조 생성물을 수득한다. CH2Cl2-MeOH(97:3)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 (RS)-1-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(500mg, 13.68mmol, 61%)을 수득한다. MS: m/e=366.2(M+H+).
실시예 32
(RS)-N-[6-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-아세트아미드 염산염
N-(5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2-나프틸)아세트라미드(1.0g, 4.92mmol), 4-(벤질)-피페리딘-4-올 염산염(1.12g, 4.92mmol) 및 파라포름알데히드(148mg, 4.92mmol)를 80℃에서 4시간 동안 DMF(50㎖)중에서 함께 가열한다. 그다음, DMF를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고, 10% NaHCO3(25㎖)로 세척하고, 수성 상을 CH2Cl2(50㎖)로 추가로 추출하고, 합한 CH2Cl2추출물을 건조시키고(Na2SO4) , 여과하고 증발시킨다. 조 물질을 CH2Cl2-MeOH-NH4OH(110:10:1)로 용리하여 SiO2(Merch 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 발포체 0.79g을 수득한다. 이 물질을 EtOH에 용해하여 0 내지 4℃로 냉각시키고, 에탄올성 HCl(1.1당량)을 첨가하고, 침전된 백색 고체를 수집하고, 건조시켜 (RS)-N-[6-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-아세트아미드 염산염(639mg, 1.44mol, 29%)를 수득한다. 융점 123 내지 126℃, MS: m/e=407.5(M+H+).
N-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)아세트아미드는 문헌(참조: Biggs, D. F. et al., J. Med. Chem.,19, 1976, 472-475.; Allinger, N.L.; Jones, E. S., J. Org. Chem.,27, 1962, 70-76)에 따라 제조된다.
중간체의 제조
벤질 피페리딘 중간체의 일반적 제조
실시예 33
(RS)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
(RS)-5-벤질옥시-2-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란(840mg, 2.63mmol) 및 4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(1.08g, 5.26mmol)을 톨루엔(20㎖)에 현탁시키고 110℃에서 17시간 동안 가열한다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하고 이를 MeOH-CH2Cl2(3:97)로 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 오일(1.03g, 2.32mmol, 88%)로서 (RS)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올을 수득한다. MS: m/e=444.5(M+H+).
실시예 2 내지 12에 대한 중간체의 제조
실시예 33의 일반적 방법에 따라, 실시예 34 내지 43을 제조한다.
실시예 34
1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=460.2(M+H+).
실시예 35
(RS)-4-벤질-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=430.6(M+H+).
실시예 36
(RS)-4-(4-플루오로-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=448.6(M+H+).
실시예 37
(RS)-4-(3,4-디메틸-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(3,4-디메틸-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=458.6(M+H+).
실시예 38
(RS)-4-(4-에틸-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘
-4-올
표제 화합물을 4-(4-에틸-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=458.6(M+H+).
실시예 39
(RS)-4-(4-이소프로필-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(4-이소프로필-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=472.6(M+H+).
실시예 40
(RS)-4-(2-메틸-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(2-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=444.6(M+H+).
실시예 41
(RS)-4-(2,4-디플루오로-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페딘-4-올
표제 화합물을 4-(2,4-디플루오로-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=466.6(M+H+).
실시예 42
(RS)-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=514.6(M+H+).
실시예 43
(RS)-4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-올 및 5-벤질옥시-2-(RS)-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란으로부터 제조한다. MS: m/e=498.6(M+H+).
실시예 44
(RS)-5-벤질옥시-2-(브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란
(RS)-아세트산 4-벤질옥시-2-(2,3-디브로모-프로필)-페닐 에스테르(5.05g, 11.3mmol)를 EtOH(50㎖)에 현탁시키고, 나트륨 메톡사이드(620mg, 11.3mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 그다음, 증류된 H2O(100㎖) 및 CH2Cl2(100㎖)를 첨가하고 유기 상을 분리한다. 수성 상을 CH2Cl2(100㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 세척한다. Na2SO4로 건조시킨후, 여과하고 증발시켜 수득한 황색 오일을 CH2Cl2로 SiO2(Merck 200-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 (RS)-5-벤질옥시-2-(브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란(3.0g, 9.39mmol, 83%)을 수득한다. MS: m/e=318.0(M)
실시예 45
(RS)-아세트산 4-벤질옥시-2-(2,3-디브로모-프로필)-페닐 에스테르
0 내지 5℃에서 CCl4(30㎖) 중의 아세트산-2-알릴-4-벤질옥시-페닐 에스테르(3.30g, 11.7mmol)의 용액에 브로민(0.6㎖, 11.7mmol)을 10분 동안 첨가하고, 수득한 혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반한다. Na2CO3용액(10%, 4㎖) 및 증류된 H2O(10㎖)를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 결정화하여 (RS)-아세트산 4-벤질옥시-2-(2,3-디브로모-프로필)-페닐 에스테르(5.05g, 11.4mmol, 97%)를 수득한다. 융점 72 내지 74℃, MS: m/e=440.0(M+).
실시예 46
아세트산-2-알릴-4-벤질옥시-페닐 에스테르
2-알릴-4-벤질옥시-페놀(2.87g, 12mmol)을 아세트산 무수물(40㎖)에 용해시키고, NaOAc(150mg, 1.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고 이를 EtOAc(100㎖)와 및 H2O(100㎖) 사이에서 분배하고, 수성 상을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황색 오일로서 아세트산-2-알릴-4-벤질옥시-페닐 에스테르(3.30g, 11.7mmol, 97%)를 수득한다. MS: m/e=282.1(M+).
실시예 47
