KR102787480B1 - 소화관 점막 보호 겔 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소화관 점막 보호 겔, 소화관 점막 보호 겔을 함유한 약학 조성물 및 소화관 융기 주사제 및 소화관 점막 보호 겔을 약물 제조에 사용하는 응용을 제공한다. 소화관 점막 보호 겔은 보호층과 생물 접착제를 포함한다. 보호층 중의 유효 성분은 겔 물질, 수용성 칼슘염 및 칼슘 이온 착화제이다. 겔 물질은 펙틴, 알지네이트, 탈아세틸화 젤란검 중 하나 이상이다. 생물 접착제는 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복실메틸 키토산, 카보머, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 자란 다당류, 폴리리신, 홍합 접착 단백질, 콜라겐, 폴리도파민, 히알루론산 나트륨, 키토산 4기 암모늄염 중 하나 이상이다. 소화관 점막 보호 겔의 pH값은 7보다 작지 않고, 용액 상태에서 중성 또는 약염기성이다. 제품은 겔상을 형성하지 않으며 산성 조건에서 겔 막을 형성한다. 생물 접착제는 점성을 제공하여 겔 막을 소화관 점막 상에 부착함으로써, 위산과 위 프로테아제의 점막에 대한 소화 작용을 차단하여 점막 보호 작용을 나타낸다.
Description
본 발명은 생물의학 기술 분야에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 소화관 점막 보호 겔에 관한 것이다.
내시경 위점막 절제술과 위점막 박리술은 조기 위암과 위 양성 종양 절제를 위한 최소 침습 수술로, 조기 위암의 근본적인 치료 목적을 달성할 수 있을 뿐만 아니라 외상이 적고 환자 삶의 질에 대한 영향이 적은 장점이 있어 부분적으로 전통적인 외과 수술을 점점 대체하고 있다. 식도 및 결장의 조기 암과 양성 종양 절제의 최소 침습 수술도 일부 전통적인 외과 수술을 대체했다. 그러나 현재 이러한 수술 후 상처에 대해 지혈 치료만 하고 있으며, 좋은 상처 보호를 위한 대책은 없다. 소화액의 작용 하에서 노출된 상처는 궤양 활성기, 치유기 및 흉터기를 거치며 상처 치유 시간도 비교적 길다. 임상 연구 자료에 따르면, 내시경 위점막 절제술과 위점막 박리술은 6주 후 환자의 치유율이 약 69%이다. 따라서 위내시경으로 위 손상 점막 표면에 직접 사용할 수 있는 제품을 제공할 필요가 있다.
우수한 의약 제제 기재인 알지네이트(alginate)는 의약 상에서 주로 친수성 유화제, 겔 및 증점제로 사용된다. 중국 특허(공개번호: CN101933894)는 위점막 보호 겔을 공개하였다. 여기에는 겔 물질, 산염기 조절제, 가교제 및 접착제가 포함된다. 상기 겔 물질, 가교제 및 접착제 중량비는 1:0.01 내지 0.3:0.1 내지 0.5이고, 산염기 조절제의 용량은 pH를 6.5 내지 8.5로 조절한다. 상기 특허는 순수 물리학 원리만 이용하여 위점막을 보호한다. 사용된 가교제는 산 용해성 칼슘이며 이러한 칼슘은 중성 용액에 용해되지 않아 입자 상태를 나타내 경구용으로는 적합하나 주사기에 의한 주사용으로는 부적합하다. 또한 이러한 제품에 사용된 점착제는 접착제 대신에 음이온성 폴리머와 중성 폴리머인데, 위 손상 점막 표면도 음이온성이기 때문에, 위점막 상처 표면에 잘 접착되지 않고 탈락되기 쉽다. 따라서 위점막의 보호 역할을 충분히 발휘하지 못한다.
상술한 기술 분야의 단점을 감안하여, 본 발명은 완전히 새로운 물리적 원리를 적용하고 접합력이 강한 소화관 점막을 보호하는 방법과 제품을 제공한다. 이는 소화관 점막 보호 작용을 나타낸다.
본 발명은 소화관 점막 보호 겔을 제공한다. 여기에는 보호층 및 생물 접착제가 포함된다. 여기에서 보호층의 유효 성분은 겔 물질, 수용성 칼슘염 및 칼슘 이온 착화제이다. 겔 물질은 펙틴(pectin), 알지네이트(alginate), 탈아세틸화 젤란검(deacetylated gellan gum) 중 하나 이상이다. 생물 접착제는 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 카르복실메틸 키토산(carboxymethyl chitosan), 카보머(carbomer), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 자란 다당류(Bletilla striata polysaccharide), 폴리리신(polylysine), 홍합 접착 단백질(mussel adhesive protein), 콜라겐(collagen), 폴리도파민(polydopamine), 히알루론산 나트륨(sodium hyaluronate), 키토산 4기 암모늄염(chitosan quaternary ammonium salt) 중 하나 이상이다. 상기 소화관 점막 보호 겔의 pH값은 7 이상이다.
더 나아가, 칼슘 이온 착화제는 시트르산(citric acid), 시트르산염(citrate), EDTA 또는 EDTA 나트륨염 중 하나 이상이다.
더 나아가, 상기 펙틴은 저메톡실 펙틴(low methoxyl pectin)과 아미드화 저메톡실 펙틴 중 하나 또는 둘이다.
더 나아가, 상기 알지네이트는 알긴산나트륨(sodium alginate) 또는 알긴산칼륨(potassium alginate) 중 하나 또는 둘이다.
더 나아가, 칼슘염 용액 중 칼슘염의 질량농도는 0.25% 내지 5%이다.
더 나아가, 겔 물질과 칼슘 이온 착화제 중량비는 3 내지 6:1이다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 상기 생물 접착제는 폴리리신이고, 겔 물질과 폴리리신의 중량비는 3:1 내지 3이다.
폴리리신은 일반적인 분자량이 70,000 내지 150,000, 150,000 내지 300,000 및 >300,000이다. 분자량이 클수록 접착력이 강하여 경화 효과가 더욱 우수하나 상대적으로 완전한 용해가 어렵다. 본 발명은 용해제 등에 따라 필요한 폴리리신을 종합적으로 선택할 수 있다.
본 실시방식에 있어서, 겔 물질, 수용성 칼슘염 및 칼슘 이온 착화제 중량비는 3 내지 6:0.2 내지 1.5:1이다.
보호 겔은 용해제와 산염기 조절제를 더 포함하며, 용해제는 겔과 생물 접착제를 용해하는 데 사용된다. 산염기 조절제는 보호 겔의 pH를 7 이상으로 조절하는 데 사용된다.
본 발명의 용해제는 물 또는 인산염 용액과 같이 인체에 허용되는 기타 염이다.
상기 산염기 조절제는 수산화나트륨과 수산화칼륨이다.
본 발명의 다른 일 실시방식에 있어서, 상기 생물 접착제는 홍합 접착 단백질을 함유한 수용액이다. 홍합 단백질이 함유된 접착층의 자체 접착 특성을 이용하여, 위 손상 점막과 위점막 보호 겔을 함께 밀착시킨다.
상기 조합에서 겔 물질, 수용성 칼슘 및 칼슘 착화제의 중량비는 3 내지 6:0.2 내지 1.5:1이고, 겔 물질, 수용성 칼슘 및 칼슘 착화제의 총 중량은 보호층 성분의 2.5 내지 3.5wt%를 차지한다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 겔 성분은 펙틴, 알지네이트, 수용성 칼슘 및 칼슘 착화제이다. 펙틴, 알지네이트, 수용성 칼슘 및 칼슘 착화제의 중량 비율은 2 내지 3:1 내지 2:0.2 내지 1.5:1이다.
더 나아가, 홍합 접착 단백질은 생물 접착제의 5 내지 25wt%이다.
더 나아가, 보호층 성분에는 0.3 내지 5wt%의 가소제가 함유된다.
더 나아가, 가소제는 글리세롤(glycerol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 마니톨(mannitol) 및 소르비톨(sorbitol) 중 하나 이상이다.
본 발명에서 접착층 성분의 pH 조절제는 아세트산(acetic acid), 염산(hydrochloric acid), 탄산(carbonic acid), 시트르산(citric acid), 말산(malic acid), 글루콘산(gluconic acid), 락트산(lactic acid), 옥살산(oxalic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 타타르산(tartaric acid), 벤조산(benzoic acid) 중 하나 이상이다. 보호층 성분의 pH 조절제는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 시트르산일나트륨 중 하나 이상이다.
본 발명의 다른 일 실시방식에 있어서, 상기 소화관 점막 보호 겔은 온도 민감성 생물 재료, 겔화 온도 조절제를 더 포함한다.
더 나아가, 온도 민감성 생물 재료:겔화 온도 조절제:생물 접착제:겔 물질의 중량%은 1 내지 30:0.5 내지 5:0.3 내지 5:0.2 내지 1이다.
더 나아가, 상기 온도 민감성 생물 재료는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(poly(N-isopropylacrylamide)) 및 그 유도체, 히드록시부틸 키토산(hydroxybutyl chitosan) 및 그 유도체, 폴록사머 407(poloxamer 407), 폴리락트산(polylactic acid)/글리콜산(glycolic acid)/폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 공중합체, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-(세바스산-D,L-락트산)폴리에스테르 무수물-메톡시 폴리에틸렌 글리콜 삼중 블록(methoxy polyethylene glycol-(sebacic acid-D,L-lactic acid)polyester anhydride-methoxy polyethylene glycol triblock) 공중합체, 셀룰로오스 및 그 유도체와 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)/폴리카프로락톤(polycaprolactone) 블록 공중합체 중 하나 이상이다.
더 나아가, 상기 겔화 온도 조절제는 폴록사머 188, 폴리소르베이트(polysorbate), 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상이다.
콜로이드액의 성분은 용해액에 용해되어 콜로이드 용액을 형성한다. 보호 겔의 상전이온도 25℃ 내지 40℃이다.
용해액은 순수(pure water), 생리식염수 및 인산염 용액 중 하나 이상이다.
본 발명의 상기 보호 겔은 고정액을 더 포함하며, 고정액은 수용성 칼슘 용액이다.
