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KR102767430B1 - 산-불안정 케톤 보호기 기능을 갖는 n-아실화된 아미노산의 에스테르를 제조하는 방법 - Google Patents

산-불안정 케톤 보호기 기능을 갖는 n-아실화된 아미노산의 에스테르를 제조하는 방법 Download PDF

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KR102767430B1
KR102767430B1 KR1020207029448A KR20207029448A KR102767430B1 KR 102767430 B1 KR102767430 B1 KR 102767430B1 KR 1020207029448 A KR1020207029448 A KR 1020207029448A KR 20207029448 A KR20207029448 A KR 20207029448A KR 102767430 B1 KR102767430 B1 KR 102767430B1
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토마스 히믈러
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 극성 비양성자성 용매의 사용없이 알칼리성 조건하에 산-불안정 케톤 보호기를 함유하는 N-아실화된 아미노산을 에스테르화하는 신규한 방법에 관한 것으로, 여기서 산-불안정 케톤 보호기를 갖는 계내 제조된 N-아실화된 아미노산을 알킬 할라이드 또는 황산의 모노- 또는 디알킬 에스테르를 사용하여 에스테르화한다.

Description

산-불안정 케톤 보호기 기능을 갖는 N-아실화된 아미노산의 에스테르를 제조하는 방법
본 발명은 산-불안정 케토 보호기를 함유하는 N-아실화된 아미노산 및 쉽게 이용가능한 유기 알킬화 시약으로부터 N-아실화된 아미노산의 에스테르를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. N-아실화된 아미노산의 에스테르는 살곤충, 살응애 또는 제초 작용을 갖는 작물 보호 조성물의 제조를 위한 전구체의 역할을 한다 (예를 들어 WO 06/089633).
아미노산은 염화수소의 존재 하에 알콜과 반응하여 상응하는 아미노산 에스테르를 제공한다는 것이 이미 공지되어 있다 (Houben-Weyl, XI/2, S. 355 ff). 그러나, 이러한 일반적인 제조 방법은 아미노산이 이러한 반응 조건하에 절단되는 산-불안정 보호기를 함유하는 경우 실패한다.
그러한 경우, 이미 공지된 방법이 적용되며, 이에 따라 아미노산은 염기의 존재 하에 알킬화 시약을 사용하여 극성 비양성자성 용매에서 에스테르화된다. 따라서, 예를 들어, 드하베일(Dhavale) 등 (RSC Advances 5 , 81165 (2015))은 (1,2-O-이소프로필리덴-3-O-토실-5-데옥시-5-C(S)-(2(5-옥소피롤리딘))-α-D-글루코헥소푸라노)우론산의 메틸 에스테르의 제조를 위해 알킬화 시약으로서 메틸 요오다이드, 염기로서 탄산수소칼륨 그리고 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 사용한다. WO 02/055481 및 US005770732에 따르면, 탄산수소칼륨 대신 탄산칼륨의 사용이 또한 일반적이다. 마이엔호퍼(Meienhofer) 등 (J. Org. Chem. 42 , 1286 (1977))은 염기로서 매우 고가인 탄산세슘의 사용을 설명한다.
문헌으로부터의 예는 이러한 에스테르화 방법의 적용이 극성 비양성자성 용매 및 약염기의 사용으로 제한되지 않는다는 것을 보여준다. 그러나, DMF 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC)와 같은 전형적인 극성 비양성자성 용매의 사용은 이러한 용매가 일반적으로 비싼 방법을 사용하여만 회수될 수 있다는 단점을 가지며, 그런데도 이들의 비교적 높은 가격 때문에, 그러나 그러한 회수는 경제적 이유로 바람직하지 않다.
탄산수소칼륨 및 탄산칼륨에 비해 더 강염기인 수산화칼륨을 사용하는 것이 또한 이미 공지되어 있다. 이 경우에, 그러나, 크라이튼(Creighton) 등 (J. Am. Chem. Soc. 121 , 6786 (1999))에 따르면, 여기서는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 기에 의해 보호된, 카르복실 기의 산소뿐만 아니라 아미노산의 질소도 알킬화된다.
또한, 유기 화학 교과서 (예를 들어 J. March, Advanced organic chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons 1985, p. 354, ISBN 0-471-85472-7)에 기재된 카르복실산과 디아조알칸과의 에스테르화 방법은 특히 US20100120727에 공지된 바와 같이, 아미노산에 적용될 수 있다. 그러나, 안전성-관련 및 경제적 이유로, 디아조알칸은 본질적으로 실험실에서만 사용되고, 대규모 기술 용도로는 거의 고려되지 않는다.
따라서 산-불안정 케토 보호기를 갖는 N-아실화된 아미노산의 에스테르를 제조하기 위한 보다 광범위하게 적용가능하고, 보다 안전하며 경제적인 기술 방법을 제공할 필요가 여전히 있었다.