2-알릴-4-벤질옥시-페놀
메시틸렌(150㎖)에 용해된 1-벤질옥시-4-알릴옥시-벤젠(20.4g, 84.9mmol)을 아르곤 대기하에서 165℃에서 48시간 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후 수득한 갈색 오일을 EtOAc-n헥산(1:9)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 2-알릴-4-벤질옥시-페놀(17.45g, 72.6mmol, 85%)을 수득한다. MS: m/e=240.1(M+).
실시예 48
1-벤질옥시-4-알릴옥시-벤젠
4-벤질옥시페놀(20g, 100mol), K2CO3(20.8g, 150mmol) 및 알릴 브로마이드(12.7㎖, 150mmol)를 18시간 동안 아세톤(200㎖) 중에서 환류하에 가열한다. 용매를 여과하고 증발시킨 후, 베이지색 고체로서 1-벤질옥시-4-알릴옥시-벤젠(23.8g, 99mol, 99%)을 수득한다. 융점 56 내지 57℃, MS: m/e=240.1(M+).
실시예 13 및 14에 대한 중간체의 제조
실시예 49
(S)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
(S)-톨루엔설폰산 5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르(2.30g, 6.88mol), 4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(1.62g, 7.9mmol) 및 Na2CO3(1.10g, 10.3mmol)를 DMF에 현탁시키고 110℃에서 1시간 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 증류된 H2O 및 EtOAc를 첨가하고(100㎖), 혼합물을 교반한 다음, 유기 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(10㎖)로 추출한다. 그다음, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 이 발포체를 CH2Cl2, 그다음 CH2Cl2-MeOH(97:3)로 SiO2(Merck, 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여, 황색 오일로서 (S)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(2.20g, 6.0mmol, 수율 87%)을 수득한다. MS: m/e=368.2(M+H+), [α]D 20=+45.8°(c=1.0, CHCl3).
실시에 49의 일반적 방법을 따라, 실시예 50을 수득한다.
실시예 50
(S)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-올
표제 화합물을 4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-올 및 (S)-톨루엔설폰산 5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르로부터 수득한다. MS: m/e=387.9(M+H+).
실시예 51
(S)-톨루엔설폰산 5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르
THF(30㎖) 중의 (S)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산(2.4g, 12.4mmol)의 용액을 15분 넘게 냉각시키면서 THF(20㎖) 중의 LiAlH4(0.71g, 18.5mmol)의 현탁액에 적가한다. 그다음, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하고, 냉각한 후 증류된 H2O(0.7㎖), 4N NaOH(1.4㎖) 및 증류된 H2O(2.1㎖)를 차례로 첨가한다. 전체 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황색 오일(2.20g, 12.2mmol, 100%)을 수득한다. 이 오일을 피리딘(22㎖)에 용해하고 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(3.48g, 18.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 그다음, H2O를 조 혼합물에 첨가하고 10분 동안 활발히 교반하고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하고, 유기 상을 2N HCl(150㎖), 그다음 NaCl(100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 이 오일을 사이클로헥산-EtOAc(4:1)로 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 (S)-톨루엔설폰산 5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르(2.4g, 7.2mmol, 57%)를 수득한다. 융점 82 내지 84℃, MS: m/e=334.1(M+), [α]D 20=+75.1°(c=1.0, CHCl3).
실시예 52
(S)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산
아세톤(40㎖) 중의 R(+)-1-(1-나프틸)에틸아민(3.80g, 22.2mmol)의 용액에 아세톤(80㎖) 중의 (RS)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산(4.1g, 21.1mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2 내지 3분 동안 교반한 후 베이지색 고체가 침전되면, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 추가로 30분 동안 교반한다. 고체를 여과하고 차가운(4℃) 아세톤(3×20㎖)으로 세척하여 융점이 183 내지 190℃인 백색 결정 6g을 수득한다. 이 고체를 뜨거운 EtOH(60㎖)로부터 2회 재결정하여, 융점이 190 내지 194℃인 백색 결정 4.0g을 후득한다. 이 물질을 EtOAc(100㎖)에 현탁시키고 1N HCl(50㎖)로 세척하고, 산성 수성 상을 EtOAc(50㎖)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 증류된 H2O(50㎖)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 담황색 결정성 고체로서 (S)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산(2.3g, 11.8mmol, 77%)을 수득한다. 융점 85 내지 87℃, MS: m/e=194.2(M+), [α]D 20=-9.2°(c=1.0, EtOH).
실시예 53
(RS)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산
MeOH(600㎖) 중의 5-메톡시-벤조푸란-2-카복실산(14g, 72.8mmol)의 현탁액에 마그네슘 터닝(turning)(10.6g, 437mmol)을 첨가하고, 혼합물을 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 2시간 동안 기계적으로 활발히 교반한다. 2시간 후, 추가의 마그네슘(10.6g, 437mmol)을 첨가하고, 혼합물을 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 추가로 4시간 동안 다시 교반한다. 6시간 후, 혼합물을 100㎖ 이하로 농축하고 증류된 H2O(600㎖)를 첨가하고 1N 황산으로 pH를 1 내지 2로 조절한다. 조 생성물을 EtOAc(2×300㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 H2O(200㎖)로 세척한다. 합친 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 뜨거운 톨루엔(100㎖)으로부터 재결정하여 백색 결정(9.2g, 47.4mmol, 65%)을 수득한다. 융점 98 내지 100℃, MS: m/e=194.1(M+).
실시예 49의 일반적 방법에 따라, 실시예 54의 화합물을 제조한다.
실시예 54
(R)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
표제 화합물(2.40g, 6.53mmol, 수율 76%)을 황색 오일로서 (R)-톨루엔설폰산 5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르로부터 제조한다. MS: m/e=368.2(M+H+), [α]D 20=-44.0°(c=1.0, CHCl3).
실시예 51의 방법에 따라, 실시예 55의 화합물을 제조한다.
실시예 55