더 나아가, 상기 수용성 칼슘은 염화칼륨, 젖산칼슘, 글루콘산칼슘 중 하나 이상이다.
더 나아가, 수용성 칼슘 용액 농도는 0.3% 내지 5%이다.
본 발명에서 제공하는 다른 실시방식에 있어서, 상기 보호 겔은 궤양, 종양을 치료하는 유효 약물량의 약물 화합물 또는 조성물을 더 포함한다.
본 발명은 위산 억제제, 항헬리코박터 파일로리(anti-helicobacter pylori) 제제를 더 포함한 보호 겔을 더 제공한다.
여기에서 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제 또는 H2 수용체 길항제이다. 상기 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제일 때, pH 조절제를 첨가해야 한다.
더 나아가, 항헬리코박터 파일로리 억제제는 비스무트(bismuth), 메트로니다졸(metronidazole) 또는 티니다졸(tinidazole), 아목시실린(amoxicillin), 클래리스로마이신(clarithromycin), 테트라사이클린(tetracycline), 푸라졸리돈(furazolidone) 중 하나 이상으로 구성된다.
더 나아가, 위산 억제제, 항헬리코박터 파일로리 억제제 및 보호 겔 기타 성분의 중량비는 0.001 내지 0 .05:0.001 내지 1:1 내지 20이다.
더 나아가, 소화관 점막 보호 겔은 소화관 점막 상피 세포 증식 및 이동을 촉진하는 성분을 더 포함한다. 여기에는 감초 다당류, β-글루칸(β-glucan), 당삼 다당류, 소라칸 검(soracan gum), 새송이 글루칸, 귀리 글루칸, 잎새버섯 다당류, 곡물 글루칸, 효모 글루칸, 영지 다당류 중 하나 이상이 포함된다. 이러한 성분은 전체 보호 겔에서의 중량비가 0.001% 내지 0.5%이다.
본 발명은 전술한 소화관 점막 보호 겔 및 기타 치료 효과가 있는 약물이 함유된 약학 조성물을 더 제공한다. 본 발명에서 치료 효과가 있는 약물은 각종 소화관 질병을 치료하는 약물일 수 있다.
본 발명은 전술한 소화관 점막 보호 겔을 포함하는 소화관 융기 주사제를 더 제공한다.
상기 소화관 점막하 주사 융기제를 점막 하방에 주사하여, 점막층과 근육층을 분리하여 점막 박리를 용이하게 한다.
본 발명은 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 궤양성 결장염, 위염, 위점막 절제술 및 박리술 후의 상처, 식도 점막 박리술과 장 점막 박리술 후의 상처, 가스트린종과 위암을 치료하는 약물에서 전술한 소화관 점막 보호 겔의 응용을 더 제공한다.
소화관은 기본적으로 산성 또는 약산성 환경에 있기 때문에 본 발명의 목적은 모두 구현 가능하다. 본 발명의 효과를 설명함에 있어서, 주로 위 환경을 기준으로 설명하나 본 발명은 이에 한정되는지 않는다. 본 발명은 식도, 위 및 내장을 포함한 인체 모든 소화관에 적용될 수 있다.
종래 기술에 비해 본 발명의 장점은 하기와 같다.
본 발명은 과학적 원리를 채택하여 위산 조건 하에서 겔 물질이 위장 점막 표면에 겔 막을 형성하여 점막에 대한 위산과 위 프로테아제의 소화 작용을 차단하고 궤양의 치유를 촉진하도록 만든다.
본 발명의 소화관 점막 보호 겔은 자가 경화 및 자가 접착성 소화관 손상 점막 보호 겔 제품이다. 사용 전 용액 상태에서 중성 또는 약염기성이며, 제품은 겔 상태를 형성하지 않는다. 산성 조건에서 본 제품을 겔 막으로 형성하며, 생물 접착제는 위점막에 접착하는 성능을 제공하여, 겔 막을 위점막 상에 부착함으로써, 위산과 위 프로테아제의 점막에 대한 소화 작용을 차단하고 위점막을 보호하는 역할을 한다.
본 발명은 겔 물질 펙틴과 알지네이트의 이온 응고 기전을 기반으로 약염기성 조건 하에서 칼슘 이온이 칼슘 이온 착화제에 의해 착물화된다. 따라서 겔 물질과 가교될 수 없다. 위산과 접촉 작용 후 칼슘 이온은 산성 환경에서 시트르산 이온과 착물화 상태에 놓일 수 없으며, 칼슘 이온이 방출되어 펙틴 또는 알지네이트가 가교되어 겔 막을 형성한다.
보호 겔은 식물에서 추출된 천연 고분자 재료 알긴산나트륨 및/또는 펙틴 및 가교제를 채택하여 제조한다. 위내시경을 통해 위 손상 점막 표면에 분사하여 겔 막을 형성함으로써 위점막 보호 작용을 일으킨다. 본 제품의 특징은 통상적인 상황에서 액체이나, 위산 작용 하에서 보호 겔 중의 가교제가 방출되어 위 손상 점막 표면에서 겔 막을 형성하고, 위산과 위 프로테아제의 위장 점막에 대한 소화 작용을 차단하여 궤양의 치유를 촉진한다는 것이다.
동시에 채택하는 폴리리신 등과 같은 접착제는 약염기성의 용액에서 겔 물질과 작용하지 않으며 액체 상태이다. 위산 환경에서는 양이온 폴리머의 특성으로 나타난다. 하나는 보호 겔 가교로, 강화된 보호 겔의 강도이고, 다른 하나는 그 양이온의 특성과 위점막 손상 표면의 음이온 결합을 통해 상처 표면을 접합시킬 수 있다는 것이다.
점막 보호 겔이 손상 점막에 도포된 후 곧바로 위산과 접촉하지 않기 때문에 유동하는 문제가 있을 수 있다. 따라서 본 발명은 고정액을 채택하여 보호 겔이 손상 점막 표면에서 신속하게 고정되도록 만들어 보호 겔의 유동 문제를 방지하였다.
더 나아가, 본 발명은 자체 경화 이중 성분 이온과 온도 이중 민감형 소화관 손상 점막 보호 겔을 더 제공하며 이는 이온과 온도 이중 민감성을 구비한다.
자체 경화 이중 성분 온도 민감성 소화관 점막 보호 겔은 콜로이드액과 고정액을 포함한다. 콜로이드액은 온도 민감성 재료, 겔화 온도 조절제, 생물 접착제 및 이온 민감 고정제를 포함하며, 고정액은 수용성 칼슘 용액이다.
일 양상에 있어서, 콜로이드액은 실온(25℃)보다 낮은 조건에서 액체이다. 내시경을 통해 소화관 점막 상처에 분사된 후 분사 고정액이 신속하게 고정되며, 체온(37℃) 조건에서 온도 민감성 재료가 체온에서 상 변이가 일어나, 본 제품이 액체에서 상변이를 통해 겔로 변화하도록 만든다. 접착제는 손상 점막에 접착하는 성능을 제공하여, 겔이 점막 상에 부착되어 쉽게 탈락되지 않도록 만듦으로써, 점막에 대한 소화액의 소화 작용을 차단하여 손상 점막을 보호하는 역할을 한다.
또한, 고정액 중의 칼슘 이온과 콜로이드액 중의 이온 민감 고정제는 겔 막을 형성하여 콜로이드액의 유실을 방지하며 손상 점막에 대한 보호도 강화한다.
이하에서는 실시예를 참고하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명 실시예에서 특별히 설명하지 않았으나 채택한 것은 모두 일반적인 화학품으로 시중에서 구매할 수 있다.
제1부분. 접착제는 폴리리신이다.
여기에서 용해 난이도를 종합적으로 고려하여 실시예에서 선택된 폴리리신의 분자량은 150,000 내지 300,000이다.
용해시킬 수만 있다면 다른 분자량의 폴리리신도 가능하다.
실시예 1
1. 알긴산칼륨 12g
2. 염화칼슘 1g
3. 시트르산 나트륨 2g
4. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol의 수산화나트륨을 사용해 pH 9.0으로 조절한 0.01mol의 인산염 용액 500ml에 용해시키며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 고정액은 염화칼슘을 채택하여 1.1%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 2
1. 아미드화 저메톡실 펙틴 15g
2. 염화칼슘 1g
3. 시트르산나트륨 2.5g
4. 폴리리신 12g
상기 성분을 1mol의 수산화나트륨을 사용해 pH 9.0으로 조절한 0.01mol의 인산염 용액 600ml에 용해시키며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 고정액은 염화칼슘을 채택하여 1.1%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 3
1. 알긴산나트륨 11g
2. 시트르산나트륨 4g
3. 염화칼슘 1.5g
4. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol의 수산화나트륨을 사용해 pH 9.0으로 조절한 0.01mol의 인산염 용액 500ml에 용해시키며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 고정액은 글루콘산칼슘을 채택하여 2%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 4
1. 알긴산나트륨 11g
2. 시트르산나트륨 4g
3. 글루콘산칼슘 6g
4. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol의 수산화나트륨을 사용해 pH 9.0으로 조절한 0.01mol의 인산염 용액 600ml에 용해시키며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 고정액은 염화칼슘을 채택하여 1.7%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 5
1. 알긴산칼륨 10g
2. 시트르산나트륨 4g
3. 젖산칼슘 2.8g
4. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol의 수산화나트륨을 사용해 pH 9.0으로 조절한 0.01mol의 인산염 용액 600ml에 용해시키며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 고정액은 젖산칼슘을 채택하여 5%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 효과 평가
상기 실시예의 액체는 직접 시험에 사용된다.
1. 체외 겔 막 형성 시험
각각 상기 액체 2ml를 취하여 신선한 돼지 껍질 내측면 상에 도포한 후, 다시 고정액을 분사하여 겔 막 형성 상황을 관찰한다. 결과에 따르면, 실시예 1 내지 실시예 5에서 모두 겔 막을 형성하였다.
시험예 2
안전성 연구 시험
실시예 1 내지 5에 대해 하기 생물학적 시험을 수행한다.