놀랍게도, 계내에서 제조된 산-불안정 케토 보호기를 갖는 N-아실화된 아미노산이 알킬 할라이드 또는 황산의 모노- 또는 디알킬 에스테르를 사용하여 에스테르화됨으로써, 알칼리성 조건하에 산-불안정 케토 보호기를 함유하는 N-아실화된 아미노산의 에스테르화가 극성 비양성자성 용매를 사용하지 않고 가능하다는 것이 현재 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공하며
(여기서
R1은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R2는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는 메틸, 에틸, 플루오린, 염소, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 OR5 또는 SR5 라디칼이거나 또는 함께 -O(CHR6)nO- 라디칼이거나 또는 함께 =NR7 라디칼이며,
여기서
R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이고,
R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고,
n은 2 또는 3이고,
R7은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 페닐, 벤질 또는 4-메톡시벤질임)
제1 단계 (1)에서 화학식 (II)의 아미노산 염
(여기서
M은 나트륨, 칼륨 또는 NR8 4 기이고,
여기서
R8은 수소 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이고
R3 및 R4는 상기 제공된 정의를 가짐)
을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 카르보닐 할라이드
(여기서
Y는 플루오린, 염소 또는 브로민이고,
R2는 상기 제공된 의미를 가짐)
와 반응시켜 화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산 염을 제공하고
(여기서
M, R2, R3 및 R4는 상기 제공된 정의를 가짐)
이에 후속적으로 본 발명의 방법의 제2 단계 (2)에서, 화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 화학식 (V) 또는 (VI)의 알킬화 시약과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 한다.
알킬화 시약으로서, 화학식 (V)의 알킬 할라이드 또는 화학식 (VI)의 황산 디- 또는 모노에스테르 또는 황산 모노에스테르의 염을 사용할 수 있다.
여기서
R1은 상기 제공된 정의를 가지며,
Z는 염소, 브로민 또는 아이오딘이고
R9는 수소, 나트륨, 칼륨 또는 라디칼 R1이다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (V) 및 (VI)의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 방법은 반응식 1에 의해 나타내어진다.
반응식 1
Figure 112020108374818-pct00006
R1이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 벤질이고,
R2가 메틸, 에틸, 염소, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 OR5 라디칼이거나 또는 함께 -O(CHR6)nO- 라디칼이거나 또는 함께 =NR7 라디칼이고,
R5가 직쇄 C1-C6-알킬이고,
R6이 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고,
n이 2 또는 3이고,
R7이 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 페닐, 벤질 또는 4-메톡시벤질이고,
M이 나트륨 또는 칼륨이고,
Y가 플루오린 또는 염소이고,
Z가 염소, 브로민 또는 아이오딘이고,
R9가 수소, 나트륨, 칼륨 또는 라디칼 R1인, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 바람직하다.
R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고,
R2가 메틸, 에틸 또는 염소에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
R3 및 R4가 OR5 라디칼이거나 또는 함께 -O(CH2)2O- 라디칼이고,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고,
M이 나트륨 또는 칼륨이고,
Y가 염소이고,
Z가 브로민 또는 아이오딘이고,
R9가 수소, 나트륨, 칼륨 또는 라디칼 R1인, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 특히 바람직하다.
화학식 (I-1)의 화합물의 제조 방법에 중점을 두며
제1 단계 (1)에서 화학식 (II-1)의 아미노산 염
(여기서
M은 나트륨 또는 칼륨임)
을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 화학식 (III-1)의 카르보닐 할라이드
와 반응시켜 화학식 (IV-1)의 N-아실화된 아미노산 염을 제공하고
(여기서
M은 나트륨 또는 칼륨임)