(R)-톨루엔설폰산 5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르
표제 화합물(3.0g, 9.0mmol, 67%)을 백색 고체로서 (R)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산으로부터 제조한다. 융점 82 내지 84℃, MS: m/e=334.1(M+), 키랄 상 HPLC에 의한 [α]D 20=-74.9°(c=1.0, CHCl3)99% e.e.
실시예 56
(R)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2(R)-카복실산
아세톤(80㎖) 중의 S(-)-1-(1-나프틸)에틸아민(7.21g, 41.6mmol)에 아세톤(150㎖) 중의 (RS)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산(7.70g, 39.6mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 2 내지 3분 동안 교반한 후, 베이지색 고체가 침전되면, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 추가로 30분 동안 교반한다. 고체를 여과하고 차가운(4℃) 아세톤(3×20㎖)으로 세척하여 융점이 145 내지 160℃인 백색 결정 9.90g을 수득한다. 이 고체를 뜨거운 EtOH(125㎖)으로부터 2회 재결정하여 융점이 185 내지 194℃인 백색 결정 4.75g을 수득한다. 이 물질을 EtOAc(100㎖)에 현탁시키고 1N HCl(50㎖)로 세척하고, 산성 수성 상을 EtOAc(50㎖)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 증류된 HO(50㎖)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 담황색 결정성 고체로서 (R)-5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2(R)-카복실산(2.5g, 12.9mmol, 65%)을 수득한다. 융점 85 내지 87℃, MS: m/e=194.1(M+), [α]D 20=+9.8°(c=1.0, EtOH).
실시예 57
(1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-벤질옥시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5- 디올의 혼합물
DMF(20㎖) 중의 5-벤질옥시-인단-1-온(2.38g, 10mmol), 4-(4-메틸)-벤질)-피페리딘-4-올 염산염(2.41g, 10mmol) 및 파라포름알데히드(0.3g, 10mmol)를 70℃에서 20시간 동안 가열한다. 냉각한 후 EtOAc(150㎖), 증류된 H2O(200㎖) 및 25% NH4OH(4㎖)를 첨가하고 혼합물을 흔든다. 수성 상을 추가로 EtOAc(150㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl(2×100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 증발후 황색 오일을 수득한다. 이 오일을 THF(40㎖)에 용해하고 빙 냉각(5 내지 15℃)하면서 THF(50㎖) 중의 LiAlH4(1.87g, 50mmol, 5당량)의 현탁액에 30분 넘게 첨가한다. 그다음 혼합물을 RT에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 반응을 증류된 H2O(4㎖), 4N NaOH(4㎖) 및 이후에 H2O(4㎖)를 차례로 첨가하여 중단시키고 15분 동안 활발히 교반한다. 그다음, 전체 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, THF로 세척하고, 증발시켜 점착성 오일을 수득한다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH(97:3), 그다음 CH2Cl2-MeOH(9:1)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 (1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-벤질옥시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-디올(1.89g, 4.13mmol, 41%)을 수득한다. 융점 131 내지 132℃, MS: m/e=458.4(M+H+).
실시예 58
5-벤질옥시-인단-1-온
DMF(50㎖) 중의 5-하이드록시-인단-1-온(5.3g, 35.7mmol), KJ(0.6g, 3.6mmol) 및 K2CO3(6.17g, 44.6mmol)의 혼합물 및 벤질 브로마이드(4.66㎖, 39.3mmol)를 100℃에서 1시간 동안 가열한다. H2O(150㎖)를 첨가하고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 갈색 고체를 수득한다. 이 물질을 EtOH로부터 2회 재결정하여 황색 결정으로서 5-벤질옥시-인단-1-온(6g, 25.17mmol, 70%)을 수득한다. 융점 105 내지 106℃, MS: m/e=238.1(M+H+).
실시예 59
5-하이드록시-인단-1-온
5-메톡시-인단-1-온(8g, 49.3mmol) 및 4-3급-부틸-2-메틸-벤젠티올 나트륨 염(11.92g, 59.2mmol)을 아르곤하에서 142℃에서 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물(80㎖), 1N HCl(80㎖) 및 EtOAc(120㎖)을 첨가한다. 혼합물을 교반하고 수성 상을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 EtOAc-n헥산(2:3)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 오렌지색 결정으로서 5-하이드록시-인단-1-온(3.55g, 22.6mmol, 45.9%)을 수득한다. 융점 185 내지 187℃, MS: m/e=148.2(M+).
실시예 60
(RS)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
톨루엔(15㎖) 중의 (RS)-1-[5-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(300mg, 0.576mmol)의 용액에 나트륨 비스(2-메톡시-에톡시)알루미늄 하이드라이드(THF 중의 3.5M)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류한다. 냉각한 후, 2N NaOH를 pH 14까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×25㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 포화 NaCl(25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 EtOAc-사이클로헥산-Et3N(9:10:1)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 점성의 황색 오일로서 (RS)-1-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(158.4mg, 0.433mmol, 75%)을 수득한다. MS: m/e=367.3(M+H+).
실시예 61
(RS)-1-[5-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
(RS)-톨루엔-4-설폰산 5-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메틸 에스테르(200mg, 0.41mmol) 및 4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(337mg, 1.64mmol)을 메시틸렌(10㎖) 중에서 140℃에서 20시간 동안 가열한다. 냉각한 후 4N HCl을 pH 1까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×25㎖)로 추출하고, 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 조 생성물을 EtOAc-사이클로헥산-Et3N(9:10:1)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(155.9mg, 0.3mmol, 73%)을 수득한다. MS: m/e=521.4(M+H+).
실시예 62
(RS)-톨루엔-4-설폰산 5-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메틸 에스테르