1) 구강 점막 자극: 12ml 콜로이드액을 직경 15cm의 무균 배양접시에 넣은 후, 고정액을 넣고 30분 후 생리식염수를 이용해 여분의 고정액을 세정하여 제거한 다음, 3cm2/ml 비율에 따라 생리식염수를 첨가하며, 37℃에서 72시간 침출하여 시험액을 제조한다. 샘플의 시험액을 직경 5mm 이하의 코튼볼(cotton ball)로 만들어 3마리 골든 햄스터의 일측 볼주머니에 침투시킨다. 접촉 시간은 매회 최소 5min이며, 매일 1회 총 4회 실시한다. 마지막 접촉 24h 후 육안으로 볼주머니를 관찰한다. 무통으로 햄스터를 죽인 후 볼주머니에서 대표성을 띠는 부위의 조직을 샘플로 취하여 4% 포름알데히드 용액에 넣고 고정한 후 조직 절편을 제작한 다음 조직학적 평가를 수행한다. 결과에 따르면 자극 지수는 모두 0이고, 피시험품은 구강 점막 자극성이 없었다.
2) 세포 독성: 12ml 콜로이드액을 직경 15cm의 무균 배양접시에 넣은 후, 고정액을 넣고 30분 후 생리식염수를 이용해 여분의 고정액을 세정하여 제거한 다음, 3cm2/ml 비율로 배지에 넣고, 37℃에서 24시간 침출하여 시험액을 제조한다. 그 후 GB/T16886.5에 규정된 세포 독성 시험에 따라 MTT법을 채택하여 측정하였으며, 세포 독성은 모두 0 내지 1레벨 범위 내에 있었다.
3) 감작성 시험: 12ml 콜로이드액을 직경 15cm의 무균 배양접시에 넣은 후, 고정액을 넣고 30분 후 생리식염수를 이용해 여분의 고정액을 세정하여 제거한 다음, 3cm2/ml 비율에 따라 생리식염수를 첨가하며, 37℃에서 72시간 침출하여 시험액을 제조한다. 그 후 GB/T16886.10에 규정된 방법에 따라 피부 감작성 시험을 수행하였으나, 모두 감작성 작용이 관찰되지 않았다.
시험예 3
조직 접착력의 측정(조직 보존량법):
실시예 1 내지 5에 대해 각각 하기 시험을 수행한다.
SD 래트를 취하여 24h 동안 펜토바이탈 나트륨(Pentobarbital sodium) 용액(40mg/kg)을 이용해 복강 주사 마취를 수행한다. 해부하여 위를 적출하고 생리식염수(37℃)에서 절제하여 위를 취한다. 생리식염수를 이용해 위내벽을 깨끗하게 세정하며, 세정된 위는 2시간 이내에 사용한다. 일정 면적의 위 조직(2cm×2cm)을 잘라 폴리에틸렌 박막 상에 고정하고, 0.5ml 보호 겔을 균일하게 위점막 상처 상에 도포한 후 고정액을 분사한다. 위 조직은 상대 습도가 92.5%인 항습 밀폐 용기에서 20분간 방치한다. 상기 처리된 위 조직을 세정 경사홈 상에 고정하고, 경사홈의 각도를 60도로 조절하며, 연동 펌프 유속을 20ml/min으로 조절한다. 위 조직을 0.1mol/L 염산으로 5mins 세정하며, 세정액은 이미 중량을 아는 플라스크에 수집하고, 70℃에서 건조한 후 칭량한다. 조직 접착력은 접착 백분율로 표시한다.
계산 방법은 하기와 같다.
위 조직 접착 백분율(Bg/%) Bg/%={[M-(G-g-m)]/M}x100%
식에서 M은 점막 보호 겔의 중량(0.5ml 동일 조건 하에서 건조)이다. g는 빈 플라스크 중량이다. G는 플라스크와 건조된 찌꺼기 총 중량이다. m은 동일 부피 세정액에 함유된 고체 물질의 양(블랭크 대조)이다. B값이 클수록 접착력이 크다는 것을 의미한다.
결과에 따르면, 실시예 1은 100%, 실시예 2는 99%, 실시예 3은 100%, 실시예 4는 100%, 실시예 5는 99%였다. 시험에 따르면 실시예 1 내지 5의 소화관 점막 보호 겔은 조직에 대한 점착력이 비교적 강하며 쉽게 탈락되지 않는 것으로 나타났다.
시험예 4
동물 시험
동물을 두 그룹으로 나누며 체중은 3kg가량이다. 실험군은 6마리이며, 대조군도 6마리이다.
수술 전 24시간 금식시키고 물은 금지하지 않는다.
마취 방법: 집토끼를 질량농도 30g/L 펜토바이탈 나트륨으로 1.0ml/kg 정맥주사할 것을 권장한다.
집토끼를 앙와위로 수술대 상에 고정하고 복부는 털을 제거한다. 외과 일반 수술 요건에 따라 2% 요오드 팅크(iodine tincture)와 75% 에탄올 용액으로 시험 구역을 소독한다.
상복부를 층층이 피부, 근육층 및 복막으로 절개하며, 출혈이 있는 경우 혈관을 결찰한다. 위를 노출시키며, 위에서 곡률이 큰 부위를 절개하고, 생리식염수로 위를 세정한다. 위 체내에서 위의 곡률이 큰 부위 측면의 점막 하에 1:10000 에피네프린(epinephrine) 생리식염수로 점막하 주사를 수행한다. 1ml 생리식염수를 주사하여 위점막 돌출부를 형성한 후, 고리형 슬리브를 이용하여 1cm의 점막을 절개하여 상처를 형성한다. 트롬빈(1ml 내 트롬빈 50U 함유)을 분사하고 압력을 가해 완전히 지혈시키고 상처의 직경을 측정한다. 대조군은 어떠한 처리도 수행하지 않는다. 실험군은 0.5ml 보호 겔을 도포한 다음, 고정액을 분사한 후 고체화된 보호막을 형성하여 위를 봉합한다. 다시 층층이 복벽을 봉합한다. 사육장에 넣고 하루 금식시킨다.
결과는 다음과 같이 관찰하였다. 수술 1주일 후 동물을 안락사시키고, 원래의 절개구를 따라 위벽을 절개하여 상처 치유 상태를 관찰하고 상처의 직경을 측정하였다. 결과에 따르면 실험군은 수술 1주일 후 궤양의 실험군 6마리 집토끼가 치유되었고 치유율은 100%였다. 대조군은 2마리가 치유되었고 4마리는 치유되지 않았으며 치유율은 33%였다. 상기 결과에서 알 수 있듯이, 실시예 1에 따르면, 위점막 손상 궤양의 치유를 명백히 촉진할 수 있고, 위궤양에 대한 명백한 치료 효과가 있다.
제2부분, 접착제는 폴리리신이다.
실시예 6
접착층 성분:
홍합 접착 단백질 25g
염화나트륨 0.9g
상기 성분을 증류수 100ml에 용해시키고 아세트산을 이용해 pH=5.0으로 조절하며, 각 병은 2.0ml씩 담고 빛을 조사하여 멸균한다.
보호층 성분:
알긴산나트륨 7.5g
염화칼슘 0.5g
시트르산나트륨 2.5g
상기 성분을 증류수에 용해시키고, 수산화나트륨으로 산염기를 8.5로 조절하며, 질량농도가 3.0%인 용액으로 배합한 다음, 각 100ml 용액에 글리세롤 1g을 첨가하고, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 7
접착층 성분
홍합 접착 단백질 5g
염화나트륨 0.9g
상기 성분을 증류수 100ml에 용해시키고 시트르산을 이용해 pH=5.0으로 조절하며, 각 병은 2.0ml씩 담고 빛을 조사하여 멸균한다.
보호층 성분
펙틴 4g
알긴산나트륨 8g
염화칼슘 3g
EDTA 2g
상기 성분을 증류수에 용해시키고, 수산화나트륨으로 산염기를 8.5로 조절하며, 질량농도 2.5%로 배합한다. 또한 각 100ml에 폴리비닐 알코올 5g을 첨가하고, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균하고 보관한다.
실시예 8
접착층 성분
홍합 접착 단백질 10g
염화나트륨 0.9g
상기 성분을 증류수 100ml에 용해시키고 아세트산을 이용해 pH=5.0으로 조절하며, 각 병은 2.0ml씩 담고 빛을 조사하여 멸균한다.
보호층 성분
알긴산나트륨 10g
글루콘산칼슘 3g
시트르산나트륨 2.5g
수산화나트륨(pH 조절제): pH는 8.0으로 조절
배합 과정에서 pH는 약산성으로 유지한다. 상기 성분을 증류수에 용해시키고, 질량농도 3.5%로 배합한다. 또한 각 100ml에 마니톨 0.15g과 소르비톨 0.15g을 첨가하고, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균하고 보관한다.
실시예 9
접착층 성분
홍합 접착 단백질 25g
염화나트륨 0.9g
상기 성분을 증류수 100ml에 용해시키고 시트르산을 이용해 pH=5.0으로 조절하며, 각 병은 2.0ml씩 담고 빛을 조사하여 멸균한다.
보호층 성분
알긴산칼륨 10g
젖산칼슘 1.4g
염화칼슘 0.5g
시트르산나트륨 2.5g
수산화나트륨(pH 조절제) 적정량: pH는 9.0으로 조절
배합 과정에서 pH는 약산성으로 유지한다. 상기 성분을 증류수에 용해시키고, 질량농도 3%로 배합한다. 또한 각 100ml에 폴리에틸렌 글리콜 1g을 첨가하고, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균하고 보관한다.
실시예 10
접착층 성분
홍합 접착 단백질 12g
염화나트륨 0.9g
상기 성분을 증류수 100ml에 용해시키고 아세트산을 이용해 pH=5.0으로 조절하며, 각 병은 2.0ml씩 담고 빛을 조사하여 멸균한다.
보호층 성분
알긴산나트륨 10g
젖산칼슘 1.4g
시트르산나트륨 2.5g
수산화나트륨(pH 조절제): pH는 8.5로 조절
배합 과정에서 pH는 약산성으로 유지한다. 상기 성분을 증류수에 용해시키고, 질량농도 3%로 배합한다. 또한 각 100ml에 글리세롤 1g을 첨가하고, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균하고 보관한다.