이에 후속적으로 본 발명의 방법의 제2 단계 (2)에서 화학식 (IV-1)의 N-아실화된 아미노산을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 디메틸 술페이트 (R1 및 R9가 메틸인, 화학식 (VI-1)의 화합물)와 반응시켜 화학식 (I-1)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 화학식 (I-a)의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 벤질이고,
R3 및 R4는 OR5 라디칼이거나 또는 함께 -O(CH2)2O- 라디칼이고,
여기서
R5는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고,
여기서, R1이 메틸인 경우, R5는 메틸이 아니고,
여기서, R1이 메틸인 경우, R3 및 R4가 함께 라디칼 -O(CH2)2O-가 아니다.
R1이 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고,
R3 및 R4가 함께 -O(CH2)2O- 라디칼인, 화학식 (I-a)의 신규한 화합물이 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 (IV-1)의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서
M은 나트륨 또는 칼륨이다.
본 발명에 따른 방법의 상세한 설명은 다음과 같다:
구체적으로, 본 발명의 방법은 제1 단계 (1)에서, 먼저 화학식 (II)의 아미노산 염이 물 또는 염기의 수용액에 용해되도록 또는 상응하는 유리 아미노산 또는 아미노산의 염이 염산염, 황산염 또는 중황산염과 같은 산과 함께 염기의 수용액에 용해됨으로써 화학식 (II)의 이러한 아미노산 염이 생성되도록 수행될 것이다.
유용한 염기의 예는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 이러한 염기의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 이러한 염기의 혼합물을 사용한다.
염기의 양은 8 내지 14의 pH가 설정되도록 선택된다. 바람직하게는, 10.5 내지 12.5의 pH가 설정된다.
무기산의 후속 첨가에 의해 pH를 원하는 범위로 조정하는 것이 임의로 필요할 수 있다. 유용한 무기산은 염산 또는 황산, 바람직하게는 염산을 포함한다.
후속적으로, 본 발명의 방법의 이러한 제1 단계 (1)에서, 화학식 (II)의 아미노산 염의 수용액을 화학식 (III)의 카르보닐 할라이드와 반응시켜 화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산 염을 제공한다.
이 경우에 화학식 (III)의 카르보닐 할라이드의 양은 화학식 (II)의 아미노산 염을 기준으로, 0.9 내지 1.5 몰 당량이다. 1.0 내지 1.25 몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (II)의 카르보닐 할라이드는 용매를 사용하지 않고 액체 형태로 또는 반응 조건하에 불활성인 용매 중 용액으로서 첨가된다. 유용한 용매의 예는 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 아니솔, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 펜탄, 헵탄, 이소옥탄 또는 이러한 용매의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 아니솔, 메틸시클로헥산, 헵탄, 이소옥탄 또는 이러한 용매의 혼합물을 사용한다. 특히 바람직하게는 톨루엔을 사용한다.
원하는 pH를 유지하기 위해 필요한 경우, 화학식 (III)의 카르보닐 할라이드의 계량 투입과 동시에 추가 염기 수용액을 계량 투입한다. 이 경우에, 등몰 양의 염기를 카르보닐 할라이드와 병행하여 계량 투입하거나, 또는 pH 제어하에 반응을 수행하고 그에 따라 염기의 계량 투입을 조정한다.
본 발명에 따른 방법의 제1 단계 (1)는 예를 들어 0 내지 100℃; 바람직하게는 10 내지 70℃의 온도에서 수행한다.
화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산 염은 단리할 수 있거나 또는 본 발명의 방법의 제2 단계에서 후처리없이 화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산 염의 수용액을 사용한다. 추가 후처리없이 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산 염을 단리하려는 경우, 이것은 예를 들어 감압하에 수용액을 농축시킴으로써 수행될 수 있다. 화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산 염을 단리하기 위한 본 발명의 방법 중 하나의 방법은, 예를 들어 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 황산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 염화칼륨 또는 황산칼륨의 첨가에 의해 용액에서 양이온 농도 (나트륨 또는 칼륨)를 증가시키는 것으로 이루어진다. 그 결과로서, N-아실화된 아미노산 염을 함유하는 제2 수성 상의 형성이 유도되거나, 또는 N-아실화된 아미노산 염이 침전하여 여과될 수 있다.
본 발명의 방법의 제2 단계 (2)에서, 화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산 염을 화학식 (V) 또는 (VI)의 알킬화제와 반응시켜 화학식 (I)의 아미노산 에스테르를 제공한다. 알킬화제로서 디메틸 술페이트를 사용하는 것이 바람직하다.