(RS)-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-메탄올(100mg, 0.46mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(177mg, 0.93mmol), 트리에틸아민(0.21㎖, 1.48mmol) 및 N,N-디메틸아미노 피리딘(2mg)을 CH2Cl2(25㎖) 중에서 실온에서 18시간 동안 교반한다. 1N HCl(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액(20㎖)으로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 조 물질을 EtOAc-사이클로헥산-Et3N(9:10:1)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물(172.8mg, 0.35mmol, 76%)을 수득한다. MS: m/e=488.0(M+H+).
실시예 63
(RS)-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-메탄올
THF(130㎖) 중의 (RS)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르(2.5g, 12.06mmol)를 4℃에서 THF(80㎖) 중의 LiAlH4의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음, 65℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각한 후, H2O(20㎖)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하고 여액을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액(50㎖)으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 조 오일을 CH2Cl2-MeOH(9:1)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 (RS)-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-메탄올을 수득한다. MS: m/e=179.1(M+).
실시예 64
(RS)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
MeOH(150㎖) 중의 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(5g, 22.8mmol)에 마그네슘 터닝(2.2g, 91.6mmol, 4당량)을 첨가하고, 혼합물을 (10 내지 30℃에서) 2시간 동안 활발히 기계적으로 교반한다. 4N HCl을 (pH 1 내지 2까지) 첨가한 다음, 25% NH4OH를 (pH 7까지) 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(4×100㎖)로 추출한다. 그다음, 합한 추출물을 포화 NaCl 용액(50㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 녹색 조 오일을 EtOAc-n헥산(1:3)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.21g, 15.5mmol, 68%)을 수득한다. 융점 59 내지 61℃, MS: m/e=207.1(M+).
실시예 65
5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
36% H2SO4(7㎖)를 함유하는 EtOH(400㎖) 중의 5-메톡시-1H-인돌-카복실산(10g, 52.3mmol)를 18시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각한 후 혼합물을 2N NaOH로 (pH 7까지) 중화하고, EtOAc(3×150㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 10% NaHCO3(2×25㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 고체로서 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(9.52g, 43.3mmol, 82%)를 수득한다. 융점 154 내지 155℃, MS: m/e=219.1(M+).
실시예 22 및 23에 대한 중간체의 제조
실시예 66
(RS)-N-(2-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메탄설폰아미드
(RS)-2-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일메틸(410mg, 1.80mmol), 메탄설포닐-클로라이드(206mg, 1.8mmol) 및 Et3N(182mg, 1.80mmol)을 CH2Cl2(50㎖)에 용해하고, 실온에서 밤새도록 교반한다. 그다음, 용매를 증발시키고 잔사를 CH2Cl2-MeOH(95:5)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 오일로서 (RS)-N-(2-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메탄설폰아미드(516mg, 94%)를 수득한다. MS: m/e=305.9(M+H+).
실시예 44에 기술된 방법에 따라, (RS)-2-브로모메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일아민을 제조한다.
실시예 24 및 25에 대한 중간체의 제조
실시예 67
(RS)-1-(6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
(RS)-톨루엔-4-설폰산 6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르(110mg, 0.33mol) 및 4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(148mg, 0.72mmol)을 DMF(3㎖)에 용해하고 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 그다음, DMF를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(5㎖)에 용해하고, H2O(5㎖)로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축한다. 잔사를 CH2Cl2-MeOH(9:1)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 (RS)-1-(6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(80mg, 66%)을 수득한다. MS: m/e=368.4(M+H+).
실시예 68
(RS)-톨루엔-4-설폰산 6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(1.5㎖) 중의 (RS)-(6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일)-메탄올(0.09g, 0.5mmol), EtN3(0.1㎖, 0.75mmol) 및 DMAP(1mg, 0.01mmol)의 용액을 p-톨루엔설포닐클로라이드(115mg, 0.6mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 H2O(2㎖)를 첨가하기 전에 4시간 동안 교반한다. 수성 상을 CH2Cl2(2×5㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축한다. 잔사를 n헥산-EtOAc(4:1)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 (RS)-톨루엔-4-설폰산 6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르(120mg, 72%)를 수득한다. MS: m/e=334(M+H+).
실시예 69
1-(6-메톡시-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
실온에서 디옥산(3㎖) 중의 6-메톡시-2-벤조푸란메탄올(89mg, 0.5mmol)에 SOCl2(0.11㎖, 1.5mmol)를 적가한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 고 진공하에 농축한다. 잔사를 디옥산(3㎖)에 용해하고 4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(225mg, 1.1mmol)로 처리한다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 H2O(4㎖)에 흡수시키고, CH2Cl2(6×4㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축한다. 잔사를 CH2Cl2-MeOH(19:1)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1-(6-메톡시-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(140mg, 77%)을 수득한다. MS: m/e=366.3(M+H+).