응용예 1
위내시경을 이용하여 접착층 성분을 위점막 상처에 도포한 후, 위내시경을 이용해 보호층 성분을 접착층 성분이 이미 도포된 위점막 상처에 도포하였다.
위점막 상처는 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 위염, 위점막의 절제술 및 분리술 후의 상처이다.
상처 깊이는 0.5cm를 기준으로 하며, 접착층 성분은 상처 면적의 0.2 내지 0.25배인 양에 따라 분사한다. 즉, 1cm²의 상처에 0.2 내지 0.25mL의 접착층 성분을 도포한다. 보호층 성분은 상처 면적 0.3 내지 0.5배의 양으로 분사한다. 즉, 1cm²의 상처에 0.3 내지 0.5mL의 접착층 성분을 도포한다.
상처 깊이가 기준값보다 작거나 큰 경우, 접착층 성분과 보호층 성분의 용량은 상처 실제 깊이와 기준 깊이의 비율에 따라 상응하도록 조절한다.
본 실시예는 점성 위점막 보호 겔 접착층 성분을 상처에 분사한 후 접착층을 형성하며, 보호층 성분을 접착층에 분사한 후 보호층을 형성한다.
제1 계면: 보호층과 접착층 사이의 계면으로, 홍합 접착 단백질의 양이온 특성을 통해 알긴산의 음이온과 결합한다.
제2 계면: 접착층과 위점막 상처의 교차 계면으로, 홍합 접착 단백질의 양이온 특성을 통해 상처 조직 세포의 음이온과 결합하고, 생리 조건 하에서 홍합 접착 단백질의 부분 소수성 그룹이 노출되어 세포막의 지질 이중 분자층이 소수성 작용을 통해 서로 결합한다.
접착층: 접착층 성분 중 홍합 접착 단백질 도파 그룹 중 일부 페놀성 수산기가 퀴논으로 산화되고, 산화된 도파와 비산화된 도파가 가교되어 고분자 망상 폴리머를 형성한다.
보호층: 위산의 작용 하에서 이온 가교 경화를 통해 보호막을 형성한다.
구체적으로, 접착층 성분은 먼저 손상 위점막 표면에 도포된다. 즉, 상처에 접착층을 형성한다. 접착층 중 홍합 접착 단백질은 양전하를 띠는 특성을 가지며 상처의 음전하를 띠는 세포와 견고하게 결합한다. 또한 접착층 홍합 접착 단백질의 몇 가지 아미노산은 소수성 그룹을 함유하며, 생리 용액의 존재 하에서 홍합 접착 단백질의 일부 소수성 그룹이 노출되어 세포막의 지질 이중 분자층과 소수성 작용을 통해 상호 결합될 수도 있다.
접착층의 양전하도 보호층 중 음전하를 띠는 알지네이트와 이온 결합을 통해 함께 결합될 수 있다. 보호층이 염기성이기 때문에, 접착층에 확산되어 pH가 높아진 경우, 접착층 중 홍합 접착 단백질 도파 그룹 중의 일부 페놀성 수산기가 퀴논으로 산화된다. 이러한 과정은 체내 카테콜 산화효소의 존재 하에서 가속화될 수 있고, 산화된 도파와 비산화된 도파가 가교되어 접착층이 고분자 망상 폴리머를 형성한다.
접착층의 산성도 보호층으로 확산되어 보호층에 내부 가교가 발생할 수도 있다. 이는 긴밀하게 손상된 위점막과 보호층을 함께 연결할 수 있으며, 보호층을 비교적 견고하게 상처 표면에 유지시켜 위 손상 점막 표면을 보호하는 역할을 할 수 있다. 보호층은 위산 작용 하에서 이온 가교를 통해 경화되어 보호막을 형성한다. 또한 첨가된 가소제는 보호막에 일정한 탄성을 주어 위연동 내성을 갖는다.
시험예 5
체외 겔 막 형성 시험
각각 상기 접착층 성분 1ml와 보호층 성분 액체 2ml를 취하여 신선한 돼지 위의 내측면 상에 도포한 후, 묽은 염산이 함유된 인공위액을 분사하여 겔 막 형성 상황을 관찰한다. 결과에 따르면 실시예 6 내지 10에서 모두 겔 막이 형성되었다.
시험예 6
안전성 연구 시험
실시예 6 내지 10에 대해 하기 생물학적 시험을 수행한다.
1) 내피 자극: 샘플의 실험액을 0.2ml로 피부 내에 주사한다. 주사 후 2시간, 24시간 및 72시간이 경과하면 수종 및 홍종 상태를 관찰하였다. 모든 실시예의 반응은 0 내지 1레벨이었다.
2) 세포 독성: 샘플을 GB/T16886.5에 규정된 세포 독성 시험에 따라 MTT법을 채택하여 측정하였으며, 세포 독성은 모두 0 내지 1레벨 범위 내에 있었다.
3) 감작성 시험: 샘플을 GB/T16886.10에 규정된 방법에 따라 피부 감작성 시험을 수행하였으나, 모두 감작성 작용이 관찰되지 않았다.
시험예 7
조직 접착력의 측정(조직 보존량법):
실시예 6 내지 10에 대해 각각 하기 시험을 수행한다.
SD 래트를 취하여 24h 동안 펜토바이탈 나트륨(Pentobarbital sodium) 용액(40mg/kg)을 이용해 복강 주사 마취를 수행한다. 해부하여 위를 적출하고 생리식염수(37℃)에서 절제하여 위를 취한다. 생리식염수를 이용해 위내벽을 깨끗하게 세정하며, 세정된 위는 2시간 이내에 사용한다. 일정 면적의 위조직(2cm×2cm)을 전단하여 폴리에틸렌 박막 상에 고정하고, 0.3ml 접착층 성분을 상처에 도포한 후 0.5ml 보호층 성분을 위점막 상처 상에 균일하게 도포한다. 위 조직은 상대 습도가 92.5%인 항습 밀폐 용기에서 20분간 방치한다. 상기 처리된 위 조직을 세정 경사홈 상에 고정하고, 경사홈의 각도를 60도로 조절하며, 연동 펌프 유속을 20ml/min으로 조절한다. 위 조직을 0.1mol/L 염산으로 5mins 세정하며, 세정액은 이미 중량을 아는 플라스크에 수집하고, 70℃에서 건조한 후 칭량한다. 조직 접착력은 접착 백분율로 표시한다.
계산 방법은 하기와 같다.
위 조직 접착 백분율(Bg/%) Bg/%={[M-(G-g-m)]/M}x100%
식에서 M은 점막 보호 겔의 중량(0.5ml 동일 조건 하에서 건조)이다. g는 빈 플라스크 중량이다. G는 플라스크와 건조된 찌꺼기 총 중량이다. m은 동일 부피 세정액에 함유된 고체 물질의 양(블랭크 대조)이다. B값이 클수록 접착력이 크다는 것을 의미한다.
결과에 따르면, 실시예 1은 98%, 실시예 2는 99%, 실시예 3은 97%, 실시예 4는 95%, 실시예 5는 99%였다. 시험에 따르면 실시예 6 내지 10의 소화관 점막 보호 겔은 조직에 대한 점착력이 비교적 강하며 쉽게 탈락되지 않는 것으로 나타났다.
시험예 9
동물 시험
동물을 두 그룹으로 나누며 체중은 3kg가량이다. 실험군은 6마리이며, 대조군도 6마리이다.
수술 전 24시간 금식시키고 물은 금지하지 않는다.
마취 방법: 집토끼를 질량농도 30g/L 펜토바이탈 나트륨으로 1.0ml/kg 정맥주사할 것을 권장한다.
집토끼를 앙와위로 수술대 상에 고정하고 복부는 털을 제거한다. 외과 일반 수술 요건에 따라 2% 요오드 팅크와 75% 에탄올 용액으로 시험 구역을 소독한다.
상복부를 층층이 피부, 근육층 및 복막으로 절개하며, 출혈이 있는 경우 혈관을 결찰한다. 위를 노출시키며, 위에서 곡률이 큰 부위를 절개하고, 생리식염수로 위를 세정한다. 위 체내에서 위의 곡률이 큰 부위 측면의 점막 하에 1:10000 에피네프린 생리식염수로 점막하 주사를 수행한다. 1ml 생리식염수를 주사하여 위점막 돌출부를 형성한 후, 고리형 슬리브를 이용하여 1cm의 점막을 절개하여 상처를 형성한다. 트롬빈(1ml 내 트롬빈 50U 함유)을 분사하고 압력을 가해 완전히 지혈시키고 상처의 직경을 측정한다. 대조군에는 어떠한 처리도 하지 않았다. 실험군은 먼저 0.2ml 접착층 성분을 도포한 후 0.4ml 보호층 성분을 도포하였다. 보호층 성분이 위산에 접촉된 후 경화된 보호막이 형성되는 것을 볼 수 있다. 그 후 위를 봉합한다. 다시 층층이 복벽을 봉합한다. 사육장에 넣고 하루 금식시킨다.
결과는 다음과 같이 관찰하였다. 수술 1주일 후 동물을 안락사시키고, 원래의 절개구를 따라 위벽을 절개하여 상처 치유 상태를 관찰하고 상처의 직경을 측정하였다. 결과에 따르면 실험군은 수술 1주일 후 궤양의 실험군 5마리 집토끼가 치유되었고 1마리는 치유되지 않았으며 치유율은 83%였다. 대조군은 2마리가 치유되었고 4마리는 치유되지 않았으며 치유율은 33%였다. 상기 결과에서 알 수 있듯이, 실시예 1에 따르면, 위점막 손상 궤양의 치유를 명백히 촉진할 수 있고, 위궤양에 대한 명백한 치료 효과가 있다.
제3부분, 접착제는 폴리리신이며, 동시에 온도 민감 재료를 첨가한다.
실시예 11
1. 폴록사머 407 18g
2. 폴록사머 188 0.5g
3. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5g
4. 알긴산나트륨 0.3g
상기 성분은 4℃에서 60ml 순수에 용해시키며, 완전히 용해되면 투명한 액체가 된다. 그 후 용액을 100ml로 맞추며 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기로 멸균한다. 저온에서 보관한다.