알킬화제는 화학식 (IV)의 N-아실화된 아미노산 염을 기준으로, 1 내지 5 몰 당량의 양으로 사용된다. 1.5 내지 2.5 몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (V) 또는 (VI)의 알킬화제를 계량 투입하는 동안, 염기를 동시에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8 내지 14, 바람직하게는 8 내지 12.5로 유지한다.
유용한 염기의 예는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 이러한 염기의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 이러한 염기의 혼합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 제2 단계 (2)에서 반응 온도는 넓은 범위 내에서 다양할 수 있다. 한편으로, 반응 온도는 신속하고 완전한 반응을 달성하기 위해 가능한 높게 선택될 것이다. 다른 한편으로, 반응 온도는 가능한 한, 형성된 화학식 (I)의 N-아실화된 아미노산 에스테르의 알칼리성 가수분해가 발생하지 않도록 충분히 낮게 선택될 것이다. 따라서, 반응 온도는 또한 본 발명의 방법의 제2 단계 (2)에서 선택된 pH에 의존한다. 이는 전형적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 15 내지 90℃이다.
본 발명의 방법의 제2 단계 (2)는 상 이동 촉매없이, 또는 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 상 이동 촉매를 사용하여 수행된다.
상 이동 촉매의 양은 전형적으로 0.01 내지 0.2 몰 당량, 바람직하게는 0.08 내지 0.12 몰 당량이다.
다음은 전형적인 상 이동 촉매의 예로서 언급될 수 있다: 트리-n-부틸-n-테트라데실포스포늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트, 테트라옥틸암모늄 클로라이드 또는 테트라데실암모늄 클로라이드 또는 그러한 테트라알킬암모늄 염의 혼합물, 예컨대 알리쿼트(Aliquat)336.
바람직하게는 트리-n-부틸-n-테트라데실포스포늄 클로라이드, 테트라옥틸암모늄 클로라이드, 예컨대 알리쿼트 336, 테트라데실암모늄 클로라이드 또는 이러한 테트라알킬암모늄 염의 혼합물을 사용한다. 특히 바람직하게는 알리쿼트 336을 사용한다.
본 발명의 방법의 제2 단계 (2)는, 정상 압력에서 수행될 수 있을 뿐만 아니라 감소된 또는 또한 증가된 압력에서도 수행될 수 있다.
후처리 방법의 선택은 제조된 아미노산 에스테르의 특성에 의해 결정된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되지 않고 보다 상세하게 설명된다.
실시예
실시예 1: 나트륨 8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
108 ml의 물 중 70.8%의 순도의 나트륨 8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 47.3 g (150 mmol에 상응함; 나머지는 본질적으로 탄산나트륨 및 수산화나트륨임)의 용액을 처음에 오버헤드 교반기, pH 전극 및 계량 유닛이 있는 600 ml 반응 용기에 충전하였다. 약간 탁한 용액의 pH는 12.9였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고 10% 염산을 첨가하여 pH를 11.8로 조정하였다. 23 ml의 톨루엔 중 36.5 g [168 mmol]의 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세틸 클로라이드의 용액을 후속적으로 한 시간 내에 계량 투입하였다. 동시에, pH가 11.8에서 일정하게 유지되도록 25.1 g의 32% 수산화나트륨 용액 [201 mmol NaOH]을 계량 투입하였다. 계량 투입을 완료한 후, 10℃에서 추가 한 시간 동안 교반을 수행하고, 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 상을 분리하였다. 이것은 220 g의 탁한 황색 용액을 제공하며, 추가 후처리없이 그 다음 단계에서 사용할 수 있다. HPLC 분석 (산)은 75.4%의 8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산의 비율을 (24.0% 4-클로로-2,6-디메틸페닐아세트산 및 0.1% 톨루엔과 함께) 보여주었다.
실시예 2: 나트륨 8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