실시예 70
(RS)-(6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일)-메탄올
THF(2㎖) 중의 (RS)-6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산(158mg, 0.813mmol)을 0℃에서 THF(2㎖) 중의 LiAlH4(31mg, 0.813mmol)의 현탁액에 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 환류한다. 그다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, H2O(0.05㎖), 5N NaOH(0.05㎖), H2O(0.15㎖)로 연속적으로 처리한다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, EtOAc 및 Na2SO4를 차례로 첨가한다. 수득한 고체를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 n헥산-EtOAc(4:1)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 (RS)-(6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일)-메탄올(102mg, 70%)을 수득한다. MS: m/e=180(M+).
실시예 70의 방법에 따라, 실시에 71의 화합물을 제조한다.
실시예 71
6-메톡시-2-벤조푸란메탄올
표제 화합물을 6-메톡시-2-벤조푸란카복실산으로부터 수득한다. MS: m/e=178(M+).
실시예 53의 방법에 따라, 실시예 72의 화합물을 제조한다.
실시예 72
(RS)-6-메톡시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산
표제 화합물을 6-메톡시-2-벤조푸란카복실산으로부터 제조한다. 융점 108 내지 110℃, MS: m/e=194(M+).
6-메톡시-2-벤조푸란카복실산을 문헌(참조: S. Tanaka, J. Am. Chem. Soc.73, 1951, 872)에 따라 제조한다.
실시예 73
(RS)-4-벤질-1-(6-벤질옥시-크로만-2-일메틸)-피페리딘-4-올
톨루엔(20㎖) 중의 (RS)-6-벤질옥시-2-브로모메틸-크로만(0.52g, 1.56mmol) 및 4-(벤질)-피페리딘-4-올(0.66g, 3.43mmol)을 아르곤하에서 18시간 동안 환류한다. 용매를 제거한 후 조 혼합물을 CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100:5:0.25)로 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물 (RS)-4-벤질-1-(6-벤질옥시-크로만-2-일메틸)-피페리딘-4-올(0.6g, 1.35mmol, 86%)을 수득한다. MS: m/e=444.5(M+H+).
실시예 74
(RS)-6-벤질옥시-2-브로모메틸-크로만
(RS)-6-벤질옥시-(크로만-2-일)-메탄올(0.97g, 3.58mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸(0.58g, 3.58mmol) 및 알릴 브로마이드(19.9mmol)를 80℃에서 4시간 동안 아세토니트릴에서 가열한다. 그다음, 조 혼합물을 건조상태로 증발시키고 CH2Cl2로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피한다. 이는 백색 고체로서 (RS)-6-벤질옥시-2-브로모메틸-크로만(0.28g, 0.84mmol, 23%)를 수득한다. 융점 61 내지 63℃, MS: m/e=332.0(M+).
실시예 75
(RS)-6-벤질옥시-(크로만-2-일)-메탄올
10℃에서 THF 중의 LiAlH4(0.352g, 9.26mmol)의 교반된 현탁액에 THF(25㎖) 중의 (RS)-6-하이드록시-크로만-2-카복실산(1.2g, 6.18mmol)의 용액을 15분 넘게 첨가한다. 주위 온도로 데운후, 4N HCl(25㎖) 및 EtOAc(100㎖)를 첨가하고 혼합물을 교반한다. 수성 상을 EtOAc(100㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화 NaCl(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 수득한 고체를 아세톤(50㎖)에 용해시킨 다음, K2CO3(0.94g, 6.8mmol) 및 벤질 브로마이드(0.81㎖, 6.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조상태로 증발시키고, EtOAc-사이클로헥산(3:7)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 (RS)-6-벤질옥시-(크로만-2-일)-메탄올(1.0g, 3.7mmol, 60%)을 수득한다. 융점 80 내지 82℃, MS: m/e=270.1(M+).
실시예 76
(RS)-6-하이드록시-크로만-2-카복실산
(RS)-6-메톡시-크로만-2-카복실산(1.12g, 5.37mmol) 및 피리디늄 염산염(1.12g, 96.6mmol)을 아르곤하에서 교반하면서 함께 180℃에서 2시간 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, H2O(100㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 첨가하고 교반한다. 수성 상을 EtOAc(50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액(50㎖)으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 백색 결정으로서 (RS)-6-하이드록시-크로만-2-카복실산(0.94g, 4.84mmol, 90%)을 수득한다. 융점 175 내지 177℃, MS: m/e=194.1(M+).
실시예 77
(RS)-6-메톡시-크로만-2-카복실산
아세트산(200㎖) 중의 6-메톡시크로메논-2-카복실산(2.20g, 10mmol) 및 Pd/C(10%)(300mg)의 격렬히 교반된 혼합물을 수소의 대기하에서 60℃에서 5시간 동안 가열한다. 촉매를 제거하고 용액을 증발시켜 황색 결정으로서 (RS)-6-메톡시-크로만-2-카복실산(2.04g, 9.8mmol, 98%)을 수득한다. 융점 131 내지 135℃, MS: m/e=208.1(M+).
문헌(참조: N.Cohen et al. J. Med Chem., 1989,32, 1842-1860.; and D. T. Witaik et. al, J. Med. Chem., 1971,14, 758-766).
실시예 78
(1RS,2RS)-1-(6-벤질옥시-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
THF(15㎖) 중의 (RS)-6-벤질옥시-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.30g, 2.77mmol)을 15분에 걸쳐 (5 내지 10℃에서) THF(20㎖) 중의 LiAlH4(0.6g, 15.5mmol)의 현탁액에 적가한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 증류된 H2O(1㎖) 및 4N NaOH(2㎖), 이어서 추가의 H2O(2㎖)를 첨가하여 반응을 중단시키고 15분 동안 격렬히 교반한다. 수득한 조 액체를 CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100:5:0.25)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 표제 화합물(0.75g, 1.6mmol, 57%)을 수득한다. MS: m/e=472.4(M+H+).
실시예 78의 일반적인 방법을 따라, 실시예 79의 화합물을 제조한다.
실시예 79
(1RS,2RS)-1-(6-벤질옥시-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-벤질-피페리딘-4-올
표제 화합물을 (RS)-2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-6-벤질옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈-엔-1-온으로부터 무색 오일로서 수득한다. MS: m/e=458.6(M+H+).
실시예 80
(RS)-6-벤질옥시-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-3,4-디하이
드로-2H-나프탈렌-1-온