고정액은 염화칼슘을 채택하여 1.1%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 12
1. 폴록사머 407 20g
2. 폴록사머 188 1g
3. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5g
4. 알긴산나트륨 0.4g
상기 성분은 4℃에서 60ml 순수에 용해시키며, 완전히 용해되면 투명한 액체가 된다. 그 후 용액을 100ml로 맞추며 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 저온에서 보관한다.
고정액은 염화칼슘을 채택하여 1.1%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 13
1. 히드록시부틸 키토산 5g
2. 폴록사머 188 0.5g
3. 콜라겐 2g
4. 아미드화 저메톡실 펙틴 1g
상기 성분은 4℃에서 60ml 순수에 용해시키며, 완전히 용해되면 투명한 액체가 된다. 그 후 용액을 100ml로 맞추며 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 저온에서 보관한다.
고정액은 글루콘산칼슘을 채택하여 2%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 14
1. 히드록시부틸 키토산 8g
2. 폴록사머 188 0.5g
3. 콜라겐 2g
4. 탈아세틸화 젤란검 0.2g
상기 성분은 4℃에서 60ml 순수에 용해시키며, 완전히 용해되면 투명한 액체가 된다. 그 후 용액을 100ml로 맞추며 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 저온에서 보관한다.
고정액은 염화칼슘을 채택하여 1.7%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 15
1. 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 10g
2. 폴록사머 188 0.5g
3. 콜라겐 2g
4. 탈아세틸화 젤란검 0.2g
상기 성분은 4℃에서 60ml 생리식염수에 용해시키며, 완전히 용해되면 투명한 액체가 된다. 그 후 용액을 100ml로 맞추며 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 저온에서 보관한다.
고정액은 젖산칼슘을 채택하여 5%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 효과 평가
상기 액체는 직접 시험에 사용된다.
시험예 10
체외 겔 막 형성 시험
각각 상기 액체 2ml를 취하여 37℃로 예열된 신선한 돼지 피부 내측면 상에 도포한다. 고정액을 분사한 후 37℃ 항온 상자에서 10분간 방치하고 겔 막 형성 상황을 관찰한다. 결과에 따르면, 실시예 11 내지 실시예 15에서 모두 겔 막을 형성하였다.
시험예 11
안전성 연구 시험
실시예 11 내지 15에 대해 하기 생물학적 시험을 수행한다.
1) 구강 점막 자극: 5ml 콜로이드액을 직경 9cm의 무균 배양접시에 넣은 후 고정액을 분사한 후 37℃ 항온 상자에서 30분간 방치하여 막을 형성시킨다. 그 후 3cm2/ml 비율에 따라 생리식염수를 첨가하며, 37℃에서 72시간 침출하여 시험액을 제조한다. 샘플의 시험액을 직경 5mm 이하의 코튼볼로 만들어 3마리 골든 햄스터의 일측 볼주머니에 침투시킨다. 접촉 시간은 매회 최소 5min이며, 매일 1회 총 4회 실시한다. 마지막 접촉 24h 후 육안으로 볼주머니를 관찰한다. 무통으로 햄스터를 죽인 후 볼주머니에서 대표성을 띠는 부위의 조직을 샘플로 취하여 4% 포름알데히드 용액에 넣고 고정한 후 조직 절편을 제작한 다음 조직학적 평가를 수행한다. 결과에 따르면 자극 지수는 모두 0이고, 피시험품은 구강 점막 자극성이 없었다.
2) 세포 독성: 5ml 콜로이드액을 직경 9cm의 무균 배양접시에 넣은 후 고정액을 분사한 후 37℃ 항온 상자에서 30분간 방치하여 막을 형성시킨다. 그 후 3cm2/ml 비율에 따라 배지에 첨가하며, 37℃에서 24시간 침출하여 시험액을 제조한다. 그 후 GB/T16886.5에 규정된 세포 독성 시험에 따라 MTT법을 채택하여 측정하였으며, 세포 증식율은 모두 76% 내지 89% 레벨 범위 내에 있었다.
3) 감작성 시험: 5ml 콜로이드액을 직경 9cm의 무균 배양접시에 넣은 후 고정액을 분사한 후 37℃ 항온 상자에서 30분간 방치하여 막을 형성시킨다. 그 후 3cm2/ml 비율에 따라 생리식염수를 첨가하며, 37℃에서 72시간 침출하여 시험액을 제조한다. 그 후 GB/T16886.10에 규정된 방법에 따라 피부 감작성 시험을 수행하였으나, 모두 감작성 작용이 관찰되지 않았다.
시험예 12
조직 접착력의 측정(조직 보존량법):
실시예 11 내지 15에 대해 각각 하기 시험을 수행한다.
SD 래트를 취하여 24h 동안 펜토바이탈 나트륨 용액(40mg/kg)을 이용해 복강 주사 마취를 수행한다. 해부하여 위를 적출하고 생리식염수(37℃)에서 절제하여 위를 취한다. 생리식염수를 이용해 위내벽을 깨끗하게 세정하며, 세정된 위는 2시간 이내에 사용한다. 일정 면적의 위 조직(2cm×2cm)을 잘라 폴리에틸렌 박막 상에 고정하고, 0.5ml 보호 겔을 균일하게 37℃로 예열된 위점막 상처 상에 도포한 후 고정액을 분사한다. 위 조직은 상대 습도가 92.5%인 항습 밀폐 용기에서 20분간 방치한다. 상기 처리된 위 조직을 세정 경사홈 상에 고정하고, 경사홈의 각도를 60도로 조절하며, 연동 펌프 유속을 20ml/min으로 조절한다. 위 조직을 0.1mol/L 염산으로 5mins 세정하며, 세정액은 이미 중량을 아는 플라스크에 수집하고, 70℃에서 건조한 후 칭량한다. 조직 접착력은 접착 백분율로 표시한다.
계산 방법은 하기와 같다.
위 조직 접착 백분율(Bg/%) Bg/%={[M-(G-g-m)]/M}x100%
식에서 M은 점막 보호 겔의 중량(0.5ml 동일 조건 하에서 건조)이다. g는 빈 플라스크 중량이다. G는 플라스크와 건조된 찌꺼기 총 중량이다. m은 동일 부피 세정액에 함유된 고체 물질의 양(블랭크 대조)이다. B값이 클수록 접착력이 크다는 것을 의미한다.
결과에 따르면 실시예 11은 90%, 실시예 12는 91%, 실시예 13은 91%, 실시예 14는 92%, 실시예 15는 90%이다. 시험에 따르면 실시예 11 내지 15의 온도 민감형 점막 보호 겔은 조직에 대한 점착력이 비교적 강하며 쉽게 탈락되지 않는 것으로 나타났다.
시험예 13
동물 시험
동물을 두 그룹으로 나누며 체중은 3kg가량이다. 실험군은 6마리이며, 대조군도 6마리이다.
수술 전 24시간 금식시키고 물은 금지하지 않는다.
마취 방법: 집토끼를 질량농도 30g/L 펜토바이탈 나트륨으로 1.0ml/kg 정맥주사할 것을 권장한다.
집토끼를 앙와위로 수술대 상에 고정하고 복부는 털을 제거한다. 외과 일반 수술 요건에 따라 2% 요오드 팅크와 75% 에탄올 용액으로 시험 구역을 소독한다.
상복부를 층층이 피부, 근육층 및 복막으로 절개하며, 출혈이 있는 경우 혈관을 결찰한다. 위를 노출시키며, 위에서 곡률이 큰 부위를 절개하고, 생리식염수로 위를 세정한다. 위 체내에서 위의 곡률이 큰 부위 측면의 점막 하에 1:10000 에피네프린 생리식염수로 점막하 주사를 수행한다. 1ml 생리식염수를 주사하여 위점막 돌출부를 형성한 후, 고리형 슬리브를 이용하여 직경 1cm의 점막을 절개하여 상처를 형성한다. 트롬빈(1ml 내 트롬빈 50U 함유)을 분사하고 압력을 가해 완전히 지혈시키고 상처의 직경을 측정한다. 대조군은 어떠한 처리도 수행하지 않는다. 실험군은 0.5ml 보호 겔을 도포한 다음, 고정액을 분사한 후 위를 봉합한다. 다시 층층이 복벽을 봉합한다. 사육장에 넣고 하루 금식시킨다.
결과는 다음과 같이 관찰하였다. 수술 1주일 후 동물을 안락사시키고, 원래의 절개구를 따라 위벽을 절개하여 상처 치유 상태를 관찰하고 상처의 직경을 측정하였다. 결과에 따르면 실험군은 수술 1주일 후 궤양의 실험군 5마리 집토끼가 치유되었고 1마리는 치유되지 않았으며 치유율은 83%였다. 대조군은 2마리가 치유되었고 4마리는 치유되지 않았으며 치유율은 33%였다. 상기 결과에서 알 수 있듯이, 실시예 1에 따르면, 위점막 손상 궤양의 치유를 명백히 촉진할 수 있고, 위궤양에 대한 명백한 치료 효과가 있다.
제4부분, 보호 겔을 주사 융기제로 사용한다.
실시예 16
1. 알긴산칼륨 12g
2. 염화칼슘 1g
3. 시트르산 나트륨 2g
4. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol 수산화나트륨을 사용해 pH 8.0으로 조절한 생리식염수 용액 1500ml에 용해시키고, 각 병은 15ml씩 포장하며, 고온 증기로 멸균하여 주사 융기제를 수득한다.
실시예 17
1. 아미드화 저메톡실 펙틴 15g
2. 염화칼슘 1g
3. 시트르산나트륨 2.5g
4. 폴리리신 12g
상기 성분을 1mol 수산화나트륨을 사용해 pH 8.0으로 조절한 생리식염수 용액 1500ml에 용해시키고, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 18
1. 알긴산나트륨 11g
2. 시트르산나트륨 4g
3. 염화칼슘 1.5g
4. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol 수산화나트륨을 사용해 pH 8.0으로 조절한 생리식염수 용액 1500ml에 용해시키고, 각 병에 15ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 19
1. 알긴산나트륨 11g
2. 시트르산나트륨 4g
3. 글루콘산칼슘 6g
4. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol 수산화나트륨을 사용해 pH 8.0으로 조절한 생리식염수 용액 1500ml에 용해시키고, 각 병에 15ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 20
1. 알긴산칼륨 10g
2. 시트르산나트륨 4g
3. 젖산칼슘 2.8g
4. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol 수산화나트륨을 사용해 pH 8.0으로 조절한 인산염 용액 1500ml에 용해시키고, 각 병에 15ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 효과 평가
상기 실시예의 제품은 직접 시험에 사용된다.