43 ml의 물 중 70.8%의 순도의 나트륨 8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 18.92 g (60 mmol에 상응함; 나머지는 본질적으로 탄산나트륨 및 수산화나트륨임)의 용액을 처음에 오버헤드 교반기, pH 전극 및 계량 유닛이 있는 100 ml 반응 용기에 충전하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고 10% 염산을 첨가하여 pH를 11.8로 조정하였다. 7.5 ml의 톨루엔 중 14.33 g [66 mmol]의 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세틸 클로라이드의 용액을 후속적으로 한 시간 내에 계량 투입하였다. 동시에, pH가 11.8에서 일정하게 유지되도록 23.6 g의 32% 수산화나트륨 용액 [188 mmol NaOH]을 계량 투입하였다. 계량 투입을 완료한 후, 10℃에서 추가 한 시간 동안 교반을 수행하고, 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 상을 분리하였다. 수성 상의 3분의 1은 실온에서 그것에 첨가된 9.1 g의 32% 수산화나트륨 용액을 가지며, 그 결과 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하고 건조시켰다. 이것은 1H NMR 분석에 따르면 69.2%의 표제 화합물로 이루어진, 1.8 g의 황색을 띤 고체를 제공하였다.
HPLC 분석 (산): 82.6% 8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 (14.1% 4-클로로-2,6-디메틸페닐아세트산과 함께).
이온 크로마토그래피: 7.26% 나트륨 (이론 값: 5.7%)
1H NMR (600 MHz, D2O): δ = 1.6 -1.7 (m; 2H). 1.73 - 1.8 (m; 2H), 1.9 - 2 (m;2H), 2.05 -2.13 (m; 2H), 2.3 (s; 6H), 3.7 (s; 2H), 4.03 (s; 4H), 7.12 (s; 2H) ppm.
여과액으로부터 더 많은 고체가 침전되었다. 건조 후, 이것은 1H NMR 분석에 따르면 67.3%의 표제 화합물로 이루어진, 3.4 g의 고체를 제공하였다.
두 고체 분획은 모두 이론치의 44%의 수율이 되었다 (전체 배치로 확대됨).
수성 상의 3분의 2는 50℃에서 그것에 첨가된 9.1 g의 32% 수산화나트륨 용액을 가지며, 그 결과 고체가 침전되었다. 50℃에서 15 분 동안 교반을 수행하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 30 분 동안 교반을 수행하였다. 고체를 여과하고 건조시켰다. 이것은 정량적 1H NMR 분석에 따라 67.8%의 표제 화합물로 이루어진, 9.1 g의 황색을 띤 고체를 제공하였고, 이론치의 76.5%의 수율에 상응하였다 (전체 배치로 확대됨).
실시예 3: 칼륨 8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
43 ml의 물 중 76.2%의 순도의 칼륨 8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 18.84 g (60 mmol에 상응함; 나머지는 본질적으로 탄산칼륨 및 수산화칼륨임)의 용액을 처음에 오버헤드 교반기, pH 전극 및 계량 유닛이 있는 100 ml 반응 용기에 충전하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고 10% 염산을 첨가하여 pH를 11.8로 조정하였다. 6.5 ml의 톨루엔 중 14.33 g [66 mmol]의 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세틸 클로라이드의 용액을 후속적으로 한 시간 내에 계량 투입하였다. 동시에, pH가 11.8에서 일정하게 유지되도록 22.9 g의 45% 수산화칼륨 용액 [184 mmol KOH]을 계량 투입하였다. 계량 투입을 완료한 후, 10℃에서 추가 한 시간 동안 교반을 수행하고, 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 상을 분리하였다. 수성 상의 절반은 그것에 첨가된 13.7 g의 45% 수산화칼륨 용액을 가지며, 그 결과 2개의 상이 형성되었다. 상을 분리하고 하부 상 (24.7 g)을 감압하에 농축시켰다. 이것은 정량적 1H NMR 분석에 따라 67.7%의 표제 화합물로 이루어진, 15.7 g의 황색을 띤 고체를 제공하였고, 이론치의 84.4%의 수율에 상응하였다 (전체 배치로 확대됨). HPLC 분석 (산): 77.9% 8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 (12.4% 4-클로로-2,6-디메틸페닐아세트산 및 9.3% 톨루엔과 함께). 이온 크로마토그래피: 11.6% 칼륨 (이론 값: 9.3%).
1H NMR (600 MHz, D2O): δ = 1.5 -1.6 (m; 2H). 1.65 - 1.7 (m; 2H), 1.8 - 1.9 (m;2H), 1.95 -2 (m; 2H), 2.22 (s; 6H), 3.67 (s; 2H), 4 (s; 4H), 7.09 (s; 2H) ppm.
실시예 4: 메틸 8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