DMF(10㎖) 중의 6-벤질옥시-1-테트랄론(1.26g, 5mmol), 4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 염산염(1.20g, 5mmol) 및 파라포름알데히드(150mg, 5mmol)를 70℃에서 17시간 동안 가열한다. 조 혼합물을 증류된 H2O(150㎖), 25% NH4OH(2㎖) 및 EtOAc(100㎖) 사이에 분배한다. 수성 상을 EtOAc(100㎖)로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. EtOAc-Et3N(19:1)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 호박색 오일로서 (RS)-6-벤질옥시-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.34g, 2.85㎖, 57%)을 수득한다. MS: m/e=470.3(M+H+).
실시예 80의 일반적 방법을 따라, 실시예 81의 화합물을 제조한다.
실시예 81
(RS)-2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-6-벤질옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
표제 화합물을 6-벤질옥시-1-테트랄론, 4-벤질-4-하이드록시-피페리딘 염산염 및 파라포름알데히드로부터 황색 오일로서 수득한다. MS: m/e=456.6(M+H+).
실시예 82
6-벤질옥시-1-테트랄론
아세톤(40㎖) 중의 6-하이드록시-1-테트랄론(10g, 61.65mmol), 벤질 브로마이드(8.1㎖, 67.82mmol) 및 K2CO3(21.3g, 154mmol)을 2.5시간 동안 환류하에서 가열한다. 여과하고 용매를 증발시킨 다음, 조 물질을 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고, H2O(150㎖)와 EtOAc(150㎖) 사이에서 분배한다. 수성 상을 EtOAc(100㎖)로 추가로 추출하고, 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 오렌지색 고체로서 6-벤질옥시-1-테트랄론(12.37g, 49.3mmol, 80%)을 수득한다. 융점 97 내지 100℃, MS: m/e=252.1(M+).
실시예 83
6-하이드록시-1-테트랄론
6-메톡시-1-테트랄론(80g, 453mmol)을 4℃에서 48% HBr(270㎖)에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 증류된 H2O(1ℓ)를 4℃에서 냉각시키면서 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, EtOH-H2O(4:1)로부터 2회 재결정하여 베이지색 고체로서 6-하이드록시-1-테트랄론(59.7g, 368mmol, 81%)을 수득한다. 융점 153 내지 155℃, MS: m/e=162.1(M+).
실시예 84
(RS)-1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올
메시틸렌(100㎖) 중의 (RS)-톨루엔-4-설폰산 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸 에스테르(1.32g, 3.81mmol) 및 4-(메틸-벤질)-피페리딘-4-올(3.13g, 15.14mmol)을 140℃에서 20시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 다음, 조 물질을 CH2Cl2(50㎖)와 5% NaHCO3(30㎖) 사이에서 분배하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하고, 포화 NaCl 용액(50㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 조 생성물을 EtOAc-n헥산(1:3)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 (RS)-1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(972mg, 2.56mmol, 67.3%)을 수득한다. 융점 91 내지 94℃, MS: m/e=380.3(M+H+).
실시예 85
(RS)-톨루엔-4-설폰산-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸 에스테르
CH2Cl2(10㎖) 중의 (RS)-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄올(939mg, 4.88mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(934mg, 4.9mmol), 트리에틸아민(1.12㎖, 7.88mmol) 및 N,N-디메틸 아미노피리딘(10mg)을 주위 온도에서 24시간 동안 함께 교반한다. 1N HCl(pH 1 내지 2)로 산성화하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc-n헥산(1:3)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.37g, 3.95mmol, 81%)을 수득한다. MS: m/e=346.1(M+)
실시예 86
(RS)-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄올
THF(20㎖) 중의 (RS)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르(1.39g, 5.93mmol)를 0 내지 10℃에서 15분에 걸쳐 LiAlH4(473mg, 12.46mmol)의 현탁액에 적가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 4N NaOH(15㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하여 급냉시킨다. 15분 동안 격렬히 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(25㎖)로 추출하고, 수성 상을 EtOAc(2×25㎖)로 추가로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl 용액(30㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 EtOAc-n헥산(1:3)으로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 (RS)-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-메탄올(989mg, 5.14mmol, 86%)을 수득한다. MS: m/e=192.1(M+).
실시예 87
(RS)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르
MeOH(20㎖) 중의 (RS)-6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르(2.0g, 8.05mmol) 및 Pd/C(10%)(200mg)를 주위 온도에서 3시간 동안 수소 대기하에서 격렬히 교반한다. 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOAc-n헥산(1:9)로 용리하여 SiO2(Merck 230-400mesh)에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 (RS)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르(1.88g, 6.14mmol, 76%)를 수득한다. MS: m/e=234.1(M+).
실시예 88
(RS)-6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르
6-메톡시-테트랄론(10g, 56.75mmol), 디에틸카보네이트(20.6㎖, 170.2mmol) 및 수소화나트륨(5.60g, 210.8mmol)을 THF(400㎖) 중에서 65℃에서 18시간 동안 함께 가열한다. 냉각시킨 후, 차가운 빙초산(15㎖, 250mmol)에 이어서 톨루엔(2×200㎖)을 조심스럽게 첨가한 다음, 동시증발시켜 과량의 아세트산을 제거한다. 잔사를 EtOAc(400㎖) 및 H2O(400㎖)에 용해시키고, 교반하고, 수성 상을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 세척한다. 조 생성물을 EtOAc-n헥산으로부터 재결정하여 황색 고체로서 표제 화합물(8.3g, 33.4mmol, 58%)을 수득한다. MS: m/e=248.1(M+).
본 발명은 NMDA 수용체 아형 선택적 차단제이며, 이는 학습 및 기억의 형성 및 기능을 포함하는 CNS의 발육을 기본으로 하는 중개 공정에서 주요 인자로 만드는 신경 활성 및 가소성을 조절하는데 있어서 주요한 기능을 갖는다.