1. 안전성 연구 시험
실시예 16 내지 20에서 제조한 주사 융기제에 대해 하기와 같은 생물학적 시험을 수행한다.
1) 구강 점막 자극: 0.2g/ml 비율에 따라 생리식염수를 첨가하여 시험액을 제조한다. 샘플의 시험액을 직경 5mm 이하의 코튼볼로 만들어 3마리 골든 햄스터의 일측 볼주머니에 침투시킨다. 접촉 시간은 매회 최소 5min이며, 매일 1회 총 4회 실시한다. 마지막 접촉 24h 후 육안으로 볼주머니를 관찰한다. 무통으로 햄스터를 죽인 후 볼주머니에서 대표성을 띠는 부위의 조직을 샘플로 취하여 4% 포름알데히드 용액에 넣고 고정한 후 조직 절편을 제작한 다음 조직학적 평가를 수행한다. 결과에 따르면 자극 지수는 모두 0이고, 피시험품은 구강 점막 자극성이 없었다.
2) 세포 독성: 0.2g/ml 비율에 따라 배지를 첨가하여 시험액을 제조한다. 그 후 GB/T16886.5에 규정된 세포 독성 시험에 따라 MTT법을 채택하여 측정하였으며, 세포 독성은 모두 0 내지 1레벨 범위 내에 있었다.
3) 감작성 시험: 0.2g/ml 비율에 따라 생리식염수를 첨가하여 시험액을 제조한다. 그 후 GB/T16886.10에 규정된 방법에 따라 피부 감작성 시험을 수행하였으나, 모두 감작성 작용이 관찰되지 않았다.
2. 점막 융기 효과 시험
1) 시험 재료:
(1) 신선한 생체외 돼지 위 3개는 슈퍼마켓에서 구매한다. 4℃ 냉장고에서 보관하며 실험 시간은 돼지 도살 시간으로부터 12시간이 넘지 않도록 한다.
(2) 실험대, 주사기, 타이머, 큰 바늘, 와이어, 카메라, 직선자, 백색 포말판을 준비한다. 23G, 25G(Gauge, G로 약칭) 주사바늘을 준비한다.
2) 시험 방법
큰 바늘을 이용해 돼지 위를 사각형 포말판 상에 고정한다. 16 내지 20호 실시예의 주사 융기제 및 생리식염수(대조군) 용액 6군 액체 각 1ml를 점막하 주사한다. 돼지 위 점막하에서 즉시 융기가 형성된다. 직선자와 와이어를 이용해 각 군의 융기 높이(0min)를 측정하고, 디지털카메라를 이용해 위가 있는 평면에 수직으로 촬영하며, 각 군의 점막 융기 높이를 정확하게 기록한다. 5, 15, 30, 60분 후 각각 다시 동일 위치에서 융기 높이를 측정하며, 동시에 디지털카메라로 촬영하고 기록한다. 독립적으로 돼지 위 점막하 주사 실험을 각각 3회 반복한다. 결과에 따르면 본 발명은 우수한 점막 융기 효과를 갖는다. 시험 결과는 표 1을 참고한다.
표 1: 시험 결과
제5부분, 약학 조성물
실시예 21
약학 조성물 성분:
시메티딘(cimetidine) 0.4g
아목시실린 1g
아미드화 저메톡실 펙틴 6g
알긴산나트륨 4g
염화칼슘 0.7g
시트르산나트륨 2.5g
카르복시메틸 셀룰로오스 2g
상기 성분을 증류수에 용해시켜 질량농도를 3%로 배합하며, 각 병에 2.5ml씩 포장하고 고온 증기로 멸균한다.
실시예 22
약학 조성물 원료:
라니티딘(ranitidine) 0.2g
아목시실린 1g
저메톡실 펙틴 6g
알긴산나트륨 4g
시트르산나트륨 2.5g
염화칼슘 0.7g
카르복시메틸 셀룰로오스 2g
상기 성분을 증류수에 용해시켜 질량농도를 3%로 배합하며, 각 병에 2.5ml씩 포장하고 멸균 보관한다.
실시예 23
약학 조성물 원료:
양성자 펌프 억제제 동결건조 분말 0.03g
아목시실린 1g
저메톡실 펙틴 7g
알긴산나트륨 3g
시트르산나트륨 2.5g
글루콘산칼슘 3g
카르복시메틸 셀룰로오스 2g
중탄산나트륨(pH 조절제): pH는 8.0으로 조절.
양성자 펌프 억제제 동결 건조 분말은 전용 용매로 용해한다. 배합 과정에서 pH는 약산성으로 유지한다. 상기 성분을 증류수에 용해시켜 질량농도를 3%로 배합하며, 각 병에 2.5ml씩 포장하고 멸균 보관한다.
실시예 24
약학 조성물 원료:
양성자 펌프 억제제 동결건조 분말 0.03g
클래리스로마이신 0.4g
메트로니다졸 0.5g
저메톡실 펙틴 7g
알긴산나트륨 3g
시트르산나트륨 2.5g
젖산칼슘 1.4g
카르복시메틸 셀룰로오스 2g
중탄산나트륨(pH 조절제): pH는 8.0으로 조절.
양성자 펌프 억제제 동결 건조 분말은 전용 용매로 용해한다. 배합 과정에서 pH는 약산성으로 유지한다. 상기 성분을 증류수에 용해시켜 질량농도를 3%로 배합하며, 각 병에 2.5ml씩 포장하고 멸균 보관한다.
실시예 25
약학 조성물 원료:
양성자 펌프 억제제 동결건조 분말 0.03g
아목시실린 0.8g
메트로니다졸 0.3g
저메톡실 펙틴 7g
알긴산나트륨 3g
시트르산나트륨 2.5g
젖산칼슘 1.4g
카르복시메틸 셀룰로오스 2g
중탄산나트륨(pH 조절제): pH는 8.0으로 조절.
양성자 펌프 억제제 동결 건조 분말은 전용 용매로 용해한다. 배합 과정에서 pH는 약산성으로 유지한다. 상기 성분을 증류수에 용해시켜 질량농도를 3%로 배합하며, 각 병에 2.5ml씩 포장하고 멸균 보관한다.
시험예 14
체외 겔 막 형성 시험은 각각 상기 액체 2ml를 취하여 신선한 돼지 피부 내측면 상에 도포한 후, 묽은 염산이 함유된 인공 위액을 분사하여 겔 막 형성 상황을 관찰한다. 결과에 따르면, 실시예 21 내지 실시예 25에서 모두 겔 막을 형성하였다.
시험예 15
안전성 연구 시험
실시예 1 내지 5에 따라 제조된 제제 30ml를 건강한 래트 및 마우스에 각각 1회 경구 위관 영양한 결과, 현저한 급성 독성 반응은 없었으며 동물도 사망하지 않았다. 위관 영양 투여량은 임상적으로 계획된 투여량의 100배이다. 마우스에서 현저한 급성 독성 반응은 없었으나 래트에서는 변이 묽고 활동성이 감소하는 등의 반응이 있었고 급성 독성 표적 기관은 간과 비장이었다.
시험예 16
마우스에서 헬리코박터 파일로리에 의한 위궤양에 대한 보호 작용(실시예 21 내지 25에서 수득한 제제).
1. 궤양 모델의 구축 및 그룹화
헬리코박터 파일로리 NCTC11637을 브로쓰 배지에 접종하고 미세호기성 백에 신속하게 넣고 35℃에서 72시간 동안 배양한다. 75마리의 ICR 마우스를 수컷과 암컷을 절반씩 선택하고 랜덤 숫자표를 이용해 110마리의 마우스를 실험군(95마리)과 대조군(15마리)으로 나눈다. 실험군의 각 마우스에 Hp 세균액 200μl(5×108CFU 세균 함유)를 2일 간격으로 주입하고 총 3회 감염시켰다. 모든 동물은 위관 영양 처리 전 24시간 동안 금식시켰고 물은 4시간 먹이지 않았으며, 위관 영양 후 계속해서 4시간 음식과 물을 금식시켰다. 대조군에는 동일한 양의 브로쓰 배지를 위관 영양하였다. 6주 후, 실험군의 5마리의 마우스를 무작위로 희생시키고, 위전정부(gastric antrum) 조직을 취하여 우레아제, 세균학적 도말 및 조직학적 검사를 수행하여 Hp 감염의 성공 여부를 확인하였다.
Hp에 성공적으로 감염된 90마리의 마우스를 무작위로 6개 그룹으로 나누었으며, 각 그룹은 15마리이다. 모델군(동일 부피의 생리식염수 위관 영양), 실시예 1군(실시예 21 위관 영양, 투여 용량 0.3ml/20g), 실시예 2군(실시예 22 위관 영양, 투여 용량 0.3ml/20g), 실시예 3군(실시예 23 위관 영양, 투여 용량 0.3ml/20g), 실시예 4군(실시예 24 위관 영양, 투여 용량 0.3ml/20g), 및 실시예 4군(실시예 25 위관 영양, 투여 용량 0.3ml/20g). 대조군 중 10마리는 블랭크 대조군으로 사용되었다(동일 부피의 생리식염수를 위관 영양). 7d 연속 투여 후, 마지막 투여 후 2주째에 동물을 희생시키고, 위전정부 조직을 취하여 우레아제, 세균학적 도말 및 조직학적 검사를 수행하여 Hp 존재 여부를 확인하였다.
표 2 헬리코박터 파일로리에 의한 마우스 위궤양 실험 결과
각 군의 치료 효과는 표 2와 같다. 실시예 각 군과 모델군의 비교에서 알 수 있듯이, 마우스의 자가 치유 효과가 나쁘며, 이는 위궤양에 대한 제제의 치료 효과를 관찰하는데 유리하다. 모델군에 비해 실시예 1 내지 5가 위궤양 치료 효과가 더 우수하다.
시험예 17
실시예 1군, 실시예 2군, 실시예 3군, 실시예 4군, 실시예 5군. 대조군은 음식과 물을 자유롭게 제공받았고, 기타 군은 위내시경을 통해 위점막 표면에 2개의 상처를 내고 충분히 지혈하였다. 즉, 물대조군(동일 부피 물을 위관 영양), 실시예 1군(0.3ml/20g), 실시예 2군(0.3ml/20g), 실시예 3군(0.3ml/20g), 실시예 4군(0.3ml) /20g), 실시예 5군(0.3ml/20g). 14일 연속 1일 1회 위관 영양을 하였고 14일째에는 위관 영양 후 48시간 금식하였으며 물은 금지하지 않았다. 일괄적으로 목을 잡아당겨 마우스를 희생시키고 개복하며 분문 및 유문을 결찰한 후 1% 포름알데히드 용액 1.0ml를 위내 주사하고 동일한 농도의 포름알데히드 용액 내에 위를 30분간 고정시켰다. 위를 꺼내어 위의 큰 곡률을 따라 자르고 위의 내용물을 밖으로 쏟아내고 물로 가볍게 헹구어 위에 남아있는 잔여물을 제거한다. 전위(proventriculus) 점막궤양의 정도를 관찰하고, 마우스의 궤양 정도에 따라 치유형, 유효형, 무효형으로 나눈다.
염산 실험용 위궤양 마우스에 대한 보호 작용(실시예 21 내지 25에서 수득한 제제). 마우스 70, 체중 18 내지 20g, 절반은 수컷, 절반은 암컷이다. 무작위로 7개 군으로 나누며 각은 10마리이다. 즉, 대조군, 모델군, 실시군이다.
치유형: 마우스 궤양이 완전히 사라졌다.
유효형: 마우스 궤양 표면이 잘 개선되고 궤양 표면 환부가 1/2 이상 치유되었다.
무효형: 마우스의 궤양 표면에 뚜렷한 개선이 없으며 궤양 표면 환부가 1/2 이상 치유되지 않았다. 시험 결과는 하기와 같다.
표 3. 염산 실험성 위궤양 마우스의 실험 결과
각주: 모든 변화는 대조군에 대한 변화로 결정된다.
실시예 각 군과 모델군의 비교에서 알 수 있듯이, 마우스의 자가 치유 효과가 나쁘며, 이는 위궤양에 대한 제제의 치료 효과를 관찰하는데 유리하다. 상기 표와 같이, 실시예 21 내지 25는 위점막 손상 궤양의 치유를 현저하게 촉진할 수 있고, 위궤양에 대한 현저한 치료 효과를 갖는다.
시험예 17
래트 아세트산 실험용 위궤양 마우스에 대한 보호 작용(실시예 21 내지 25에서 수득한 제제).
체중 200 내지 250g SPF 수컷 래트 80마리를 각각 10마리씩 8군으로 나누고, 무작위로 정상대조군, 모델대조군, 자가치유군, 실시예 1군(0.3ml/20g), 실시예 2군(0.3ml/20g), 실시예 3군(0.3ml/20g), 실시예 4군(0.3ml/20g), 실시예 5군(0.3ml/20g)으로 나누었다. 래트의 음식에는 제한이 없으며, 정상 대조군은 자유롭게 섭식하고 물을 마실 수 있다. 17일 후 래트를 희생시킨다. 정상 대조군을 제외하고 나머지 각 군 래트는 모두 사육 3일 후 모델을 구축한다. 수술 전 24시간 음식은 금식시키나 물은 금지하지 않고, 10% 클로랄 수화물을 3.5ml/kg 용량으로 복강내 주사하여 래트를 마취시킨다. 래트 복부 피부를 준비한 후 앙와위로 해부실에 고정한다. 일반적으로 2% 요오드팅크, 75% 에탄올로 래트 복부 피부를 소독하며, 래트 검상(xiphoid) 하복부 중앙을 약 2cm 길이로 절개한다. 복부 흰색 선을 따라 복벽 조직을 자르고 복강을 열며 스무드 포셉(smooth forcep)으로 래트 장을 들어 래트 위를 찾는다. 전위부를 복부 밖으로 당기고 5mm 직경의 여과지로 100% 아세트산에 담그고 위전정부 장막 동일 부위(혈관을 피함)에 30초*2회 도포한다. 코튼볼로 잔여 아세트산을 흡수시킨 후, 생리식염수에 적신 면봉으로 천천히 아세트산 적용 부위를 닦은 다음 위를 복강에 넣는다. 1호 실을 이용해 복막과 복벽 각층 조직을 함께 간헐적으로 봉합한 후, 7호 실을 이용해 피부를 간헐적으로 봉합한 다음, 상처와 주변 피부를 2% 요오드팅크로 소독한다. 모델 대조군은 수술 후 4일째 희생시켜 재료를 취하였다. 자가치유군은 모델 제작 후 자유롭게 먹고 마시게 하였다. 실시예 5군은 수술 후 4일째 위관 영양하고, 위관 영양 10일 후 함께 희생시켜 재료를 취하였다. 그런 다음 포르말린 용액(1%)을 위장에 주입한다. 래트의 위를 10% 포르말린 용액에 10분간 고정한 후 위의 굴곡을 따라 잘라 물로 헹구었다. 캘리퍼로 궤양 표면의 최대 가로 지름의 d1, 최대 세로 지름 d2를 측정하고, 궤양 면적은 공식 S=π*d1*d2*1/4에 따라 계산한다. 궤양 표면이 완전히 사라지면 궤양 치유로 간주된다.
표 4. 아세트산 실험성 위궤양 래트의 실험 결과
모델 대조군과 자가치유군을 비교한 결과, 본 모델 제작 방법의 성공률이 높고, 마우스의 자가치유 효과가 떨어짐을 알 수 있다. 이는 위궤양에 대한 제제의 치료 효과를 관찰하기에 유리하다. 실시예 1 내지 5군은 모두 현저한 치료 효과가 있다.
시험예 18 개의 실험성 위궤양에 대한 보호 작용.
개 64마리, 체중은 9 내지 12kg, 암수 구별은 제한하지 않는다. 대조군, 모델군, 비교예 1군, 비교예 2군, 비교예 3군, 실시예 1군, 실시예 3군, 실시예 5군으로 각각 8마리씩 8개의 군으로 무작위로 나누었다(이전 시험예와 동일하게, 실시예 1군은 실시예 21의 제제에 해당하고, 실시예 3군은 실시예 23의 제제에 해당하고, 실시예 5군은 실시예 25의 제제에 해당함).
대조군 외에 나머지 각 군을 마취한 후 위내시경으로 위벽 점막 표면에 2개의 1cmX1cm 상처를 만들고 충분히 지혈한다. 수술 후 3일째와 6일째에 실시예 각 군은 각각 위내시경을 통해 0.3ml 제제를 분사한다. 수술 후 3일째부터 비교예 1군은 실시예 1 제제 0.3ml를 매일 위관 영양하고, 비교예 2군은 실시예 2 제제 0.3ml를 매일 위관 영양하고, 비교예 3은 실시예 3 제제 0.3ml를 매일 위관 영양하였다. 이는 7일간 연속 투여한다.
5일, 10일, 14일에 위점막 손상 회복 정도를 관찰하였다. 마우스의 궤양 정도에 따라 치유형, 유효형, 무효형으로 나뉜다.
치유형: 마우스 궤양이 완전히 사라졌다.
유효형: 마우스 궤양 표면이 잘 개선되고 궤양 표면 환부가 1/2 이상 치유되었다.
무효형: 마우스의 궤양 표면에 뚜렷한 개선이 없으며 궤양 표면 환부가 1/2 이상 치유되지 않았다.
표 5. 실험성 위궤양 개의 실험 결과
각주: 모든 변화는 대조군에 대한 변화로 결정된다.
모델군과 비교하여, 본 발명에 의해 제조된 제제는 위궤양에 대한 현저한 치료 효과를 갖는다. 실시예 및 비교예의 비교를 통해 본 발명의 제제를 위내시경을 통해 분사하여 치료효과를 현저히 개선하였다.
제6부. 소화관 점막 상피세포 증식과 이동을 촉진하는 성분
실시예 26
1. 알긴산나트륨 11g
2. 시트르산나트륨 4g
3. β-글루칸 0.2g
4. 염화칼슘 1.5g
5. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol의 수산화나트륨을 사용해 pH 9.0으로 조절한 0.01mol의 인산염 용액 500ml에 용해시키며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 고정액은 글루콘산칼슘을 채택하여 2%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 27
1. 알긴산칼륨 10g
2. 시트르산나트륨 4g
3. 젖산칼슘 2.8g
4. β-글루칸 0.15g
5. 폴리리신 10g
상기 성분을 1mol의 수산화나트륨을 사용해 pH 9.0으로 조절한 0.01mol의 인산염 용액 600ml에 용해시키며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 고정액은 젖산칼슘을 채택하여 5%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 28
1. 폴록사머 407 18g
2. 폴록사머 188 0.5g
3. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5g
4. 알긴산나트륨 0.3g
5. β-글루칸 0.15g
상기 성분은 4℃에서 60ml 순수에 용해시키며, 완전히 용해되면 투명한 액체가 된다. 그 후 용액을 100ml로 맞추며 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기로 멸균한다. 저온에서 보관한다.
고정액은 염화칼슘을 채택하여 1.1%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 29
1. 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 10g
2. 폴록사머 188 0.5g
3. 콜라겐 2g
4. 탈아세틸화 젤란검 0.2g
5. β-글루칸 0.15g
상기 성분은 4℃에서 60ml 생리식염수에 용해시키며, 완전히 용해되면 투명한 액체가 된다. 그 후 용액을 100ml로 맞추며 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다. 저온에서 보관한다.
고정액은 젖산칼슘을 채택하여 5%의 수용액으로 배합하며, 각 병에 5ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 30
1. 알긴산나트륨 11g
2. 시트르산나트륨 4g
3. 염화칼슘 1.5g
4. 폴리리신 10g
5. β-글루칸 0.15g
상기 성분을 1mol 수산화나트륨을 사용해 pH 8.0으로 조절한 생리식염수 용액 1500ml에 용해시키고, 각 병에 15ml씩 포장하여 고온 증기에서 멸균한다.
실시예 31
약학 조성물 원료:
라니티딘 0.2g
아목시실린 1g
저메톡실 펙틴 6g
알긴산나트륨 4g
시트르산나트륨 2.5g
염화칼슘 0.7g
카르복시메틸 셀룰로오스 2g
β-글루칸 0.15g
상기 성분을 증류수에 용해시켜 질량농도를 3%로 배합하며, 각 병에 2.5ml씩 포장하고 멸균 보관한다.
시험예 19 위점막 상피 세포 증식과 이동에 대한 보호 겔 효과
1. 샘플 제조
1.1. 제품 설명서에 따라 DMEM 배양액(고당)을 배합하고, 10μg/mL 소 인슐린, 50mg/mL 젠타마이신(Gentamicin) 및 10% 태아 소 혈청을 보충한다. 실시예 시료 0.2g에 DMEM 배양액을 첨가하여 37℃에서 24시간 침출한 후 액체 부분을 0.22μm 미세공 여과막으로 여과 및 멸균한 후 4℃ 냉장고에서 빛을 차단하고 보관하여 준비한다.
1.2. 인간 위 점막 상피 세포를 세포 배양하고 37℃, 포화 습도, 5% CO2 멸균 배양상자에 넣는다. 2-3일마다 1회 배양액을 교체하고 3-4일마다 계대하여, 세포 농도를 70%-80%의 융합도로 유지한다.
2. 위점막 상피 세포 증식값에 대한 영향
2.1. 인간 위점막 상피 세포 GES-1 증식에 대한 영향: 대수성장기 세포를 취하여 그 농도를 2.0×104cells/mL로 조절한 후 96웰 플레이트에 웰당 100μL씩 접종하여 37℃, 포화 습도, 5% CO2 멸균 배양상자에서 24시간 배양한 후, 배양액을 교체한다. 실험군은 각각 실시예 침출액 각 200μL를 첨가하고, 블랭크군은 10% FBS의 DMEM이고, 용매 블랭크군은 서로 대응하는 배양액이다. 각 군은 6개의 평행 웰을 설치하고 24시간 및 48시간 배양한 후 MTS 용액 20μL를 추가한다. 계속해서 4시간 동안 배양하여 흡광도(A492)를 측정하고 세포 증식율을 계산한다.
세포 증식율=(A 실험-A 용매 블랭크)/(A 대조군-A 용매 블랭크)X100%
3. 위점막 상피 세포 이동에 대한 영향
3.1. 인간 위 점막 상피 세포 GES-1 이동에 대한 영향과 세포 이동의 모델링 과정.
구체적으로 다음과 같다. 대수성장기의 인간 위점막 상피 세포를 웰당 6×105개 세포로 24웰 플레이트에 접종한다. 웰당 400μL씩 37℃, 5% CO2 배양상자에서 24시간 동안 배양한다. 세포 간에 비교적 긴밀한 연결된 단일층이 형성된 후, 직경 1.5mm의 모세관을 사용하여 배양접시 중앙에 수직 표시를 만들면 현미경으로 상처 양측을 동시에 볼 수 있다. 상처를 낸 후 원래 배양액을 흡인하고 웰당 200μL 인산완충액(PBS)으로 2회 세척하여 붙지 않은 세포를 제거한다. 그 후 각 웰에 본 부분 각 실시예 침출액 400μL를 첨가한다. 대조군(CK)은 DMEM 배양액 400μL만 첨가한다. 소프트웨어 Image pro plus 6.0을 사용하여 0, 6, 12 및 24시간에 긁힌 상처의 치유 상황을 측정한다.
세포 이동율=0h 상처 면적-Th 상처 면적)/(0h 상처 면적)X100%
4. 결과
4.1. 실시예의 위점막 상피 세포 증식 촉진에 대한 결과
실험 결과에 따르면 실시예는 위점막 세포의 증식을 현저하게 촉진시킬 수 있으며 증식 속도는 블랭크의 1.5배 이상인 것으로 나타났다.
4.2. 실시예의 위점막 상피 세포 이동 촉진에 대한 결과
실험 결과에 따르면 실시예는 위점막 세포의 이동을 현저하게 촉진시킬 수 있으며 이동 속도는 블랭크의 2배 이상인 것으로 나타났다.
연구 결과에 따르면 실시예는 위점막 상피 세포의 증식과 이동을 현저히 촉진시킬 수 있다. 따라서 점막 세포의 상처 표면으로의 증식 및 이동을 촉진하여 소화관 점막의 치유를 촉진할 수 있음을 보여주었다.
본원에 사용된 구체적인 실시예는 본 발명의 사상을 예를 들어 설명한 것일 뿐이다. 본 발명이 속한 기술분야의 당업자는 설명된 구체적인 실시예에 대해 다양한 수정 또는 보완 또는 유사한 방식의 치환을 수행할 수 있으며 이는 본 발명의 사상을 벗어나지 않는다.
Claims (28)
- 소화관 점막 보호 겔에 있어서,
상기 소화관 점막 보호 겔은 보호층, 생물 접착제, 온도 민감성 생물 재료 및 겔화 온도 조절제를 포함하고;
여기에서, 보호층의 유효 성분은 겔 물질, 수용성 칼슘염 및 칼슘 이온 착화제이고;
겔 물질은 펙틴(pectin), 알지네이트(alginate), 탈아세틸화 젤란검(deacetylated gellan gum) 중 하나 이상이고;
생물 접착제는 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 카르복실메틸 키토산(carboxymethyl chitosan), 글루칸(glucan), 카보머(carbomer), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 자란 다당류(Bletilla striata polysaccharide), 폴리리신(polylysine), 홍합 접착 단백질(mussel adhesive protein), 콜라겐(collagen), 폴리도파민(polydopamine), 히알루론산 나트륨(sodium hyaluronate), 키토산 4기 암모늄염(chitosan quaternary ammonium salt) 중 하나 이상이고;
상기 온도 민감성 생물 재료는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(poly(N-isopropylacrylamide)), 및 히드록시부틸 키토산(hydroxybutyl chitosan), 폴록사머 407(poloxamer 407) 중 하나 이상이고,
상기 겔화 온도 조절제는 폴록사머 188, 폴리소르베이트(polysorbate), 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상이며,
상기 소화관 점막 보호 겔의 pH값은 7 이상이고,
칼슘 이온 착화제는 시트르산(citric acid), 시트르산염(citrate), EDTA 또는 EDTA 나트륨염 중 하나 이상이고,
겔 물질과 칼슘 이온 착화제 중량비는 3 내지 6:1인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 펙틴은 저메톡실 펙틴(low methoxyl pectin)과 아미드화 저메톡실 펙틴 중 하나 또는 둘인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제1항에 있어서,
상기 알지네이트는 알긴산나트륨(sodium alginate) 또는 알긴산칼륨(potassium alginate) 중 하나 또는 둘인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제1항에 있어서,
칼슘염 용액 중 칼슘염의 질량농도는 0.25% 내지 5%인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 생물 접착제는 폴리리신이고, 겔 물질과 폴리리신의 중량비는 3:1 내지 3인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제7항에 있어서,
칼슘염 용액에서 폴리리신의 중량%는 0.8% 내지 3%인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제1항에 있어서,
상기 생물 접착제는 홍합 접착 단백질을 함유한 수용액인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제9항에 있어서,
홍합 접착 단백질은 생물 접착제의 5 내지 25wt%인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제9항에 있어서,
보호층 성분에는 0.3 내지 5wt%의 가소제가 더 함유되는 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제11항에 있어서,
가소제는 글리세롤(glycerol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 마니톨(mannitol) 및 소르비톨(sorbitol) 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 삭제
- 제1항에 있어서,
온도 민감성 생물 재료:겔화 온도 조절제:생물 접착제:겔 물질의 중량%은 1 내지 30:0.5 내지 5:0.3 내지 5:0.2 내지 1인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 보호 겔은 고정액을 더 포함하며, 고정액은 수용성 칼슘 용액인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제17항에 있어서,
상기 수용성 칼슘은 염화칼슘, 젖산칼슘, 글루콘산칼슘 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제17항에 있어서,
수용성 칼슘 용액 농도는 0.3 중량% 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제11항에 있어서,
상기 보호 겔은 궤양, 종양을 치료하는 유효 약물량의 약물 화합물 또는 조성물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제1항에 있어서,
상기 보호 겔은 위산 억제제, 항헬리코박터 파일로리(anti-helicobacter pylori) 억제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제21항에 있어서,
위산 억제제는 양성자 펌프 억제제 또는 H2 수용체 길항제인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제21항에 있어서,
항헬리코박터 파일로리 억제제는 비스무트(bismuth), 메트로니다졸(metronidazole) 또는 티니다졸(tinidazole), 아목시실린(amoxicillin), 클래리스로마이신(clarithromycin), 테트라사이클린(tetracycline), 푸라졸리돈(furazolidone) 중 하나 이상으로 구성되는 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제21항에 있어서,
위산 억제제, 항헬리코박터 파일로리 억제제 및 보호 겔 성분의 중량비는 0.001 내지 0.05:0.001 내지 1:1 내지 20인 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 제1항에 있어서,
상기 보호 겔은 감초 다당류, β-글루칸(β-glucan), 당삼 다당류, 소라칸 검(soracan gum), 새송이 글루칸, 귀리 글루칸, 잎새버섯 다당류, 곡물 글루칸, 효모 글루칸, 영지 다당류 중 하나 이상이 포함되는 것을 특징으로 하는 소화관 점막 보호 겔. - 삭제
- 소화관 점막하 융기 주사제에 있어서,
상기 주사제는 제1항, 제3항 내지 제5항, 제7항 내지 제12항, 제14항, 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 소화관 점막 보호 겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 소화관 점막하 융기 주사제. - 삭제
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