KR102774788B1 - 인광체 함유 약물 활성화제, 이의 현탁액, 이 현탁액을 함유하는 시스템, 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
인광체 함유 약물 활성화제 및 이의 현탁액이 제공된다. 상기 현탁액은 적어도 x-선과 상호작용할 때 자외선 및 가시광선을 방사할 수 있는 2개 이상의 인광체를 포함한다. 상기 2개 이상의 인광체는 1:10 내지 10:1의 NP-200:GTP-4300 비로 Zn2SiO4:Mn2 + 및 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3 +, Mn2 +)을 포함하고, 상기 2개의 인광체 각각은 에틸렌 셀룰로스 코팅 및/또는 다이아몬드 유사 탄소 코팅을 가진다. 상기 현탁액은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 시스템은 a) 상기 현탁액, b) 상기 2개 이상의 인광체들과 결합되지 않은 8-메톡시소랄렌(8-MOP 또는 UVADEX)을 함유하는 광활성화가능한 약물, c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 상기 광활성화가능한 약물 및 상기 현탁액을 대상체 내의 병변 부위 내로 주입하는 하나 이상의 디바이스, 및 d) x-선의 선량을 상기 대상체에게 전달하여 상기 대상체 내부에서 자외선 및 가시광선을 생성함으로써, 광활성화가능한 약물을 활성화시키도록 조절되는 x-선 공급원을 포함하며, 상기 시스템을 사용하는 질환의 치료 방법을 포함한다.
Description
관련 출원의 교차참조
본원은 발명의 명칭 "INTERIOR ENERGY-ACTIVATION OF PHOTO-REACTIVE SPECIES INSIDE A MEDIUM OR BODY USING AN X-RAY SOURCE EMITTING LOW ENERGY X-RAYS AS INITIATION ENERGY SOURCE"로 2014년 4월 22일에 출원된 미국 가출원 제61/982,585호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "INTERIOR ENERGY-ACTIVATION OF PHOTO-REACTIVE SPECIES INSIDE A MEDIUM OR BODY USING AN X-RAY SOURCE EMITTING LOW ENERGY X-RAYS AS INITIATION ENERGY SOURCE"로 2014년 12월 24일에 출원된 가출원 제62/096,773호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "TUMOR IMAGING WITH X-RAYS AND OTHER HIGH ENERGY SOURCES USING AS CONTRAST AGENTS PHOTON-EMITTING PHOSPHORS HAVING THERAPEUTIC PROPERTIES"로 2015년 3월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/132,270호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "TUMOR IMAGING WITH X-RAYS AND OTHER HIGH ENERGY SOURCES USING AS CONTRAST AGENTS PHOTON-EMITTING PHOSPHORS HAVING THERAPEUTIC PROPERTIES"로 2015년 4월 14일에 출원된 미국 가출원 제62/147,390호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다.
본원은 발명의 명칭 "PLASMONIC ASSISTED SYSTEMS AND METHODS FOR INTERIOR ENERGY-ACTIVATION FROM AN EXTERIOR SOURCE"로 2009년 3월 10일에 출원된 미국 가출원 제12/401,478호(현재 미국 특허 제8,376,013호)(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "ADHESIVE BONDING COMPOSITION AND METHOD OF USE"로 2011년 5월 6일에 출원된 미국 출원 제13/102,277호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "SYSTEMS AND METHODS FOR INTERIOR ENERGY-ACTIVATION FROM AN EXTERIOR SOURCE"로 2008년 3월 11일에 출원된 가출원 제61/035,559호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "METHODS AND SYSTEMS FOR TREATING CELL PROLIFERATION DISORDERS USING PLASMONICS ENHANCED PHOTOSPECTRAL THERAPY (PEPST) AND EXCITON-PLASMON ENHANCED PHOTOTHERAPY (EPEP)"로 2008년 2월 21일에 출원된 가출원 제61/030,437호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "METHODS AND SYSTEMS FOR TREATING CELL PROLIFERATION DISORDERS USING PLASMONICS ENHANCED PHOTOSPECTRAL THERAPY (PEPST) AND EXCITON-PLASMON ENHANCED PHOTOTHERAPY (EPEP)"로 2009년 2월 20일에 출원된 비-가출원 제12/389,946호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "METHODS AND SYSTEMS FOR TREATING CELL PROLIFERATION RELATED DISORDERS"로 2007년 11월 6일에 출원된 비-가출원 제11/935,655호, 및 발명의 명칭 "METHOD OF TREATING CELL PROLIFERATION DISORDERS"로 2007년 4월 8일에 출원된 가출원 제60/910,663호(이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "SYSTEMS AND METHODS FOR INTERIOR ENERGY-ACTIVATION FROM AN EXTERIOR SOURCE"로 2008년 3월 11일에 출원된 가출원 제61/035,559호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 또한, 본원은 발명의 명칭 "INTERIOR ENERGY-ACTIVATION OF PHOTO-REACTIVE SPECIES INSIDE A MEDIUM OR BODY"로 2013년 3월 15일에 출원된 가출원 제61/792,125호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 또한, 본원은 발명의 명칭 "PHOSPHORS AND SCINTILLATORS FOR LIGHT STIMULATION WITHIN A MEDIUM"으로 2011년 7월 8일에 출원된 가출원 제61/505,849호 및 2014년 1월 8일에 출원된 미국 출원 제14/131,564호(이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "INTERIOR ENERGY-ACTIVATION OF PHOTO-REACTIVE SPECIES INSIDE A MEDIUM OR BODY"로 2014년 3월 12일에 출원된 미국 출원 제14/206,337호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "TUMOR IMAGING WITH X-RAYS AND OTHER HIGH ENERGY SOURCES USING AS CONTRAST AGENTS PHOTON-EMITTING PHOSPHORUS HAVING THERAPEUTIC PROPERTIES"로 2015년 4월 22일에 출원된 국내 단계 제PCT/US2015/027058호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다. 본원은 발명의 명칭 "X-RAY PSORALEN ACTIVATED CANCER THERAPY (X-PACT)"로 2015년 10월 19일에 출원된 미국 출원 제62/243,465호(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다.
본원은 발명의 명칭 "PHOSPHOR-CONTAINING DRUG ACTIVATOR, SUSPENSION THEREOF, SYSTEM CONTAINING THE SUSPENSION, AND METHODS FOR USE"로 2016년 2월 2일에 출원된 미국 출원 제62/290,203호, 및 발명의 명칭 "PHOSPHOR-CONTAINING DRUG ACTIVATOR, SUSPENSION THEREOF, SYSTEM CONTAINING THE SUSPENSION, AND METHODS FOR USE"로 2016년 3월 7일에 출원된 미국 출원 제62/304,525호(두 미국 가출원들의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 관한 것이다.
발명의 분야
본 발명은 정상 건강한 세포와 세포 증식을 겪는 세포 사이의 보다 더 우수한 구별을 제공하고 바람직하게는 비-침습적인 또는 최소한으로 침습적인 기법을 이용함으로써 수행될 수 있는, 세포 증식 장애를 치료하는 방법 및 시스템에 관한 것이다.
X-선과 같은 깊이 침투하는 방사선으로부터의 광 조절은 포유동물 신체 내부에서 다양한 종류의 생물치료제들을 활성화시킬 가능성을 열어준다. 일례로서, 일부가물의 형성을 통한 소랄렌(psoralen)과 DNA의 결합은 적절하게 수행되는 경우 면역 반응을 불러일으키는 것으로 잘 공지되어 있다. 정확한 광 활성화 하에서 소랄렌은 DNA에 결합하는 경향을 획득한다. 소랄렌은 세포벽을 포함하나 이것으로 한정되지 않는, 적합한 반응성을 가진 다른 부위와 반응하는 것으로 보고되어 있다. 이 반응이 정확한 종류의 반응인 경우, 소랄렌-DNA 일부가물 형성의 경우와 마찬가지로, 결합은 아폽토시스로서 지칭되는 프로그래밍될 수 있는 세포 사멸을 유발한다. 이러한 프로그래밍될 수 있는 세포 사멸은 세포 집단에 대해 달성되는 경우 신체 전체에 걸쳐 표적 특이적 세포 사멸을 허용하는 면역 반응을 시작하도록 신체에게 신호를 보낼 수 있다. 이러한 면역 반응은 암 치료를 포함하는 다양한 의학적 치료에 중요하다.
소랄렌은 항암성 및 면역원성을 가진, 식물(푸로쿠마린(furocoumarin) 과)에서 발견된 천연 생성 화합물이다. 이 물질은 인지질 세포 이중층 막을 자유롭게 침투하고 핵산 피리미딘 사이에서 DNA 내로 인터칼레이팅하고, 여기서 이 물질은 (광에 의해 활성화되지 않는 한) 생물학적으로 불활성 상태이고 궁극적으로 24시간 이내에 배출된다. 그러나, 소랄렌은 자외선(UVA)에 의한 '활성화' 후 강력한 세포독성을 획득하는 광반응성 물질이다. 광에 의해 활성화될 때, 소랄렌은 DNA와 함께 일부가물 및 이부가물을 형성하여, 현저한 종양 세포독성 및 아폽토시스를 이끌어낸다. DNA 손상에 반응하여 일어나는 세포 신호전달 사건은 미토콘드리아에 의해 유도된 사이토크롬 c 방출 및 그 결과로서 일어나는 세포 사멸과 함께 p21waf/Cip 및 p53 활성화의 상향조절을 포함한다. 광에 의해 활성화된 소랄렌은 발암성 수용체 티로신 키나제 신호전달을 차단함으로써 아폽토시스를 유도할 수도 있고, 치료된 세포에서 다양한 세포 단백질들의 면역원성 및 광화학적 변형에 영향을 미칠 수 있다.
중요하게는, 소랄렌은 체외 광선요법(ECP)을 이용하는 피부 T 세포 림프종의 치료에서 관찰된 바와 같이 강한 장기간 임상 반응을 촉진할 수 있다. ECP 악성 CTCL에서, 세포를 소랄렌의 존재 하에서 자외선 A(UVA)로 방사선조사한 후, 환자에게 다시 투여한다. 주목할 만하게도, 극히 일부의 악성 세포들만이 치료되었을지라도, 수십년에 걸쳐 완전한 장기간 반응이 환자 서브세트에서 관찰되었다. ECP 이외에, 소랄렌은 건선, 백반증, 균상식육종 및 흑색종을 포함하는 증식성 피부 장애 및 암의 PUVA 치료를 통해 넓은 임상 적용도 발견하였다.
소랄렌의 세포독성 및 면역원성 효과는 소랄렌에 의해 매개된 광부가물 DNA 손상에 종종 기인한다. 장기간 면역원성 임상 반응의 기반이 되는 주요 기작은 아마도 염증성 사이토카인의 존재 하에서 소랄렌에 의해 유도된 종양 세포 세포독성 및 미성숙 수지상 세포에 의한 아폽토시스성 세포의 흡수로부터 유래한다. 그러나, 단백질 및 다른 세포 성분의 광화학적 변형은 치료된 세포의 항원성 및 잠재적 면역원성에도 영향을 미칠 수 있다. 소랄렌 적용의 다양성 및 효능은 바이러스 백신의 개발에서 소랄렌을 사용한 최근의 성공에 의해서도 예증된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1:10 내지 10:1의 비로 Zn2SiO4:Mn2+ 및 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)을 포함하는, 2개 이상의 인광체들의 혼합물을 포함하는 인광체 함유 약물 활성화제로서, 상기 2개의 인광체들 각각이 에틸렌 셀룰로스 코팅 및 다이아몬드 유사 탄소 코팅으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제를 제공한다. 상기 혼합물은 바람직하게는 건조된 고체/분말 형태로 존재한다.
한 실시양태에서, 인광체 함유 약물 활성화제의 현탁액을 제공한다. 상기 현탁액은 적어도 x-선과 상호작용할 때 자외선 및 가시광선을 방사할 수 있는 2개 이상의 인광체를 포함한다. 상기 2개 이상의 인광체는 1:10 내지 10:1의 비로 Zn2SiO4:Mn2+ 및 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)을 포함하고, 2개의 인광체 각각은 에틸렌 셀룰로스 코팅 및 다이아몬드 유사 탄소 코팅으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 가진다. 상기 현탁액은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 시스템을 제공한다. 이 시스템은 a) 상기 현탁액, b) 2개 이상의 인광체들로부터 자유로운 8 MOP 또는 UVADEX를 포함하는 광활성화가능한 약물, c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 상기 광활성화가능한 약물 및 상기 현탁액을 대상체 내의 병변 부위 내로 주입하는 하나 이상의 디바이스, 및 d) 0.5 내지 2 Gy를 종양으로 전달하는 펄싱된 일련의 x-선을 포함하는, x-선의 선량을 상기 대상체에게 전달하여, 상기 대상체 내부에서 자외선 및 가시광선을 생성하여 상기 광활성화가능한 약물을 활성화시키고 지속적인 치료 반응을 유도하도록 조절되는 x-선 공급원을 포함한다.
추가 실시양태에서, 인광체 함유 약물 활성화제를 그의 건조된 혼합물 형태 또는 그의 현탁액 형태로 사용하여 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 방법은 a) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 광활성화가능한 약물 및 현탁액을 대상체 내의 병변 부위 내로 주입하는 단계, 및 b) 0.5 내지 2 Gy를 종양으로 전달하는 펄싱된 일련의 x-선을 포함하는, x-선의 선량을 상기 대상체에게 전달하여, 상기 대상체 내부에서 자외선 및 가시광선을 생성하여 광활성화가능한 약물을 활성화시키고 지속적인 치료 반응을 유도하는 단계를 포함한다. 추가 방법은 a) 인광체 함유 약물 활성화제의 건조된 혼합물을 수화시키는 단계, b) 상기 수화 후에 또는 상기 수화와 동시에 인광체 함유 약물 활성화제의 수화된 형태를 광활성화가능한 약물과 조합하는 단계, 및 c) 0.5 내지 2 Gy를 종양으로 전달하는 펄싱된 일련의 x-선을 포함하는, x-선의 선량을 상기 대상체에게 전달하여, 상기 대상체 내부에서 자외선 및 가시광선을 생성하여 광활성화가능한 약물을 활성화시키고 지속적인 치료 반응을 유도하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 다가 예시적이고 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 발명 및 이의 수반되는 많은 장점들의 보다 더 완전한 인식은 수반되는 도면과 관련하여 고려될 때 하기 상세한 설명을 참고함으로써 더 잘 이해되게 되기 때문에 용이하게 수득될 것이다.
도 1a는 본 발명의 한 예시적 실시양태에 따른 시스템을 예시하고;
도 1b는 인광체 함유 디바이스를 제조하는 본 발명의 한 공정에 대한 순서도이고;
도 2는 100 내지 400 nm에서 측정된 Zn2SiO4:Mn2 +에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이고;
도 3은 450 내지 700 nm에서 측정된 Zn2SiO4:Mn2+에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이고;
도 4는 100 내지 400 nm에서 측정된 (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이고;
도 5는 450 내지 700 nm에서 측정된 (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이고;
도 6은 이중 코팅을 가진 조합 인광체 디바이스의 예시이고;
도 7은 (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+의 모든 2개 부분들에 대한 Zn2SiO4:Mn2+의 한 부분과 2:1 비를 가진 조합 인광체 디바이스의 예시이고;
도 8은 본 발명의 한 실시양태에 따른 팩키징된 디바이스 키트의 사진 묘사이고;
도 9a, 9b, 9c, 9d 및 9e는 동계 4T1-HER2 종양을 가진 BALBC 마우스의 생체내 치료에 대한 치료 후 일수의 함수로서 종양 부피를 보여주는 그래프뿐만 아니라, 치료의 과정 동안 치료되는 종양의 사진도 보여주고;
도 10은 200 mA의 고정된 암페어수에 대한 kVp의 함수로서 세포 사멸 비율을 요약하는 도표이고;
도 11은 x-선, 인광체 및 UVADEX를 사용한 치료 후 세포 생존력에 대한 메틸렌 블루 염색을 보여주는 사진 묘사이고;
도 12는 상이한 x-선 노출 주기 하에서 세포 사멸 비율을 요약하는 도표이고;
도 13a, 13b, 13c 및 13d는 4T1-HER2 세포에 대한 시험관내 치료의 효능을 예시하고;
도 14a 및 14b는 3종의 독립적인 세포주들에 대한 UV에 의해 활성화된 소랄렌의 상대적 효능의 예시이고;
도 15a 및 15b는 4T1-HER2 세포에 대한 x-선 소랄렌에 의해 활성화된 암 요법(XPACT) 치료 및 개별 성분의 항-종양 효과의 예시이고;
도 16은 8-MOP로 치료된 4T1-HER2 세포에 대한 2개의 상이한 x-선 에너지(80 및 100 kVp)에서의 인광체 함유 약물 활성화제의 비교이고;
도 17a 및 17b는 각각 대상체 #1에 대한 치료 전 및 치료 후 개 연구 동안 인광체 함유 약물 활성화제의 효능을 보여주는 사진 묘사이고;
도 18a 및 18b는 각각 대상체 #2에 대한 치료 전 및 치료 후 개 연구 동안 인광체 함유 약물 활성화제의 효능을 보여주는 추가 사진 묘사이다.
도 1a는 본 발명의 한 예시적 실시양태에 따른 시스템을 예시하고;
도 1b는 인광체 함유 디바이스를 제조하는 본 발명의 한 공정에 대한 순서도이고;
도 2는 100 내지 400 nm에서 측정된 Zn2SiO4:Mn2 +에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이고;
도 3은 450 내지 700 nm에서 측정된 Zn2SiO4:Mn2+에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이고;
도 4는 100 내지 400 nm에서 측정된 (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이고;
도 5는 450 내지 700 nm에서 측정된 (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이고;
도 6은 이중 코팅을 가진 조합 인광체 디바이스의 예시이고;
도 7은 (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+의 모든 2개 부분들에 대한 Zn2SiO4:Mn2+의 한 부분과 2:1 비를 가진 조합 인광체 디바이스의 예시이고;
도 8은 본 발명의 한 실시양태에 따른 팩키징된 디바이스 키트의 사진 묘사이고;
도 9a, 9b, 9c, 9d 및 9e는 동계 4T1-HER2 종양을 가진 BALBC 마우스의 생체내 치료에 대한 치료 후 일수의 함수로서 종양 부피를 보여주는 그래프뿐만 아니라, 치료의 과정 동안 치료되는 종양의 사진도 보여주고;
도 10은 200 mA의 고정된 암페어수에 대한 kVp의 함수로서 세포 사멸 비율을 요약하는 도표이고;
도 11은 x-선, 인광체 및 UVADEX를 사용한 치료 후 세포 생존력에 대한 메틸렌 블루 염색을 보여주는 사진 묘사이고;
도 12는 상이한 x-선 노출 주기 하에서 세포 사멸 비율을 요약하는 도표이고;
도 13a, 13b, 13c 및 13d는 4T1-HER2 세포에 대한 시험관내 치료의 효능을 예시하고;
도 14a 및 14b는 3종의 독립적인 세포주들에 대한 UV에 의해 활성화된 소랄렌의 상대적 효능의 예시이고;
도 15a 및 15b는 4T1-HER2 세포에 대한 x-선 소랄렌에 의해 활성화된 암 요법(XPACT) 치료 및 개별 성분의 항-종양 효과의 예시이고;
도 16은 8-MOP로 치료된 4T1-HER2 세포에 대한 2개의 상이한 x-선 에너지(80 및 100 kVp)에서의 인광체 함유 약물 활성화제의 비교이고;
도 17a 및 17b는 각각 대상체 #1에 대한 치료 전 및 치료 후 개 연구 동안 인광체 함유 약물 활성화제의 효능을 보여주는 사진 묘사이고;
도 18a 및 18b는 각각 대상체 #2에 대한 치료 전 및 치료 후 개 연구 동안 인광체 함유 약물 활성화제의 효능을 보여주는 추가 사진 묘사이다.
본 발명은 효과적이고 특이적이고 부작용을 거의 갖지 않는, 세포 증식 장애를 치료하는 신규 방법을 기재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "세포 증식 장애"는 세포 집단의 생장 속도가 소정의 생리학적 상태 및 조건 하에서 원하는 속도보다 더 작거나 더 큰 임의의 상태를 지칭한다. 바람직하게는, 치료 목적을 위해 관심을 끌 증식 속도가 원하는 속도보다 더 빠를지라도, 원하는 속도보다 더 느린 상태도 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있다. 예시적 세포 증식 장애는 암, 세균 감염, 장기 이식의 면역 거부 반응, 고형 종양, 바이러스 감염, 자가면역 장애(예컨대, 관절염, 루푸스, 염증성 장 질환, 쇼그렌(Sjogrens) 증후군, 다발성 경화증) 또는 이들의 조합뿐만 아니라, 세포 증식이 건강한 세포에 비해 낮은 재생불량성 상태, 예컨대, 재생불량성 빈혈도 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 본 방법을 이용하여 치료하기에 특히 바람직한 세포 증식 장애는 암, 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus)(특히, 항생제 내성 균주, 예컨대, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스 또는 MRSA), 및 자가면역 장애이다.
세포 증식 장애를 앓고 있는 세포는 본원에서 표적 세포로서 지칭된다. 고형 종양을 포함하는 세포 증식 장애에 대한 치료제는 표적 세포의 DNA 또는 미토콘드리아 DNA 또는 RNA를 포함하나 이들로 한정되지 않는 세포 핵산에 화학적으로 결합할 수 있다. 예를 들면, 광활성화가능한 물질, 예컨대, 소랄렌 또는 소랄렌 유도체는 광을 방사하여 광활성화가능한 물질, 예컨대, 소랄렌 또는 쿠마린을 활성화시키는 에너지 조절제(예를 들면, 인광체)를 활성화시킬 수 있는 에너지원(예를 들면, x-선)에 제자리에서 노출된다.
본 발명의 설명에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 설명하기 위한 것이고 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 실시양태의 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 용어는 복수형 용어도 포함하기 위한 것이다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, "및/또는"은 관련된 나열된 항목들 중 하나 이상의 항목의 임의의 모든 가능한 조합을 지칭하고 포괄한다. 나아가, 본원에서 사용된 용어 "에서" 또는 "약"은 측정가능한 값 또는 미터단위를 지칭할 때 특정된 양, 예를 들면, 특정된 비, 특정된 두께, 특정된 인광체 크기 또는 특정된 물 접촉각의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5% 또는 심지어 0.1%의 편차를 포괄하기 위한 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함한다" 및/또는 "포함하는"은 언급된 특징, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 성분의 존재를 특정하나, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분 및/또는 이들의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다는 것도 이해할 것이다.
본 발명은 x-선에 의해 유도된 8MOP(또는 UVADEX)의 활성화를 이용하여 지속적인 항종양 반응 및 이로 인한 종양 성장의 정지 또는 퇴행을 유도한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 지속적인 항종양 반응은 플라세보만을 제공받은 대조군 또는 블라인드 대상체의 종양 성장보다 종양 성장을 늦추거나 정지시키는 반응이다. 본 발명은 x-선에 의해 유도된 광활성화가능한 약물(예를 들면, 8MOP)의 활성화가 일부 경우에서 종양 성장을 늦추고 다른 경우에서 종양의 성장을 정지시켜, 대상체에 대한 완전한 관해의 징후를 유발한다는 것을 입증한다.
특히, 본 발명은 효과적이고 특이적이고 매질 또는 신체에 대한 변화를 생성할 수 있는 활성의 변화를 대상체에서 야기할 신규 인광체 함유 약물 활성화제를 사용한다. 인광체 함유 약물 활성화제는 x-선 여기 시 UV 및 가시 스펙트럼에서 방사를 각각 가진 2개의 상이한 인광체들의 혼합물을 포함한다. 인광체들의 혼합물은 인광체 단독에 비해 우수한 성능을 생성한다. 인광체들의 혼합물은 바람직하게는 각각 니키아(Nichia) 및 글로발 텅스텐 앤드 파우더스(Global Tungsten and Powders)로부터 구입되는 2개 이상의 인광체들, 즉 NP-200과 GTP-4300의 혼합물을 포함한다. 이들 인광체들의 화학식은 각각 Zn2SiO4:Mn2+ 및 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)이다. 이들 인광체는 침투하는 형태의 에너지(예를 들면, 저선량 x-선)를 흡수하고 제자리에서 8MOP(또는 UVADEX)를 활성화시키는 파장에서 광을 방사한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 신규 인광체 함유 약물 활성화제에서 인광체는 생체적합성 에틸 셀룰로스 코팅으로 코팅되고/되거나 다이아몬드 유사 탄소(DLC) 코팅으로 코팅된다. 코팅은 후술되어 있다.
지금부터 본 발명의 본 바람직한 실시양태들이 상세히 언급될 것이고, 이 실시양태들의 예는 (컬러 도면을 포함하는) 첨부된 도면에 예시되어 있고, 이 도면에서 유사한 참조 부호는 상응하는 요소를 지칭한다.
도 1a는 본 발명의 한 예시적 실시양태에 따른 시스템을 예시한다. 도 1a를 참조하건대, 본 발명의 한 실시양태에 따른 예시적 시스템은 대상체 4로 향한 시작 에너지원(1)을 가질 수 있다. 활성화가능한 약제(2) 및 상기 인광체 함유 약물 활성화제(3)는 상기 인광체들 중 2개 이상의 인광체들의 멸균 현탁액에 의해 대상체(4)에게 투여될 수 있다. 시작 에너지원은 시작 에너지(예를 들면, X-선)의 전달을 지시할 수 있는 컴퓨터 시스템(5)에 의해 추가로 조절될 수 있다.
추가 실시양태에서, 선량 계산 및 로봇 조작 디바이스(예컨대, 아큐레이(Accuray)로부터 입수될 수 있는 CYBER-KNIFE 로봇 방사선수술 시스템, 또는 유사한 유형의 디바이스)는 표적 부위로 입사하는 x-선이 지정된 에너지 밴드 내에 있도록 시작 에너지원(1)과 대상체(4) 사이의 거리를 조절하고/하거나 시작 에너지원의 에너지 및/또는 선량(예를 들면, kVp 또는 필터링)을 조절하기 위해 시스템에 포함될 수 있다. x-선 에너지 및 선량은 대상체(4)와의 거리 또는 표적 부위와 시작 에너지원(1) 사이의 개재 물질을 조절함으로써 더 개량될 수 있다. 시작 에너지원(1)(즉, X-선 공급원)은 치료되는 표적 영역의 영상을 제공할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 시작 에너지원(1)은 방사선의 정확히 보정된 빔을 소정의 좌표로 전달하기 위해 적어도 kV 영상 안내된 컴퓨터-조절 능력을 갖춘 선형 가속기일 수 있다. 이러한 선형 가속기의 일례는 SMARTBEAM™ IMRT(강도 조절된 방사선 요법) 시스템(Varian Medical Systems, Inc., 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 또는 바리안(Varian) OBI 기술(OBI는 "탑재된 영상화(On-board Imaging)"를 의미하고, 바리안 기계의 많은 시판되는 모델들에서 발견됨)이다. 다른 실시양태에서, 시작 에너지원(1)은 X-선 기계 또는 비-의료 X-선 기계의 상업적으로 입수될 수 있는 구성요소일 수 있다. 10 내지 150 keV X-선을 생성하는 X-선 기계는 시장에서 용이하게 입수할 수 있다. 예를 들면, 제너럴 일렉트릭(General Electric) DEFINIUM 시리즈 또는 지멘스(Siemens) MULTIX 시리즈는 의료산업용으로 디자인된 전형적인 X-선 기계의 2개의 비-한정적 예인 반면, 스미쓰 디텍션(Smith Detection)의 EAGLE PACK 시리즈는 비-의료 X-선 기계의 일례이다. 또 다른 적합한 상업적으로 입수될 수 있는 디바이스는 지멘스 메디칼 솔루션스(Siemens Medical Solutions)의 SIEMENS DEFINITION FLASH(CT 시스템)이다. 따라서, 본 발명은 시판되는 X-선 장비와 함께 이용될 때 그의 원하는 기능을 수행할 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 시작 에너지원(1)은 300 kVp 또는 더 낮은, 예를 들면, 300 kVp 이하, 200 kVp 이하, 120 kVp 이하, 105 kVp 이하, 80 kVp 이하, 70 kVp 이하, 60 kVp 이하, 50 kVp 이하, 40 kVp 이하, 30 kVp 이하, 20 kVp 이하, 10 kVp 이하 또는 5 kVp 이하의 저에너지 x-선의 공급원이다. 이 실시양태에서, 시작 에너지원은 제자리에서 인광체 함유 약물 활성화제(3)에 의해 8MOP(또는 UVADEX)를 활성화시킬 수 있는 에너지로 전환되는 저에너지 x-선을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 인광체 함유 약물 활성화제에서 인광체는 생체적합성 에틸 셀룰로스 코팅으로 먼저 코팅된 후, 다이아몬드 유사 탄소(DLC)의 제2 코팅으로 오버코팅된다.
에틸 셀룰로스(EC)는 오늘날 인공 신장막, 약물용 코팅 물질, 혈액 응고제, 약품의 첨가제, 혈액 적합성 물질을 포함하는, 생체의학적 적용에서 널리 사용된다. EC 및 이의 유도체는 다양한 개인 위생, 식품, 생체의학 및 약물 관련 적용에서 널리 사용되고 있다. EC는 피부 감작제가 아니고, 피부에 대한 자극제가 아니고, 돌연변이유발성을 갖지 않는다. EC는 일반적으로 안전한 것으로서 간주되고(GRAS), 예를 들면, 식품 적용, 예컨대, 풍미제 캡슐화, 과일 및 채소를 만들기 위한 잉크, 수성 및 지방 식품과 접촉하는 종이 및 판지에서 널리 사용된다.
EC는 활성 성분의 조절 방출을 위해서도 널리 사용된다. 이 물질은 향상된 친유성 및 소수성 때문에 방수 적용을 위해 선택되게 된다. EC는 다양한 유기 용매들에서 가용성을 갖고 표면 위 및 입자(예컨대, 인광체) 주위에서 필름을 형성할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 에틸 셀룰로스는 추가된 보호 정도가 인광체의 표면 위에서 제자리에 있도록 인광체 함유 약물 활성화제의 인광체 입자를 캡슐화하는 데 사용된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 영구적인 캡슐화를 위해 높은 분자량을 갖고 장기간 생체적합성을 가진 EC 중합체는 인광체 함유 약물 활성화제의 인광체 입자를 캡슐화하는 데 사용된다. 바람직한 실시양태에서, EC 중합체는 인광체 표면 위에서 코팅을 형성하기에 충분한 분자량을 가진 임의의 상업적으로 입수될 수 있는 약학 등급 에틸 셀룰로스 중합체일 수 있다. 적합한 EC 중합체는 다우 케미칼(Dow Chemical)로부터 입수될 수 있는 에틸 셀룰로스 중합체의 ETHOCEL 브랜드, 바람직하게는 ETHOCEL FP 등급 제품, 가장 바람직하게는 ETHOCEL FP 100을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
다이아몬드 유사 탄소(DLC) 필름은 일반적으로 조밀하고, 기계적으로 단단하고, 매끄럽고, 불침투성을 갖고, 내마모성을 갖고, 화학적으로 불활성을 나타내고, 산 및 염기 둘 다에 의한 공격에 대한 내성을 갖고; 이 필름은 낮은 마찰 계수 및 낮은 마모 속도를 갖고, 생체적합성 및 혈전내성을 가진다. 조직은 탄소로 코팅된 이식물에 잘 부착하고 내구성 계면을 지탱한다. 혈액의 존재 하에서, 탄소 표면에서 혈전의 형성을 방해하는 단백질 층이 형성된다. 혈액과 접촉하는 의료 보철(심장 판막, 해부 시트, 스텐트, 혈관 등)을 위해, DLC 코팅이 사용되고 있다.
DLC는 다용도 및 유용한 생체물질로서 지난 십년에 걸쳐 출현하였다. 이것은 대다수의 세라믹들보다 더 단단하고 생체불활성을 나타내고 낮은 마찰 계수를 가진다. DLC는 이식가능한 적용을 위한 최적 물질들 중 하나이다. DLC의 생체적합성의 연구는 세포독성이 없고 세포 생장이 DLC로 코팅된 표면 위에서 정상이라는 것을 입증한다. 스테인레스 강철 위의 DLC 코팅은 혈액적합성의 시험관내 연구에서 매우 잘 수행되었다. 조직병리학적 조사는 DLC로 코팅된 이식물의 우수한 생체내성을 보여주었다. 더욱이, 코팅으로서의 DLC는 부식으로부터의 효율적인 보호이다. 이중 코팅(EC 및 DLC)을 가진 본원에 기재된 실시양태는 이 성질들 때문에 본 발명의 신규 인광체 함유 약물 활성화제에 특히 유리하다.
EC 또는 DLC로 인광체를 코팅하는 방법은 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 앞서 참고로 도입된, 2015년 4월 22일에 출원된 제PCT/US2015/027058호에 기재되어 있다.
제조 공정 단계
도 1b는 하기 표 1에서 언급된 원료 물질들을 사용하여 신규 인광체 함유 약물 활성화제를 제조하는 본 발명의 한 공정에 대한 순서도이다. (본 발명은 하기 예시적 제조 공정에 기재된 다양한 단계들로 한정되지 않는다. 상기 단계들은 단지 이 단계들이 일어날 수 있는 특정 방식을 제공한다.)
[표 1]
도 1b에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 원료 물질의 품질 조절로 시작한다. 품질 조절의 부분으로서, 본 발명의 한 실시양태에서, 신규 인광체 함유 약물 활성화제에서 사용된 원료 물질은 하기 묶음의 시험들 중 하나 이상의 시험으로 특징규명된다:
표면 원소 분석을 위한 X-선 광전자 분광법(XPS);
총 원소 분석을 위한 유도적으로 커플링된 플라스마(ICP);
입자 크기 결정을 위한 스캐닝 전자 현미경관찰(SEM);
UV/VIS 방사를 위한 캐소드발광
X-선 회절(XRD)은 결정성 물질을 특징규명하기 위한 비파괴적 기법이다. 이 기법은 구조, 상, 바람직한 결정 배향(질감), 및 다른 구조적 파라미터, 예컨대, 평균 입자 크기, 결정도, 변형률, 및 결정 결함에 대한 정보를 제공한다. x-선 회절 패턴은 소정의 물질에서의 주기적 원자 배열의 지문(fingerprint)이다. 관찰된 회절패턴과 공지된 기준 물질의 비교는 고체 물질의 결정 격자의 확인을 가능하게 한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 공지된 기준물과 일치하는 x-선 회절 피크는 추가 처리를 위한 본 발명의 한 허용 기준을 형성한다. 바람직하게는, Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 적어도 160 nm, 360 nm 및 525 nm에서 캐소드발광 방사 피크를 갖는 반면, 바람직하게는 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 적어도 400 nm에서 캐소드발광 방사 가장자리를 갖고 적어도 570 nm에서 캐소드발광 방사 피크를 가진다.
화학적 분석을 위한 전자 분광법(ESCA)으로서도 공지되어 있는 X-선 광전자 분광법(XPS 분석)은 정량적 원자 조성 및 화학반응을 확인하는 데 이용된다. 이 기법은 표면부터 대략 50 내지 70 옹스트롬의 깊이까지 걸쳐 있는 샘플링 부피를 이용하는 표면 분석 기법이다. XPS 분석은 매트릭스-수준 원소를 깊이의 함수로서 정량함으로써 얇은 필름을 특징규명하는 데 이용될 수 있다. XPS는 검출된 원소의 화학적 상태 정보를 제공한다는 점, 예컨대, 원소 황의 황산염 형태와 황화물 형태를 구별한다는 점에서 독특한 원소 분석 기법이다. 상기 공정은 샘플을 단색성 x-선으로 방사선조사하여, 샘플링 부피 내에서 원소의 특징인 에너지를 가진 광전자의 방사를 야기함으로써 작동한다. 본 발명의 한 실시양태에서, XPS는 방사된 광전자의 위치(에너지) 및 그의 상대적 강도 패턴 둘 다가 사용되는 각각의 무기 인광체(예를 들면, NP200 및 GTP430)에 대해 보관된 기준 패턴과 일치해야 하는 추가 처리를 위한 본 발명의 또 다른 허용 기준이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이 분석적 방법은 EC 및 DLC 코팅 과정 둘 다가 허용가능한 허용오차(예를 들면, 최종 EC/DLC 고온고압멸균기 생성물에 대한 C 함량의 최대 25% 내지 75% 증가) 내에 있다는 것을 확인하기 위해 원료 물질(들)의 표면 원소 조성 및 탄소의 원자 %의 후속 변화를 확인하는 데 이용된다. 본 발명의 허용 기준으로서, Zn, Si, Ca, P, O, F, Cl, Sb, Mn 및 C로부터의 방사 피크가 존재해야 하고, 다른 원소(예컨대, 오염물질)는 존재하지 않을 것이다.
유도적으로 커플링된 플라스마(ICP) 분석 기법은 물질의 원소 함량을 ppt 내지 중량% 범위로 정량적으로 측정할 수 있다. 이 기법에서, 고체 샘플을 액체, 통상적으로 산성 수용액에서 용해시키거나 분해한다. 그 다음, 샘플 용액을 대략 8000℃의 온도에 도달할 수 있는, 유도적으로 커플링된 아르곤 플라스마의 코어 내로 분무한다. 이러한 온도에서, 분석물 종은 원자화되고, 이온화되고 열적으로 여기된다. 그 다음, 분석물 종을 질량 분광계(MS)로 검출하고 정량한다. 본 발명의 한 실시양태에서, XPS는 질량 수 및 강도(상대적 양) 둘 다가 사용된 각각의 무기 인광체(예를 들면, NP200 및 GTP430)에 대해 보관된 기준 패턴과 일치해야 하는 본 발명의 또 다른 허용 기준이다.
스캐닝 전자 현미경관찰(SEM)은 샘플 표면 및 표면 근처의 고해상 및 긴 피사계 심도 영상을 제공한다. SEM은 이것이 제공할 수 있는 극도로 상세한 영상으로 인해 가장 널리 이용되는 분석 수단들 중 하나이다. 보조 에너지 분산 X-선 분광법(EDS) 검출기와 커플링된 상태에서, SEM은 거의 전체 주기율표에 대한 원소 확인도 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, SEM/EDS는 총 크기 및 형태학적 입자 분석뿐만 아니라, 본 발명자들의 원료 물질 및 처리된 물질 둘 다의 원소 표면 분석의 확인을 위해 원료 물질 및 최종 물질을 스크리닝한다. 본 발명의 한 실시양태에서, SEM 및/또는 EDS는 결정 크기 및/또는 원소 구성의 범위가 확인되는 본 발명의 또 다른 허용 기준이다.
캐소드발광은 결정성 격자 구조물의 특정 화학반응에 근거하여 발광을 검출하는 기법이다. 캐소드발광은 물질(예를 들면, 인 물질)을 향한 전자 빔을 가속화하고 시준한다. 입사 빔이 물질에 충돌할 때, 입사 빔은 이차 전자의 생성 및 홀(hole) 형성을 야기하고, 이들의 재조합은 상기 물질에 매우 인접해 배치된 광분광계에 의해 검출되는 광자의 방사를 유발한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 10 mg을 고진공 챔버 내부에 배치함으로써 신규 인광체 함유 약물 활성화제에 함유된 대표적인 인광체를 시험할 것이다. 1000 V 내지 1500 V의 바이어스 전압을 이용하여 전자 빔을 가속화할 것이다. 적어도 5000 카운트(au)의 수득은 물질이 적절하게 방사하고 본 발명의 또 다른 허용 기준을 형성하는 것을 보장한다. 원료 물질 인광체에 대한 기준 캐소드발광 데이터는 도 2 내지 5에 예시되어 있다. 도 2는 100 내지 400 nm에서 측정된 Zn2SiO4:Mn2+에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이다. 도 3은 450 내지 700 nm에서 측정된 Zn2SiO4:Mn2+에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이다. 도 4는 100 내지 400 nm에서 측정된 (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이다. 도 5는 450 내지 700 nm에서 측정된 (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)에 대한 캐소드발광 데이터의 묘사이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 방사된 자외선 및 가시광선의 캐소드발광 방사 파장은 본 발명의 허용 기준을 형성한다.
전술된 분석 시험은 구입된 인광체들이 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조에 사용되도록 허용되기 전에 이들 물질들에 대해 수행된다. 바람직한 실시양태에서 다양한 원료 물질들의 허용에 대한 시험 방법은 하기 표 3에 특정되어 있다.
[표 3]
도 1b에 추가로 나타낸 바와 같이, 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 인광체 물질의 세척에 의한 검증된 원료 인광체 물질의 처리를 시작한다. 보다 구체적으로, 일례에서, 인광체 물질은 50 ㎖ 플라스틱 시험 튜브 내에 놓인 1 그램(1 g)의 인광체로 개별적으로 개량된다. 6 ㎖의 아세톤을 첨가하고 볼텍싱하여 인광체와 철저히 혼합한다. 저속 원심분리를 통해 인광체를 펠렛화한 후, 과량의 아세톤을 제거한다. 이 주기를 2개의 인광체들 각각에 대해 추가 2회 반복한다.
그 다음, 도 1b에 추가로 나타낸 바와 같이, 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 먼저 2개의 인광체들 각각을 에틸 셀룰로스로 코팅한 후, 다이아몬드 유사 탄소로 구성된 제2 코팅으로 코팅한다. 본 발명의 한 실시양태에서 인광체 함유 디바이스를 구성하는 인광체 각각은 2개의 인광체를 함께 혼합하기 전에 독립적으로 이중 코팅된다. 도 6은 제1 코팅(에틸 셀룰로스) 및 제2 코팅(다이아몬드 유사 탄소)로 코팅된 2개의 인광체들(NP-200: Zn2SiO4:Mn2+ 및 GTP-4300: (3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)의 예시이다.
에틸 셀룰로스 코팅을 위해, 본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 표 4에서 제공된 파라미터에 근거하여 인광체 입자를 캡슐화한다.
[표 4]
도 1b에 더 나타낸 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태에서 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 물리적 증착으로 2개의 인광체들 각각을 DLC의 제2 코트로 코팅하여, 인광체를 더 캡슐화하고 그의 생체적합성을 더 향상시킨다.
DLC 필름의 경우, 바람직한 두께는 100 nm +/- 3 nm이고, 바람직한 탄성률은 45 내지 55 Gpa, 가장 바람직하게는 50 내지 53 Gpa이다.
PVD 코팅 기계는 재현성을 보장하기 위해 다양한 공정 조절 센서 및 연동장치를 갖추고 있다.
코팅되지 않은 유리 및 코팅되지 않은 실리콘의 접촉각은 각각 19도 및 65도이다. 코팅 공정 후, 상기 접촉각은 바람직하게는 100o +/- 10%이다. 양쪽 기판들의 (수적에 대한) 접촉각은 90o 내지 110o가 되도록 표적화된다. 수적 접촉각은 본 발명의 또 다른 허용 기준을 제공한다.
공정 중 시험을 위한 구체적인 방출 규격은 하기 표에 특정되어 있다:
[표 7]
도 1b에 더 나타낸 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태에서 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 두 유형의 코팅된 인광체를 혼합합으로써 계속된다. 상기 인광체 함유 약물 활성화제는 2개의 인광체들의 조합으로 만들어진다. 구체적으로, NP-200(Zn2SiO4:Mn2+)은 1:10 내지 10:1, 또는 1:5 내지 5:1, 또는 1:2 내지 2:1, 또는 약 1:2의 NP-200:GTP-4300 비로 GTP-4300(3Ca3(PO4)2.Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)과 혼합된다.
도 7은 인광체 함유 디바이스를 구성하는 인광체들의 혼합물의 대표적인 예시이다. (이 혼합물의 효능은 X-선 에너지 하에서 약물 단독, 인광체들의 혼합물 단독, 및 그 다음 약물과 인광체의 혼합물의 첨가에 의해 야기된 세포 사멸을 평가함으로써 시험관내에서 측정되었다.)
도 1b에 추가로 나타낸 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태에서 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 조합 인광체 함유 디바이스의 팩키징에 의해 계속된다. 구체적으로, 인광체 함유 약물 활성화제는 멸균된 비발열원성 10 ㎖ 붕규산염 앰버 유리 바이알 내에 무균적으로 예비계량되고 팩키징된다. 이 바이알은 20 mm 부틸 고무 마개와 피팅되고 최종적으로 20 mm 플립-탑(flip-top) 알루미늄 밀봉재에 의해 크림프(crimp) 밀봉된 20 mm 크림프 경부(neck)를 갖추게 된다. 멸균 용기당 디바이스의 최종 양은 키트 번호에 의해 특정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 다수의 치료 키트들은 예를 들면, 종양 부피의 입방 센티미터당 0.6 mg의 인광체를 전달하도록 디자인된 각각의 바이알로 상이한 종양 크기를 수용하도록 제조될 수 있다.
다른 멸균 밀폐 시스템 또는 멸균될 수 있는 밀폐 시스템도 본 발명에 적합하지만, 용기 밀폐 시스템의 구체적인 예가 하기 표에 나열되어 있다.
[표 8A]
모든 디바이스 바이알들은 표준화된 절차에 따라 제조자에 의해 세척되고 발열원이 제거된다. 바이알을 인광체 함유 약물 활성화제 디바이스로 충전시킨 후, 바이알을 부틸 고무 격벽 덮개로 막는다. 그 다음, 막아진 바이알을 플립-오프(flip-off) 밀봉제를 사용하여 크림프 밀봉하고 멸균을 위해 보낸다.
도 1b에 더 나타낸 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태에서 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 바이알을 멸균함으로써 계속된다. 구체적으로, 크림프 밀봉된 바이알을 30분(건조 주기, 14 PSI에서 250℉) 동안 고온고압멸균하고 고온고압멸균기(autoclave)로부터 즉시 제거한다. 멸균 바이알을 시각적으로 검사하고, 함량, 팩키징 로트 번호 및 제조 일자를 특정하는 접착 표지(내열성, 영구적인 잉크)를 상기 바이알에 부착시킨다. 그 다음, 표지된 바이알을, 개별 바이알 구획을 갖춘 표지된 상자 내에 넣는다. 디바이스의 밀봉된 케이스를 로트 번호로 표지하고 운송한다. 도 8은 디바이스 키트가 전술된 신규 인광체 함유 디바이스를 포함하는 본 발명의 한 실시양태에 따른 최종 팩키징된 디바이스 키트의 일례의 사진 묘사이다.
도 1b에 추가로 나타낸 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태에서 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 디바이스 저장에 의해 계속된다. 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 멸균 물질은 습도 조절된 환경에서 실온(20℃ 내지 30℃)에서 보관되어야 한다. 암실 저장이 바람직하나 요구되지는 않는다.
도 1b에 더 나타낸 바와 같이, 신규 인광체 함유 약물 활성화제의 제조는 생성물 방출 전에 분석 시험에 의해 확인된 상기 특징들의 품질 조절 및 보유를 보장하는 단계까지 계속된다. 하기 표 8b는 인광체 함유 약물 활성화제가 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 UVADEX와 혼합되기 전에 신규 인광체 함유 약물 활성화제에 대한 허용 기준의 목록을 보여준다.
[표 8B]
미국 약전(USP)은 의약 제형 내로 도입될 약물 및 부형제에 대한 품질 조절 시험의 개요서이다. 이것은 미국 약전기관에 의해 매년 발표된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 바이알의 제조는 멸균 제제를 배합하는 것에 대한 USP 797 지침 하에서 수행될 것이다. 구체적으로, 멸균 주사기 및 18 내지 20 Ga 바늘을 이용하여 신규 인광체 함유 약물 활성화제를 특정된 부피의 멸균 UVADEX(소랄렌)로 수화시킬 것이다. 바이알의 내용물을 최소 3분 동안 볼텍싱하여 적절한 인광체 분산을 보장한 후, 바이알의 내용물을 표준 주사기 내로 옮길 것이다. 치료 투여 주사기는 최소한 하기 정보를 갖도록 표지될 것이다: 대상체 성명, 대상체 수, 디바이스 명칭, eIRB #, 용량 만기 일자 및 시간, 약국 첫 글자. 제조 직후, 디바이스 제제를 대상체에게 투여하기 위해 치료 영역으로 전달할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 다수의 치료 키트들은 종양 부피의 입방 센티미터당 일관된 질량의 인광체를 전달하도록 디자인된 각각의 바이알로 상이한 종양 크기를 수용하도록 제조될 수 있다. 구체적으로, 다섯(5)개의 치료 키트들이 하기 표 9에 따라 제조될 수 있다.
[표 9]
디바이스 투여 및 활성화
본 발명의 한 실시양태에서 투여는 바람직하게는 종양 cm3당 0.33 내지 0.667 mg의 인광체를 포함하는, 종양 cm3당 총 부피 0.033 내지 0.067 ㎖로 방사선조사 직전에 종양내 주사에 의해 달성된다. 본 발명의 한 실시양태에서, UVADEX를 포함하는 인광체 함유 약물 활성화제는 종양을 가로질러 다회 주사로 투여될 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 주사 직후, 인광체 함유 약물 활성화제는 치료 선형 가속기의 탑재된 영상화(OBI) 시스템으로부터의 저선량 X-선에 의해 활성화될 것이다. 지정된 선량은 분획(fraction)당 0.6 내지 1.0 Gy이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사선 전달은 리낙(linac) CT의 OBT로부터의 80 kVp X-선을 사용하여 분획당 1 Gy의 방사선을 전달하도록 설정된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 종양내 주사 직후, 원뿔 빔 CT(CBCT)를 획득함으로써 관심 있는 영역을 저선량 킬로전압 방사선에 노출시킬 것이다. 영상이 향후 평가를 위해 저장될 수 있도록 적어도 하나의 회전 킬로전압 CBCT를 이용할 수 있다. RT 재계획이 종양에 인접한 정상 조직에 과다투약되는 것을 피하기 위해 필요할 정도로 종양 부피의 유의미한 감소가 있는 경우 후속 CBCT는 공유될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, CT 디바이스로부터 전달된 1.0 Gy의 80 내지 100 kVp x-선 에너지를 사용하여 인광체 함유 약물 활성화제의 활성화를 수행할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 생체내 인광체 함유 약물 활성화제는 상업적으로 입수될 수 있는, FDA에 의해 승인된 CT 스캐너로부터 저에너지 x-선을 흡수하고, 예를 들면, DNA와 함께 광부가물을 형성하여 DNA 합성 및 세포 분열의 억제를 초래함으로써 종양 세포의 아폽토시스를 촉진하는, FDA에 의해 승인된 약물인 UVADEX의 흡수 스펙트럼과 중첩되는 파장에서 그 에너지를 재방사한다.
뮤린 연구
BALB/c 마우스에서 성장된 동계 4T1-HER2 종양에 투여된 치료를 평가하기 위해 시험을 수행하였다. 이 시험의 4개 아암(arm)이 있었다: (1) 식염수 단독(대조군), (2) x-선과 함께 인광체 단독, (3) x-선과 함께 소랄렌(AMT) 단독, 및 (4) 인광체 및 소랄렌 둘 다 및 x-선 방사선조사를 포함하는 전체 치료. 치료는 총 6개의 분획까지 주당 3개 분획으로 제공되었다. 아암 2 및 3에서, 일관된 x-선 방사선조사 기법을 100 ㎍의 인광체 및 5 μM 소랄렌(AMT)과 함께 이용하였다(3분 이내에 30 mA에 의해 75 kVp에서 전달된 0.36 Gy). 50만 개의 4T1-HER2 세포를 각각의 마우스의 우측 넓적다리에 피하 주사하였다. 아암당 6마리 내지 8마리의 마우스들이 있었고, 연구를 두 번 반복하여, 12 내지 16의 유효 샘플 크기를 수득하였다.
동계 4T1-HER2 종양을 가진 BALBC 마우스의 생체내 치료로부터의 결과는 도 9a 내지 9e에 제시되어 있다.
도 9a에 나타낸 바와 같이, 치료의 독성은 치료의 상이한 아암들에 대한 평균 체중의 모니터링에 의해 평가되었다. 아암들 중 임의의 아암에 대한 체중의 유의미한 손실은 없었다. 반면, 도 9b 및 9c의 데이터는 식염수 주사에 비해 종양 성장의 억제를 보여준다.
도 9d에서, 전체 식염수 대조군은 선 (1)로 표시되어 있다. 2개의 다른 성분 대조군 아암들은 5 μM 소랄렌(AMT) 단독 및 100 ㎍ 인광체 단독에 상응하고 각각 선 (2) 및 (3)으로서 표시된다. 3분 이내에 30 mA로 75 kVp에서 0.36 Gy를 전달하는 일관된 x-선 방사선조사 기법이 (식염수 대조군을 제외한) 모든 아암들을 위해 이용되었다. (디바이스, 약물 및 X-선으로 구성된 전체 치료는 선 (4)로 표시된, x-선 소랄렌에 의해 활성화된 암 요법 X-PACT로서 묘사된다).
제1 치료는 4T1-HER2 종양의 이식 후 10일째 날에 동계 4T1-HER2 종양으로 전달되었다. 다음 2주에 걸쳐 대조군에 비해 치료 아암에서 성장 지연이 관찰되었다. 고무적으로, 25일째 날까지 종양 부피의 42% 감소가 있었다(p=0.0002). 도 9e는 마우스를 치료의 상이한 아암에 노출시킨 후 상이한 시간에서 상이한 마우스로부터의 종양들의 비교를 보여주는 사진 묘사를 보여준다.
시험관내 연구
24시간 동안 트립신으로 처리되고 십이(12)웰 플레이트 위에 고르게 플레이팅되기 전에 적절한 생장 배지 및 완충제에서 항온처리된 4T1(뮤린 유방암) 세포에 대한 시험관내 연구를 수행하였다. 방사선조사하기 약 20분 전에, 각각의 플레이트의 웰을 첨가제들의 하기 조합에 노출시켰다: (1) 대조군 - 첨가제 없이 세포 단독, (2) UVADEX 단독, (3) 인광체 단독, (4) UVADEX + 인광체. 각각의 플레이트는 4개의 치료 아암들 각각에 대해 3개의 웰을 가지면서 십이(12)개의 웰을 가졌다. 그 다음, 플레이트를 x-선 공급원으로부터 공지된 거리(예를 들면, 50 cm)를 두고 배치함으로써 상기 플레이트를 x-선으로 방사선조사하였다. 방사선조사 후, 유세포분석을 수행하기 전에 세포를 48시간 동안 플레이트 위에서 항온처리하였다. 구아바(Guava) 아넥신(Annexin) V 유세포분석을 이용하여 세포독성을 정량하였다. 생존 세포를 정량하였고, 초기 또는 후기 아폽토시스를 겪는 세포의 수를 측정하였다. 그 다음, 세포 사멸 비율(또는 더 이상 생존할 수 없는 세포의 %)로서 지칭된 성능 지수를 이용하여 치료를 대조하였다. 표 10은 상이한 비에 대한 이 성능 지수를 보여준다. 각각의 경우에서 사용된 인광체들의 최종 양은 50 마이크로그램으로 유지되었다. 1:2 중량비로 구성된 인광체들의 혼합물은 보다 더 우수한 세포 사멸 비율을 이끌어내었다. 그러나, 결과는 상기 인광체들 중 어느 하나만을 사용할 때 광범위한 비에 걸쳐 본 발명의 효능을 보여주었다.
[표 10]
인광체 함유 약물 활성화제의 X-선 활성화
본 발명의 한 실시양태에서, 인광체 디바이스를 활성화시키는 데 사용되는 시작 에너지는 프로그래밍될 수 있는 kV, 공급원으로부터의 설정된 거리, 암페어수 및 시간으로 구성된 일련의 x-선 펄스를 통해 전달된다. 인광체의 존재 하에서 UVADEX를 활성화시키는 x-선 펄싱에 대한 바람직한 설정은 50 cm의 거리, 80 kV, 200 mA 및 800 ms로 구성된다. 이 펄스들 각각은 원하는 선량을 달성하기 위해 다회 반복된다. 1 Gy의 선량을 수득하기 위해, 이십일(21)회의 이러한 펄스가 필요하다. 이 프로그래밍될 수 있는 펄스들 사이의 시간은 10초로 최적화된다. 공정은 안정하고 설정들 중 임의의 설정의 작은 변동은 결과의 급격한 변화를 유발하지 않는다는 것을 발견하였다.
도 10은 세포 사멸 비율의 요약이다. 도 10은 200 mA의 고정된 암페어수에 대해 80 kV, 800 ms에서 최상의 결과가 수득되었다는 것을 보여준다.
생존 4T1-HER2 세포의 메틸렌 블루 염색은 디바이스가 상기 확인된 목표 파라미터에 따라 잘 작동한다는 것을 확인시켜준다. 여섯(6)개의 웰을 가진 플레이트를 처리하였다. 도 11은 X-선, 인광체 및 UVADEX로 처리한 후 세포 생존력에 대한 메틸렌 블루 염색을 보여주는 사진 묘사이다. 1개의 웰(#1)은 대조군이다. 1개의 웰(#2)은 EC 및 DLC로 코팅된 인광체를 가진다(H100). 1개의 웰(#3)은 EC로 코팅된(그러나, DLC로 코팅되지 않은) 인광체를 가진다. 1개의 웰(#4)은 약물 UVADEX를 갖되 인광체를 갖지 않는다. 1개의 웰(#5)은 약물 UVADEX, 및 EC 및 DLC로 코팅된 인광체를 가진다. 1개의 웰(#6)은 약물 UVADEX, 및 EC로 코팅되었으나 DLC로 코팅되지 않은 인광체를 가진다.
모든 웰들을 상기 최적화된 x-선 시작 에너지에 노출시켰다. 약물과 인광체의 조합 효과는 명확하고 다른 조건보다 더 효과적으로 세포 사멸을 유발한다. EC로 코팅된 인광체, 및 EC 및 DLC로 코팅된 인광체 둘 다가 효과적으로 작동한다. 이중 코팅에 추가된 한 이점은 치료의 안전성에서의 중복이다.
다양한 x-선 펄스들 사이에 경과된 시간은 변수로서 간주되었다. 펄스들 사이의 5.3초 주기를 이용하여 x-선 펄스를 전달하였다. 이 시험을 주기들 사이의 10초 및 20초의 주기와 비교하였다. 도 12는 펄스들 사이의 최적 주기 시간을 보여주는 도표이다. 세포 사멸 비율을 가장 잘 최적화하는 주기 시간은 펄스들 사이의 10초이다. 따라서, 사실상, 10초의 간격을 둔 이십일(21)회의 X-선 펄스를 이용하여 1 Gy의 선량을 전달하고; 각각의 x-선 펄스는 하기 설정으로 구성된다: 80 kV, 800 ms, 200 mA. 이들은 하기 개 생체내 연구에서 사용된 설정이었다.
세포독성 및 아폽토시스의 정량
구아바 아넥신 V 유세포분석을 이용하여 3종의 뮤린 종양 세포주들(유선-4T1; 4T1-HER2, 인간 HER2 발암유전자로 안정하게 형질감염된 4T1; 교모세포종-CT2A; 육종 KP-B)에서 세포독성을 정량하였다. 마우스 유방암 세포주 4T1은 ATCC로부터 구입되었다. 4T1-HER2는 마이클 커쇼 박사(Dr. Michael Kershaw)(Cancer Immunology Program, Peter MacCallum Cancer Centre, 호주 빅토리아 소재)에 의해 제공되었고, 페니실린/스트렙토마이신 및 10% FBS를 가진 DMEM에서 유지되었다. 육종 KP-B 세포주는 일차 종양 LSL-Kras로부터 유래하였다; p53 Flox/Flox 마우스(45).
1시간 동안 콜라게나제(collagenase)/디스파제(dispase)/트립신의 혼합물을 사용하여 250 내지 300 cm3의 종양을 분해하였고, 70 마이크론 필터에 통과시켰고 실험을 위해 사용하기 전에 5회 내지 8회 계대배양하였다. 세포를 10% FBS로 보충된 DMEM 배지에서 배양하였고 가습된 세포 배양 항온처리기에서 5% CO2와 함께 37℃에서 항온처리하였다.
표준 절차에 따라 플레이팅된 세포에 대한 시험관내 연구를 수행하였다. 5% CO2의 가습된 대기에서 생장하는 세포를 GIBCO(뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터의 10% 태아 소 혈청 및 L-글루타민으로 보충된 RPMI-1640에서 유지하였다. 항온처리 후, 세포를 24시간 동안 트립신으로 처리하고 12개의 12웰 플레이트 위에 고르게 플레이팅하였다. 방사선조사하기 약 20분 전에, 각각의 플레이트의 12웰을 첨가제들의 하기 조합에 노출시켰다: (1) 대조군 - 첨가제 없이 세포 단독, (2) UVADEX 단독, (3) 인광체 단독, (4) UVADEX + 인광체. 각각의 플레이트는 4개의 처리 아암들 각각에 대해 3개의 웰을 가지면서 12개의 웰을 가졌다. 그 다음, 플레이트를 x-선 공급원으로부터 공지된 거리(50 cm)를 두고 배치함으로써 상기 플레이트를 x-선으로 방사선조사하였다. 항온처리 후, 유세포분석을 수행하기 전에 세포를 48시간 동안 플레이트 위에서 항온처리하였다. 96웰 구아바 Nexin® 어세이에 적합하게 만들기 위해, 남은 세포를 (48시간 항온처리 후) 트립신으로 다시 처리하고 96웰 플레이트 위에 플레이팅하였다.
x-선 에너지(kVp), 총 선량 및 선량 속도와 관련하여 세포독성 효능을 확인하기 위해 다양한 x-선 활성화 프로토콜들을 연구하였다. 80 내지 100 kVp의 kV 빔 에너지를 연구하였다. 상용전압(orthovoltage) 유닛, 표준 진단 방사선촬영, 형광투시경 및 원뿔 빔 컴퓨터 단층촬영(CBCT) 시스템을 포함하는 다양한 x-선 생성 장치로부터 kV 빔을 수득하였다. (도면 설명문에서 달리 언급되어 있지 않은 한, 제시된 모든 데이터들에 대한) 시험관내 연구에서 사용된 일차 kV x-선 공급원은 바리안 의료 선형 가속기에서 통상적으로 발견되는 바리안 탑재된 영상화 x-선 공급원이었다. 여기서 연구된 시험관내 방사선조사를 위해 전달된 x-선 선량은 0.2 내지 2 Gy이었고, 이 때 0.5 내지 1 Gy의 보다 더 낮은 선량이 주로 강조된다.
x-선 방사선조사를 위해, 고체 물 모형 위의 x-선 공급원으로부터 설정된 거리(전형적으로 50 cm)를 두고 웰 플레이트를 위치시켰고, x-선 빔 내에서 웰 플레이트의 위치를 저선량 kV 영상화로 확인하였다. 방사선조사는 전형적으로 "방사선촬영" 모드로 전달되었고; 이 때 설정된 mA(전형적으로 200) 및 ms(전형적으로 800) 및 펄스의 다회 펄스는 5초 내지 15초마다 전달되었다. 선량-속도 효과를 연구하는 실험에서, 방사선은 최대 mA 설정에서 "펄싱된 형광투시법 모드"(10 Hz)로도 전달되었다. 가장 통상적인 kVp 설정은 빔에서 추가된 여과 없이 80 및 100 kVp이었다(절반 값 층 = 각각 3.0 및 3.7 mm Al).
치료 후 48시간에서 둘 다 확인된 2종의 일차 유세포분석을 이용하였다. 세포를 12웰 플레이트에 플레이팅하였고, 이 때 각각의 플레이트 내의 개별 웰은 상이한 실험 조건(예를 들면, 소랄렌 농도)을 제공받되, 동일한 x-선 선량을 제공받았다(즉, 소정의 플레이트 내의 모든 웰들은 동일한 x-선 선량을 제공받았다). 평가된 첫 번째 분석은 정방향 산란(FSC)을 이용하여 측정하였을 때 웰당 전체 세포의 수로부터 계산된 대사 세포 생존력(본원에서 세포 생존력으로서 지칭됨)이었다. 각각의 웰에 대해, 세포 생존력을, 소랄렌 또는 인광체를 갖지 않았으나 방사선을 제공받은 대조군 웰의 세포 생존력으로 표준화하였다. (소정의 플레이트의 모든 웰들은 동일한 선량을 제공받는다.) 두 번째 어세이는 유세포분석에 의해 아넥신 V+ 세포로서 확인된 생존 세포의 비율인 아넥신 V 양성이다. 동일한 플레이트의 소랄렌/인광체 부재 웰로부터 대조군 신호를 공제함으로써 아넥신 V(+) 신호를 보정하였다.
다른 어세이, 예를 들면, 메틸렌 블루 염색 및 ATP-유도된 발광 영상화(Cell-Titer-Glo® 발광 세포 생존력 어세이)를 이용하여 세포 생존력에 대한 독립적인 무료 정보를 제공하였다. 발광 영상화는 인광체 및 x-선 방사선의 부재 하에서 UV 램프에 의해 직접적으로 활성화된 소랄렌의 세포독성의 연구를 가능하게 하였다.
이분산 2-샘플 t-검정, 분산 분석(ANOVA) 및 다변수 회귀를 포함하는 여러 통계학적 분석들을 완료하였다. 이분산 2-샘플 t-검정은 2개의 상이한 집단들에서 관찰의 수단(예를 들면, 생존 세포, 아넥신 V 신호)이 동등하다는 귀무 가설을 검정한다. p-값은 관찰된 차이가 우연히 발생할 가능성을 제공한다. 다변수 회귀를 이용하여, 소랄렌 및 인광체가 아넥신 V (+) 신호에 영향을 미치지 않는다는 귀무 가설을 검정하고 2개의 치료 요소들 사이의 1차 상호작용이 존재하는 지를 검정하였다. 비-파라미터 통계학적 분석도 각각의 검정에 대해 수행하였고, 이 분석은 일관된 결과를 보여주었다.
통계학적 분석의 결과는 4개의 카테고리로 분류된다: 약하게 유의미함, 적절하게 유의미함, 유의미함 및 매우 유의미함. 단일 별표시는 약하게 유의미한 통계자료(*)를 표시하고, 이 때 p-값은 범위 0.01 < p < 0.05 내에 있다. 이중 별표시는 적절하게 유의미한 통계자료(**)를 표시하고, 이 때 p-값은 범위 0.001 < p < 0.01 내에 있다. 삼중 별표시는 유의미한 통계자료(***)를 표시하고, 이 때 p-값은 범위 0.0001 < p < 0.001 내에 있다. 사중 별표시는 매우 유의미한 통계자료(****)를 표시하고, 이 때 p-값은 p < 0.0001이다. 이 약정은 결과 및 논의 단락 전체에서 사용될 것이다.
도 13a 내지 13d는 (10 μM 8-MOP와 동등한) 1/10 희석된 UVADEX, 50 ㎍/㎖의 인광체 및 1 Gy의 80 kVp x-선의 투약계획을 이용하여 4T1-HER2 세포에서 시험관내 치료의 효능을 보여준다. 도 13a는 3개의 치료 조건에 대한 세포 생존력 데이터를 제공한다: UVADEX 단독, 인광체 단독, 및 UVADEX와 인광체의 조합. 이 데이터는 15회의 별도의 실험 및 10회의 대조군 플레이트 방사선조사를 포함하는, (1개월 이내에) 5개의 상이한 날짜에 수행된 실험들로부터 모아졌다. 도 13b는 도 13a와 동일한 3개의 조건들에 대한 아넥신 V (+) 신호를 제공한다. 도 13c 및 13d는 메틸렌 블루 염색에 의해 확인된 생존 세포 집단의 상응하는 영상을 보여준다. 재현성을 연구하기 위해 동일하게 각각 준비된 2개의 별도의 플레이트들로부터의 2개의 결과들이 제시되어 있다. 3개 농도(25, 50 및 100 ㎍/㎖)의 인광체를 1/10 희석(10 μM 8-MOP)에서 고정된 UVADEX 농도로 시험하였다. 항종양 효과는 이 데이터로부터 분명하다. 도 13a 내지 13d에서, 4T1-HER2 세포에 대한 치료 및 이의 개별 성분의 항종양 효과가 표시되어 있다. 도 13a에서, 구아바 유세포분석에 의해 확인되었을 때 치료(UVADEX의 10 μM 8-MOP 동등한 희석물, 50 ㎍/㎖ 인광체, 1 Gy의 80 kVp 방사선) 후 세포 생존력이 표시되어 있다. N은 독립적인 측정(상이한 날)의 수이고, 오차 막대는 1 표준 편차를 표시한다. 도 13b에서, 도 13a에 나타낸 생존 세포의 아넥신 V (+) 비율이 표시되어 있다. 도 13c 및 13d에서, 1 Gy의 80 kVp x-선을 각각 제공받은 동일한 플레이트에 대한 메틸 블루 염색에 의해 확인된 세포 생존력이 표시되어 있다. 각각의 플레이트는 첨가제 부재(대조군), 3개 농도의 인광체 단독(DLC를 가진 25, 50 및 100 ㎍/㎖), UVADEX 단독(10 μM 8-MOP 동등한 희석물), 및 3개의 조합 치료 투약계획을 포함하는 웰을 함유하였다.
상기 3종의 독립적인 세포주들에 대한 UV 활성화된 소랄렌의 상대적 효능이 도 14a 및 14b에 표시되어 있다. 도 14a는 인광체 디바이스에 의해 활성화된 소랄렌에 대한 CT2A(뮤린 악성 교모세포종), 4T1 및 KP-B(육종) 세포주의 필적할만한 민감성을 보여준다. 도 14b는 가변적 x-선 선량(0, 0.67 및 1 Gy), 인광체 농도(50 또는 100 ㎍) 및 각각 10, 20 및 40 μM의 소랄렌 농도(8-MOP)를 포함하는 다양한 치료 파라미터들에 대하여, CT2A 악성 교모세포종 세포에 대한 데이터를 제공한다. 도 14a의 경우, x-선에 의해 유도된 자외선에 의해 활성화된 소랄렌은 3종의 세포주들에서 생존 세포를 감소시키는 것으로 관찰되었다(x-선에 의해 유도된 자외선 하에서 Cell-Titer-Glo® 발광 세포 생존력 어세이로부터의 데이터). 각각의 자외선 조건(0, 0.25, 0.5, 1.0 J/cm2)에서 각각의 세포주에 대해 N=4. 소랄렌 농도는 40 μM이었다. 도 14b의 경우, CT2A 세포에서, 치료 세포독성은 X-선 선량(각각 0, 0.67 및 1.00 Gy), 8-MOP 소랄렌의 농도(각각 10, 20 및 40 μM) 및 인광체(각각 50 및 100 ㎍/㎖)와 함께 증가한다(그에 대해 표시된 p 값).
도 15a는 2개의 변수들의 함수로서 아넥신 V (+)의 삼십육(36)회 독립적인 측정(웰)에 대한 다변수 선형 회귀 분석을 제공한다: 소랄렌 농도 및 인광체 농도. 소랄렌 및 인광체 농도는 각각 10 μM 내지 50 μM 및 25 ㎍/㎖ 내지 200 ㎍/㎖이었다. 36개의 웰들 각각을 80 kVp에서 1 Gy의 x-선 방사선으로 방사선조사하였다. 피트는 방정식 1(여기서, P=인광체, 및 Conc=농도)에서 제공된 하기 형태를 가졌다:
[방정식 1]
아넥신 V (+) = A + B * [8-MOP Conc] + C * [P Conc] + D * [8-MOP Conc.] * [P Conc.]
도 15a의 경우, 소랄렌 및 인광체 농도의 함수로서 4T1-Her2 세포에서의 아넥신 V (+)의 삼십육(36)회 독립적인 측정에 대한 다변수 선형 회귀 분석이 표시되어 있다. 모든 샘플들은 80 kVp에서 1 Gy의 x-선 선량을 제공받았다. 소랄렌 및 인광체 농도는 각각 10 μM 내지 50 μM 및 25 ㎍ 내지 200 ㎍이었다. 피팅 방정식은 표의 상부 및 방정식 1에 제공되어 있다. 전체 피트는 피트 계수 각각처럼 통계학적으로 유의미하였다. 도 15b는 아넥신 V (+) 염색에 대한 증가하는 농도의 소랄렌 및 인광체의 중요성 및 효과를 입증하는, 수집된 데이터의 서브세트를 보여준다. 도 15b의 경우, 중요성 및 성향을 시사하는, 단일 날짜에 수집된 데이터의 서브세트가 제시되어 있다. 순수한 UVADEX(100 μM 8-MOP)를 10, 20 및 50 μM, 또는 1:10, 1:5 및 1:2 UVADEX까지 희석하였다. 50 ㎍/㎖의 인광체, 및 UVADEX로부터 희석된 10 μM의 8-MOP를 사용하는 조건에 대해 4회 반복실험(N=4)을 수행하였다.
도 16은 2개의 상이한 x-선 에너지(80 및 100 kVp)에서 인광체 함유 약물 활성화제의 사용을 비교한다. 이 실험들은 10 μM 8-MOP와 동등한 UVADEX, 및 50 ㎍/㎖의 인광체로 치료된 4T1-HER2 세포를 사용하였다. 구체적으로, 도 16에서, 4T1-her2에서의 치료 효과는 80 및 100 kVp 둘 다에서 관찰되었는데, 이 결과는 80 kVp가 100 kVp보다 약간 더 효과적일 수 있다는 것을 암시한다(p = 0.011, *). 이 데이터는 50 ㎍/㎖의 일정한 인광체 농도, 및 10 μM의 8-MOP 농도까지 희석된(1:10 희석) UVADEX를 사용한 4T1-HER2 세포의 X-PACT 치료로부터 획득되었다. N은 독립적인 측정의 수이다.
뮤린 연구의 논의
4T1 시험관내 세포 생존력 분석(도 13a)에서, 생존 세포의 상당한 감소(약 48%, p<.0001)가 전체 치료 조건(인광체 디바이스, 소랄렌 및 x-선)에서 관찰되었다. 세포 생존력은 대조군 조건에서 더 높았다(70% 내지 85%).
방사선을 대조군 조건에 추가한 효과는 세포 생존력의 감소를 유발하지 않았다. UVADEX 단독에의 방사선의 추가(도 13a에서 좌측 막대)는 세포 생존력에 대한 유의미한 효과를 갖지 않았다(p=0.97). 인광체 단독에 노출된 세포(도 13a에서 중간 막대)는 방사선이 추가되었을 때 세포 생존력의 미미한 감소를 보인다(약 8%, p=0.034). 인광체 및 x-선 둘 다의 존재와 관련된 증가된 독성은 인광체로부터의 x-선 유도된 인광으로부터의 자외선에 의해 발생하는 DNA 손상에 기인할 수 있다. 상당한 세포독성(약 80%)이 전체 치료 아암에서만 관찰되었는데, 이 결과는 인광체, UVADEX 및 방사선의 조합에 상승작용적 치료 효과를 입증한다.
4T1 시험관내 아폽토시스 분석(도 13b)에서, UVADEX 단독에 노출된 세포(좌측 막대)는 x-선을 이용하거나 이용하지 않았을 때 무시할만한 아폽토시스 활성을 나타내었다(각각 0.90 및 0.09의 p 값). 세포가 인광체 단독에 노출되었을 때(중간 막대) 아넥신 V 염색의 약간의 증가(약 1%, p=0.098)가 있었고, 이 결과는 인광체의 약한 독성을 암시한다. 그러나, 아폽토시스의 증가를 시사하는, 아넥신 V 염색의 통계학적으로 유의미한 증가가 관찰된 경우(약 8%, p<0.0001)는 인광체 및 UVADEX 둘 다가 조합되었을 경우뿐이었다(우측 막대). 치료의 항종양 효과는 도 13c 및 13d의 메틸 블루 염색에서 더 예증되었다. 두 치료에서, UVADEX 및 인광체의 개별 성분들에 대한 효과는 거의 관찰되지 않았다. 모든 치료 성분들이 높은 세포독성을 위해 요구된다는 점에서 메틸 블루 염색 결과는 유세포분석 데이터와 일치한다. 보다 더 낮은 세포독성은 감소된 인광체 농도 때문에 첫 번째 치료 조건에서 나타난다.
3종의 상이한 세포주들에 대해 평가되었을 때(도 14a), ANOVA 분석은 개별 성분 또는 전체 치료에 대한 이 세포주들의 민감성의 통계학적으로 유의미한 차이가 없다는 것을 보여준다(p>0.05). 이 관찰결과는 치료가 다양한 상이한 종양 유형들에 적용될 수 있다는 것을 암시한다. CT2A 악성 교모세포종 세포에서, 세포 세포독성은 X-선 선량의 크기(각각 0, 0.66 및 1 Gy), 8-MOP 소랄렌의 농도(각각 10, 20 및 40 μM) 및 인광체(각각 50 및 100 ㎍/㎖)에 따라 증가하는 것으로 관찰되었다(도 14b). 2-샘플 이분산 t-검정 분석은 1 Gy 방사선의 효과가 20 μM 8-MOP + 50 ㎍/㎖ 인광체 및 보다 더 큰 농도의 경우 CT2A 세포에 유의미하였으나, 특히 대조군의 경우 이 농도 미만에서 유의미하지 않았다는 것을 보여주었다. 이것은 방사선 그 자체가 증가된 세포독성의 원인이 아니라는 것을 암시한다.
가장 포괄적인 시험관내 4T1 분석(도 15a)은 통계학적으로 유의미한 다변수 선형 회귀를 보여주었다(R2 = 0.72). 시너지 상호작용 계수 D는 통계학적으로 유의미하였고(p<0.0001) 양성을 나타내었는데, 이것은 인광체 및 소랄렌이 존재하였을 때 향상된 효과를 시사한다. 소랄렌 및 인광체 단독에 대한 상호작용 계수는 단지 약하게 암시적이었다(각각 p~0.1 및 .05). 도 15b에 표시된 p 값은 가능한 유의미성을 표시하나, 효과의 크기의 표시를 제공하지 않았다. 일정한 x-선 선량에 의해 획득된, 이 데이터로부터의 일반적인 관찰결과는 치료에 의해 유도된 아폽토시스 비율이 인광체 또는 소랄렌 농도의 증가에 따라 증가한다는 것이다.
도 16에서, 시험관내 연구는 x-선 에너지의 변화가 치료 효능에 많은 영향을 미치는 지를 연구하였다. 이 연구는 약 80 kVp가 최적일 것이나, 더 높은 에너지가 치료 전달 관점에서 볼 때 장점(조직에서의 보다 더 큰 침투)을 가질 것임을 시사하였다. 이러한 이유로, 100 kVp 빔 에너지를 연구하였다. 상기 에너지 둘 다에서 치료할 경우 (대조군에 비해) 아폽토시스 신호의 증가가 관찰되었다.
개 연구
개 애완 동물에서의 자연발생적 종양의 파일롯(pilot) 연구를 수행하였다. 일차 종점은 디바이스 안전성이었고, 이차 종점은 치료 용이성 및 종양 반응을 포함하였다. 6마리의 개들 각각을 연속 3주 동안 주마다 3회 치료하였다. 치료는 개를 마취시키는 단계, UVADEX의 슬러리 중의 인광체 함유 약물 활성화제를 투여하는 단계, 및 원뿔 빔 CT 시스템으로부터 0.6 내지 1 Gy의 80 kVp x-선 에너지를 전달하는 단계로 구성되었다. 치료 후 1년 동안 개를 추적검사하였다.
하기 프로토콜을 개 연구에서 이용하였다.
프로토콜 요약: 본 발명을 한정하지 않지만, 종양 측정, 가시화 및 치료를 포함하는 구(9)회 반복된 세션(sessions)이 후술된다. (악성종양의 상태에 따라 9회 초과 또는 미만의 세션이 이용될 수 있다. 실제로, 3회 내지 5회 세션을 이용한 치료는 종양이 표면 근처에 있고 종양의 철저한 노출이 각각의 세션에서 일어날 가능성이 높은 상황에서 유용할 것이다. 대안적으로, 12회 내지 15회 세션을 이용한 치료는 종양이 근골격계 내부의 인간 장기 내에 존재하고 종양의 노출이 방사선 노출 선량으로 한정되는 상황에서 유용할 것이다. 더욱이, 개 치료에 대해 강조하면서 후술되어 있지만, 다른 동물 및 인간 환자가 이익을 얻을 수 있기 때문에 본 발명은 개에 대한 이 프로토콜의 사용으로 한정되지 않는다.)
악성종양에 대한 다른 측정, 평가 및 치료가 수행될 수 있지만, 각각의 세션은 전형적으로 종양 측정, 독성 점수화, (치료 #2, 3, 6 및 9에서 수집된) 실험실작업(labwork), (바람직하게는 마취된 동안) 약물 및 에너지 조절제 물질의 종양내 주사, 및 예를 들면, 80 kVp X-선을 통한 1 Gy의 방사선을 사용한 방사선 치료(RT)를 포함하였다. 9회 세션 후, 마지막 RT를 완료한 지 3주 및 6주 후 매주 추적검사 평가가 있었다. 매주 추적검사 평가는 a) 신체검사 및 상용적인 실험실작업을 통해 급성 국소 및 전신 독성을 평가하였고, b) 종양 부피를 추정하였다. 9회 세션 후, 마지막 RT를 완료한 지 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월 후 매월 추적검사 평가가 있었다. 매월 추적검사 평가는 a) 신체검사를 통해 지연된 국소 독성을 평가하였고, b) 등록된 사례에서 국소 종양의 지속을 기술하였다.
치료 및 영상화: 상기 언급된 바와 같이, 프로토콜에서 대상체를 3주에 걸쳐 구(9)회 마취하였다. 치료는 전술된 신규 인광체 함유 약물 활성화제를 함유하는 슬러리의 종양내 주사를 포함하였다. 방사선 치료 동안, 바람직하게는 원뿔 빔 CT 기술을 이용하여 종양을 영상화한다. 영상화는 종양의 부피 전체에 걸쳐 인광체의 편재화 및 분포의 표시를 제공할 수 있다.
종양내 주사:
1. 종양의 3차원적 칼리퍼 측정.
2. 3개의 직교 직경의 곱에 π/6를 곱함으로써 종양 부피를 추정할 것이다.
3. 각각의 종양 내로 주사될 총 부피는 단독 희석제인 UVADEX™(100 ㎍/㎖ 8-MOP)과 혼합될 멸균된 인광체의 바이알을 사용하는 하기 요약된 투약계획을 따른다.
[표 11]
특히 개 치료의 경우뿐만 아니라 다른 환자의 경우에도, 털/모발을 잘라 종양의 가시성을 개선하였다. 알코올(또는 멸균 식염수)와 클로로헥시딘(또는 요오드)으로 삼(3)회 교대로 문질러 씻어냄으로써 종양을 덮는 종양 피부를 준비하였다.
(예를 들면, 1 cm 정사각형의) 격자를 임의적으로 사용하여, 다회 치료의 과정에 걸쳐 인광체 주사의 분포를 보장할 수 있다. 주마다, 전형적으로 중심 및 모서리를 그 매주 치료 중 제1 치료에서 청색으로, 제2 치료에서 녹색으로, 그리고 제3 치료에서 백색으로 (예를 들면, 영구적 또는 페인트 마커로) 표시할 수 있다. 상기 격자는 소랄렌/인광체 슬러리의 프리-핸드(free-hand) 주사용 주형으로서 작용할 수 있다. 상기 격자를 하루에 0.25 cm 회전(동일한 평면에서, 중심을 축으로 하여 회전)시킬 수 있다.
적절한 양의 개별 코팅된 인광체를, 크림프 수단을 통해 밀봉된, 테플론 격벽 덮개 및 알루미늄 크림프 고리와 피팅된 유리 크림프 상부 바이알 내로 계량하고 건물류 주기(250℃, 30분)로 고온고압멸균하고 고온고압멸균기로부터 즉시 제거하여, 실온까지 냉각시켰다. 멸균된 물질을 사용할 때까지 광으로부터 보호하면서 실온에서 저장하였다.
일례에서, 주사하기 대략 30분 전에, 격벽 마개를 통과하는 멸균 바늘을 통해, 밀봉된 크림프 상부 바이알 내의 멸균된 인광체를 표시된 부피의 UVADEX로 재수화하였다. UVADEX의 첨가 후, 대략 2분 동안 (가장 높은 설정으로 설정된 실험실 등급 볼텍스 혼합기를 이용하여) 전체 혼합물을 연속적으로 볼텍싱하였다. 혼합된 샘플을 멸균 주사기 내로 도입하고 루어 록(luer lok) 마개로 밀봉하였다. 주사기를 치료실로 전달하였고, 종양내 주사 직전에, 밀봉된 주사기를 대략 30초 동안 볼텍스를 통해 혼합한 후 원하는 대상체 부위 내로 주사하였다.
20 내지 25 게이지 멸균 피하 바늘을 이용하여, 종양을 가로질러 다수의 주사 부위, 또는 격자(사용되는 경우) 위의 각각의 정사각형의 모서리에서 프리-핸드 주사를 수행하였다. (바늘 또는 주사기의 크기의 변화는 주사 분포를 최적화하는 데 이용될 수 있다). 주사될 총 부피를 균일하게 나누었다. 바람직하게는 촉진가능한 종양 내로 주사하되, 인접 정상 조직에 주사하지 않았다. 바늘이 종양으로부터 빠질 때 플런저(plunger)를 탈기하여, 인광체 및 UVADEX의 분포를 최대화하였다.
한 실시양태에서, 인광체의 전달을 용이하게 하기 위해 표면 위의 또는 근처의 종양을 촉진할 수 있다. 전형적으로, 인광체가 종양 덩어리 전체에 걸쳐 분포하는 것을 돕기 위해 다회 주사를 수행한다. 종양이 촉진될 수 없는 보다 더 깊은 치료 영역의 경우, 초음파 유도를 이용할 수 있다. 추가로, 초음파는 인광체가 치료 부위로 전달된 후 UVADEX의 분산을 보조하는 데 이용될 수 있다.
이 프로토콜은 (10 ㎍/㎖ 내지 50 ㎍/㎖의 범위 내의 농도를 사용하는) 활성화가능한 약제로서 UVADEX(8-메톡시소랄렌)를 사용하였고, NP200:GTP-4300의 1:2 혼합물인 조합 인광체와 함께 H100(40 원자% 수소의 존재 하에서 형성된 다이아몬드 코팅) 및 EC(에틸 셀룰로스 코팅)를 사용하였다.
인광체 및 UVADEX의 주사 후, 방사선 요법이 바로 뒤따른다.
방사선 요법: 노발리스(Novalis) Tx 방사선수술 플랫폼의 탑재된 영상화 (OBI) 디바이스로부터의 80 내지 100 kVp X-선을 사용하여 치료 세션당 0.6 내지 1 Gy의 방사선을 전달하였다. (바리안 선형 가속기의 OBI 디바이스 이외에, Trilogy, iX, TruBeam 등이 x-선 선량 및 에너지의 적절한 조절과 함께 이용될 수 있다.) 노발리스 Tx 플랫폼의 경우, 이 플랫폼은 종양을 정확히 찾아내고 높은 정확도로 환자의 위치를 결정하기 위해 3종의 영상화 방식을 포함한다. OBI는 (치료 동안 영상 품질이 최적이 아닐지라도) 6차원에서 이동을 검출하고 환자 위치결정의 로봇 조절을 뒷받침하기 위해 치료 동안 연속적인 영상화를 제공하도록 프로그래밍될 수 있다. 노발리스 Tx 플랫폼 위에 배치된 환자는 x-선 양극선으로부터 50 내지 70 cm의 거리에서 x-선 공급원의 동심원 영상화 위치 위에 위치된다.
종양이 선형 가속기의 등중심에 집중되도록(중심집중은 시각적 검사 및 선형 가속기로부터의 레이저를 사용함으로써 달성됨) 대상체를 선형 가속기의 치료 침상(0도에서 받침대를 가짐) 위에 위치시킬 수 있고; 그 후, 광학 거리 표시제당 70 내지 90 cm의 SSD(공급원부터 표면까지의 거리)를 가진 위치까지 대상체를 수직으로 상승시킬 수 있다. 이것은 (탑재된 영상화 시스템에서) 킬로전압 X-선 공급원이 방사선조사를 위해 0도까지 이동될 때 50 내지 70 cm의 공급원부터 표면까지의 거리에 상응한다. 작은 신체 크기를 가진 대상체는 50 내지 70 cm의 말단 SSD를 용이하게 하기 위해 1개의 선형 가속기 침상의 꼭대기에 놓인 라이저(riser) 위에서 상승되고; 목적은 항상 치료 횟수를 최소화하기 위해 가능한 50 cm에 가까운 (kV 공급원으로부터의) 말단 SSD를 만드는 것이다.
인광체 디바이스의 최종 종양내 주사 직후(바람직하게는 수분 이내에), x-선 공급원(형광투시법 및/또는 평면 방사선촬영)으로부터의 정렬 방사선은 상기 공급원이 x-선을 종양 부위로 전달하도록 적절하게 위치되었다는 것을 종양 주위의 기준 마커의 영상화로 확인시켜주었다. 그 다음, 최종 주사의 수분 또는 5분 이내에, 800 마이크로초 펄스 동안 80 kVp 공급원 펄싱으로부터의 x-선은 표적 부위로 전달되었다. 일례에서, 총 0.5 내지 1.0 Gy의 선량이 전달될 때까지 x-선의 유동을 주기적으로 단절시키고 재개하였다. 일례로서, 각각의 펄스가 80 kV, 200 mA, 800 밀리초에 대해 설정되도록 하면서 다회 펄스를 사용할 수 있다. 전달된 총 선량(Gy)을 전달된 펄스의 수로 확인하였다. 치료 선량을 달성하기 위해 전달된 펄스의 수는 종양의 깊이 및 위치의 함수이었다. 노출 영역 내의 뼈 질량이 설명되어야 한다. 예를 들면, 전형적으로 분획당 3 Gy의 최대 뼈 선량 비율이 추정되도록 방사선 요법을 디자인하였다.
이 치료적 방사선 치료 후(바람직하게는 30분 미만, 보다 바람직하게는 20분 미만), 전형적으로 바리안 노발리스 OBI(탑재된 영상화 시스템)를 이용하여 관심 있는 영역을 킬로전압 방사선에 노출시켰다. 영상이 평가를 위해 저장될 수 있도록 전형적으로 적어도 1회의 회전 킬로전압 CBCT가 예정된다. 권고에 따라 시준된 추가 빔 각도가 사용될 수 있다.
샘플 채취
말초 정맥천자를 통해, 또는 샘플링 카테터로부터 혈액 샘플을 채취한다. 소변검사를 위해 프리-캐취(Free-catch) 소변 샘플을 채취한다.
[표 12]
약물동력학적 샘플을 동결시키고 저장하였다. 약물동력학적 연구는 충분한 소랄렌이 전신에 의해 흡수되어 전신 노출 및 독성에 대한 우려를 생성하는 지를 확인하였다.
원소 분석용 혈액 및 소변 샘플을 동결시키고 저장하였다. 추가 혈장 샘플을 채취하고 저장한다.
한 환자에서 앞선 치료는 "부스터(booster)" 치료로 더 보충되었다. 즉, 초기 치료는 "프라이밍 치료"로서 간주되었고, 추가 치료는 초기 치료 반응을 "증강"시키는 데 이용되었다. 한 실시양태에서, "부스터 치료"는 소랄렌(또는 다른 광활성화가능한 약물)을 종양에 재주사하는 단계 및 종양 부위를 다시 방사선조사하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서 "부스터 치료"는 소랄렌(또는 다른 광활성화가능한 약물) 및 에너지 조절제를 종양에 재주사하는 단계 및 종양 부위를 다시 방사선조사하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, "부스터 치료"는 완화 또는 치료 수준인 것으로 간주되는 방사선 수준에서 종양 부위를 다시 방사선조사하는 단계를 포함할 수 있다. 이 "부스터" 치료의 목적은 초기 치료 동안 환자 내에서 처음으로 또는 최초로 생성된 면역 반응을 활성화시키는 것이다.
부스터 치료의 한 실시양태에서, 인광체 농도를 20 mg/㎖까지 증가시켰고, UVADEX의 양을 2배 내지 4배 증가시켰고, 치료 빈도를 연속 오(5)일 동안 오(5)회 치료까지 증가시켰다. 뿐만 아니라, 초기 체액성 또는 세포성 면역 반응에 이은 항상성의 기간, 가장 전형적으로 초기 프라이밍 치료 후 수주 또는 수개월을 허용하도록 프라이밍 치료(초기 치료 세션, 예컨대, 전술된 9회 치료)와 부스터 치료 사이의 타이밍을 설정하였다.
임상 분석
혈액학 요약 결과
지멘스 Advia 120을 이용한 분석:
임상 시험의 결과는 최소 평균 세포 헤모글로빈 농도(MCHC)가 기준보다 통계학적으로 유의미하게 더 낮다는 것을 보여주었다. 통계학적 유의미성에도 불구하고, 모든 값들은 기준 범위 내에서 유지되고, 인지가능하게 임상적으로 유의미하지 않다. 최소 림프구 카운트는 기준보다 통계학적으로 덜 유의미하다. 그 최소 림프구 카운트의 95% 신뢰 구간은 기준 범위의 하한보다 더 낮다. 이 치료 후 림프구감소의 원인은 공지되어 있지 않고 임상적으로 유의미하지도 않다.
소변검사 요약 결과
소변검사를 통해 측정된 파라미터의 통계학적으로 유의미한 변동은 없었다. 중요한 것은 다음과 같다:
6마리의 개들 중 2마리의 개들은 치료 후 유의미하나 일시적으로 증가된 단백뇨(4+ 부민(bumin))를 발생시켰다.
6마리의 개들 중 4마리의 개들은 치료 후 0개 내지 5개의 미세한 과립 원주를 가진 것으로 확인되었고; 1마리의 개에서 이 과립 원주는 6주 추적검사 동안 지속되었다.
6마리의 개들 중 4마리의 개들은 치료 후 0개 내지 2개의 유리질 원주를 가진 것으로 확인되었고; 1마리의 개에서 이 원주는 6주 추적검사 동안 지속되었다.
6마리의 개들 중 2마리의 개들은 치료 후 드문 빌리루빈 결정을 가진 것을 확인되었고, 이 결정은 3주 재검사 방문 이후 지속되지 않았다.
6마리의 개들 중 4마리의 개들은 드문 내지 약간의 삼중 인산염 결정을 가진 것으로 확인되었고, 이 결정은 6마리의 개들 중 2마리의 개들에서 6주 추적검사 방문 동안 지속되었다.
정상 조직 독성 요약 결과
1마리의 개는 I 등급 피부 독성(과다색소침착 및 탈모)을 경험하였고; 3주 재검사에서 처음 확인되었고; 사라지지 않았다.
1마리의 개는 I 등급 구강 점막 독성(홍반)을 경험하였고; 3개월 재검사에서 처음 확인되었고; 그 이후 재평가되지 않았다.
종양 반응 요약 결과
하기 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 종양 반응을 평가하였다:
완전한 반응(표적 병변의 사라짐)
부분적 반응(기준에 비해, 가장 긴 측정된 치수의 적어도 30% 감소)
안정한 질환(CR, PR 및 PD 중 어느 하나가 아님)
진행성 질환(기준 및 가장 최근의 측정에 비해, 임의의 측정된 치수의 적어도 20% 감소)
[표 13]
도 17a 및 17b는 한 대상체에서 현저하고 완전한 반응을 입증한다. 표시된 치료 전 사진(도 17a)은 조직병리학적으로 둥근 세포 종양으로 진단된 문측 상악골 종양에 대한 것이다. 치료 후 사진(도 17b)은 치료를 완료한 지 3주 후 촬영되었다. 이 개는 치료 후 1년 동안 완전한 반응 상태로 유지되었다.
도 18a(치료 전) 및 18b(치료 후)는 또 다른 현저한 치료 효과를 묘사한다. 이 대상체는 멜팔란 화학요법 후 질환 진행을 가진 상악골 형질 세포 종양을 가졌다. 이 개는 인광체 함유 약물 활성화제 및 8-MOP로 치료된 후 안정한 질환을 가졌다. (연속 5일 동안 5회 치료로 구성된) 추가 "부스터" 치료를 추가한 후, 종양의 구강내 부분이 완전히 사라졌다. 구강 아래 부분은 수개월 동안 안정한 상태로 유지되었다.
변이
또 다른 실시양태에서, 특히 보다 더 공격적인 암의 경우, 프라임 단계와 부스트 단계 사이의 개재 치료를 제공하여, 면역 시스템이 반응을 발생시키는 동안 종양의 성장을 방해할 수 있다. 개재 치료는 완화적 방사선, 또는 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 다른 치료의 형태를 취할 수 있다.
본 발명은 문헌(David L. Woodland, TRENDS in Immunology Vol.25 No.2 February 2004, entitled "Jump-Starting the Immune System: Prime-Boosting Comes of Age")(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 방식과 유사한 방식으로 하나 이상의 부스터 치료를 이용할 수 있다. 기본 프라임-부스트 전략은 표적 항원, 또는 약물 및/또는 방사선에 의해 유도된 세포 사멸에 의해 생성된 복수의 항원들에 대해 면역 시스템을 프라이밍시킨 후, 부스트 치료에서 상기 항원 또는 복수의 항원들을 재노출시킴으로써 이 면역을 선택적으로 증강시키는 단계를 포함한다. 본 발명에서 이 전략의 한 핵심 장점은 단일 백신 투여 또는 동종 부스트 전략에 의해 달성될 수 있는 수준보다 더 큰 수준의 면역이 이종 프라임-부스트에 의해 확립된다는 점이다. 예를 들면, 항원 또는 복수의 항원들에의 최초 노출에 의해 유발된 초기 프라이밍 사건은 면역 시스템에 각인된 듯하다. 이 현상은 특히 T 세포에서 강하고, 프라임 및 부스트 백신에서 공유된 항원에 특이적인 기억 T 세포의 수를 선택적으로 증가시키기 위해 프라임-부스트 전략에서 활용된다. 문헌에 기재된 바와 같이, 이 증가된 수의 T 세포는 종양 특이적 항원을 함유하는 특정 병원체 또는 세포와 싸우기 위해 요구되는 특정 역치를 넘는 수준까지 세포 면역 반응을 '밀어붙인다'. 뿐만 아니라, 증강된 T 세포 반응의 일반적인 결합력(avidity)은 향상되어, 추정컨대 치료의 효능을 증가시킨다.
여기서, 본 발명에서 세부사항에 대해 한정 없이 오히려 설명을 목적으로, 초기 치료 프로토콜은 소랄렌에 의해 변형된 또는 X-선에 의해 변형된 암세포에 대한 항체 또는 세포 면역 반응을 발생시킨다. 그 후, 이 "초기" 반응은 다수의 새로 생성된, 소랄렌에 의해 변형된 암세포 또는 X-선에 의해 변형된 암세포의 발생에 의해 자극될 수 있다. 따라서, 환자의 면역 시스템은 일련의 단일 치료에서 실현될 반응보다 더 강력한 암에 대한 반응을 시작할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 전술된 바와 같이, 비-부착 또는 액체 종양에 대한 치료는 1회 제공될 수 있거나, 주기적으로(예컨대, 매주 3회 내지 5회) 제공될 수 있거나, 간헐적으로, 예컨대, 매주 3회 내지 5회 제공된 후, 치료 부재 기간, 전형적으로 1주 내지 2주의 치료 부재 기간에 이은 매주 3회 내지 5회의 또 다른 치료 기간이 제공될 수 있다.
추가로, 예컨대, 고형 종양의 치료에 대해 본원에 기재된 바와 같이, 프라임-부스트 전략이 이용될 수 있다. 프라임 단계는 단일 치료, 주기적 치료 또는 간헐적 치료일 수 있고, 치료 부재 기간, 전형적으로 6주 내지 12주의 치료 부재 기간에 이은 부스터 치료가 뒤따른다. 부스터 치료는 프라임 치료와 동일한 지속시간 및 빈도일 수 있거나, 가속화될 수 있거나 단축될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 초기 치료 전에 또는 부스터 치료 전에, 보다 더 통상적인 백신, 예컨대, 파상풍 백신을 주사하여 대상체의 면역 시스템을 더 자극할 수 있다. 다른 연구자들에 의한 선행 연구는 대상체에 존재하는 암 백신이 림프절로 이동하는 것을 도와 면역 반응을 활성화시킴으로써 파상풍 부스터가 종양에 대한 면역 시스템의 공격을 강화하는 효능을 보여주었다. 이 때, 이 발명에서, 전술된 치료로부터 내부적으로 생성된 자가백신도 이 효과로부터 이익을 얻을 수 있었다.
본 발명은 비-부착(액형) 종양, 예컨대, 림프종을 치료하는 데에도 유용하다. 인광체 및 약물을 고형 종양 내로 주사하는 대신에, 인광체 및 약물 조합을 림프절, 바람직하게는 림프종 종양으로부터 멀리 떨어진 배출 림프절, 또는 질환을 수반하는 임의의 림프절 내로 주사할 수 있다. 대안적으로, 림프종 침윤을 가진 임의의 영역의 치료가 허용될 수 있다.
사멸된 종양 세포 및 사멸하는 종양 세포로부터의 잔해물(debris)은 국소 림프절로 운반될 것이고, 이 림프절에서 면역 활성화가 일어난 후, 종양 특이적 면역 세포가 재순환할 것이고 다수의 부위에서 종양 세포를 파괴하기 시작할 것이다. 림프종 침윤물을 가진 림프 또는 임의의 장기 내의 종양 세포의 이 사멸은 국소 림프절에서의 활성화 및 추가 재순환을 위해 보다 더 많은 면역 자극을 생성하여, 반복 치료를 유리하게 만든다.
본 발명의 한 실시양태에서, 면역 시스템이 활성화되는 동안 림프종의 성장 또는 퍼짐을 조절하기 위해 개재 치료도 추가될 수 있다. 이 치료는 완화적 X-선, 효소 치료, 예컨대, 아스파르기나제(asparginase), 화학요법 또는 수술을 포함할 수 있다.
방사선촬영을 위한 전형적인 튜브 전압은 전형적으로 60 내지 120 kV의 범위 내에 있다. 그 다음, x-선 빔은 다양한 금속 필터를 x-선 경로 내에 끼워넣음으로써 달성된 여과를 통과한다. 사용될 수 있는 금속은 알루미늄(Al) 및 구리(Cu)를 포함한다. 빔의 여과는 노이즈(noise)를 제거하고 보다 더 약한 광자를 우선적으로 제거함으로써, 보다 더 깨끗한 출력 빔을 생성한다. 이것은 보다 더 깨끗한 스펙트럼으로 이어지고, 상이한 판매회사들로부터의 시스템들은 실질적으로 동일한 출력 스펙트럼을 갖게 될 것이다. 여과 후, 빔은 시준기를 통과한다. X-선 방사선은 팬 모양의 빔 내로 시준될 수 있다. 빔은 조절될 수 있는 개구를 통과한다. 두께가 약 2 mm인 납(Pb) 플레이트를 사용하여 빔을 차단할 수 있고 종양 영역에의 x-선의 노출을 한정할 수 있다.
60 내지 120 kV 빔은 본 발명에 기재된 인광체를 통해 생물치료제를 활성화시키기에 충분할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 원하는 효과의 전달이 통상적인 기법보다 더 강화되고 정확하고 효과적이도록 상이한 물질들 사이의 에너지 전달의 원리를 이용하여 방사선조사에 의한 세포 변화의 전달 및 활성화를 조절한다. 전술된 인광체는 본 발명의 단지 한 에너지 조절제를 대표한다. 일반적으로, 상기 시작 에너지를 흡수하거나, 강화하거나, 상기 표적 구조물에서의 소정의 세포 변화를 달성하는 에너지로 변형시키는 적어도 하나의 에너지 조절제를 대상체에게 투여할 수 있다. 에너지 조절제는 상기 표적 구조물 주위에, 위에 또는 내부에 위치될 수 있다. 추가로, 에너지 조절제는 광자성 시작 에너지를, 상기 표적 구조물에서의 예정된 변화를 달성하는 광자성 에너지로 변환시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 에너지 조절제는 광자성 시작 에너지의 파장을 감소시킨다(하향전환시킨다). 또 다른 실시양태에서, 에너지 조절제는 광자성 시작 에너지의 파장을 증가시킬 수 있다(상향전환시킬 수 있다). 상이한 실시양태에서, 상기 조절제는 생체적합성 형광 금속 나노입자, 형광 금속 산화물 나노입자, 형광 염료 분자, 금 나노입자, 은 나노입자, 금으로 코팅된 은 나노입자, 폴리아미도아민 덴드리머에 의해 캡슐화된 수용성 양자 점, 루시퍼라제, 생체적합성 인광 분자, 조합된 전자기 에너지 수집기 분자, 및 강한 발광을 나타내는 란타나이드 킬레이트로부터 선택된 하나 이상의 구성원이다.
본 발명의 한 양태에서, 하향전환 에너지 조절제는 금속 산화물; 금속 황화물; 도핑된 금속 산화물; 및 혼합된 금속 칼코게나이드(chalcogenide)로 구성된 군으로부터 선택된 무기 미립자를 포함할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 하향전환 물질은 Y2O3, Y2O2S, NaYF4, NaYbF4, YAG, YAP, Nd2O3, LaF3, LaCl3, La2O3, TiO2, LuPO4, YVO4, YbF3, YF3, Na-도핑된 YbF3, ZnS; ZnSe; MgS; SiO2, B2O3, Na2O, K2O, PbO, MgO 또는 Ag의 조성을 포함하는 CaS 및 알칼리 규산납, 및 이들의 조합 또는 합금 또는 층 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 하향전환 물질은 Er, Eu, Yb, Tm, Nd, Mn Tb, Ce, Y, U, Pr, La, Gd 및 다른 희토류 종 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는 도판트(dopant)를 포함할 수 있다. 도판트는 0.01 몰% 내지 50 몰%의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 하향전환 에너지 조절제는 ZnSeS:Cu, Ag, Ce, Tb; CaS: Ce,Sm; La2O2S:Tb; Y2O2S:Tb; Gd2O2S:Pr, Ce, F; LaPO4와 같은 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 하향전환 물질은 인광체, 예컨대, ZnS:Ag 및 ZnS:Cu, Pb를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 하향전환 물질은 다른 금속으로 도핑된 ZnSeS 과의 합금일 수 있다. 예를 들면, 적합한 물질은 ZnSexSy:Cu, Ag, Ce, Tb를 포함하고, 이 때 하기 x, y 값 및 중간 값이 허용가능하다: x:y; 각각 0:1; 0.1:0.9; 0.2:0.8; 0.3:0.7; 0.4:0.6; 0.5:0.5; 0.6:0.4; 0.7:0.3; 0.8:0.2; 0.9:0.1; 및 1.0:0.0.
본 발명의 다른 양태에서, 하향전환 에너지 조절제는 불화이트륨나트륨(NaYF4), 불화란타늄(LaF3), 옥시황화란타늄(La2O2S), 옥시황화이트륨(Y2O2S), 불화이트륨(YF3), 갈산이트륨, 이트륨 알루미늄 석류석(YAG), 불화가돌리늄(GdF3), 불화이트륨바륨(BaYF5, BaY2F8), 옥시황화가돌리늄(Gd2O2S), 텅스텐산칼슘(CaWO4), 산화이트륨:터븀(Yt2O3Tb), 옥시황화가돌리늄:유로퓸(Gd2O2S:Eu), 옥시황화란타늄:유로퓸(La2O2S:Eu), 및 옥시황화가돌리늄:프로메튬, 세륨, 불소(Gd2O2S:Pr,Ce,F), YPO4:Nd, LaPO4:Pr, (Ca,Mg)SO4:Pb, YBO3:Pr, Y2SiO5:Pr, Y2Si2O7:Pr, SrLi2SiO4:Pr,Na, 및 CaLi2SiO4:Pr과 같은 물질일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 하향전환 에너지 조절제는 근적외선(NIR) 하향전환(DC) 인광체, 예컨대, KSrPO4:Eu2+, Pr3+, 또는 NaGdF4:Eu 또는 Zn2SiO4:Tb3+, Yb3+, 또는 Ce3+ 및 Tb3+ 이온으로 공-도핑된 β-NaGdF4, 또는 Gd2O2S:Tm 또는 BaYF5:Eu3+, 또는 (x-선으로부터 UV 또는 NIR로의 캐스케이드에서와 같이) 가시광선 또는 자외선 노출로부터 NIR을 방사하거나 x-선 또는 e-빔 노출 후 NIR을 직접적으로 방사하는 다른 하향전환제일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 상향전환 에너지 조절제는 Y2O3, Y2O2S, NaYF4, NaYbF4, YAG, YAP, Nd2O3, LaF3, LaCl3, La2O3, TiO2, LuPO4, YVO4, YbF3, YF3, Na-도핑된 YbF3 또는 SiO2, 또는 이들의 합금 또는 층 중 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 에너지 조절제는 단독으로 또는 다른 하향전환 또는 상향전환 물질과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 X-선 인광체들의 목록이 그들의 상응하는 피크 방사 값과 함께 이하에 기재되어 있다.
[표 14]
다양한 플라스틱 신틸레이터들, 플라스틱 신틸레이터 섬유 및 관련된 물질은 폴리비닐톨루엔 또는 스티렌 및 플루오르로 만들어진다. 이 물질들은 특히 표적 구조물의 유체에 의해 용해되거나 다른 방식으로 악화되지 않도록 표적 구조물로부터 캡슐화되거나 다른 방식으로 화학적으로 단리된 경우 본 발명에서 사용될 수 있다. 이 제제들 및 다른 제제들은 예컨대, BC-414, BC-420, BC-422, 또는 BCF-10으로서 세인트 고바인 크리스탈스(Saint Gobain Crystals)로부터 상업적으로 입수될 수 있다.
[표 15]
다른 중합체들은 가시 범위 내에서 방사할 수 있고, 이들은 하기 물질들을 포함한다:
[표 16]
표 17은 본 발명에서 사용될 수 있는 매우 다양한 에너지 조절제들을 보여준다.
[표 17]
본 발명은 상기 인광체들(또는 당분야에서 공지되어 있는 다른 인광체들) 중 하나 이상을 선택함으로써, 각각의 생물학적 반응에 상응하는 상이한 파장을 방사할 수 있는 하나 이상의 발광제를 표적 구조물 근처에 또는 내부에 제공할 수 있게 하고, 대상체 내에서 내부적으로 생성되거나 내부적으로 제공된 광의 적어도 하나 이상의 상이한 파장에 따라 표적 구조물에서 하나 이상의 생물학적 반응의 활성화를 가능하게 하고, 이 때 상이한 파장은 각각의 생물학적 반응(즉, 선택적 활성화)을 활성화시킨다.
에너지 조절제-PA 약물을 전달하기 위한 또 다른 실시양태는 페리틴(ferritin) 및 아포페리틴 화합물의 사용을 포함한다. 리간드-수용체 매개 전달 시스템들은 리간드 특이적 생체부위에 대한 그들의 비-면역원성 및 부위 특이적 표적화 잠재력으로 인해 증가하는 관심을 받는다. 백금 항암 약물은 아포페리틴 내에 캡슐화되었다. 매우 다양한 유기체들에서 주요 철 저장 분자인 페리틴은 표적화된 약물 전달을 위한 비히클로서도 사용될 수 있다. 이 물질은 미세결정성 마이셀로서 함수 산화제2철-인산염을 그 자신의 중량까지 함유할 수 있는 중공형 단백질 외피인 아포페리틴을 함유한다. 페리틴의 24개 서브유닛들은 자동적으로 조립되어, 각각 8 nm 및 12 nm의 내부 직경 및 외부 직경을 가진 중공형 단백질 케이지(cage)를 형성한다. 서브유닛의 교차점에서 형성된 약 0.4 nm의 8개 친수성 채널은 단백질 외피를 침투하고 단백질 캐비티(cavity)까지 이어진다. 다양한 종들, 예컨대, 가돌리늄(Gd3+) 조영제, 데스페리옥사민(desferrioxamine) B, 금속 이온, 및 철 염의 나노입자는 아포페리틴의 케이지에 수용될 수 있다. 다양한 금속들, 예컨대, 철, 니켈, 크로뮴 및 다른 물질이 아포페리틴 내로 도입되었다. 셀렌화아연 나노입자(ZnSe NP)는 테트라아민아연 이온 및 셀렌요소(selenourea)를 사용하는 느린 화학반응 시스템을 디자인함으로써 캐비지 모양의 단백질 아포페리틴의 캐비티 내에서 합성되었다. ZnSe NP의 화학적 합성은 수용액으로부터 공간적으로 선택적인 방식으로 실현되었고, ZnSe 코어는 벌크 침전 거의 없이 거의 모든 아포페리틴 캐비티들 내에서 형성되었다.
소랄렌 활성화를 위해 사용된 인광체들 중 일부는 X-선 광자와 상호작용할 높은 확률과 함께 높은 원자 질량을 가진다. 그 결과, 인광체는 X-선 조영제이기도 하다. 영상은 X-선 영상화를 통해 유도될 수 있고 종양의 위치를 정확히 찾아내는 데 사용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 치료 부작용을 완화시키기 위해 첨가제를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예시적 첨가제는 항산화제, 보조제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나 이들로 한정되지 않는다. 한 예시적 실시양태에서, 소랄렌은 활성화가능한 약제로서 사용되고, UV-A는 활성화 에너지로서 사용되고, 항산화제는 방사선조사의 원치 않는 부작용을 감소시키기 위해 첨가된다.
활성화가능한 약제 및 이의 유도체뿐만 아니라 에너지 조절제도 투여에 적합한 약학 조성물 내로 도입될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 활성화가능한 약제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 약학 조성물은 상보적 치료 또는 진단 효과를 가진 적어도 하나의 첨가제도 포함하고, 이 때 상기 첨가제는 항산화제, 보조제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 첨가제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학 투여에 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제, 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하기 위한 것이다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 당분야에서 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 물질이 활성 화합물에 적합하지 않는 경우를 제외하고, 조성물에서의 이들의 사용은 예상된다. 보충 활성 화합물도 조성물 내로 도입될 수 있다. 화합물의 가용성 또는 제거에 영향을 미치기 위해 본 발명의 화합물을 변형시킬 수 있다. 효소에 의한 분해에 대한 내성을 증가시키기 위해 이 분자들을 D-아미노산으로 합성할 수도 있다. 필요한 경우, 활성화가능한 약제는 가용화제, 예컨대, 사이클로덱스트란과 공-투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들면, 흡입), 경피(국소), 경점막, 직장 투여, 및 영향받은 영역 내로의 직접적인 주사, 예컨대, 종양 내로의 직접적인 주사가 있다. 비경구, 피내 또는 피하 적용을 위해 사용된 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이팅제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염, 및 긴장성의 조절을 위한 물질, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조절될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회 용량 바이알 내에 봉입될 수 있다.
여기서 주사 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수성 용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리학적 식염수, 정균수 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우, 상기 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유체이어야 한다. 상기 조성물은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하고 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅제, 예컨대, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제들 및 항진균제들, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우들에서, 등장화제, 예를 들면, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들면, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
멸균 주사 용액은 상기 나열된 성분들 중 하나 또는 이러한 성분들의 조합과 함께 요구된 양의 활성 화합물을 적절한 용매 내로 도입한 후, 요구된 경우 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을, 염기성 분산 매질 및 상기 나열된 성분들로부터의 요구된 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 화합물 및 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 이의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
한 실시양태에서, 활성 화합물(인광체 및 UVADEX)은 신체로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호할 담체, 예컨대, 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제형으로 제조된다. 생체분해가능한 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리젖산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 상기 물질들은 상업적으로 수득될 수도 있다. (바이러스 항원에 대한 단일클론 항체와 함께 감염된 세포로 표적화되는 리포좀을 포함하는) 리포좀 현탁액도 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는, 예를 들면, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 제시된 바와 같이, 약학 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기 내에 포함될 수 있다. 상기 설명서는 키트 삽입체 위의 인쇄물, 하나 이상의 용기 위의 인쇄물뿐만 아니라, 전자적 저장 매체, 예컨대, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체로 제공된 전자적으로 저장된 설명서도 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 원하는 형태로 존재할 수 있다. 사용자로 하여금 정보를 통합하고 대조군 선량을 계산하고 방사선조사 공급원의 강도를 계산하고 조절할 수 있게 하는, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체의 소프트웨어 팩키지도 임의적으로 포함된다.
상이한 물질들의 투여 순서는 특별히 한정되지 않는다는 것도 이해할 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 활성화가능한 약제는 신규 인광체 함유 약물 활성화제를 포함하는 인광체 전에 투여될 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 인광체는 활성화가능한 약제 전에 투여될 수 있다. 순서의 상이한 조합은 약제의 흡수 속도, 약제의 편재화 및 분자 수송 성질, 및 다른 약물동력학적 또는 약물력학적 고려사항과 같은 요인에 따라 유리하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 서술
본 발명의 하기 넘버링된 서술은 본 발명의 상이한 양태의 설명을 제공하고 본 발명을 첨부된 청구범위의 발명을 넘는 수준으로 한정하기 위한 것이 아니다. 숫자 순서로 제시되어 있지만, 본 발명은 이하에 기재된 특징들이 본 발명의 부분으로서 서로 용이하게 조합될 수 있다는 것을 인식하였다. 더욱이, 이하에 기재된 특징들은 상기 논의된 명세서의 요소들 중 임의의 요소와 용이하게 조합될 수 있다.
1. x-선과 상호작용할 때 자외선 및 가시광선을 방사할 수 있는 2개 이상의 인광체들의 혼합물 또는 현탁액; 및 임의로 현탁액의 경우, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 인광체 함유 약물 활성화제로서,
상기 2개 이상의 인광체는 1:10 내지 10:1의 NP-200:GTP-4300 비로 Zn2SiO4:Mn2+ 및 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3 +, Mn2 +)을 포함하고;
상기 2개의 인광체 각각은 에틸렌 셀룰로스 코팅 및 다이아몬드 유사 탄소 코팅으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제. 상기 언급된 바와 같이, 다른 인광체 및 인광체 조합 및 비가 본 발명에서 사용될 수 있다.
2. 서술 1에 있어서, 상기 비는 1:5 내지 5:1의 범위인 활성화제.
3. 서술 1에 있어서, 상기 비는 1:2 내지 2:1의 범위인 활성화제.
4. 서술 1에 있어서, 상기 비는 약 1:2인 활성화제.
5. 서술 1에 있어서, 8 MOP를 추가로 포함하는 활성화제.
6. 서술 1에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체는 8 MOP를 활성화시키는 파장에서 상기 자외선 및 가시광선을 방사하는 조성을 갖는 것인 활성화제.
7. 서술 5에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 160 nm, 360 nm 및 525 nm에서 캐소드발광 방사 피크를 갖는 것인 활성화제.
8. 서술 5에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 400 nm에서 캐소드발광 방사 가장자리를 갖고, 570 nm에서 캐소드발광 방사 피크를 갖는 것인 활성화제.
9. 서술 1에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 인광체 상의 상기 에틸렌 셀룰로스 코팅을 포함하는 제1 코팅, 및 상기 제1 코팅 상의 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅을 포함하는 제2 외부 코팅을 갖는 것인 활성화제.
10. 서술 1에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 상기 에틸렌 셀룰로스 코팅의 외부 코팅을 갖는 것인 활성화제.
11. 서술 1에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅의 외부 코팅을 갖는 것인 활성화제.
12. 서술 1에 있어서, 상기 에틸렌 셀룰로스 코팅이 존재하며, 10 내지 100 nm의 두께를 갖는 것인 활성화제.
13. 서술 1에 있어서, 상기 에틸렌 셀룰로스 코팅이 존재하며, 30 내지 60 nm의 두께를 갖는 것인 활성화제.
14. 서술 1에 있어서, 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅이 존재하며, 50 내지 200 nm의 두께를 갖는 것인 활성화제.
15. 서술 1에 있어서, 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅이 존재하며, 75 내지 125 nm의 두께를 갖는 것인 활성화제.
16. 서술 1에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.05 내지 100 마이크론의 크기를 갖는 것인 활성화제.
17. 서술 1에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.1 내지 50 마이크론의 크기를 갖는 것인 활성화제.
18. 서술 1에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.5 내지 20 마이크론의 크기를 갖는 것인 활성화제.
19. 서술 1에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.05 내지 100 마이크론의 크기를 갖는 것인 활성화제.
20. 서술 1에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.1 내지 50 마이크론의 크기를 갖는 것인 활성화제.
21. 서술 1에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.5 내지 20 마이크론의 크기를 갖는 것인 활성화제.
22. 서술 1에 있어서, 현탁액인 활성화제로서, 상기 2개 이상의 인광체들 및 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 용액을 포함하는 것인 활성화제.
23. 서술 22에 있어서, 인광체 중량 대 멸균 현탁액의 부피의 비는 1 내지 50 mg/㎖의 범위인 활성화제.
24. 서술 22에 있어서, 인광체 중량 대 멸균 현탁액의 부피의 비는 5 내지 25 mg/㎖의 범위인 활성화제.
25. 서술 22에 있어서, 인광체 중량 대 멸균 현탁액의 부피의 비는 8 내지 10 mg/㎖의 범위인 활성화제.
26. 서술 1에 있어서, 다이아몬드 유사 탄소 코팅은 존재하고 약 90o 내지 110o의 수적 접촉각을 갖는 것인 활성화제.
27. 서술 1에 있어서, 치료 또는 진단 효과를 제공하는 첨가제를 추가로 포함하는 활성화제.
28. 서술 27에 있어서, 첨가제는 항산화제, 보조제 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 활성화제.
29. 서술 27에 있어서, 첨가제는 영상 조영제를 포함하는 것인 활성화제.
30. 서술 27에 있어서, 첨가제는 백신을 포함하는 것인 활성화제.
31. 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 시스템으로서,
서술 1 내지 30 중 어느 한 서술의 활성화제 또는 이들의 조합;
8 MOP를 포함하는 광활성화가능한 약물;
약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 활성화제 및 광활성화가능한 약물을 대상체 내의 병변 부위 내로 주입하는 하나 이상의 디바이스; 및
0.5 내지 2 Gy를 종양으로 전달하는 일련의 펄싱된 x-선을 포함하는, x-선의 선량을 상기 대상체에게 전달하여 상기 대상체 내부에서 자외선 및 가시광선을 생성함으로써, 광활성화가능한 약물을 활성화시키고 지속적인 치료 반응을 유도하도록 조절되는 x-선 공급원
을 포함하는 시스템.
32. 서술 31에 있어서, 광활성화가능한 약물은 2개 이상의 인광체들과 결합되지 않은 것인 시스템.
33. 서술 31에 있어서, 하나 이상의 디바이스는 병변 부위의 부피에 따라 광활성화가능한 약물을 투여하는 것인 시스템.
34. 서술 31에 있어서, 약학 담체 내의 인광체의 양은 병변 부위의 부피 cm3당 0.1 내지 0.66 밀리그램의 인광체이고, 약학 담체 내의 광활성화가능한 약물의 농도는 10 ㎍/㎖ 내지 50 ㎍/㎖인 시스템.
35. 서술 31에 있어서, x-선 공급원은 300 kVp 이하, 200 kVp 이하, 120 kVp 이하, 105 kVp 이하, 80 kVp 이하, 70 kVp 이하, 60 kVp 이하, 50 kVp 이하, 40 kVp 이하, 30 kVp 이하, 20 kVp 이하, 10 kVp 이하 또는 5 kVp 이하의 인가된 최대 캐소드 전압으로부터 x-선을 생성하도록 구성되어 있는 것인 시스템.
36. 서술 31에 있어서, x-선의 선량은 인간 또는 동물 신체에서 자가-백신 효과를 야기하는 양을 포함하는 것인 시스템.
37. 서술 31에 있어서, x-선 공급원은 병변 부위의 치료를 주기적으로 반복하도록 부스터 치료 동안 조절되는 것인 시스템.
38. 서술 37에 있어서, 부스터 치료에서 인광체 농도, 활성화가능한 약물 농도 및 방사선 선량 중 하나 이상은 각각의 초기 값의 2배, 5배 또는 10배 이상으로 증가되는 것인 시스템.
39. 서술 37에 있어서, 부스터 치료는 소랄렌에 의해 변형된 암세포 또는 X-선에 의해 변형된 암세포를 생성하는 것인 시스템.
40. 서술 37에 있어서, 부스터 치료는 방사선에 의해 손상된 암세포를 생성하는 것인 시스템.
41. 서술 37에 있어서, 부스터 치료 사이의 기간은 부스터 치료 동안 생성된, 방사선에 의해 변형된 세포에 대한 인간 또는 동물 신체의 내성 수준에 따라 지연되는 것인 시스템.
42. 서술 31에 있어서, x-선 공급원은 x-선을 종양 또는 악성종양 중 하나 이상으로 유도하는 것인 시스템.
43. 서술 31에 있어서, x-선 공급원은 x-선을 진핵 세포, 원핵 세포, 준세포 구조물, 세포외 구조물, 바이러스 또는 프리온, 세포 조직, 세포막, 핵막, 세포핵, 핵산, 미토콘드리아, 리보좀 또는 다른 세포 소기관 중 하나 이상으로 유도하는 것인 시스템.
44. 서술 31에 있어서, x-선 공급원은 작동 시간 및 비작동 시간을 가진 펄싱된 방식으로 x-선을 병변 부위로 유도하는 것인 시스템.
45. 서술 44에 있어서, x-선 공급원은 작동 시간이 인광체를 활성화시키고 비작동 시간이 인광체 발광의 붕괴를 위해 충분히 길도록 x-선을 병변 부위로 유도하는 것인 시스템.
46. 서술 31에 있어서, x-선 공급원은 작동 시간 및 비작동 시간을 가진 펄싱된 방식으로 x-선을 종양 또는 악성종양으로 유도하는 것인 시스템.
47. 서술 46에 있어서, x-선 공급원은 작동 시간이 인광체를 활성화시키고 비작동 시간이 인광체 발광의 붕괴를 위해 충분히 길도록 x-선을 종양 또는 악성종양으로 유도하는 것인 시스템.
48. 서술 31에 있어서, x-선 공급원은 예정된 변화가 병변 부위에서 일어나도록 예정된 방사선 프로토콜에 따라 x-선을 병변 부위로 유도하는 것인 시스템.
49. 서술 48에 있어서, 상기 예정된 변화는 1) 프리온, 바이러스, 세균, 진균 또는 기생충 감염에 영향을 미치는 것, 2) 조직 재생, 염증 경감, 통증 경감, 면역 시스템 강화 중 하나 이상을 포함하는 것, 또는 3) 적어도 아데노신 삼인산염 및 산화질소의 세포막 투과성, 상향조절 및 하향조절의 변화를 포함하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 시스템.
50. 서술 31에 있어서, x-선 공급원은 약 1 Gy의 선량이 10초의 간격을 두고 21개의 x-선 펄스를 사용함으로써 전달되고, 800 ms의 x-선 펄스 각각이 80 kV의 전압 및 200 mA의 암페어수로 설정된 x-선 공급원으로부터 전달되도록 조절되는 것인 시스템.
51. 서술 31의 시스템을 사용하여 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서,
약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 활성화제 및 광활성화가능한 약물을 상기 대상체 내의 병변 부위 내로 주입하는 단계; 및
0.5 내지 2 Gy를 종양으로 전달하는 일련의 펄싱된 x-선을 포함하는, x-선의 선량을 상기 대상체에게 전달하여 상기 대상체 내부에서 자외선 및 가시광선을 생성함으로써, 광활성화가능한 약물을 활성화시키고 지속적인 치료 반응을 유도하는 단계
를 포함하는 방법.
52. 서술 51에 있어서, 주입하는 단계는 2개 이상의 인광체들과 결합되지 않은 광활성화가능한 약물을 주입하는 단계를 포함하는 것인 방법.
53. 서술 51에 있어서, 주입하는 단계는 병변 부위의 부피에 따라 광활성화가능한 약물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
54. 서술 51에 있어서, 약학 담체 내의 인광체의 양은 병변 부위의 부피 1cm3당 0.1 내지 0.66 밀리그램의 인광체의 범위이고, 약학 담체 내의 광활성화가능한 약물의 농도는 10 ㎍/㎖ 내지 50 ㎍/㎖인 방법.
55. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 300 kVp 이하, 200 kVp 이하, 120 kVp 이하, 105 kVp 이하, 80 kVp 이하, 70 kVp 이하, 60 kVp 이하, 50 kVp 이하, 40 kVp 이하, 30 kVp 이하, 20 kVp 이하, 10 kVp 이하 또는 5 kVp 이하의 인가된 최대 캐소드 전압으로부터 x-선을 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
56. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 인간 또는 동물 신체에서 자가-백신 효과를 야기하는 양으로 x-선의 선량을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
57. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 병변 부위의 치료를 주기적으로 반복하는 부스터 치료를 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
58. 서술 57에 있어서, 부스터 치료에서 인광체 농도, 광활성화가능한 약물 농도 및 방사선 선량 중 하나 이상은 각각의 초기 값의 2배, 5배 또는 10배 이상으로 증가되는 것인 방법.
59. 서술 57에 있어서, 부스터 치료는 소랄렌에 의해 변형된 암세포 또는 X-선에 의해 변형된 암세포를 생성하는 것인 방법.
60. 서술 57에 있어서, 부스터 치료는 방사선에 의해 손상된 암세포를 생성하는 것인 방법.
61. 서술 57에 있어서, 부스터 치료 사이의 기간은 부스터 치료 동안 생성된, 방사선에 의해 변형된 세포에 대한 인간 또는 동물 신체의 내성 수준에 따라 지연되는 것인 방법.
62. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 x-선을 종양 또는 악성종양 중 하나 이상으로 유도하는 단계를 포함하는 것인 방법.
63. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 x-선을 진핵 세포, 원핵 세포, 준세포 구조물, 세포외 구조물, 바이러스 또는 프리온, 세포 조직, 세포막, 핵막, 세포핵, 핵산, 미토콘드리아, 리보좀 또는 다른 세포 소기관 중 하나 이상으로 유도하는 단계를 포함하는 것인 방법.
64. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 작동 시간 및 비작동 시간을 가진 펄싱된 방식으로 x-선을 병변 부위로 유도하는 단계를 포함하는 것인 방법.
65. 서술 64에 있어서, 전달하는 단계는 작동 시간이 인광체를 활성화시키고 비작동 시간이 인광체 발광의 붕괴를 위해 충분히 길도록 x-선을 병변 부위로 유도하는 단계를 포함하는 것인 방법.
66. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 작동 시간 및 비작동 시간을 가진 펄싱된 방식으로 x-선을 종양 또는 악성종양으로 유도하는 단계를 포함하는 것인 시스템.
67. 서술 66에 있어서, 전달하는 단계는 작동 시간이 인광체를 활성화시키고 비작동 시간이 인광체 발광의 붕괴를 위해 충분히 길도록 x-선을 종양 또는 악성종양으로 유도하는 단계를 포함하는 것인 방법.
68. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 예정된 변화가 병변 부위에서 일어나도록 예정된 방사선 프로토콜에 따라 x-선을 병변 부위로 유도하는 단계를 포함하는 것인 방법.
69. 서술 68에 있어서, 상기 예정된 변화는 1) 프리온, 바이러스, 세균, 진균 또는 기생충 감염에 영향을 미치는 것, 2) 조직 재생, 염증 경감, 통증 경감, 면역 시스템 강화 중 하나 이상을 포함하는 것, 또는 3) 적어도 아데노신 삼인산염 및 산화질소의 세포막 투과성, 상향조절 및 하향조절의 변화를 포함하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
70. 서술 51에 있어서, 전달하는 단계는 10초의 간격을 두고 21개의 x-선 펄스를 사용하여 약 1 Gy의 선량을 제공하는 단계를 포함하고, 800 ms의 x-선 펄스 각각이 80 kV의 전압 및 200 mA의 암페어수로 설정된 x-선 공급원으로부터 전달하는 것인 방법.
본 발명의 다수의 변형 및 변경이 상기 교시에 비추어 볼 때 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위 내에서 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 방식과 다른 방식으로 실시될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 상기 확인된 공개문헌들, 참고문헌들, 특허들, 특허출원들 및 다른 문헌들 전부가 전체로서 본원에 참고로 도입된다.
Claims (91)
- x-선과 상호작용할 때 자외선 및 가시광선을 방사할 수 있는 2개 이상의 인광체들의 혼합물을 포함하는 인광체 함유 약물 활성화제로서,
상기 2개 이상의 인광체는 1:10 내지 10:1의 NP-200:GTP-4300 비로 Zn2SiO4:Mn2+ 및 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)을 포함하고;
상기 2개의 인광체 각각은 에틸 셀룰로스 코팅 및 다이아몬드 유사 탄소 코팅으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제. - 제1항에 있어서, 상기 비는 1:5 내지 5:1의 범위인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 비는 1:2 내지 2:1의 범위인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 비는 1:2인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체는 8-메톡시소랄렌(8-MOP)을 활성화시키는 파장에서 상기 자외선 및 가시광선을 방사하는 조성을 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 160 nm, 360 nm 및 525 nm에서 캐소드발광 방사 피크를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 400 nm에서 캐소드발광 방사 가장자리(cathodoluminescent emission edge)를 갖고 570 nm에서 캐소드발광 방사 피크(cathodoluminescent emission peak)를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 인광체 상의 상기 에틸 셀룰로스 코팅을 포함하는 제1 코팅, 및 상기 제1 코팅 상의 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅을 포함하는 제2 외부 코팅을 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 상기 에틸 셀룰로스 코팅의 외부 코팅을 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅의 외부 코팅을 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 에틸 셀룰로스 코팅이 존재하며, 10 내지 100 nm의 두께를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 에틸 셀룰로스 코팅이 존재하며, 30 내지 60 nm의 두께를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅이 존재하며, 50 내지 200 nm의 두께를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅이 존재하며, 75 내지 125 nm의 두께를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.05 내지 100 마이크론의 크기를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.1 내지 50 마이크론의 크기를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.5 내지 20 마이크론의 크기를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.05 내지 100 마이크론의 크기를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.1 내지 50 마이크론의 크기를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.5 내지 20 마이크론의 크기를 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- 제1항에 있어서, 다이아몬드 유사 탄소 코팅이 존재하며, 90o 내지 110o의 수적 접촉각을 갖는 것인 인광체 함유 약물 활성화제.
- x-선과 상호작용할 때 자외선 및 가시광선을 방사할 수 있는 2개 이상의 인광체를 포함하는 인광체 함유 약물 활성화제; 및 약학적으로 허용가능한 담체의 현탁액으로서,
상기 2개 이상의 인광체는 1:10 내지 10:1의 NP-200:GTP-4300 비로 Zn2SiO4:Mn2+ 및 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+)을 포함하고,
상기 2개의 인광체 각각은 에틸 셀룰로스 코팅 및 다이아몬드 유사 탄소 코팅으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 갖는 것인 현탁액. - 제22항에 있어서, 상기 비는 1:5 내지 5:1의 범위인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 비는 1:2 내지 2:1의 범위인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 비는 1:2인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 8-메톡시소랄렌(8-MOP)을 추가로 포함하는 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체는 8-메톡시소랄렌(8-MOP)을 활성화시키는 파장에서 상기 자외선 및 가시광선을 방사하는 조성을 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 160 nm, 360 nm 및 525 nm에서 캐소드발광 방사 피크를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 400 nm에서 캐소드발광 방사 가장자리를 갖고, 570 nm에서 캐소드발광 방사 피크를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 인광체 상의 상기 에틸 셀룰로스 코팅을 포함하는 제1 코팅, 및 상기 제1 코팅 상의 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅을 포함하는 제2 외부 코팅을 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 상기 에틸 셀룰로스 코팅의 외부 코팅을 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체 각각은 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅의 외부 코팅을 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 에틸 셀룰로스 코팅이 존재하며, 10 내지 100 nm의 두께를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 에틸 셀룰로스 코팅이 존재하며, 30 내지 60 nm의 두께를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅이 존재하며, 50 내지 200 nm의 두께를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 다이아몬드 유사 탄소 코팅이 존재하며, 75 내지 125 nm의 두께를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.05 내지 100 마이크론의 크기를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.1 내지 50 마이크론의 크기를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 Zn2SiO4:Mn2+ 인광체는 0.5 내지 20 마이크론의 크기를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.05 내지 100 마이크론의 크기를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.1 내지 50 마이크론의 크기를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 (3Ca3(PO4)2Ca(F, Cl)2: Sb3+, Mn2+) 인광체는 0.5 내지 20 마이크론의 크기를 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 상기 2개 이상의 인광체들 및 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 용액을 포함하는 것인 현탁액.
- 제43항에 있어서, 인광체 중량 대 멸균 현탁액의 부피의 비는 1 내지 50 mg/㎖의 범위인 현탁액.
- 제43항에 있어서, 인광체 중량 대 멸균 현탁액의 부피의 비는 5 내지 25 mg/㎖의 범위인 현탁액.
- 제43항에 있어서, 인광체 중량 대 멸균 현탁액의 부피의 비는 8 내지 10 mg/㎖의 범위인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 다이아몬드 유사 탄소 코팅이 존재하며, 90o 내지 110o의 수적 접촉각을 갖는 것인 현탁액.
- 제22항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 치료 또는 진단 효과를 제공하는 첨가제를 추가로 포함하는 것인 현탁액.
- 제48항에 있어서, 첨가제는 항산화제, 보조제 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 현탁액.
- 제48항에 있어서, 첨가제는 영상 조영제를 포함하는 것인 현탁액.
- 제48항에 있어서, 첨가제는 백신을 포함하는 것인 현탁액.
- 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 시스템으로서,
제22항의 현탁액;
8-메톡시소랄렌(8-MOP)을 포함하는 광활성화가능한 약물;
약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 현탁액 및 광활성화가능한 약물을 대상체 내의 병변 부위 내로 주입하는 하나 이상의 디바이스; 및
0.5 내지 2 Gy를 종양으로 전달하는 일련의 펄싱된 x-선을 포함하는 x-선의 선량을 상기 대상체에게 전달하여 상기 대상체 내부에서 자외선 및 가시광선을 생성함으로써, 광활성화가능한 약물을 활성화시키고 지속적인 치료 반응을 유도하도록 조절되는 x-선 공급원
을 포함하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 시스템. - 제52항에 있어서, 광활성화가능한 약물은 2개 이상의 인광체들과 결합되지 않은 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, 하나 이상의 디바이스는 병변 부위의 부피에 따라 광활성화가능한 약물을 투여하는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, 약학 담체 내의 인광체의 양은 병변 부위의 부피 1cm3당 0.1 내지 0.66 밀리그램의 인광체의 범위이고, 약학 담체 내의 광활성화가능한 약물의 농도는 10 ㎍/㎖ 내지 50 ㎍/㎖인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선 공급원은 300 kVp 이하, 200 kVp 이하, 120 kVp 이하, 105 kVp 이하, 80 kVp 이하, 70 kVp 이하, 60 kVp 이하, 50 kVp 이하, 40 kVp 이하, 30 kVp 이하, 20 kVp 이하, 10 kVp 이하 또는 5 kVp 이하의 인가된 최대 캐소드 전압으로부터 x-선을 생성하도록 구성되어 있는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선의 선량은 인간 또는 동물 신체에서 자가-백신 효과를 야기하는 양을 포함하는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선 공급원은 병변 부위의 치료를 주기적으로 반복하도록 부스터(booster) 치료 동안 조절되는 것인 시스템.
- 제58항에 있어서, 부스터 치료에서 인광체 농도, 광활성화가능한 약물 농도 및 방사선 선량 중 하나 이상은 각각의 초기 값의 2배, 5배 또는 10배 이상으로 증가되는 것인 시스템.
- 제58항에 있어서, 부스터 치료는 소랄렌에 의해 변형된 암세포 또는 X-선에 의해 변형된 암세포를 생성하는 것인 시스템.
- 제58항에 있어서, 부스터 치료는 방사선에 의해 손상된 암세포를 생성하는 것인 시스템.
- 제58항에 있어서, 부스터 치료들 사이의 기간은 부스터 치료 동안 생성된, 방사선에 의해 변형된 세포에 대한 인간 또는 동물 신체의 내성 수준에 따라 지연되는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선 공급원은 종양 또는 악성종양 중 하나 이상에 x-선을 유도하는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선 공급원은 진핵 세포, 원핵 세포, 준세포 구조물(subcellular structure), 세포외 구조물, 바이러스 또는 프리온, 세포 조직, 세포막, 핵막, 세포핵, 핵산, 미토콘드리아, 리보좀 또는 다른 세포 소기관 중 하나 이상으로 x-선을 유도하는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선 공급원은 작동 시간 및 비작동 시간을 가진 펄싱된 방식으로 x-선을 병변 부위로 유도하는 것인 시스템.
- 제65항에 있어서, x-선 공급원은 작동 시간이 인광체를 활성화시키고, 비작동 시간이 인광체 발광의 붕괴를 위해 충분히 길도록 x-선을 병변 부위로 유도하는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선 공급원은 작동 시간 및 비작동 시간을 가진 펄싱된 방식으로 x-선을 종양 또는 악성종양으로 유도하는 것인 시스템.
- 제67항에 있어서, x-선 공급원은 작동 시간이 인광체를 활성화시키고, 비작동 시간이 인광체 발광의 붕괴를 위해 충분히 길도록 x-선을 종양 또는 악성종양으로 유도하는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선 공급원은 예정된 변화가 병변 부위에서 일어나도록 예정된 방사선 프로토콜에 따라 x-선을 병변 부위로 유도하는 것인 시스템.
- 제69항에 있어서, 상기 예정된 변화는 1) 프리온, 바이러스, 세균, 진균 또는 기생충 감염에 영향을 미치는 것, 2) 조직 재생, 염증 경감, 통증 경감, 면역 시스템 강화 중 하나 이상을 포함하는 것, 또는 3) 적어도 아데노신 삼인산염 및 산화질소의 세포막 투과성, 상향조절 및 하향조절의 변화를 포함하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 시스템.
- 제52항에 있어서, x-선 공급원은, 1 Gy의 선량이 10초의 간격을 두고 21개의 x-선 펄스를 사용함으로써 전달되도록 그리고 800 ms의 x-선 펄스 각각이 80 kV의 전압 및 200 mA의 암페어수로 설정된 x-선 공급원으로부터 전달되도록 조절되는 것인 시스템.
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