Claims (13)

  1. 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    X는 -O-, -NH, -CH2-, -CH=, -CHOH-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
    R1내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬-설포닐아미노, 1- 또는 2-이미다졸릴 또는 아세트아미도이며,
    R5내지 R8은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸옥시이고,
    a 및 b는 서로 독립적으로 이중 결합일 수 있으며, 단 a가 이중 결합인 경우, b는 이중결합이 될 수 없고,
    n은 0 내지 2이며,
    m은 1 내지 3이고,
    p는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -O-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    (RS)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올,
    (RS)-4-벤질-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올,
    (RS)-4-(4-플루오로-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올,
    (RS)-4-(4-에틸-벤질)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-올,
    (S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올,
    (S)-1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메틸)-4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-올,
    (RS)-N-[2-{4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸}-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일]-메탄 설폰아미드 및
    (RS)-N-[2-{4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸}-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일]-메탄 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 -CHOH-인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    (1RS,2RS) 및 (1RS,2SR)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-인단-1,5-디올,
    (1RS,2RS)-1-(1,6-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 및
    (1RS,2RS)-2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 -CH2- 또는 -CH=인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    (RS)-1-(5-하이드록시-인단-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올 및
    (RS)-1-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 -NH-인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    (RS)-2-[4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-올인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X가 -CO-인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 -S-, -SO- 또는 -SO2-인 화합물.
  12. 발작 및 두뇌 외상에 의해 유발된 급성 신경변성, 및 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, ALS(근위축성 측경화) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성을 포함하는 만성 신경변성을 포함하는, NMDA 수용체 아형 특이 차단제에 대한 치료학적 적용을 기본으로 하는 질병을 치료하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 함유하는 약제.
  13. (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키거나,
    (b) 화학식 4의 화합물을 파라포름알데히드의 존재하에 화학식 3a의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 수득하거나,
    (c) 화학식 1b의 화합물을 탈수시켜 화학식 1c의 화합물을 수득하거나,
    (d) 화학식 1a의 화합물을 환원시켜 화학식 1b의 화합물을 수득하거나,
    (e) 화학식 5의 화합물을 탈벤질화하거나,
    (f) 화학식 1의 화합물(여기서, R1내지 R4중의 하나는 아미노 그룹이다)을 저급 알킬-설포닐 할로겐과 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서, R1내지 R4중의 하나는 저급 알킬-설포닐-아미노 그룹이다)을 수득하거나,
    (g) 화학식 1의 화합물에서 분리된 이중 결합을 수소화하거나,
    (h) 치환체 R1내지 R4또는 X' = -N(보호 그룹)으로서 존재하는 하이드록시 또는 아미노 보호 그룹을 분리하거나,
    (i) 화학식 1의 화합물(여기서, X는 -S- 또는 -SO-를 나타낸다)을 산화시켜 상응하는 설포닐(-SO2) 화합물을 수득함을 포함하는, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1a
    화학식 1b
    화학식 1c
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 3a
    화학식 4
    화학식 5
    상기 화학식 1a, 1b, 1c, 2, 3, 3a, 4 및 5에서,
    R1내지 R8, X, a, b, n, m 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 OH이거나, 할로겐 또는 -O-토실을 포함하는 이탈 그룹이며,
    단 화학식 1a, 1b 및 1c에서 m은 1이다.
KR1019970065495A 1996-12-03 1997-12-03 4-하이드록시-피페리딘 유도체 KR100257947B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96119345 1996-12-03
EP96119345.5 1996-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980063726A true KR19980063726A (ko) 1998-10-07
KR100257947B1 KR100257947B1 (ko) 2000-07-01