310.0 g [0.486 mol]의 탄산나트륨의 16.6% 수용액, 15.4 g의 물 및 75.0%의 순도 (나머지는 본질적으로 탄산나트륨 및 수산화나트륨임)를 갖는 나트륨 8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 110.4 g [0.371 mol]을 처음에 실온에서 오버헤드 교반기, pH 전극, 배플 및 계량 유닛이 있는 1000 ml 반응 용기에 충전하였다. 현탁액의 pH는 13.9였다. 37.8 g의 18.8% 염산을 첨가하여 pH를 20℃에서 11.8로 조정하였다. 67.6 g의 톨루엔 중 88.8 g [0.409 mol]의 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세틸 클로라이드의 용액을 후속적으로 3 시간 반 내에 계량 투입하였다. 계량 투입을 완료한 후, 20℃에서 추가 한 시간 동안 교반을 수행하고, 166.1 g의 톨루엔을 그것에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 80℃에서, 3.1 g [0.007 mol, 순도 99%]의 메틸 트리-n-옥틸암모늄 클로라이드 (알리쿼트 336)를 그것에 첨가하고 136.1 g [1.074 mol, 순도 99.5%]의 디메틸 술페이트를 후속적으로 2 시간 내로 계량 투입하였다. 20℃로 냉각시키기 전에, 혼합물을 80℃에서 추가 한 시간 동안 교반하였다. 디메틸 술페이트 계량 동안 침전된 생성물을 후속적으로 여과하고 필터 케이크를 각 경우에 458 g의 물로 2회 그리고 각 경우에 176 g의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 건조시킨 후, 이것은 97.6%의 순도 (HPLC, 외부 표준)를 갖는 115.6 g [0,285 mol]의 메틸-8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제공하였다. 이것은 77%의 수율에 상응하였다.
실시예 5: 메틸 8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
441.8 ml의 물 중 80.4%의 순도 (나머지는 본질적으로 탄산나트륨 및 수산화나트륨임)의 나트륨 8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 159.5 g [0.600 mol]의 용액을 처음에 오버헤드 교반기, pH 전극 및 계량 유닛이 있는 1000 ml 반응 용기에 충전하였다. 약간 탁한 용액의 pH는 13.3이었다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고 8.2 g의 31% 염산을 첨가하여 pH를 11.8로 조정하였다. 113.4 g의 톨루엔 중 130.0 g [0.599 mol]의 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세틸 클로라이드의 용액을 후속적으로 2 시간 반 내에 계량 투입하였다. 동시에, pH가 11.8에서 일정하게 유지되도록 86.9 g [0.695 mol NaOH]의 32% 수산화나트륨 용액을 계량 투입하였다. 계량 투입을 완료한 후, 10℃에서 추가 한 시간 동안 교반을 수행하고 이 동안 32% 수산화나트륨 용액을 추가로 첨가하여 pH를 11.8에서 유지하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가열하였다. 20℃에서, 24.6 g [0.060 mol, 순도 99%]의 메틸-트리-n-옥틸암모늄 클로라이드를 그것에 첨가하고, 153.0 g의 디메틸 술페이트 [1.201 mol, 순도 99.0%]를 1 시간 반 내로 계량 투입하였다. 디메틸 술페이트 계량과 병행하여, pH가 11.8에서 일정하게 유지되도록 23.0 g [0.184 mol NaOH]의 32% 수산화나트륨 용액을 계량 투입하였다. 20℃에서 추가 한 시간 반 동안 반응 혼합물을 교반하고 이 동안 32% 수산화나트륨 용액을 추가로 첨가하여 pH를 11.8에서 유지하였다. 추가 교반의 상에서, 반응 혼합물은 고체 형성을 더 잘 분산시킬 수 있도록, 그것에 첨가된 146.1 g의 톨루엔을 가졌다. 추가 교반 기간이 끝날 때, 고체를 여과하고 계속해서 300 g의 물로 그리고 각 경우에 150 g의 톨루엔으로 3회 세척하였다. 고체를 건조시킨 후, 이것은 89.1%의 순도 (HPLC, 외부 표준)를 갖는 214.3 g [0.482 mol]의 원하는 생성물을 제공하였다. 이것은 80%의 수율에 상응하였다.
실시예 6: 11-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-12-히드록시-1,4-디옥사-9-아자디스피로[4.2.48.25]테트라데크-11-엔-10-온
20 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 4.9 g [12.37 mmol]의 메틸-8-[2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트아미도]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 처음에 충전하고 이어서 메탄올 중 NaOMe의 30% 용액 5.57 g [30.9 mmol]을 그것에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고 메탄올을 증류하였다. 후속적으로 110℃에서 추가 16 시간 동안 교반을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 100 ml의 물과 25 ml의 빙초산의 혼합물로 교반하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하고, 물로 2회 세척하고 건조시켰다. 이것은 HPLC 분석에 따라 97.3%의 순도를 갖는 옅은 베이지색 고체 4.4 g을 제공하였다. 이것은 이론치의 95%의 수율에 상응하였다.

Claims (8)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며

    (여기서
    R1은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R2는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는 메틸, 에틸, 플루오린, 염소, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 OR5 또는 SR5 라디칼이거나 또는 함께 -O(CHR6)nO- 라디칼이거나 또는 함께 =NR7 라디칼이며,
    여기서
    R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이고,
    R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고,
    n은 2 또는 3이고,
    R7은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 페닐, 벤질 또는 4-메톡시벤질임),
    화학식 (II)의 화합물

    (여기서
    M은 나트륨, 칼륨 또는 NR8 4 기이며,
    여기서
    R8은 수소 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이고,
    R3 및 R4는 상기 제공된 정의를 가짐)
    을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물

    (여기서
    Y는 플루오린, 염소 또는 브로민이고,
    R2는 상기 제공된 의미를 가짐)
    과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고

    (여기서
    M, R2, R3 및 R4는 상기 제공된 정의를 가짐),
    이에 후속적으로 화학식 (IV)의 화합물을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 화학식 (V) 또는 (VI)의 알킬화 시약

    (여기서
    R1은 상기 제공된 정의를 가지며,
    Z는 염소, 브로민 또는 아이오딘이고,
    R9는 수소, 나트륨, 칼륨 또는 라디칼 R1임)
    과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 벤질이고,
    R2가, 메틸, 에틸, 염소, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 OR5 라디칼이거나 또는 함께 -O(CHR6)nO- 라디칼이거나 또는 함께 =NR7 라디칼이고,
    R5가 직쇄 C1-C6-알킬이고,
    R6이 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고,
    n이 2 또는 3이고,
    R7이 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 페닐, 벤질 또는 4-메톡시벤질이고,
    M이 나트륨 또는 칼륨이고,
    Y가 플루오린 또는 염소이고,
    Z가 염소, 브로민 또는 아이오딘이고,
    R9가 수소, 나트륨, 칼륨 또는 라디칼 R1인
    방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고,
    R2가, 메틸, 에틸 또는 염소에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R3 및 R4가 OR5 라디칼이거나 또는 함께 -O(CH2)2O- 라디칼이고,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고,
    M이 나트륨 또는 칼륨이고,
    Y가 염소이고,
    Z가 브로민 또는 아이오딘이고,
    R9가 수소, 나트륨, 칼륨 또는 라디칼 R1인
    방법.
  4. 화학식 (I-1)의 화합물을 제조하는 방법이며
    ,
    화학식 (II-1)의 화합물

    (여기서
    M은 나트륨 또는 칼륨임)
    을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 화학식 (III-1)의 화합물

    과 반응시켜 화학식 (IV-1)의 화합물을 제공하고

    (여기서
    M은 나트륨 또는 칼륨임),
    이에 후속적으로 화학식 (IV-1)의 화합물을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 디메틸 술페이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 화학식 (IV)의 화합물을 단리하는 방법이며

    (여기서
    M은 나트륨, 칼륨 또는 NR8 4 기이며,
    여기서
    R8은 수소 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이고,
    R2는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는 메틸, 에틸, 플루오린, 염소, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 OR5 또는 SR5 라디칼이거나 또는 함께 -O(CHR6)nO- 라디칼이거나 또는 함께 =NR7 라디칼이며,
    여기서
    R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이고,
    R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고,
    n은 2 또는 3이고,
    R7은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 페닐, 벤질 또는 4-메톡시벤질임),
    화학식 (II)의 화합물

    (여기서
    M, R3 및 R4는 상기 제공된 정의를 가짐)
    을 극성 비양성자성이 아닌 용매 또는 용매 혼합물 및 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물

    (여기서
    Y는 플루오린, 염소 또는 브로민이고,
    R2는 상기 제공된 의미를 가짐)
    과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고

    (여기서
    M, R2, R3 및 R4는 상기 제공된 정의를 가짐),
    상기 수득된 용액 중의 양이온 농도 (나트륨 또는 칼륨)를, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 황산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 염화칼륨 또는 황산칼륨을 첨가함으로써 증가시키고,
    그 결과로서 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 제2 수성 상의 형성이 유도되거나, 또는 화학식 (IV)의 화합물이 침전하여 여과되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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