Family

ID=8223458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970065495A KR100257947B1 (ko) 1996-12-03 1997-12-03 4-하이드록시-피페리딘 유도체

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6359138B1 (ko)
JP (1) JP3045988B2 (ko)
KR (1) KR100257947B1 (ko)
CN (2) CN1086702C (ko)
AR (1) AR009641A1 (ko)
AT (1) ATE205830T1 (ko)
AU (1) AU736597B2 (ko)
BR (1) BR9705509B1 (ko)
CA (1) CA2220649C (ko)
CO (1) CO4910155A1 (ko)
CZ (1) CZ376997A3 (ko)
DE (1) DE69706813T2 (ko)
DK (1) DK0846683T3 (ko)
ES (1) ES2163086T3 (ko)
HK (1) HK1011859A1 (ko)
HR (1) HRP970653B1 (ko)
ID (1) ID17678A (ko)
IL (1) IL122352A0 (ko)
MA (1) MA24410A1 (ko)
NO (1) NO975541L (ko)
NZ (1) NZ329271A (ko)
PE (1) PE20499A1 (ko)
PL (1) PL323447A1 (ko)
PT (1) PT846683E (ko)
RU (1) RU2184112C2 (ko)
SG (1) SG71062A1 (ko)
TR (1) TR199701488A2 (ko)
UY (1) UY24797A1 (ko)
YU (1) YU46997A (ko)
ZA (1) ZA9710653B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
TW200621677A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof
KR101233223B1 (ko) * 2004-12-21 2013-02-14 제이엔씨 석유 화학 주식회사 크로만환을 가지는 액정 화합물, 액정 조성물 및 이 액정조성물을 함유하는 액정 표시소자
RU2538982C1 (ru) * 2013-11-19 2015-01-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
WO2016100940A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE546389C (de) 1927-12-30 1932-03-14 Ralph Mayhew Vorrichtung zur Bedienung von Tasteninstrumenten
US3476760A (en) * 1967-03-06 1969-11-04 Smithkline Corp Substituted piperidinoalkylthianaphthenes and benzofurans
US3506671A (en) * 1967-11-01 1970-04-14 Smithkline Corp 1-naphthylalkyl-4-phenylpiperidine derivatives
US3557123A (en) * 1967-11-01 1971-01-19 Smith Kline French Lab 1-naphthylalkyl-4-phenylpiperidine derivatives
DE2507782A1 (de) 1975-02-22 1976-09-02 Merck Patent Gmbh Tetralon- und indanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4016281A (en) 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
US4039676A (en) 1975-06-23 1977-08-02 Ciba-Geigy Corporation 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
GB8515389D0 (en) 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB8515388D0 (en) 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
HU221193B1 (en) 1990-05-10 2002-08-28 Pfizer Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
DE4140542A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP970653A2 (en) 1998-10-31
ID17678A (id) 1998-01-22
BR9705509A (pt) 2000-03-14
PL323447A1 (en) 1998-06-08
NO975541D0 (no) 1997-12-02
CA2220649A1 (en) 1998-06-03
ATE205830T1 (de) 2001-10-15
DE69706813D1 (de) 2001-10-25
US6359138B1 (en) 2002-03-19
CO4910155A1 (es) 2000-04-24
NZ329271A (en) 1998-12-23
NO975541L (no) 1998-06-04
PE20499A1 (es) 1999-03-05
HK1011859A1 (en) 1999-07-23
CN1188111A (zh) 1998-07-22
CZ376997A3 (cs) 1998-06-17
DK0846683T3 (da) 2001-11-05
AU736597B2 (en) 2001-08-02
KR100257947B1 (ko) 2000-07-01
TR199701488A2 (xx) 1998-06-22
JP3045988B2 (ja) 2000-05-29
RU2184112C2 (ru) 2002-06-27
CN1086702C (zh) 2002-06-26
ZA9710653B (en) 1998-06-03
DE69706813T2 (de) 2002-04-04
IL122352A0 (en) 1998-04-05
HRP970653B1 (en) 2001-12-31
JPH10168060A (ja) 1998-06-23
ES2163086T3 (es) 2002-01-16
SG71062A1 (en) 2000-03-21
PT846683E (pt) 2002-02-28
BR9705509B1 (pt) 2009-01-13
UY24797A1 (es) 2000-12-29
YU46997A (sh) 2000-12-28
CN1162425C (zh) 2004-08-18
AU4684197A (en) 1998-06-04
CA2220649C (en) 2007-02-13
CN1349989A (zh) 2002-05-22
MA24410A1 (fr) 1998-07-01
AR009641A1 (es) 2000-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3302351B2 (ja) 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
EP0824098B1 (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives
JP3831255B2 (ja) ４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
JPH08502511A (ja) ４−カルボキサミドピペリジン誘導体、中間体及びノイロキニンアンタゴニストとしての使用
EP0846683B1 (en) 4-Hydroxy-piperidine derivatives
JPH11514671A (ja) ムスカリン様アンタゴニストとしての１，４―ジ―置換ピペリジン
KR100257947B1 (ko) 4-하이드록시-피페리딘 유도체
HU221811B1 (hu) N-acilezett-piperidin-származékok, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
Ogawa et al. Orally active, nonpeptide vasopressin V1 antagonists. A novel series of 1-(1-substituted 4-piperidyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-quinolinones
JP3645856B2 (ja) エタンスルホニル−ピペリジン誘導体
US5852016A (en) Quinoxaline derivatives useful in therapy
EA009282B1 (ru) Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
CA2193039C (en) Indol-2-one derivatives
CA2012569A1 (en) Benzothiopyranylamines
MXPA97009202A (es) Derivados de la 4-hidroxi-piperidina

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 19971203

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19971203

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 19991216

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20000307

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20000308

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20030224

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20040113

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20050114

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20060113

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20070112

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20080117

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20090121

Start annual number: 10

End annual number: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100122

Year of fee payment: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20100122

Start annual number: 11

End annual number: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee