KR102760889B1

KR102760889B1 - 2-(3급-부틸아미노)-4-((1ｒ,3ｒ,4ｒ)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드의 고체형, 이의 조성물 및 이의 사용방법

Info

Publication number: KR102760889B1
Application number: KR1020227013115A
Authority: KR
Inventors: 안토니오 크리스티앙 페르티; 혼-와 만; 잘리 머슬히디노글루; 진 쉬; 켈빈 힌-영 용; 마리아 조르주 보샹; 모히트 아툴 코타르; 난페이 추; 나단 앤드류 뵈르젠; 이이잉 리; 로버트 힐그라프; 마크 에이 나지; 다오종 추; 리안펭 황
Original assignee: 시그날 파마소티칼 엘엘씨
Priority date: 2014-01-30
Filing date: 2015-01-29
Publication date: 2025-02-03
Anticipated expiration: 2035-01-29
Also published as: CL2016001927A1; US20220378785A1; JP7317768B2; IL275305A; EA036964B1; NZ629885A; BR112016017776A2; PL3099302T3; MX2019005715A; NZ715903A; TW201615627A; AU2015211036A1; EP3099302B1; PH12016501472B1; AU2020202146B2; TWI631108B; SMT202000430T1; CR20160346A; PT3099302T; NZ761068A

Abstract

2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드(화합물 1)에 관한 제형, 공정, 고체형 및 사용방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함한 특정 화합물의 제조방법 뿐만 아니라 이러한 방법에 유용한 중간체가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 화합물 1의 고체형은 키나제, 예를 들어, JNK1 또는 JNK2의 발현 세포에서의 상기 키나제의 억제에 유용하다. 다른 양태에서, 화합물 1의 고체형은 간질성(interstitial) 폐섬유증, 전신 경화증, 피부경화증, 만성 동종이식(allograft) 신장병, 항체 매개된 거부반응, 또는 루푸스로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다.

Description

2-(3급-부틸아미노)-4-((1Ｒ,3Ｒ,4Ｒ)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드의 고체형, 이의 조성물 및 이의 사용방법 {SOLID FORMS OF 2-(TERT-BUTYLAMINO)-4-((1Ｒ,3Ｒ,4Ｒ)-3-HYDROXY-4-METHYLCYCLOHEXYLAMINO)-PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF THEIR USE}

본 출원은 2014년 1월 30일에 출원된 미국 가출원번호 제61/933,636호 및 2014년 7월 16일에 출원된 미국 가출원번호 제62/025,161호를 기초로 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 원용된다.

2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드의 고체형 및 이의 제조방법, 이의 조성물, 및 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 이의 사용 방법, 및 이러한 방법에 사용되는 고체형이 본원에 제공된다.

고체형의 변화가 여러 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있고, 이는 특히 다른 중요한 약제학적 특성 중에서도 가공, 제형화, 안정성, 생체이용률, 저장, 취급(예를 들어, 선적)에 이점 또는 단점을 제공할 수 있다는 점을 고려하면, 약제학적 화합물의 고체형의 확인 및 선택은 복잡하다. 유용한 약제학적 고체는 생성물 및 이의 투여 방식에 따라 결정성 고체 및 비정질 고체를 포함한다. 비정질 고체는 원거리 구조적 질서의 결여를 특징으로 하는 반면, 결정성 고체는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 약제학적 고체의 바람직한 부류는 특정 적용에 좌우되고; 비정질 고체는 종종, 예를 들어, 증가된 용해 프로파일을 기초로 선택되는 반면, 결정성 고체는, 예를 들어, 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성이 바람직할 수 있다(예를 들어, S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42 참조).

결정성이든 비정질이든, 약제학적 화합물의 고체형은 단일 성분 고체 및 다중 성분 고체를 포함한다. 단일 성분 고체는 다른 화합물의 부재하에 본질적으로 약제학적 화합물 또는 활성 성분으로 이루어진다. 단일 성분 결정성 물질들 사이의 다양성이, 다중 입체 배치가 특정 약제학적 화합물에 대해 존재하는 다형성 현상으로부터 잠재적으로 발생할 수 있다(예를 들어, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette 참조). 다형체 발견의 중요성은연질 젤라틴 캡슐로서 제형화되었던 HIV 프로테아제 억제제인 리토나비르(Ritonavir^TM)의 경우에 의해 강조되었다. 제품을 론칭한지 약 2년 후에, 제형 중의 새로운, 덜 가용성인 다형체의 예상치 않은 침전으로 인해 보다 일관된 제형이 개발될 수 있었을 때까지 시장으로부터 제품이 철수되어야 했다(S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417 참조).

특히, 화합물의 결정형을 성공적으로 제조하는 방법은 커녕 그 결정형이 존재하는지조차 연역적으로 예측하는 것은 불가능하다[예를 들어, Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645 (결정 공학 기술에 대해, 지시가 매우 정확하지 않고/않거나 다른 외부 인자가 그 공정에 영향을 미치는 경우, 그 결과는 예측할 수 없다); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879 (현재 가장 단순한 분자조차도 관측가능한 다형체의 수를 계산상 예측하는 것은 일반적으로 불가능하다); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); and Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23 (다형태는 커녕, 결정성 구조를 예측하는 능력을 확신성을 갖고 말할 수 있기까지 여전히 상당한 양의 배움과 수행이 필요하다) 참조].

화학적 명칭이 2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드(다르게는, 2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-4-[[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노]-5-피리미딘카복스아미드로도 칭함)인 화합물 및 이의 호변이성질체(tautomer)(본원에서는 총괄하여 "화합물 1"로 칭한다)는 2013년 1월 31일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제2013/0029987호 및 국제 공보 제 WO2012/145569호에 기재되어 있고, 이들 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 원용된다.

다수의 가능한 고체형은 제시된 약제학적 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성의 잠재적 다양성을 생성시킨다. 고체형의 발견 및 선택은 효과적이고 안정하며 시장성 있는 약제학적 제품의 발전에 매우 중요하다.

비정상 단백질 포스포릴화와 질환의 원인 또는 결과 사이의 관계는 20년 넘게 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 그룹이 되어 왔다(예를 들어, Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel　et al. Curr. Med. Chem.14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)) 참조). 다양한 단백질 키나제 억제제가 암, 및 류마티스관절염 및 건선을 포함한 만성 염증성 질환과 같은 다양한 질환의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다(Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005) 참조).

JNK는 보편적으로 발현된 세린/트레오닌 키나제로서, ERK(세포외 조절된 키나제; extracellular-regulated kinase) 및 p38과 함께 미토겐 활성화 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinases: MAPK) 패밀리에 속한다(Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pe1 (2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pe1 (1999); Schramek H, News Physiol. Sci.17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45):6087-93 (1999)). MAPK는 세포 표면으로부터 핵으로의 신호 전달의 중요한 매개자로서, 전사 인자를 포함한 선택된 세포내 단백질의 포스포릴화에 의해 외부 자극에 의한 세포에 의한 조정된 반응을 생성하기 위해 포스포릴화 캐스케이드를 사용한다. 추가로, JNK는 또한 비핵 단백질, 예를 들어, IRS-1, 및 Bcl-2 패밀리 멤버를 포스포릴화한다(Davis RJ, Trends Biochem. Sci. 9(11):470-473 (1994); Seger R et al., FASEB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1):67-74 (1997)).

단백질 키나제 경로의 복잡성, 및 다양한 단백질 카나제들 및 키나제 경로들 간의 관계 및 상호작용의 복잡성에 대한 설명은 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 유리한 활성을 갖는 단백질 키나제 조정제, 조절제 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약제의 개발의 중요성을 강조한다. 따라서, 새로운 키나제 조정제, 예를 들어, JNK 조정제, 및 특히 이들 키나제 조정제의 고체형에 대한 수요가 여전히 있다.

본원의 섹션에 언급 또는 확인된 참조문헌은 이것이 본원에 대한 선행기술임을 인정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드 명칭의, 이의 호변이성질체를 포함하는 화합물 1의 고체형이 본원에 제공된다:

또한, 상기 고체형의 제조방법, 분리방법 및 특징화 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함한 특정 화합물의 제조방법 뿐만 아니라 이러한 방법에 유용한 중간체가 본원에 제공된다.

특정 양태에서, 화합물 1의 고체형은 키나제, 예를 들어, JNK1 또는 JNK2를 발현하는 세포에서 상기 키나제를 억제하는데 유용하다. 다른 양태에서, 화합물 1의 고체형은 본원에 기재된 바와 같이 JNK 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 예방가능한 병태의 치료 또는 예방에 유용하다. 다른 양태에서, 화합물 1의 고체형은 간질성(interstitial) 폐섬유증, 전신 경화증, 피부경화증, 만성 동종이식 신장병, 항체 매개된 거부반응, 또는 루푸스로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 또 다른 양태에서, 화합물 1의 고체형은 본원에 기재된 바와 같이 간 섬유증 장애, 또는 간 섬유증 장애를 야기하는 당뇨병 및/또는 대사증후군의 치료 또는 예방에 유용하다.

본 실시양태들은 비제한적 실시양태들을 예시하기 위한 발명의 상세한 설명 및 실시예를 참조로 보다 완전히 이해할 수 있다.

도 1은 형태 A의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴(위) 및 시뮬레이트된 XRPD 패턴(아래)의 오버레이(overlay)를 도시한 것이다.
도 2는 형태 A의 결정 패킹 패턴(crystal packing pattern) 및 H-결합 스킴(H-bond scheme)을 도시한 것이다.
도 3은 형태 A의 주사전자현미경(SEM) 이미지를 도시한 것이다.
도 4는 형태 A의 열중량분석(TGA) 서모그램(thermogram)을 도시한 것이다.
도 5는 형태 A의 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 도시한 것이다.
도 6은 형태 A의 동적 증기 흡착(DVS) 등온 플롯을 도시한 것이다.
도 7은 형태 A의 ¹H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 8은 형태 A의 DVS 전 및 후의 XRPD 패턴(위 및 아래)의 오버레이를 도시한 것이다.
도 9는 형태 A를 1분 동안 2000psi 압축한 후의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 10은 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 11은 형태 B의 TGA 서모그램을 도시한 것이다.
도 12는 형태 B의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 13은 형태 B의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 14는 형태 C의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 15는 형태 C의 TGA 서모그램을 도시한 것이다.
도 16은 형태 C의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 17은 형태 C의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 18은 형태 D의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 19는 형태 D의 TGA 서모그램을 도시한 것이다.
도 20은 형태 D의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 21은 형태 D의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 22는 형태 E의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 23은 형태 E의 TGA 서모그램을 도시한 것이다.
도 24는 형태 E의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 25는 형태 E의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 26은 형태 F의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 27은 형태 F의 TGA 서모그램을 도시한 것이다.
도 28은 형태 F의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 29는 형태 F의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 30은 형태 G의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 31은 형태 G의 TGA 서모그램을 도시한 것이다.
도 32는 형태 G의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 33은 형태 G의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 34는 형태 H의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 35는 형태 H의 TGA 서모그램을 도시한 것이다.
도 36은 형태 H의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 37은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G 및 형태 H의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 38은 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 39는 형태 I의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 40은 형태 I의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 41은 무정형 고체의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 42는 무정형 고체의 DSC 서모그램을 도시한 것이다.
도 43은 무정형 고체의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 44는 무정형 고체의 질량 분광법과 함께 액체 크로마토그래피를 도시한 것이다.
도 45는 DMSO 중 물% 대 온도에서의 화합물 1의 형태 A 및 H의 형태 맵(map)을 도시한 것이다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 부정관사 및 정관사는 명확하게 지시되지 않는 한 단수 지시대상뿐만 아니라 복수 지시대상도 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물의 성분 또는 투여형의 용량, 양 또는 중량%와 관련하여 사용되는 경우, 특정된 용량, 양 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업계의 기술자에게 인식되는 용량, 양 또는 중량%를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 이 맥락으로 사용하는 경우, 특정된 용량, 양 또는 중량%의 30% 이내, 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내 또는 5% 이내의 용량, 양 또는 중량%를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한 용어 "약" 및 "대략"은, 예를 들어, 융점, 탈수, 탈용매화, 또는 유리전이온도; 질량 변화, 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 % 면에서의 용매 또는 물 함량; 또는, 예를 들어, IR 또는 라만 분광법(Raman spectroscopy) 또는 XRPD에 의한 분석에서의 피크 위치와 같이, 특정 고체형을 특징화하기 위해 제공되는 수치 또는 값의 범위, 예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위와 관련하여 사용되는 경우, 여전히 고체형으로 묘사하면서 당업계의 기술자가 합당하다고 여기는 정도로 벗어날 수 있는 값 또는 값의 범위를 가리킨다. 결정형 및 무정형 고체를 특징화하기 위한 기술은 열중량분석(TGA), 시차 주사 열량측정(DSC), X선 분말 회절분석(XRPD), 단결정 X선 회절분석, 진동 분광법, 예를 들어, 적외선(IR) 및 라만 분광법, 고체상 및 용액 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 광학 현미경, 고온(hot stage) 광학 현미경, 주사전자현미경(SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해성 연구 및 용해 연구를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 이 맥락으로 사용되는 경우, 언급된 값 또는 값의 범위의 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 내에서 변할 수 있는 수치 또는 값의 범위를 가리킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, XRPD 피크 위치의 값은 특정 XRPD 피크를 여전히 묘사하면서 ±0.2° 2θ(또는 ±0.2도 2θ)까지 변할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, "순수한" 결정성은, 즉 다른 결정성 또는 무정형 고체가 실질적으로 없는 것으로, 하나 이상의 다른 결정성 또는 무정형 고체를 약 10중량% 미만, 하나 이상의 다른 결정성 또는 무정형 고체를 약 5중량% 미만, 하나 이상의 다른 결정성 또는 무정형 고체를 약 3중량% 미만, 또는 하나 이상의 다른 결정성 또는 무정형 고체를 약 1중량% 미만 함유한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, "실질적으로 물리적으로 순수한" 고체형은 다른 고체형이 실질적으로 없는 것이다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정형은 하나 이상의 다른 고체형을, 중량을 기준으로 하여, 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만으로 함유한다. 다른 고체형의 검출은 회절 분석, 열 분석, 요소 연소 분석 및/또는 분광 분석을 포함한, 그러나 이제 제한되지 않는, 당업계의 기술자에게 명백한 임의 방법으로 실행할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, "실질적으로 화학적으로 순수한" 고체형은 다른 화학적 화합물(즉, 화학적 불순물)이 실질적으로 없는 것이다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 결정형은 하나 이상의 다른 화학적 화합물을, 중량을 기준으로 하여, 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만으로 함유한다. 다른 화학적 화합물의 검출은 질량 분광 분석, 분광 분석, 열 분석, 요소 연소 분석 및/또는 크로마토그래피 분석과 같은 화학적 분석 방법을 포함한, 그러나 이제 제한되지 않는, 당업계의 기술자에게 명백한 임의 방법으로 실행할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 다른 화학적 화합물, 고체형 또는 조성물이 "실질적으로 없는" 화학적 화합물, 고체형 또는 조성물은, 특정 실시양태에서, 다른 화학적 화합물, 고체형 또는 조성물을, 중량을 기준으로 하여, 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만 함유하는 것을 의미한다.

달리 특정되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물" 및 "용매화"는, 용매를 함유하는 물질의 고체형을 말한다. 용어 "수화물" 및 "수화"는 용매가 물인 용매화물을 말한다. "용매화물의 다형체"는 특정 용매화물 조성물을 위한 하나를 초과하는 고체형의 존재를 지칭한다. 유사하게, "수화물의 다형체"는 특정 수화물 조성물을 위한 하나를 초과하는 고체형의 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "탈용매화된 용매화물"은 용매화물로부터 용매를 제거함으로써 만들어질 수 있는 물질의 고체형을 말한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물" 및 "용매화"는 또한 염, 공결정 또는 분자 복합체의 용매화물을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "수화물" 및 "수화"는 또한 염, 공결정 또는 분자 복합체의 수화물을 지칭할 수 있다.

"알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 비-사이클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하며; 한편 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -2급-부틸, -이소부틸, -3급-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, -3급-펜틸, -2-메틸펜틸, -3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 불포화 알킬 기의 예는, 그 중에서도, 비닐, 알릴, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, -C≡CH, -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) 및 -CH₂C≡C(CH₂CH₃)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 본원에 기재된 알킬 기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우에, 이들은 할로겐(클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카보닐; 설피닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; B(OH)₂ 또는 O(알킬)아미노카보닐 뿐만 아니라 본원에 개시된 예시적 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들과 같은 임의의 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다.

"사이클로알킬" 기는 1 내지 3개의 알킬 기로 선택적으로 치환될 수 있는 단일 사이클릭 고리 또는 다중 축합된 또는 가교된 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화 사이클릭 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리원(ring member)을 가지며, 한편 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개, 또는 3 내지 7개의 범위이다. 이러한 사이클로알킬 기는, 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등과 같은 다중 또는 가교된 고리 구조를 포함한다. 불포화 사이클로알킬 기의 예는, 그 중에서도, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬기는, 예로서, 사이클로헥산올 등을 포함한다.

"아릴" 기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카보사이클릭 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 이의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 어구 "아릴 기"는 또한 융합된 방향족-지방족 고리계(예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)와 같은 융합된 고리를 함유한 기를 포함한다.

"헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 고리계에 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리계이며, 상기 고리 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 이의 고리 부분에 3 내지 6개의 고리 원자, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리계는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 비제한적 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴(예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐(furanyl), 벤조푸라닐, 인돌릴(예를 들어, 인돌릴-2-오닐 또는 이소인돌릴-1-오닐), 아자인돌릴(피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜(예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈옥사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 퓨리닐(purinyl), 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예를 들어, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐), 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기와 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자로 독립적으로 대체된 것인 방향족(또한 헤테로아릴로도 지칭됨) 또는 비방향족 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 3 내지 10개의 고리원을 포함하며, 한편 다른 이러한 기는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 8개의 고리원을 갖는다. 헤테로사이클릴은 또한 임의의 고리 원자(즉, 헤테로사이클릭 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자)에서 다른 기에 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐) 기를 포함한다. 어구 헤테로사이클릴은 융합된 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것들을 비롯한 융합된 고리 종, 예를 들어, 1- 및 2-아미노테트랄린, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함한다. 상기 어구는 또한 퀴누클리딜과 같은 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리사이클릭 고리계를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 기의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-오닐 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴(예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-오닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴(예를 들어, 인돌릴-2-오닐 또는 이소인돌릴-1-오닐), 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 아자인돌릴(피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐), 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조디티이닐, 벤즈옥사티이닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸릴(즉, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딜), 이미다조피리딜(예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예를 들어, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐), 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온 및 테트라하이드로퀴놀리닐 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 비방향족 헤테로사이클릴 기는 융합된 방향족 기를 포함하는 융합 환 종은 포함하지 않는다. 비방향족 헤테로사이클릴 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-오닐 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-오닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜 또는 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 기는 일치환될 수 있거나 1회를 초과하여 치환될 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 하기 열거된 것들과 같은 다양한 치환기로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환되거나, 이치환된(disubstituted) 피리딜 또는 모르폴리닐 기일 수 있다.

"사이클로알킬알킬" 기는 식: -알킬-사이클로알킬의 라디칼이며, 알킬 및 사이클로알킬은 위에 정의된 바와 같다. 치환된 사이클로알킬알킬 기는 이의 알킬 부분, 사이클로알킬 부분, 또는 알킬 및 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬알킬 기는 메틸사이클로프로필, 메틸사이클로부틸, 메틸사이클로펜틸, 메틸사이클로헥실, 에틸사이클로프로필, 에틸사이클로부틸, 에틸사이클로펜틸, 에틸사이클로헥실, 프로필사이클로펜틸, 프로필사이클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"아르알킬" 기는 식: -알킬-아릴의 라디칼이며, 알킬 및 아릴은 위에 정의되어 있다. 치환된 아르알킬 기는 이의 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페네틸 기, 및 4-에틸-인다닐과 같은 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 기를 포함하나, 이에 제한되지않는다.

"헤테로사이클릴알킬" 기는 식: -알킬-헤테로사이클릴의 라디칼이며, 알킬 및 헤테로사이클릴은 위에 정의되어 있다. 치환된 헤테로사이클릴알킬 기는 이의 알킬 부분, 헤테로사이클릴 부분, 또는 알킬 및 헤테로사이클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴알킬 기는 4-에틸모르폴리닐, 4-프로필모르폴리닐, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알킬 기를 제외하고 본원에 기재된 기들이 "치환된" 것으로 지칭되는 경우, 이들은 임의의 적합한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기들의 실례는 할로겐(클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아민; 알킬아미노; 카복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카보닐; 설피닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)₂, O(알킬)아미노카보닐; 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭일 수 있는 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 또는 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클릴(예를 들어, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐); 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐); 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 및 헤테로사이클릴알콕시 뿐만 아니라 예시 화합물 및 본원에 기재된 실시양태에서 볼 수 있는 것들이다.

"할로겐"은 클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로이다.

"하이드록시알킬" 기는 1개 이상의 하이드록시 기로 치환된 위에 기재된 바와 같은 알킬 기이다.

"알콕시" 기는 -O-(알킬)이며, 알킬은 위에 정의되어 있다.

"알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이며, 알킬은 위에 정의되어 있다.

"아민" 기는 식: -NH₂의 라디칼이다.

"하이드록실아민"은 식: -N(R^#)OH 또는 -NHOH의 라디칼이고, R^#는 위에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 기이다.

"알콕시아민" 기는 식: -N(R^#)O-알킬 또는 -NHO-알킬의 라디칼이고, R^#는 위에 정의된 바와 같다.

"아르알콕시아민" 기는 식: -N(R^#)O-아릴 또는 -NHO-아릴의 라디칼이고, R^#는 위에 정의된 바와 같다.

"알킬아민" 기는 식: -NH-알킬 또는 -N(알킬)₂의 라디칼이고, 각각의 알킬은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"아미노카보닐" 기는 식: -C(=O)N(R^#)₂, -C(=O)NH(R^#) 또는 -C(=O)NH₂의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"아실아미노" 기는 식: -NHC(=O)(R^#) 또는 -N(알킬)C(=O)(R^#)의 라디칼이고, 각각의 알킬 및 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"O(알킬)아미노카보닐" 기는 식: -O(알킬)C(=O)N(R^#)₂, -O(알킬)C(=O)NH(R^#) 또는 -O(알킬)C(=O)NH₂의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"N-옥사이드" 기는 식: -N⁺-O^-의 라디칼이다.

"카복시" 기는 식 -C(=O)OH의 라디칼이다.

"케톤" 기는 식: -C(=O)(R^#)의 라디칼이고, R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"알데히드" 기는 식: -CH(=O)의 라디칼이다.

"에스테르" 기는 식: -C(=O)O(R^#) 또는 -OC(=O)(R^#)의 라디칼이고, R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"우레아" 기는 식: -N(알킬)C(=O)N(R^#)₂, -N(알킬)C(=O)NH(R^#), -N(알킬)C(=O)NH₂, -NHC(=O)N(R^#)₂, -NHC(=O)NH(R^#) 또는 -NHC(=O)NH₂의 라디칼이고, 각각의 알킬 및 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"이민" 기는 식: -N=C(R^#)₂ 또는 -C(R^#)=N(R^#)의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"이미드" 기는 식: -C(=O)N(R^#)C(=O)(R^#) 또는 -N((C=O)(R^#))₂의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"우레탄" 기는 식: -OC(=O)N(R^#)₂, -OC(=O)NH(R^#), -N(R^#)C(=O)O(R^#) 또는 -NHC(=O)O(R^#)의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"아미딘" 기는 식: -C(=N(R^#))N(R^#)₂, -C(=N(R^#))NH(R^#), -C(=N(R^#))NH₂, -C(=NH)N(R^#)₂, -C(=NH)NH(R^#), -C(=NH)NH₂, -N=C(R^#)N(R^#)₂, -N=C(R^#)NH(R^#), -N=C(R^#)NH₂, -N(R^#)C(R^#)=N(R^#), -NHC(R^#)=N(R^#), -N(R^#)C(R^#)=NH 또는 -NHC(R^#)=NH의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"구아니딘" 기는 식: -N(R^#)C(=N(R^#))N(R^#)₂, -NHC(=N(R^#))N(R^#)₂, -N(R^#)C(=NH)N(R^#)₂, -N(R^#)C(=N(R^#))NH(R^#), -N(R^#)C(=N(R^#))NH₂, -NHC(=NH)N(R^#)₂, -NHC(=N(R^#))NH(R^#), -NHC(=N(R^#))NH₂, -NHC(=NH)NH(R^#), -NHC(=NH)NH₂, -N=C(N(R^#)₂)₂, -N=C(NH(R^#))₂ 또는 -N=C(NH₂)₂의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"엔아민" 기는 식: -N(R^#)C(R^#)=C(R^#)₂, -NHC(R^#)=C(R^#)₂, -C(N(R^#)₂)=C(R^#)₂, -C(NH(R^#))=C(R^#)₂, -C(NH₂)=C(R^#)₂, -C(R^#)=C(R^#)(N(R^#)₂), -C(R^#)=C(R^#)(NH(R^#)) 또는 -C(R^#)=C(R^#)(NH₂)의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"옥심" 기는 식: -C(=NO(R^#))(R^#), -C(=NOH)(R^#), -CH(=NO(R^#)) 또는 -CH(=NOH)의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"하이드라지드" 기는 식: -C(=O)N(R^#)N(R^#)₂, -C(=O)NHN(R^#)₂, -C(=O)N(R^#)NH(R^#)_,-C(=O)N(R^#)NH₂, -C(=O)NHNH(R^#)₂ 또는 -C(=O)NHNH₂의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"하이드라진" 기는 식: -N(R^#)N(R^#)₂, -NHN(R^#)₂, -N(R^#)NH(R^#),-N(R^#)NH₂, -NHNH(R^#)₂ 또는 -NHNH₂의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"하이드라존" 기는 식: -C(=N-N(R^#)₂)(R^#)₂, -C(=N-NH(R^#))(R^#)₂, -C(=N-NH₂)(R^#)₂, -N(R^#)(N=C(R^#)₂) 또는 -NH(N=C(R^#)₂)의 라디칼이고, 각각의 R^#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.

"아지드" 기는 식: -N₃의 라디칼이다.

"이소시아네이트" 기는 식: -N=C=O의 라디칼이다.

"이소티오시아네이트" 기는 식: -N=C=S의 라디칼이다.

"시아네이트" 기는 식: -OCN의 라디칼이다.

"티오시아네이트" 기는 식: -SCN의 라디칼이다.

"티오에테르" 기는 식: -S(R^#)의 라디칼이고, R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"티오카보닐" 기는 식: -C(=S)(R^#)의 라디칼이고, R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"설피닐" 기는 식: -S(=O)(R^#)의 라디칼이고, R^#은 위에 정의된 바와 같다.

*"설폰" 기는 식: -S(=O)₂(R^#)의 라디칼이고, R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"설포닐아미노" 기는 식: -NHSO₂(R^#) 또는 -N(알킬)SO₂(R^#)의 라디칼이고, 각각의 알킬 및 R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"설폰아미드" 기는 식: -S(=O)₂N(R^#)₂ 또는 -S(=O)₂NH(R^#) 또는 -S(=O)₂NH₂의 라디칼이고, 각각의 R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"포스포네이트" 기는 식: -P(=O)(O(R^#))₂, -P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(O(R^#))(R^#) 또는 -OP(=O)(OH)(R^#)의 라디칼이고, 각각의 R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"포스핀" 기는 식: -P(R^#)₂의 라디칼이고, 각각의 R^#은 위에 정의된 바와 같다.

"호변이성질체"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 상기 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이며, 예를 들어, 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액 중에 있는지에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:

당업계의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있고, 화합물 1의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주 내에 있다.

달리 특정되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분(들)(및 제시된 경우 특정 양)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분(들)으로부터 직접 또는 간접적으로 생기는 임의의 생성물을 포함하려고 한다. "약제학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분(들)과 상용되고 이의 수용자에 유해하지 않은, 제형 중의 희석제, 부형제 또는 담체를 의미한다.

용어 "고체형"은 대부분이 액체 또는 기체 상태가 아닌 물리적 상태를 말한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "고체형"은 화합물 1을 지칭할 때 사용되는 경우, 대부분이 액체 또는 기체 상태가 아닌 화합물 1을 포함하는 물리적 형태를 말한다. 고체형은 결정형 또는 이의 혼합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체형은 액정일 수 있다. 특정 실시양태에서, "화합물 1을 포함하는 고체형"은 화합물 1을 포함하는 결정형을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체형은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 무정형 고체 또는 이의 혼합물이다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "결정성"은, 화합물, 물질, 변경물, 재료, 성분 또는 생성물을 기재하는 데 사용되는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 화합물, 물질, 변경물, 재료, 성분 또는 생성물이 X선 회절로 측정한 바 실질적으로 결정성인 것을 의미한다. 예를 들어, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23^rd ed., 1843-1844 (1995)"를 참조한다.

용어 "결정형" 또는 "결정성 형태"는 결정성인 고체형을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정형은 무정형 고체 및/또는 다른 결정형이 실질적으로 없을 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정형은 하나 이상의 무정형 고체 및/또는 다른 결정형을, 중량을 기준으로 하여, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 약 6% 미만, 약 7% 미만, 약 8% 미만, 약 9% 미만, 약 10% 미만, 약 15% 미만, 약 20% 미만, 약 25% 미만, 약 30% 미만, 약 35% 미만, 약 40% 미만, 약 45% 미만 또는 약 50% 미만으로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정형은 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정형은 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91% 또는 약 90%가 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다.

달리 특정되지 않는 한, 용어 "무정형" 또는 "무정형 고체"는 해당 물질, 성분 또는 생성물이 X선 회절로 측정한 바 실질적으로 결정성이 아닌 것을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 고체"는 무질서 고체형, 즉 원거리 결정성 질서가 결여된 고체형을 묘사한다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 고체는 다른 무정형 고체 및/또는 결정형이 실질적으로 없을 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 고체는 하나 이상의 다른 무정형 고체 및/또는 결정형을, 중량을 기준으로 하여, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 약 10% 미만, 약 15% 미만, 약 20% 미만, 약 25% 미만, 약 30% 미만, 약 35% 미만, 약 40% 미만, 약 45% 미만 또는 약 50% 미만으로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 고체는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 고체는 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91% 또는 약 90%가 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다.

"JNK"는 JNK1, JNK2 또는 JNK3 유전자에 의해 발현되는 단백질 또는 이의 이소폼(isoform)을 의미한다(Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. and Davis, R.J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).

본원에서 사용되는 "치료"는, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 관련된 증상 중 하나 이상의 경감, 또는 그 증상의 추가 진행이나 악화의 저속화 또는 중단, 또는 상기 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인(들)의 경감이나 퇴치를 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 장애는 본원에 기재된 바와 같은 JNK 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 예방가능한 병태이다. 다른 실시양태에서, 상기 장애는 간질성 폐섬유증, 전신 경화증, 피부경화증, 만성 동종이식 신장병, 항체 매개된 거부반응, 또는 루푸스로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 장애는 본원에 기재된 바와 같이 간 섬유증 장애, 또는 간 섬유증 장애를 야기하는 당뇨병 및/또는 대사증후군이다. 일부 실시양태에서, 상기 장애는 비알콜성 지방간염, 지방증(즉, 지방간), 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경화증, 간염, 간세포 암종, 또는 만성 또는 재발 알콜 섭취(알콜성 간염), 감염(예를 들어, HCV와 같은 바이러스 감염), 간 이식 또는 약물에 의한 간 손상(예를 들어, 아세트아미노펜 독성)을 수반한 간 섬유증과 같은 간 섬유증 장애이다. 일부 실시양태에서, "치료"는, 전체적으로 또는 부분적으로, 비알콜성 지방간염, 지방증(즉, 지방간), 간염 또는 간경화증과 같은 간 섬유증 장애를 초래하는 당뇨병 또는 대사증후군과 연관된 장애, 질환 또는 병태, 또는 증상의 경감을 의미하거나, 이러한 증상의 추가 진행이나 악화의 저속화 또는 중단을 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 증상은 황달이다.

본원에서 사용되는 "예방"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애, 질환 또는 병태의 발현, 재발 또는 확산의 지연 및/또는 배제 방법; 대상체가 장애, 질환 또는 병태를 얻지 못하도록 하는 방법; 또는 대상체가 장애, 질환 또는 병태를 얻을 위험을 감소시키는 방법을 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 장애는 본원에 기재된 바와 같은 JNK 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 예방가능한 병태이다. 다른 실시양태에서, 상기 장애는 간질성 폐섬유증, 전신 경화증, 피부경화증, 만성 동종이식 신장병, 항체 매개된 거부반응, 또는 루푸스로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 장애는 본원에 기재된 바와 같이 간 섬유증 장애, 또는 간 섬유증 장애를 야기하는 당뇨병 또는 대사증후군, 또는 그 증상이다.

화합물 1의 고체형과 관련된 "유효량"이라는 용어는 본원에 기재된 장애, 질환 또는 병태, 또는 그 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다.

"환자" 또는 "대상체"는 영장류(예를 들어, 사람), 암소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 원숭이, 닭, 칠면조, 메추라기 또는 기니 피그 등을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 포유동물과 같은 동물을 포함하고, 한 실시양태에서는 포유동물이고, 다른 실시양태에서는 사람이다. 한 실시양태에서, 대상체는 간질성 폐섬유증, 전신 경화증, 피부경화증, 만성 동종이식 신장병, 항체 매개된 거부반응, 또는 루푸스를 갖거나 가질 위험성이 있는 사람이다. 다른 실시양태에서. 대상체는 간 섬유증 장애, 또는 간 섬유성 장애를 야기하는 고혈압 또는 대사증후군, 또는 JNK 경로의 억제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 병태, 또는 이의 증상을 갖거나 가질 위험성이 있는 사람이다.

화합물 1

본원에 제공된 고체형, 제형 및 사용방법은, 선택적 명칭이 2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드 또는 2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-4-[[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노]-5-피리미딘카복스아미드인, 이의 호변이성질체를 포함하는 화합물 1의 고체형(예를 들어, 다형체)에 관한 것이다.

화합물 1은, 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 원용되는, 2013년 1월 31일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제2013/0029987호 및 국제 특허 출원 공보 제 WO2012/145569호에 기재되어 있는 방법을 포함한, 당업계에 공지된 시약 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭이 불일치하는 경우 도시된 구조에 더 비중을 두어야 함을 주목해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않았다면, 그 구조 또는 그 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

화합물 1의 제조방법

비제한적 실시예를 통해, 화학식(iv)의 디아미노피리미딘 화합물을 본원에 개시된 실시예 뿐만 아니라 아래에 나타낸 반응도식 1에서와 같이 제조할 수 있다.

화학식(iv)의 특정 실시양태에서, R²는 치환 또는 비치환 C_1-8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 포화 사이클로알킬이다. 화학식(iv)의 특정 실시양태에서, R¹은 치환 또는 비치환 C_1-8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 포화 사이클로알킬이다.

일부 실시양태에서, R²는 (1R,3R,4R)-3-하이드록실-4-메틸-사이클로헥실, 3급-부틸 또는 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸이다.

일부 실시양태에서, R²는 이다.

일부 실시양태에서, R¹은 3급-부틸, 트랜스-4-하이드록실-사이클로헥실 또는 (1R,3S)-3-하이드록실-사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, R¹은 이다.

한 실시양태에서, 화학식(iv)의 화합물은 화합물 1이다.

약 0℃ 내지 약 25℃에서 염기(예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성 또는 중탄산나트륨)의 존재하에 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 또는 물) 중에서 R²NH₂(ii)를 사용한 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드(i)의 처리는 R² 측쇄의 도입을 제공하여 화학식(iii)의 화합물을 수득한다. 목적한 레지오아이소머(regioisomer) 화합물을, 염기(예를 들어, t-부틸아민 또는 탄산나트륨) 또는 루이스 산(예를 들어, ZnCl₂)의 존재하에 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, EtOAc, THF, NMP, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 설폴란) 중 승온(예를 들어, 약 60℃ 내지 약 85℃)에서, 선택적으로 질소압하에, R¹NH₂로 후속 처리하여 추가로 유도체화함으로써 R¹ 측쇄의 도입이 제공되어 화학식(iv)의 화합물을 수득한다. 용매 시스템(예를 들어, 2-프로판올/물 또는 에탄올/물) 중 화학식(iv)의 화합물의 재결정화는 개선된 순도의 화학식(iv)의 화합물을 제공한다.

한 양태에서, 화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(iv)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다.

위의 화학식에서,

R¹은 치환 또는 비치환 C_1-8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 포화 사이클로알킬이고,

R²는 치환 또는 비치환 C_1-8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 포화 사이클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 상기 용매는 DMSO, 설폴란, 아세토니트릴, DMF, DMAc, NMP, EtOH, n-PrOH, IPA, n-BuOH, t-BuOH, EtOAc, IPAc, 톨루엔, 2-MeTHF, THF, DCM, 또는 THF/물, THF/NMP, 설폴란/물, DMSO/물, IPA/물, EtOH/물과 같은 혼합 용매이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴, EtOAc, THF, NMP, DMSO 또는 설폴란이다.

일부 실시양태에서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, DBU, 트리에틸아민, 3급-부틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 나트륨 아세테이트 또는 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 t-부틸아민 또는 탄산나트륨이다.

일부 실시양태에서, 상기 루이스산은 ZnCl₂, ZnBr₂, AlCl₃, Zn(OTf)₂이다. 일부 실시양태에서, 상기 루이스산은 ZnCl₂이다.

일부 실시양태에서, 상기 접촉은 승온, 예를 들어, 약 60℃ 내지 약 85℃에서 수행한다.

일부 실시양태에서, 상기 접촉은 질소압하에서 수행한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드(i)를 용매 중 염기의 존재하에 R²NH₂(ii)와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(iii)의 화합물의 제조방법을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 용매는 THF, NMP, 물, 또는 THF/물 또는 NMP/물과 같은 혼합 용매이다. 한 실시양태에서, 상기 용매는 THF, NMP 또는 THF/물이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성 또는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉은 약 0℃ 내지 약 25℃에서 수행한다.

한 양태에서, 1) 화학식(iv)의 화합물을 제1 온도에서 제1 용매에 용해시키고; 2) 제2 용매를 상기 생성된 용액에 첨가하고; 3) 상기 용액을 제2 온도로 냉각시키고; 4) 고체를 수집하는 것을 포함하는, 화학식(iv)의 화합물의 정제방법이 본원에 제공된다.

위의 화학식에서,

R¹은 치환 또는 비치환 C_1-8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬이고,

R²는 치환 또는 비치환 C_1-8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 형태 A를 시딩(seeding)하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 단계 2) 후 단계 3) 전에 형태 A를 시딩하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 단계 3) 동안 형태 A를 시딩하는 것을 추가로 포함한다. 상기 방법은 단계 3) 후 단계 4) 전에 형태 A를 시딩하는 것을 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 형태 A는 미소화된(micronized) 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 단계 2) 후 단계 3) 전에 미소화 형태 A를 시딩하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 제1 용매는 i) 2-프로판올과 물의 혼합물(예를 들어, 2-프로판올과 물의 용적비는 약 3:1이다); ii) DMSO; 또는 iii) 에탄올이다.

일부 실시양태에서, 상기 제2 용매는 물이다.

일부 실시양태에서, 상기 제1 온도는 약 60℃ 내지 약 70℃이다.

일부 실시양태에서, 상기 제2 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃이다.

하기 화학식(iii)의 화합물 및 이의 호변이성질체가 본원에 제공된다.

위의 화학식에서,

R²는 치환 또는 비치환 C_1-8 알킬, 또는 치환된 포화 사이클로알킬이다.

화학식(iii)의 특정 실시양태에서, R²는 (1R,3R,4R)-3-하이드록실-4-메틸-사이클로헥실, 3급-부틸 또는 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸이다.

화학식(iii)의 특정 실시양태에서, R²는 이다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 실시예 뿐만 아니라 아래에 나타낸 반응도식 2에 기재된 바와 같은 화합물 1의 제조방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 약 0℃ 내지 약 25℃에서 탄산칼륨의 존재하에 THF 중에서 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드(v)를 사용한 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드(i)의 처리는 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 측쇄의 도입을 제공하여 화합물(vi)을 수득한다. 약 68℃에서 DMSO 중 t-BuNH₂를 사용한 또는 ACN 중 ZnCl₂의 존재하에서의 t-BuNH₂를 사용한 후속 처리로 t-BuNH₂ 측쇄가 도입되어 화합물 1을 수득한다. 약 70℃에서 IPA와 물의 혼합물에서의 화합물 1의 재결정화로 개선된 순도를 갖는 화합물 1이 제공된다.

한 양태에서, 화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(A)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 상기 용매는 메탄올, 2-프로판올, 에테르 또는 디옥산이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 포함하는, 화학식(9a)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 또는 키랄 분해(chiral resolution)이다. 한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)이다. 한 실시양태에서, 상기 부분입체이성질체 혼합물은 1:1 혼합물이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(8)의 화합물을 염기의 존재하에 용매 중에서 하이드로붕산화 작용제(hydroborating agent)와 접촉시킨 다음, 산화제로 처리하는 것을 포함하는, 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃/THF, B₂H₆, 9-BBN, BCl₃/Me₃SiH 또는 (+)-디이소피노캄페일보란이다. 한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃/THF이다. 한 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂ 또는 옥손이다. 다른 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF 또는 EtOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(7)의 화합물을, 선택적으로 염기의 존재하에, 유기 용매 중에서 Boc₂O와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(8)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 유기 용매는 DCM 또는 에테르이다. 한 실시양태에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(6)의 화합물을 유기 용매 중에서 아지드화제와 접촉시킨 다음, 생성된 아지드 유도체를 유기 용매 중에서 환원시키는 것을 포함하는, 화학식(7)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 아지드화제는 NaN₃이다. 다른 실시양태에서, 상기 환원제는 LiAlH₄이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 DMF, 톨루엔, ACN, DCM, THF 또는 에테르로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(5)의 화합물을 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 토실 클로라이드와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(6)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 유기 용매는 DMF, 톨루엔, ACN, DCM, THF 또는 에테르로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 피리딘이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(4)의 화합물을 용매 중에서 환원제와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(5)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 환원제는 LiAlH₄이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF 또는 에테르이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(3)의 화합물을 아세트산의 존재하에 Zn 또는 NaI와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(4)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(2)의 화합물을 용매 중에서 과산과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(3)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 과산은 m-CPBA이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 DCM이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(Y)의 화합물을 오존의 존재하에 오존분해시키는 것을 포함하는, 화학식(2)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 를 갖는 (-)-리모넨을 용매 중에서 과산과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(Y)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 양태에서, 화학식(9b)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(10)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 상기 용매는 2-프로판올, 메탄올, 에테르 또는 디옥산이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 포함하는, 화학식(9b)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 또는 키랄 분해이다. 한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)이다. 한 실시양태에서, 상기 부분입체이성질체 혼합물은 1:1 혼합물이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(8)의 화합물을 용매 중 염기의 존재하에 하이드로붕산화 작용제와 접촉시킨 다음, 산화제로 처리하는 것을 포함하는, 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃/THF, B₂H₆, 9-BBN, BCl₃/Me₃SiH 또는 (+)-디이소피노캄페일보란이다. 한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃/THF이다. 한 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂ 또는 옥손이다. 다른 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF 또는 EtOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF이다.

한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 키랄 HPLC, 키랄 LC, 재결정화 또는 키랄 분해이다. 한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 용매 중에서의 재결정화이고, 상기 용매는 MTBE이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(8)의 화합물을 수성 염기의 존재하에 용매 중에서 하이드로붕산화 작용제와 접촉시킨 다음, 산화제로 처리하는 것을 포함하는, 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃/THF, B₂H₆, 9-BBN, BCl₃/Me₃SiH 또는 (+)-디이소피노캄페일보란이다. 한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 (+)-디이소피노캄페일보란이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF 또는 EtOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF이다. 일부 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂ 또는 옥손이다. 일부 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂이다. 다른 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(18)의 화합물을 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 디페닐포스포릴 아지드와 접촉시킨 다음, t-부탄올 및 CuCl을 첨가하는 것을 포함하는, 화학식(8)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 유기 용매는 톨루엔이다. 다른 실시양태에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(17)의 화합물을 용매 중에서 수성 염기와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(18)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 용매는 LiOH 또는 NaOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 MeOH이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(11)의 화합물을 화학식(15) 및 (16)의 촉매의 존재하에 용매 중에서 화학식(12)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(17)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 반응에 사용되는 상기 촉매(16)의 양은 촉매(15)의 양보다 적다. 다른 실시양태에서, 촉매(15)의 부하량은 5 내지 20mol%이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 톨루엔이다. 다른 실시양태에서, 상기 접촉은 약 -20℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 접촉은 약 -15℃의 온도에서 수행된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(13)의 화합물을 용매 중에서 화학식(14)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(15)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 용매는 톨루엔이다. 다른 실시양태에서, 상기 접촉은 환류 온도에서 수행된다.

한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 또는 키랄 분해이다. 한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 용매 중에서의 재결정화이다. 한 실시양태에서, 상기 재결정화 용매는 MTBE이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(8)의 화합물을 염기의 존재하에 용매 중에서 하이드로붕산화 작용제와 접촉시킨 다음, 산화제로 처리하는 것을 포함하는, 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃/THF, B₂H₆, 9-BBN, BCl₃/Me₃SiH 또는 (+)-디이소피노캄페일보란이다. 한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 B₂H₆, 9-BBN, BCl₃/Me₃SiH 또는 (+)-디이소피노캄페일보란이다. 다른 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂ 또는 옥손이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF 또는 EtOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 CDI, NH₂OH 및 ^tBuOH를 사용하여 화학식(18)의 화합물의 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)를 수행하는 것을 포함하는, 화학식(8)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 키랄 아민을 사용하여 화학식(20)의 화합물을 분해하는 것을 포함하는, 화학식(18)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 키랄 아민은 (S)-페닐에탄아민 또는 (R)-페닐에탄아민이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(19)의 화합물을 화학식(12)의 화합물과 접촉시킨 다음, 염기로 처리한 후 산성 끝처리하는 것을 포함하는, 화학식(20)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 끝처리는 H₂SO₄로 수행한다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉은 약 25℃의 온도에서 수행된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(22)의 화합물을 염기 및 산화제를 사용한 처리로 가수분해시키는 것을 포함하는, 화학식(18)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, R은 ⁱPr 또는 CH₂Ph이다. 한 실시양태에서, 상기 염기는 LiOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(21)의 화합물을 딜스 알더(Diels Alder) 반응에 적합한 조건하에서 화학식(12)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(22)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 양태에서, 화학식(26a) 및 (26b)의 거울상이성질체를 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 포함하는, 화학식(A)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 또는 키랄 분해이다. 한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 또는 키랄 분해이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(25a) 및 (25b)의 거울상이성질체의 혼합물을 환원제와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(26a) 및 (26b)의 거울상이성질체의 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 환원제는 Pd/C 존재하의 수소이다. 다른 실시양태에서, 상기 환원제는 아세트산 존재하의 EtOH 중 Zn이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(25a), (25b), (25c) 및 (25d)의 4개의 부분입체이성질체의 혼합물을 염기로 처리하여 라세미화하는 것을 포함하는, 화학식(25a) 및 (25b)의 거울상이성질체의 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH, NaOEt 또는 tBuOK로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(24)의 화합물을 염기의 존재하에 용매 중에서 하이드로붕산화 작용제와 접촉시킨 다음, 산화제로 처리하는 것을 포함하는, 화학식(25a), (25b), (25c) 및 (25d)의 4개의 부분입체이성질체의 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃/THF, B₂H₆, 9-BBN, BCl₃/Me₃SiH 또는 (+)-디이소피노캄페일보란이다. 한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃이다. 다른 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂ 또는 옥손이다. 다른 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF 또는 EtOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(23)의 화합물을 딜스 알더 반응에 적합한 조건하에서 화학식(12)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(24)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(9a), (9b), (9c) 및 (9d)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 포함하는, 화학식(9a)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 또는 키랄 분해이다. 한 실시양태에서, 상기 키랄 분리법은 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(32)의 화합물을 염기의 존재하에 용매 중에서 하이드로붕산화 작용제와 접촉시킨 다음, 산화제로 처리하는 것을 포함하는, 화학식(9a), (9b), (9c) 및 (9d)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃/THF, B₂H₆, 9-BBN, BCl₃/Me₃SiH 또는 (+)-디이소피노캄페일보란이다. 한 실시양태에서, 상기 하이드로붕산화 작용제는 BH₃이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF 또는 EtOH이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 THF이다. 다른 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂ 또는 옥손이다. 일부 실시양태에서, 상기 산화제는 H₂O₂이다. 다른 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매는 EtOH이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(31)의 화합물을, 선택적으로 염기의 존재하에, 용매 중에서 Boc₂O와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(32)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 용매는 DCM이다. 다른 실시양태에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(30)의 화합물을 하이드라진과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(31)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(29)의 화합물을 탈수제와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(30)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 탈수제는 KHSO₄ 또는 H₂SO₄이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(27)의 화합물을 염기의 존재하에 화학식(28)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(29)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 염기는 K₂CO₃이다.

한 양태에서, 화학식(36)의 화합물을 물의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(A)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(35)의 화합물을 염기와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(36)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

(R은 Me 또는 iPr이다)

일부 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(34)의 화합물을 Ti(OiPr)₄, Mg 및 TMS-Cl과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(35)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

(R은 Me 또는 iPr이다)

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(33)의 화합물을 알콕사이드와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(34)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 알콕사이드는 NaOMe 또는 NaOiPr이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(18)의 화합물을 NaHCO₃의 존재하에 KI₃와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(33)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(40)의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 포함하는, 화학식(9a)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(39)의 화합물을, 선택적으로 염기의 존재하에, 용매 중에서 Boc₂O와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(40)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(38)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(39)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 환원제는 NaBH₄이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(37)의 화합물을 촉매의 존재하에 수소와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(38)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 촉매는 Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C이다.

한 양태에서, 화학식(39)의 화합물을 키랄 분리법을 사용하여 정제하는 것을 포함하는, 화학식(A)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 상기 환원제는 NaBH₄이다.

*일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(37)의 화합물을 촉매의 존재하에 수소와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(38)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 촉매는 Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C이다.

한 양태에서, 화학식(45a)의 화합물을 촉매의 존재하에 수소와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(A)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 상기 촉매는 Pd/C이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(45)의 화합물의 부분입체이성질체를 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 포함하는, 화학식(45a)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(44a)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(45)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 환원제는 NaBH₄이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(44)의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 화학식 의 화합물을 사용한 분해를 사용하여 분리시키는 것을 포함하는, 화학식(44a)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(43)의 화합물을 키랄 아민과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(44)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(42)의 화합물을 염기의 존재하에 화학식(41)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(43)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 염기는 KOtBu이다.

한 양태에서, 화학식(52)의 화합물을 염기 및 티오페놀로 처리함으로써 탈토실화(detosylation)시키는 것을 포함하는, 화학식(A)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 상기 염기는 K₂CO₃ 또는 DBU이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(51)의 화합물을 용매 중 수소 대기하에서 Pd(CF₃CO₂)₂ 및 S-SegPhos를 사용한 처리로 비대칭적으로 환원시키는 것을 포함하는, 화학식(52)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 용매는 TFE이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(50)의 화합물을 염기의 존재하에 용매 중에서 TosCN과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(51)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 용매는 CCl₄이다. 다른 실시양태에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 약 -23℃의 온도에서 수행된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(49)의 화합물을 용매 중에서 NH₄Cl 및 암벌리스트(Amberlyst) A21과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(50)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 용매는 에탄올이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(48a)의 화합물을 용매 중에서 FeCl₃와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(49)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 용매는 DCM이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(48a) 및 (48b)의 화합물들의 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 포함하는, 화학식(48a)의 화합물의 정제를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(47)의 화합물을 용매 중에서 AlMe₃의 존재하에 MeLi와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(48a) 및 (48b)의 화합물들의 혼합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 용매는 헵탄이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식(46)의 화합물을 용매 중에서 촉매량의 p-TsOH와 접촉시킨 다음, 산화제로 처리하는 것을 포함하는, 화학식(47)의 화합물의 제조를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 산화제는 m-CPBA이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 DCM이다.

화합물 1의 고체형

특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체형이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 고체형은 결정성이다. 특정 실시양태에서, 상기 고체형은 단성분 고체형이다. 특정 실시양태에서, 상기 고체형은 용매화물이다.

특별한 이론으로 제한하려는 것은 아니지만, 특정 고체형은 약제학적 및 치료학적 투여형에 적합한 물리적 특성, 예를 들어, 안정성, 용해성 및 용해 속도를 특징으로 한다. 또한, 특별한 이론으로 제한하고 싶지는 않지만, 특정 고체형은 고체 투여형의 제조에 적합한 특정 고체형을 만드는 특별한 공정(예를 들어, 산출(yield), 여과, 세척, 건조, 분쇄, 혼합, 정제화, 유동성, 용해, 제형화 및 동결건조)에 영향을 미치는 물리적 특성(예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 분열, 점착성, 용해성, 물 흡수, 전기 성질, 열 행태, 고체상 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 이러한 특성은 본원에 기재된 것과 같고 당업계에 공지된 바와 같은 고체상 분석 기술(예를 들어, X선 회절, 현미경 관찰, 분광법 및 열 분석)을 포함한 특별한 분석 화학 기술을 사용하여 측정할 수 있다.

본원에 제공된 고체형(예를 들어, 화합물 1의 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I 및 무정형 고체)은 단결정 X선 회절, X선 분말 회절(XRPD), 현미경 관찰(예를 들어, 주사전자현미경(SEM)), 열분석(예를 들어, 시차 주사 열량측정(DSC), 동적 증기 흡착(DVS), 열중량분석(TGA) 및 고온 현미경 관찰), 분광법(예를 들어, 적외선, 라만 분광법 및 고체상 핵 자기 공명), 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC) 및 양성자 핵 자기 공명(¹H NMR) 스펙트럼을 포함한, 그러나 이제 제한되지 않는, 당업계의 기술자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특징화할 수 있다. 본원에 제공된 고체형의 입자 크기 및 크기 분포는 레이저 광 산란 기술과 같은 통상의 방법으로 측정할 수 있다.

본원에 제공된 고체형의 순도는 박막 크로마토그래피(TLC), 젤 전기영동, 기체 크로마토그래피, 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC) 및 질량 분광법(MS)과 같은 표준 분석법으로 측정할 수 있다.

X선 분말 회절 패턴의 피크 수치들이 기계마다 또는 샘플마다 약간 변할 수 있어서, 인용된 값들이 절대적인 것은 아니나, ±0.2° 2θ와 같이 허용가능한 변동성을 갖는 것으로 이해해야 한다(미국 약전 2228면 (2003) 참조).

특정 실시양태에서, 1) 용매 중 형태 A의 슬러리를 수득하고; 2) 상기 슬러리를 특정 온도(예를 들어, 약 25℃ 또는 약 50℃)에서 일정 시간(예를 들어, 약 24시간) 동안 교반하고; 3) 여과 및 선택적으로 건조에 의해 상기 슬러리로부터 고체를 수집하는 것을 포함하는, 화합물 1의 고체형의 제조방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 1) 용매 중 형태 A의 슬러리를 수득하고; 2) 상기 슬러리를 약 25℃ 또는 약 50℃에서 약 24시간 동안 교반하고; 3) 0.45㎛ PTFE 시린지 필터를 통한 여과 및 선택적으로 공기 건조에 의해 상기 슬러리로부터 고체를 수집하는 것을 포함하는, 화합물 1의 고체형의 제조방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체형의 제조방법은 슬러리 실험과 같은 평형 실험이다.

특정 실시양태에서, 1) 용매에 형태 A를 용해시켜 용액을 수득하고; 2) 형태 A가 완전히 용해되지 않은 경우 상기 용액을 여과하고; 3) 특정 온도(예를 들어, 약 25℃ 또는 약 50℃)에서 특정 기압(예를 들어, 약 1atm)하에 상기 용액을 증발시켜 고체를 수득하는 것을 포함하는, 화합물 1의 고체형의 제조방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 1) 용매에 형태 A를 용해시켜 용액을 수득하고; 2) 형태 A가 완전히 용해되지 않은 경우 0.45㎛ PTFE 시린지 필터를 통해 상기 용액을 여과하고; 3) 약 25℃ 또는 약 50℃에서 약 1atm하에 상기 용액을 질소하에 증발시켜 고체를 수득하는 것을 포함하는, 화합물 1의 고체형의 제조방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체형의 제조방법은 증발 실험이다.

특정 실시양태에서, 1) 용매 중 형태 A의 포화 용액을 제1 온도(예를 들어, 약 60℃)에서 수득하고; 2) 상기 용액을 상기 제1 온도에서 일정 시간(예를 들어, 10분) 동안 교반하고; 3) 상기 용액을 여과하고; 4) 상기 용액을 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 약 15℃)로 서서히 냉각시키고; 5) 상기 용액으로부터 고체를 분리하고 선택적으로 건조시키는 것을 포함하는, 화합물 1의 고체형의 제조방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 1) 용매 중 형태 A의 포화 용액을 약 60℃에서 수득하고; 2) 상기 용액을 약 60℃에서 10분 동안 교반하고; 3) 상기 용액을 0.45㎛ PTFE 시린지 필터를 통해 여과하고; 4) 상기 용액을 약 5℃로 서서히 냉각시키고; 5) 상기 용액으로부터 고체를 분리하고 선택적으로 공기 건조시키는 포함하는, 화합물 1의 고체형의 제조방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체형의 제조방법은 냉각 재결정화 실험이다.

특정 실시양태에서, 1) 용매 중 형태 A의 포화 용액을 제1 온도(예를 들어, 약 60℃)에서 수득하고; 2) 상기 포화 용액에 상기 제1 온도에서 항용매를 첨가하고; 3) 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 약 15℃)로 냉각시키고; 4) 침전물이 있으면 고체를 수집하고, 침전물이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하고; 5) 선택적으로 건조시키는 것을 포함하는, 화합물 1의 고체형의 제조방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 1) 용매 중 형태 A의 포화 용액을 약 60℃에서 수득하고; 2) 상기 포화 용액에 약 60℃에서 항용매를 첨가하고; 3) 약 5℃로 냉각시키고; 4) 침전물이 있으면 고체를 수집하고, 침전물이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하고; 5) 선택적으로 건조시키는 것을 포함하는, 화합물 1의 고체형의 제조방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매와 항용매의 용적비는 약 1:9이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체형의 제조방법은 항용매 재결정화 실험이다.

특정 실시양태에서, 상기 용매는 아세톤, DCM, EtOAc, EtOH, EtOH/H₂O(약 1:1), H₂O, 헵탄, IPA, ACN, ACN/H₂O(약 1:1), MEK, MeOH, MTBE, n-BuOH, THF, THF/H₂O(약 1:1), 톨루엔 또는 설폴란이다.

특정 실시양태에서, 상기 항용매는 ACN, 헵탄, MTBE 또는 물이다.

형태 A

특정 실시양태에서, 형태 A가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 고체형이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 비화학량론적 채널 수화물 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 결정성이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 A는 평형 실험, 증발 실험 및 항용매 재결정화 실험을 통해 수득된다(표 1, 표 2 및 표 3 참조). 특정 실시양태에서, 형태 A는 MTBE, 헵탄, 물, EtOH/H₂O(약 1:1), 항용매로서의 물을 함유한 MeOH, 항용매로서의 물을 함유한 EtOH, 항용매로서의 MTBE를 함유한 EtOH, 및 항용매로서의 헵탄을 함유한 IPA를 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다.

한 실시양태에서, 형태 A의 제조방법은 1) 형태 H를, 물을 함유하는(예를 들어, 물 약 70용적% 이상) 용매(예를 들어, DMSO) 혼합물과 혼합하는 단계; 2) 소정 온도(예를 들어, 약 20℃ 내지 약 25℃, 예를 들어 약 22℃)에서 소정 시간(예를 들어, 약 1시간 내지 약 6시간, 예를 들어, 약 3시간) 동안 교반하는 단계; 및 3) 고체를 수집하고 선택적으로 건조시키는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, 형태 A의 제조방법은 1) 형태 H를, 물을 함유하는(예를 들어, 물 약 50용적% 이상) 용매(예를 들어, DMSO) 혼합물과 혼합하는 단계; 2) 소정 온도(예를 들어, 약 60℃ 내지 약 100℃, 예를 들어 약 60℃ 또는 약 70℃)로 소정 시간(예를 들어, 약 1시간 내지 약 6시간, 예를 들어, 약 3시간) 동안 가열하는 단계; 및 3) 제2 온도(예를 들어, 약 10℃ 내지 약 40℃, 예를 들어 약 25℃)로 냉각시키는 단계; 및 4) 고체를 수집하고 선택적으로 건조시키는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, 형태 A의 제조방법은 1) 형태 H를, 물을 함유하는(예를 들어, 물 약 70용적% 이상) 용매(예를 들어, DMSO) 혼합물과 혼합하는 단계; 2) 생성된 혼합물을 제1 온도(예를 들어, 약 60℃ 내지 약 100℃, 예를 들어 약 60℃ 또는 약 70℃)로 소정 시간(예를 들어, 약 1시간 내지 약 6시간, 예를 들어, 약 3시간) 동안 가열하는 단계; 및 3) 상기 혼합물을 제2 온도(예를 들어, 약 10℃ 내지 약 40℃, 예를 들어 약 25℃)로 냉각시키는 단계; 및 4) 고체를 수집하고 선택적으로 건조시키는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, 형태 A의 제조방법은 1) 형태 H를, 물을 함유하는(예를 들어, 물 약 70용적% 이상) 용매(예를 들어, DMSO) 혼합물과 혼합하는 단계; 2) 생성된 혼합물을 소정 온도(예를 들어, 약 60℃ 내지 약 100℃, 예를 들어 약 60℃ 또는 약 70℃)로 약 1시간 내지 약 6시간, 예를 들어, 약 3시간 동안 가열하는 단계; 및 3) 상기 혼합물을 소정 온도(예를 들어, 약 10℃ 내지 약 40℃, 예를 들어 약 25℃)로 냉각시키는 단계; 및 4) 고체를 수집하고 선택적으로 건조시키는 단계를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 A는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 도 1에 도시한 바와 같이 대략 9.74, 10.55, 11.86, 12.98, 13.61, 15.90, 16.41, 17.20, 17.85, 18.04, 18.54, 19.29, 19.56, 19.84, 20.19, 21.37, 21.83, 22.90, 23.46, 23.84, 24.36, 24.88, 25.29, 26.14, 26.92, 27.83, 28.30, 28.69, 29.21, 30.50, 31.63, 32.11, 32.63, 33.17, 34.32, 34.74, 36.00, 36.56, 36.95, 37.26, 37.61, 38.40, 39.07, 39.34 또는 39.64° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 대략 10.55, 13.61, 17.20, 17.85, 18.04, 19.84, 22.90 또는 24.36° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 대략 10.55, 13.61, 17.20 또는 19.84° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 표 8에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개 또는 45개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

표 7은 단결정 구조 측정으로부터의 결정학적 데이터의 개요를 나타낸다. 한 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 결정 패킹 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 A는 공간군(space group) P2(1)2(1)2(1)에서 결정화되는 고체형이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 비화학량론적 채널 수화물이다.

한 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 SEM 이미지를 갖는다.

한 실시양태에서, 도 4에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 TGA 서모그램을 갖는 형태 A가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 대략 20℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 대략 30℃ 내지 대략 150℃ 사이에서 샘플의 총 질량의 대략 0.45%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 약 주위 온도 내지 약 300℃로 가열되는 경우 그 총 질량의 약 0.1% 내지 약 5%, 예를 들어, 약 0.45% 또는 약 3.3%가 손실된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 223℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 형태 A가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DVS 등온 플롯을 갖는 형태 A가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 ¹H NMR 스펙트럼을 갖는 형태 A가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 A는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 A의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

형태 B

특정 실시양태에서, 형태 B가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 B는 화합물 1의 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 화합물 1의 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 화합물 1의 아세톤 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 화합물 1의 아세톤 반용매화 형태이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 B는 평형 실험, 증발 실험 및 항용매 재결정화 실험을 통해 수득된다(표 1, 표 2 및 표 3 참조). 특정 실시양태에서, 형태 B는 MEK, DCM, THF, THF/H₂O(약 1:1) 및 항용매로서의 헵탄을 함유한 IPA를 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 B는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 B는 도 10에 도시한 바와 같이 대략 9.80, 10.30, 12.23, 14.62, 16.70, 17.29, 18.23, 18.59, 19.61, 20.19, 20.66, 20.94, 21.74, 23.03, 23.84, 24.32, 24.58, 25.88, 26.27, 26.86, 27.52, 28.35, 28.62, 29.63, 30.55, 30.87, 31.44, 32.12, 33.71, 33.95, 34.96, 35.94, 36.14, 36.56, 37.22 또는 38.76° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 대략 9.80, 10.30, 14.62, 17.29, 18.23, 20.66, 21.74 또는 30.55° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 대략 9.80, 17.29, 18.23 또는 21.74° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 표 9에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개 또는 36개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 도 11에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 TGA 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 대략 75℃ 내지 대략 175℃ 사이에서 샘플의 총 질량의 대략 8.5%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 약 주위 온도 내지 약 300℃로 가열되는 경우 그 총 질량의 약 8.5%가 손실된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 몰(mole)당 대략 0.5몰의 아세톤에 상응하는, 결정 격자 내에 0.5몰 당량의 용매를 함유한다. 화합물 1의 아세톤 반용매화물의 이론적 아세톤 함량은 8.3중량%로서, 이는 관찰된 TGA 중량 손실에 일치한다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 아세톤 반용매화물이다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 147℃에서 최대 흡열 사건을 포함하는 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 223℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 ¹H NMR 스펙트럼을 갖는 형태 B가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 B는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 B의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

형태 C

특정 실시양태에서, 형태 C가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 C는 화합물 1의 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 C는 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 C는 화합물 1의 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 C는 화합물 1의 에탄올 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 C는 화합물 1의 에탄올 반용매화 형태이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 C는 평형 실험, 증발 실험, 냉각 재결정화 실험 및 항용매 재결정화 실험을 통해 수득된다(표 1, 표 2 및 표 3 참조). 특정 실시양태에서, 형태 C는 ACN, ACN/H₂O(약 1:1), EtOH, EtOH/H₂O(약 1:1), IPA, MEK, 항용매로서의 MTBE를 함유한 EtOH, 항용매로서의 헵탄을 함유한 EtOH, 항용매로서의 ACN을 함유한 EtOH, 및 항용매로서의 헵탄을 함유한 IPA를 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 C는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 C는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 C는 도 14에 도시한 바와 같이 대략 9.83, 10.21, 12.16, 14.66, 15.52, 16.50, 17.26, 17.61, 17.91, 18.18, 18.65, 19.67, 19.99, 20.46, 21.86, 23.32, 23.78, 24.44, 25.65, 25.81, 26.28, 26.72, 27.46, 28.04, 28.30, 28.60, 29.56, 30.47, 30.70, 31.29, 31.77, 32.16, 32.94, 33.55, 34.00, 34.85, 35.14, 35.57, 35.90, 36.62, 37.76 또는 38.93° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 대략 9.83, 10.21, 12.16, 17.26, 17.61, 18.18, 20.46 또는 21.86° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 C는 대략 9.83, 10.21, 17.26 또는 21.86° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 C는 표 10에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개 또는 42개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 도 15에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 TGA 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 대략 75℃ 내지 대략 175℃ 사이에서 샘플의 총 질량의 대략 7.3%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 약 주위 온도 내지 약 300℃로 가열되는 경우 그 총 질량의 약 7.3%가 손실된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 몰(mole)당 대략 0.5몰의 에탄올에 상응하는, 결정 격자 내에 0.5몰 당량의 용매를 함유한다. 화합물 1의 에탄올 반용매화물의 이론적 아세톤 함량은 6.7중량%로서, 이는 관찰된 TGA 중량 손실에 일치한다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 에탄올 반용매화물이다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 143℃에서 최대 흡열 사건을 포함하는 도 16에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 224℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 도 16에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 ¹H NMR 스펙트럼을 갖는 형태 C가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 형태 C는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 C는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 C의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

형태 D

특정 실시양태에서, 형태 D가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 D는 화합물 1의 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 D는 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 D는 화합물 1의 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 D는 화합물 1의 메탄올 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 D는 화합물 1의 메탄올 반용매화 형태이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 D는 평형 실험, 증발 실험, 냉각 재결정화 실험 및 항용매 재결정화 실험을 통해 수득된다(표 1, 표 2 및 표 3 참조). 특정 실시양태에서, 형태 D는 MeOH 및 항용매로서의 MTBE를 함유한 MeOH를 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 D는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 D는 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 D는 도 18에 도시한 바와 같이 대략 10.37, 12.85, 13.41, 15.68, 16.25, 17.02, 17.54, 17.73, 18.34, 19.52, 19.93, 20.78, 21.09, 21.54, 22.47, 23.11, 23.55, 23.92, 24.51, 24.99, 25.81, 26.47, 26.88, 27.33, 27.83, 28.19, 28.64, 30.08, 30.82, 31.20, 31.60, 32.02, 32.50, 33.58, 34.25, 35.39, 35.87, 36.55, 36.81, 37.06, 37.77 또는 38.60° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 대략 10.37, 13.41, 17.54, 17.73, 19.52, 21.54, 22.47 또는 23.92° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 D는 대략 10.37, 13.41, 19.52 또는 22.47° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 D는 표 11에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개 또는 42개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 도 19에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 TGA 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 대략 100℃ 내지 대략 160℃ 사이에서 샘플의 총 질량의 대략 4%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 약 주위 온도 내지 약 300℃로 가열되는 경우 그 총 질량의 약 4%가 손실된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 몰(mole)당 대략 0.5몰의 메탄올에 상응하는, 결정 격자 내에 0.5몰 당량의 용매를 함유한다. 화합물 1의 메탄올 반용매화물의 이론적 메탄올 함량은 4.7중량%로서, 이는 관찰된 TGA 중량 손실에 일치한다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 메탄올 반용매화물이다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 170℃에서 최대 흡열 사건을 포함하는 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 223℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 ¹H NMR 스펙트럼을 갖는 형태 D가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 형태 D는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 D는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 D의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

형태 E

특정 실시양태에서, 형태 E가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 E는 화합물 1의 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 E는 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 E는 화합물 1의 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 E는 화합물 1의 n-부탄올 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 E는 화합물 1의 n-부탄올 반용매화 형태이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 E는 평형 실험 및 증발 실험을 통해 수득된다(표 1 및 표 2 참조). 특정 실시양태에서, 형태 E는 n-부탄올을 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 E는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 E는 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 E는 도 22에 도시한 바와 같이 대략 8.70, 9.92, 10.36, 11.97, 14.50, 15.51, 16.39, 17.29, 18.37, 19.55, 20.10, 21.81, 23.21, 23.45, 24.17, 24.61, 25.44, 25.83, 26.23, 26.45, 26.61, 27.64, 28.48, 29.19, 29.97, 30.39, 30.81, 31.36, 31.66, 32.62, 33.67, 34.75, 35.24, 35.96, 36.48, 37.20, 37.62, 38.93 또는 39.20° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 대략 9.92, 10.36, 11.97, 14.50, 17.29, 18.37, 20.10 또는 21.81° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 E는 대략 9.92, 17.29, 18.37 또는 21.81° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 E는 표 12에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개 또는 39개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 도 23에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 TGA 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 대략 75℃ 내지 대략 175℃ 사이에서 샘플의 총 질량의 대략 10.3%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 약 주위 온도 내지 약 300℃로 가열되는 경우 그 총 질량의 약 10.3%가 손실된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 몰(mole)당 대략 0.5몰의 n-부탄올에 상응하는, 결정 격자 내에 0.5몰 당량의 용매를 함유한다. 화합물 1의 n-부탄올 반용매화물의 이론적 n-부탄올 함량은 10.3중량%로서, 이는 관찰된 TGA 중량 손실에 일치한다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 n-부탄올 반용매화물이다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 124℃에서 최대 흡열 사건을 포함하는 도 24에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 224℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 도 24에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 ¹H NMR 스펙트럼을 갖는 형태 E가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 형태 E는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 E는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 E의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

형태 F

특정 실시양태에서, 형태 F가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 F는 화합물 1의 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 F는 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 F는 화합물 1의 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 F는 화합물 1의 톨루엔 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 F는 화합물 1의 0.3몰(molar) 톨루엔 반용매화 형태이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 F는 평형 실험을 통해 수득된다(표 1 참조). 특정 실시양태에서, 형태 F는 톨루엔을 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 F는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 F는 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 F는 도 26에 도시한 바와 같이 대략 8.07, 9.21, 10.58, 10.88, 12.06, 14.56, 14.87, 16.28, 17.45, 17.79, 18.53, 19.65, 20.05, 20.85, 21.10, 23.72, 24.41, 25.11, 25.98, 26.61, 27.94, 29.25, 30.40, 32.00, 34.06, 35.72, 36.58 또는 37.59° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 대략 8.07, 9.21, 12.06, 17.45, 17.79, 18.53, 20.85 또는 21.10° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 F는 대략 17.45, 18.53, 20.85 또는 21.10° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 F는 표 13에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개 또는 28개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 도 27에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 TGA 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 대략 75℃ 내지 대략 175℃ 사이에서 샘플의 총 질량의 대략 6.9%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 약 주위 온도 내지 약 300℃로 가열되는 경우 그 총 질량의 약 6.9%가 손실된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 113℃에서 최대 흡열 사건을 포함하는 도 28에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 223℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 도 28에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 ¹H NMR 스펙트럼을 갖는 형태 F가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 형태 F의 ¹H NMR 스펙트럼은 형태 F가 약 0.3몰 당량의 톨루엔을 함유한다는 것을 보여준다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 화합물 1의 약 0.3몰 당량의 톨루엔 용매화물이다.

또 다른 실시양태에서, 형태 F는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 F는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 F의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

형태 G

특정 실시양태에서, 형태 G가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 G는 화합물 1의 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 G는 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 G는 화합물 1의 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 G는 화합물 1의 EtOAc 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 G는 화합물 1의 EtOAc 반용매화 형태이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 G는 평형 실험, 증발 실험 및 항용매 재결정화 실험을 통해 수득된다(표 1, 표 2 및 표 3 참조). 특정 실시양태에서, 형태 G는 EtOAc를 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 G는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 G는 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 G는 도 30에 도시한 바와 같이 대략 8.63, 9.51, 10.34, 12.14, 14.43, 16.44, 16.94, 17.33, 17.90, 18.58, 19.10, 20.09, 20.41, 20.80, 21.28, 22.66, 23.62, 24.33, 25.55, 25.65, 26.42, 26.89, 27.00, 27.78, 28.83, 29.86, 31.22, 31.77, 32.67, 33.90, 34.28, 35.04, 35.44, 36.24, 36.57, 37.59, 38.00 또는 38.76° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 대략 9.51, 10.34, 16.94, 17.33, 17.90, 21.28, 28.83 또는 31.22° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 G는 대략 9.51, 10.34, 17.90 또는 21.28° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 G는 표 14에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개 또는 38개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 도 31에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 TGA 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 대략 75℃ 내지 대략 175℃ 사이에서 샘플의 총 질량의 대략 11.9%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 약 주위 온도 내지 약 300℃로 가열되는 경우 그 총 질량의 약 11.9%가 손실된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 몰(mole)당 대략 0.5몰의 EtOAc에 상응하는, 결정 격자 내에 0.5몰 당량의 용매를 함유한다. 화합물 1의 EtOAc 반용매화물의 이론적 EtOAc 함량은 12.1중량%로서, 이는 관찰된 TGA 중량 손실에 일치한다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 EtOAc 반용매화물이다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 116℃에서 최대 흡열 사건을 포함하는 도 32에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

*한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 223℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 도 32에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 ¹H NMR 스펙트럼을 갖는 형태 G가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 형태 G의 ¹H NMR 스펙트럼은 형태 G가 약 0.5몰 당량의 EtOAc를 함유한다는 것을 보여준다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 화합물 1의 EtOAc 반용매화물이다.

또 다른 실시양태에서, 형태 G는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 G는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 G의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

형태 H

특정 실시양태에서, 형태 H가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 H는 화합물 1의 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 H는 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 H는 화합물 1의 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 H는 화합물 1의 DMSO 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 F는 화합물 1의 DMSO 반용매화 형태이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 F는 평형 실험, 증발 실험, 냉각 재결정화 실험 및 및 항용매 재결정화 실험을 통해 수득된다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 DMSO를 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다.

특정 실시양태에서, 1) 2-클로로-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카복스아미드를 3급-부틸아민 및 DMSO와 혼합하는 단계; 2) 소정 온도(예를 들어, 약 55 내지 약 80℃, 예를 들어, 약 68℃)로 소정 시간(예를 들어, 약 40시간 내지 약 80시간, 예를 들어, 약 60시간) 동안 가열하는 단계; 3) 주위 온도로 냉각시키는 단계; 4) 물을 첨가하는 단계; 5) 고체를 수집하고 선택적으로 건조시키는 단계를 포함하는, 형태 F의 제조방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 온도는 약 55 내지 약 80℃, 예를 들어, 약 68℃이다. 한 실시양태에서, 상기 시간은 약 40시간 내지 약 80시간, 예를 들어, 약 60시간이다. 다른 실시양태에서, 물은 약 1시간 내지 약 4시간, 예를 들어, 약 2시간에 걸쳐 첨가한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 H는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 H는 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 H는 도 34에 도시한 바와 같이 대략 8.69, 9.74, 10.23, 12.17, 14.64, 15.38, 16.33, 17.22, 18.04, 18.55, 20.10, 20.62, 21.76, 23.10, 24.18, 25.65, 26.18, 26.78, 27.27, 27.83, 28.43, 29.50, 30.00, 30.54, 31.03, 32.07, 32.65, 33.41, 33.74, 34.86, 35.25, 35.77, 36.22, 36.62, 37.08, 37.59 또는 38.78° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 대략 9.74, 10.23, 14.64, 17.22, 18.04, 18.55, 21.76 또는 24.18° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 H는 대략 9.74, 17.22, 18.04 또는 21.76° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 H는 표 15에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개 또는 37개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 도 35에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 서모그램에 실질적으로 상응하는 TGA 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 대략 75℃ 내지 대략 175℃ 사이에서 샘플의 총 질량의 대략 11.2%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 약 주위 온도 내지 약 300℃로 가열되는 경우 그 총 질량의 약 11.2%가 손실된다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 몰(mole)당 대략 0.5몰의 DMSO에 상응하는, 결정 격자 내에 0.5몰 당량의 용매를 함유한다. 화합물 1의 DMSO 반용매화물의 이론적 DMSO 함량은 10.8중량%로서, 이는 관찰된 TGA 중량 손실에 일치한다. 특정 실시양태에서, 상기 결정성 형태는 화합물 1의 DMSO 반용매화물이다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 160℃에서 최대 흡열 사건을 포함하는 도 36에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 222℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 도 36에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 형태 H는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 H는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 H의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

형태 I

특정 실시양태에서, 형태 I가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 I는 화합물 1의 고체형이다. 다른 실시양태에서, 형태 I는 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 I는 화합물 1의 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 I는 화합물 1의 설폴란 용매화 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 I는 화합물 1의 0.75몰 설폴란 용매화 형태이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 형태 I는 냉각 재결정화 실험 및 및 항용매 재결정화 실험을 통해 수득된다. 특정 실시양태에서, 형태 I는 설폴란 및 물을 포함하는 특정 용매 시스템으로부터 수득된다. 특정 실시양태에서, 형태 I는 설폴란과 물의 용매 혼합물(예를 들어, 약 1:1)로부터 수득된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체형, 예를 들어, 형태 I는, 예를 들어, X선 분말 회절 측정에 의해 제시되는 바와 같이 실질적으로 결정성이다. 한 실시양태에서, 형태 I는 실질적으로 도 38에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 I는 도 38에 도시한 바와 같이 대략 7.94, 10.50, 10.80, 11.86, 13.54, 13.92, 14.79, 16.00, 17.26, 18.27, 18.82, 19.48, 19.78, 20.65, 21.31, 21.78, 22.83, 23.53, 24.12, 24.75, 25.66, 26.29, 27.71, 28.18, 28.73, 29.17, 30.01, 30.52, 31.18, 31.60, 31.85, 32.36, 32.93, 33.59, 34.20, 34.76, 35.42, 36.56 또는 37.67° 2θ에서 하나 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 I는 대략 7.94, 10.50, 11.86, 16.00, 17.26, 18.27, 20.65 또는 24.12° 2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 I는 대략 7.94, 16.00, 18.27 또는 20.65° 2θ에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 I는 표 16에 나타낸 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개 또는 39개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 118℃에서 최대 흡열 사건을 포함하는 도 39에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 213℃의 개시 온도로 흡열 사건을 포함하는 도 39에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 결정성 형태가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 형태 I는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 I는 다른 고체형, 예를 들어, 무정형 고체가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태 I의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

무정형 고체

특정 실시양태에서, 화합물 1의 무정형 고체가 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 무정형 고체는 형태 A의 가열 처리에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 상기 가열 처리 공정은 (1) 형태 A의 온도를 특정 온도(예를 들어, 약 25℃)에서 평형화시키고; (2) 제1 온도(예를 들어, 약 235℃)로 제1 속도(예를 들어, 약 10℃/분)로 가열하고; (3) 제1 시간(예를 들어, 약 2분) 동안 등온으로 유지하고; (4) 제2 온도(예를 들어, 약 -10℃)로 제2 속도(예를 들어, 약 30℃/분)로 냉각시키고; (5) 상기 온도를 제3 속도(예를 들어, 40초마다 약 0.64℃)로 조절하고; (6) 제2 시간(예를 들어, 약 5분) 동안 등온으로 유지하고; (7) 제3 온도(예를 들어, 약 213℃)로 제4 속도(예를 들어, 약 3℃/분)로 가열하고; (8) 생성된 고체를 수집하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 무정형 고체는 실질적으로 도 41에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 대략 25℃ 내지 대략 300℃로 가열되는 경우 약 106.6℃의 유리전이온도를 포함하는 도 42에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 화합물 1의 무정형 고체가 본원에 제공된다.

*또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 무정형 고체는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 무정형 고체는 다른 고체형, 예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H 및 형태 I가 실질적으로 없다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 상기 무정형 고체의 순도는 자그만치 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.8%이다.

사용 방법

화합물 1의 고체형은 동물 또는 사람의 병태를 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 약제로서의 유용성을 갖는다. 또한, 화합물 1의 고체형은 단백질 키나제, 특히 JNK1 및/또는 JNK2에 대해 활성이다. 따라서, 아래에 개시되는 질환의 치료 또는 예방을 포함한, 화합물 1의 고체형의 다수의 용도가 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법은 유효량의 화합물 1의 고체형(들) 하나 이상을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

한 양태에서, 키나제 발현 세포를 유효량의 화합물 1의 고체형과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서의 키나제의 억제방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 키나제는 JNK1, JNK2, 또는 이의 돌연변이체 또는 이소폼, 또는 이들의 조합이다. 예를 들어, 화합물 1의 고체형은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 무정형 고체 또는 이들의 혼합물이다. 추가의 양태에서, 키나제 발현 세포에서의 키나제의 억제방법에 사용하기 위한 화합물 1의 고체형이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, 유효량의 화합물 1의 고체형을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 간질성 폐섬유증, 전신 경화증, 피부경화증, 만성 동종이식 신장병, 항체 매개된 거부반응, 또는 루푸스로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 일부 이러한 실시양태에서, 루푸스는 홍반성 루푸스(원판상 홍반성 루푸스 또는 피부 홍반성 루푸스) 또는 전신성 루푸스이다. 추가의 양태에서, 간질성 폐섬유증, 전신 경화증, 피부경화증, 만성 동종이식 신장병, 항체 매개된 거부반응, 또는 루푸스로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 고체형이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, 유효량의 화합물 1의 고체형을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간염, 지방증(즉, 지방간), 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경화증, 간염, 간세포 암종, 및 만성 또는 재발 알콜 섭취(알콜성 간염), 감염(예를 들어, HCV와 같은 바이러스 감염), 간 이식 또는 약물에 의한 간 손상(예를 들어, 아세트아미노펜 독성)을 수반한 간 섬유증과 같은 간 섬유증 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 일부 이러한 실시양태에서, 유효량의 화합물 1의 고체형을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간염, 지방증(즉, 지방간), 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경화증 및 간염과 같은, 간 섬유증 장애를 야기하는 당뇨병 또는 대사증후군의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 추가의 양태에서, 이러한 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 고체형이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, 유효량의 화합물 1의 고체형을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, JNK1 및/또는 JNK2의 억제제 의해 치료가능하거나 예방가능한 병태의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 이러한 병태의 예는 류마티스관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 천식, 기관지염, 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 염증성 장질환, 과민성 대장 중후군, 점액성 대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 헌팅톤병, 간염, 췌장염, 신장염, 다발성 경화증, 홍반성 루푸스, 타입 II 당뇨병, 비만, 아테롬성 동맥경화증, 혈관성형술 이후의 재협착증, 좌심실비대, 심근경색증, 뇌졸중; 심장, 폐, 내장, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상; 급성 또는 만성 장기 이식 거부, 이식용 장기의 보존, 장기 부전 또는 사지 손실(예를 들어, 허혈-재관류 손상, 정신적 외상, 전신 손상, 교통사고, 크러쉬 손상(crush injury) 또는 이식 부전으로 인한, 그러나 이에 제한되지 않는 것들 포함), 이식편 대 숙주 질환, 내독소 쇼크, 복합장기부전, 건선; 불, 화학품 또는 방사선에 대한 노출로 인한 화상; 습진, 피부염, 피부 이식, 허혈, 수술 또는 정신적 손상(예를 들어, 교통 사고, 총에 의한 부상 또는 사지 크러쉬)과 연관된 허혈성 병태, 뇌전증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 면역학적 반응, 악액질, 혈관형성 또는 증식성 질환, 고형 종양, 및 결장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 두부, 경부, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암을 포함한다. 추가의 양태에서, 이러한 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 고체형이 본원에 제공된다. 일반적으로, 본 발명의 모든 화합물은 기재된 모든 질환의 치료방법에 사용되는 것이 의도된다.

약제학적 조성물 및 투여 경로

화합물 1의 고체형은 캡슐, 미세캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환, 좌제, 주사, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 젤, 스프레이, 용액 및 에멀젼과 같은 통상의 제제 형태로 경구, 국소 또는 비경구로 대상체에 투여될 수 있다. 적합한 제형은 부형제(예를 들어, 수크로즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토즈, 글루코즈, 셀룰로즈, 탈크, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로즈 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 전분, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로즈, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 라이트(light) 무수 규산, 탈크 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 향미제(예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 파우더), 보존제(예를 들어, 나트륨 벤조에이트, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈), 희석제(예를 들어, 물) 및 기재(base) 왁스(예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 통상의 유기 또는 무기 첨가제를 사용하여 주로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물 중의 화합물 1의 고체형의 유효량은 바람직한 효과를 발휘할 수준, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여용 단위 용량의 경우 대상체의 체중 1kg당 약 0.005mg 내지 약 10mg일 수 있다.

대상체에 투여되는 화합물 1의 고체형의 용량은 상당히 광범위하게 가변적이고, 건강 관리 의사가 판단할 수 있다. 일반적으로, 화합물 1의 고체형은 대상체의 체중 1kg당 약 0.005mg 내지 약 10mg의 용량으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있으나, 상기 투여량은 대상체의 연령, 체중 및 의학적 상태와 투여 유형에 따라 적합하게 변할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 대상체의 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 5mg, 약 0.05mg 내지 약 1mg, 약 0.1mg 내지 약 0.75mg 또는 약 0.25mg 내지 약 0.5mg이다. 한 실시양태에서, 1일당 1회 용량이 주어진다. 임의의 경우, 화합물 1의 고체형의 투여량은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 좌우될 것이다. 한 실시양태에서, 국소 농도의 적용은 약 0.01 내지 10μM의 세포내 노출 또는 농도를 제공한다.

다른 실시양태에서, 화합물 1의 고체형을 이를 필요로 하는 대상체에 약 0.375mg/일(day) 내지 약 750mg/일, 약 0.75mg/일 내지 약 375mg/일, 약 3.75mg/일 내지 약 75mg/일, 약 7.5mg/일 내지 약 55mg/일 또는 약 18mg/일 내지 약 37mg/일로 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, 화합물 1의 고체형을 이를 필요로 하는 대상체에 약 1mg/일 내지 약 1200mg/일, 약 10mg/일 내지 약 1200mg/일, 약 100mg/일 내지 약 1200mg/일, 약 400mg/일 내지 약 1200mg/일, 약 600mg/일 내지 약 1200mg/일, 약 400mg/일 내지 약 800mg/일, 약 60mg/일 내지 약 720mg/일, 약 240mg/일 내지 약 720mg/일 또는 약 600mg/일 내지 약 800mg/일로 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1의 고체형을 이를 필요로 하는 대상체에 400mg/일, 600mg/일 또는 800mg/일로 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 화합물 1의 고체형을 이를 필요로 하는 대상체에 약 10mg/일 내지 약 720mg/일, 약 10mg/일 내지 약 480mg/일, 약 60mg/일 내지 약 720mg/일 또는 약 240mg/일 내지 약 720mg/일로 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, 화합물 1의 고체형을 약 10mg 내지 100mg, 약 1mg 내지 200mg, 약 35mg 내지 약 1400mg, 약 125mg 내지 약 1000mg, 약 250mg 내지 약 1000mg 또는 약 500mg 내지 약 1000mg 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체형을 약 100mg 또는 400mg 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, 화합물 1의 고체형을 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 35mg, 50mg, 60mg, 70mg, 100mg, 120mg, 125mg, 140mg, 175mg, 200mg, 240mg, 250mg, 280mg, 350mg, 480mg, 500mg, 560mg, 700mg, 720mg, 750mg, 1000mg 또는 1400mg 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, 화합물 1의 고체형을 약 10mg, 30mg 또는 100mg 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.

화합물 1의 고체형은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 이를 초과하여 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 1회 용량으로서 600mg 이하의 용량이 투여되고, 600mg을 초과하는 용량은 총 1일 용량의 반에 해당하는 양으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 고체형은 14일 동안 1일 1회 투여될 수 있다.

화합물 1의 고체형은 편의상의 이유로 경구 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 고체형은, 경구 투여되는 경우, 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 1의 고체형은 물 또는 쥬스(예를 들어, 사과 쥬스 또는 오렌지 쥬스)에 분산되고 현탁액으로서 경구 투여된다.

화합물 1의 고체형은 또한 피부내, 근육내, 복막내, 경피(percutaneously), 정맥내, 피하, 비내, 경막, 설하, 뇌내, 질내, 경피(transdermally), 직장, 점막, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부로 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강 관리 의사의 재량에 따르고, 부분적으로 의학적 병태의 부위에 좌우된다.

한 실시양태에서, 추가의 담체, 부형제 또는 비히클없이 화합물 1의 고체형을 함유하는 캡슐제가 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, 유효량의 화합물 1의 고체형 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공되고, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다.

상기 조성물은 정제, 저작성 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 1일 용량, 또는 1일 용량의 편리한 분취량을, 단일 정제 또는 캡슐, 또는 편리한 용적의 액체일 수 있는 투여 단위에 함유하도록 제형화될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 용액은, 하이드로클로라이드 염과 같은 수용성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 상기 조성물은 모두 제약 화학에 알려진 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 화합물 1의 고체형을 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고, 적합한 양의 상기 혼합물을 캡술에 충전함으로써 제조할 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 다수의 상이한 종류의 전분과 같은 불활성 분말 물질, 분말 셀룰로즈, 특히 결절성 및 미정질 셀룰로즈; 프럭토즈, 만니톨 및 슈크로즈와 같은 당, 곡물 가루 및 유사한 식용가능한 분말을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

정제는 직접 압착에 의해, 습식 과립화에 의해, 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이들 제형은 보통 상기 화합물 뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 통상의 희석제는, 예를 들어, 다양한 종류의 전분, 락토즈, 만니톨, 카올린, 인산칼슘, 황산칼슘, 무기염, 예컨대 염화나트륨, 및 분말 당을 포함한다. 분말 셀룰로즈 유도체가 또한 유용하다. 일반적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴, 및 락토즈, 프럭토즈, 글루코즈 등의 당과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로즈 및 왁스가 또한 결합제로서 제공된다.

윤활제는 정제 및 펀치에 염료가 부착되지 않도록 하기 위해 정제 제형에 필요할 수 있다. 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고형물로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 정제를 파쇄하기 위해 ?㎱굘퓸珦? 때 팽창하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이는 전분, 클레이, 셀룰로즈, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 특별히, 나트륨 라우릴 설페이트 뿐만 아니라, 예를 들어, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 우드 셀룰로즈, 분말 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸 셀룰로즈가 사용될 수 있다. 정제는 이의 용해 특성을 개질시키기 위해 향미제 및 밀봉제로서의 당으로, 또는 막 형성 보호제로 코팅될 수 있다. 상기 조성물은 또한 저작성 정제로서, 예를 들어, 제형에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 제형화될 수 있다.

화합물 1의 고체형을 좌제로서 투여하고자 하는 경우, 일반적인 기재가 사용될 수 있다. 코코아 버터가 일반적인 좌제 기재이고, 이의 융점을 약간 올리기 위해 왁스를 첨가하여 이를 개질시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌제 기재가 널리 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 A를 포함하는 형태 A를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 B를 포함하는 형태 B를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 C를 포함하는 형태 C를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 D를 포함하는 형태 D를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 E를 포함하는 형태 E를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 F를 포함하는 형태 F를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 G를 포함하는 형태 G를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 H를 포함하는 형태 H를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태 I를 포함하는 형태 I이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 무정형 고체를 포함하는 무정형 고체를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I 및 무정형 고체를 포함하는, 화합물 1의 하나 이상의 고체형(들)의 혼합물을 포함하는데, 화합물 1의 고체형의각각의 가능한 조합이 가능하다.

실시예

다음의 실시예는 설명을 위한 것이지 제한하려고 하는 것이 아니다. 다음 약어가 상세한 설명 및 청구범위에 사용된다.

합성 실시예

아래 비제한적 합성 실시예는 화합물 1의 제조 방법을 나타낸다. 화학 구조에 대한 명칭을 만드는데 ACD/NAME(Advanced Chemistry Development, Inc., Ontario, Canada)을 사용하였고, 화학 구조를 그리는데 Chemdraw(Cambridgesoft, Perkin Elmer, Waltham, MA)를 사용하였다.

실시예 1: 2-(3급-부틸아미노)-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드

2-클로로-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드: 반응기에 25℃에서 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드(16.0kg), 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드(19.0kg), K₂CO₃(14.9kg) 및 THF(160L)를 첨가했다. 상기 배치를 0℃로 냉각시키고, 물(160L)을 첨가하였다. 상기 배치를 0℃에서 추가로 1h 동안 교반하고, 25℃로 가온하고 16h 동안 유지시켰다. 상기 배치의 온도를 25℃에서 유지시키면서 물(288L)을 배치에 첨가하고, 상기 배치를 15℃로 냉각시키고, 추가로 4h 동안 진탕하였다. 상기 배치를 여과하고, 물로 2회(2×80L) 세정하고, 질소 블리드(bleed)로 24h 동안 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 2-클로로-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드를 백색 분말로서 수득하였다(23.3kg, 86% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.97-1.29 (m, 4H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 9.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H).

2-(3급-부틸아미노)-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드(화합물 1): 반응기에 2-클로로-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드(41kg), t-부틸아민(105.3kg) 및 DMSO(205L)를 충전하였다. 상기 배치를 10psig의 질소압하에 68℃로 가열하고, 80h 동안 유지시키고 25℃로 냉각시켰다. 상기 배치를 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 제2 반응기로 여과하였다. 상기 배치를 60℃로 가열하고, 물(205L)을 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 충전하였다. 상기 배치에 60℃에서 진탕된 미분화된 화합물 1로 1시간에 걸쳐 시딩하고, 물(615L)을 60℃에서 3h 내에 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 상기 배치에 충전하였다. 상기 배치를 60℃에서 1h 동안 진탕시키고, 6h에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 물(410mL)로 세척하고, 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 여과하였다. 고체를 질소 블리드로 72h 동안 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 2-(3급-부틸아미노)-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드를 형태 A 및 백색 고체로서 수득하였다(43.5kg, 94% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97-1.28 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.06-2.26 (m, 1H), 2.86-3.07 (m, 1H), 3.74-4.01 (m, 1H), 4.59 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 7.03 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).

2-(3급-부틸아미노)-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드(화합물 1)의 재결정화: 반응기에 2-(3급-부틸아미노)-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드(30g), 2-프로판올(203mL) 및 물(67.5mL)을 충전하였다. 상기 배치를 35℃로 가열하고, 35℃에서 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 제2 반응기로 여과하였다. 제1 반응기 및 이동 라인을, 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 여과된 2-프로판올(33.75mL)과 물(11.25mL)의 혼합물로 세정하였다. 상기 배치를 70℃로 가열하고, 70℃의 배치 온도를 유지하는 상기 배치에 물(360mL)을 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 충전하였다. 배치룰 60℃로 냉각시키고, 여과된 2-프로판올:물의 혼합물(9mL; 1:9 v/v) 중 화합물 1(0.9g)의 슬러리로 60℃에서 시딩하였다. 상기 배치를 60℃에서 30분 동안 진탕시키고, 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 14h 동안 진탕시키고, 여과하고, 2-프로판올:물의 혼합물(60mL; 1:9 v/v 60mL)로 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 세척하였다. 상기 배치를 질소 블리드로 72h 동안 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 2-(3급-부틸아미노)-4-{[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노}피리미딘-5-카복스아미드를 형태 A 및 백색 고체로서 수득하였다(26g, 85% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97-1.28 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.06-2.26 (m, 1H), 2.86-3.07 (m, 1H), 3.74-4.01 (m, 1H), 4.59 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 7.03 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).

실시예 2: 4-(3급-부틸아미노)-2-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드

4-(3급-부틸아미노)-2-클로로피리미딘-5-카복스아미드: NMP(30mL) 중 2,4-디클로로-피리미딘-5-카복스아미드(10.0g), DIPEA(11mL)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 3급-부틸아민(6.6mL)을 상기 혼합물에 충전시키고, 상기 혼합물을 25℃에서 16h 동안 교반하였다. 물(100mL)을 25℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1h 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 물(50mL)로 세척하고, 질소 블리드로 24h 동안 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 4-(3급-부틸아미노)-2-클로로피리미딘-5-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다(8.7g, 84%). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).

4-(3급-부틸아미노)-2-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드: NMP (3.5mL) 중 4-(3급-부틸아미노)-2-클로로피리미딘-5-카복스아미드(0.5g), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(0.40g), Na₂CO₃(0.28g)의 혼합물을 85℃에서 가열하고 6h 동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 35℃로 냉각시키고, 물(10mL)을 첨가하였다. 30분 후, 상기 배치를 25℃로 냉각시키고, 1h 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 물(2.5mL)로 세척하고, 질소 블리드로 24h 동안 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 4-(3급-부틸아미노)-2-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다(0.6g, 89%). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.17 (브로드, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.01 (브로드, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.70-3.25 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.16 (m, 4H).

4-(3급-부틸아미노)-2-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드의 재결정화: 에탄올(1.0mL) 중의 4-(3급-부틸아미노)-2-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(0.2g)의 혼합물을 60℃로 가열하고 30분 동안 유지시켰다. 물(4mL)을 1h에 걸쳐 충전하였다. 상기 혼합물을 1h에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 1h 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 물(4mL)로 세척하고, 질소 블리드로 24h 동안 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 4-(3급-부틸아미노)-2-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드를 수득하였다(0.18g, 90% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.17 (브로드, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.01 (브로드, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.70-3.25 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.16 (m, 4H).

실시예 3: 4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-(((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드

4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-클로로피리미딘-5-카복스아미드: 2,4-디클로로-피리미딘-5-카복스아미드(2g), 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.18g), 중탄산나트륨(1.75g) 및 NMP(10mL)의 혼합물을 25℃에서 24h 동안 교반하였다. 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 물(10mL)을 충전하고, 상기 혼합물을 25℃에서 2h 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, NMP:물(1:1, 10mL)로 세척한 다음, 물(2×10mL)로 세척하고, 질소 스윕으로 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-클로로피리미딘-5-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다(1.97g, 83% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.14 (s, 6H), 2.51-2.53 (m, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).

4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-(((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드: 4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-클로로피리미딘-5-카복스아미드(44g), (1S,3R)-3-아미노사이클로헥산올(27.6g), 탄산칼륨(38.2g) 및 DMSO(300mL)의 혼합물을 85℃에서 12h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(2L) 및 THF와 EtOAc의 혼합물(1:1, 2L)을 첨가하였다. 수성상을 분리하고, 유기층을 포화 염수(2L)로 세척하였다. 상기 유기층을 감압하에 농축시켜 조악한 생성물을 자주색 발포체로 수득하고, 이를 뜨거운 아세토니트릴(1L)로 부수었다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 아세토니트릴(200mL)로 세척하였다. 상기 고체를 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-(((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다(4g, 79% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.91-1.31 (m, 4H), 1.60-1.89 (m, 3H), 2.01-2.20 (m, 7H), 3.34 (s, 1H), 3.37-3.52 (m, 1H), 3.58-3.85 (m, 1H), 4.65 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), [9.23 (s, 0.14 H)], 9.41 (s, 0.86 H).

실시예 4: 2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드

2-클로로-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카복스아미드(4g), 3급-부틸아민(14mL) 및 DMSO(20mL)의 혼합물을 68℃로 가열하고 60시간 동안 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(2×용적, 80mL)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 슬러리를 2시간 동안 진탕시키고, 흡인 여과에 의해 조 생성물을 2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(형태 H)의 DMSO 반용매화물로서 수집하였다.

실시예 5: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 1

경로 1은 리모넨에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. m-CPBA를 사용한 (-)-리모넨의 에폭시드화로 화합물(Y)를 수득하였다. O₃를 사용한 화합물(Y)의 삼중결합의 분리와 뒤이은 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화로 화합물(3)을 수득하였다. 화합물(3)의 에폭사이드를 알켄(4)으로 전환시켰다. 화합물(4)의 아세틸 그룹의 환원성 가수분해로 알콜(5)을 수득하였다. 화합물(5)의 키랄 중심을 토실화, 아지드 첨가 및 환원의 순서로 역전시켜 화합물(7)을 수득하였다. 화합물(7)을 Boc₂O로 보호시켜 화합물(8)을 수득하였다. 화합물(8)의 하이드로붕산화/산화로 트랜스 하이드록실 그룹을 결합시켜 화합물(9a)와 (9b)의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물을 수득하였다. 상기 부분입체이성질체는 키랄 SFC로 분리하여 화합물(9a)를 수득하였다. 화합물(9a)를 HCl과 같은 산으로 탈보호시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 HCl 염(A)을 수득하였다.

실시예 6: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 2

경로 2는 이소프렌에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. 경로 2는 경로 1에서와 같이 공통의 중간체 화합물(8)을 공유한다. 촉매(15) 및 (16)의 존재하에서 이소프렌(12)과 에스테르(11)의 비대칭 딜스-알더 반응으로 98%ee를 초과하는 화합물(17)을 수득하였다. 촉매(15)는 화합물(13)과 화합물(14)의 반응으로부터 생성되었다. LiOH 또는 NaOH와 같은 염기로 화합물(17)을 가수분해아여 산(18)을 수득하였다. 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)를 사용한 산(18)의 쿠르티우스 전위와 뒤이은 t-부탄올 첨가로 입체화학을 보유한 화합물(8)을 수득하였다. 화합물(8)의 하이드로붕산화/산화로 트랜스 하이드록실 그룹을 결합시켜 화합물(9a)와 (9b)의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. (-)-알파-피넨 및 보란-메틸 설파이드로부터 제조된 (+)-디이소피노캄페일보란을 하이드로붕산화제로서 사용하였고, 화합물(9a)와 (9b)를 5-8:1의 비율로 수득하였다. 부분입체이성질체는 MTBE를 사용한 재결정화로 분리하여 화합물(9a)를 수득하였다. 화합물(9a)를 산으로 탈보호시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 HCl 염(A)을 수득하였다. 거울상이성질체 순도는 2-프로판올 중에서의 재결정화로 추가로 증가시킬 수 있다.

몇몇 반응 조건이 화합물(17)의 생성 동안 거울상 이성질체-선택성(enantio-selectivity)에 영향을 미쳤다:

트리플이미드(tiflimide)(16) 부하: 트리플이미드(16)의 부하는 촉매(15)의 부하보다 적어야 한다. 아래 표에 나타낸 바와 같이, 엔안티오머-선택성 및 전환율은 각각 0.3당량:0.2당량, 0.24당량:0.20당량 및 0.24당량:0.15당량과 같이 트리플이미드(16)에 비해 과잉의 촉매(15)가 높았다. 그러나, 트리플이미드를 단지 0.05당량 많게 변화시켜 반응을 종결하면 화합물(17)이 다양한 %ee로 생성되었다. 트리플이미드(16)의 총량이 컬럼 1 및 2에서와 같이 촉매(15)보다 적었을 때, 부식이 관찰되지 않았다. 반면, 트리플이미드(16)의 총량이 컬럼 3 및 4에서와 같이 촉매(15)보다 많았을 때, 화합물(17)의 %ee가 1시간 내에 50%로 감소되었고 2.5h 후에는 0%로 감소되었다. 반응 개시시에 촉매(15)의 양(0.18당량)이 트리플이미드(16)(0.20당량)보다 적었을 때, 화합물(17)은 1h 시점에서 50%ee를 갖고 16h 후 완전히 라세미된다(컬럼 5).

촉매 부하: 촉매(15)를 5 내지 20%몰로 부하하였다. 반응을 -20℃에서 수행하면, 화합물(17)은 촉매 부하에 관계없이 99%ee를 갖는다.

반응 온도: 보다 높은 반응 온도는 보다 낮은 엔안티오머-선택성을 이끈다. 98%를 초과하는 %ee를 얻기 위해 반응을 -20 내지 0℃에서 수행한다.

실시예 7: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 3

경로 3은 이소프렌에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. 이소프렌과 아실 클로라이드(19)의 딜스-알더 반응으로 라세미 화합물(20)을 수득하였다. (S)- 또는 (R)-페닐에탄아민과 같은 키랄 아민을 사용한 화합물(20)의 분해로 거울상이성질체적으로 풍부한 산(18)을 수득하였다. 경로 2의 과정에 따라, 산(18)의 쿠르티우스 전위로 입체화학을 보유한 화합물(18)을 수득하였다. 디페닐포스포릴 아지드 이외에, CDI/NH₂OH/tBuOH와 같은 다른 시약을 쿠르티우스 전위 반응에 사용할 수 있다. 화합물(8)의 하이드로붕산화/산화로 트랜스 하이드록실 그룹을 결합시켜 화합물(9a)와 (9b)의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 디이소피노캄페일보란을 하이드로붕산화제로서 사용하면, 화합물(9a)와 (9b)를 ~5-8:1의 비율로 수득하였다. 부분입체이성질체는 MTBE를 사용한 재결정화로 분리하여 화합물(9a)를 수득하였다. 화합물(9a)를 HCl과 같은 산으로 탈보호시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 HCl 염(A)을 수득하였다.

실시예 8: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 4

경로 4는 이소프렌에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. 키랄 화합물(21)(R=iPr, CH₂Ph)과 이소프렌의 딜스-알더 반응으로 화합물(22)를 수득하였다. 화합물(22)의 가수분해로 중간체 화합물(18)을 수득하였다. 경로 2에서와 같이 (18)의 쿠르티우스 전위로 (8)을 수득하였다. 화합물(8)의 하이드로붕산화/산화로 트랜스 하이드록실 그룹을 결합시켜 화합물(9a)와 (9b)의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. (+)-디이소피노캄페일보란을 하이드로붕산화제로서 사용하면, 화합물(9a)와 (9b)를 ~5-8:1의 비율로 수득하였다. 부분입체이성질체는 MTBE를 사용한 재결정화로 분리하여 화합물(9a)를 수득하였다. 화합물(9a)를 산으로 탈보호시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 HCl 염(A)을 수득하였다.

실시예 9: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 5

경로 5는 니트로에탄(23) 및 이소프렌에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. 니트로에탄(23) 및 이소프렌의 딜스-알더 반응으로 화합물(24)를 수득하였다. 화합물(24)의 가수분해로 4개의 부분입체이성질체(25a 내지 25d)를 수득하였다. 부분입체이성질체(25)를 NaOH, NaOEt 또는 KOtBu와 같은 염기로 처리하여 2개의 거울상이성질체(25a)와 (25b)의 혼합물을 수득하였다. (25a)와 (25b)의 니트로 그룹을 환원시켜 아민(26a) 및 (26b)를 수득하였다. 화합물(26a) 및 (26b)를 분해 또는 키랄 SFC로 분리시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 또는 이의 HCl 염(A)을 수득하였다.

실시예 10: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 6

경로 6은 아민(27)에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. 국제 특허출원공보 WO2012/145569에 기재된 바와 같이, 아민(27)을 화합물(28)로 보호시켜 프탈이미드(29)를 수득하였다. H₂SO₄/KHSO₄와 같은 산으로 탈수시켜 알켄(30)을 수득하였다. (30)을 틸보호시켜 아민(31)을 수득하였다. 아민을 보호시켜 라세믹체(32)를 수득하였다. 화합물(32)의 하이드로붕산화/산화로 트랜스 하이드록실 그룹을 결합시켜 4개의 부분입체이성질체(9a 내지 9d)의 혼합물을 수득하였다. 화합물(9a)를 경로 1에 기재된 대로 키랄 SFC로 정제하였다. 화합물(9a)를 HCl과 같은 산으로 탈보호시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 HCl 염(A)을 수득하였다.

실시예 11: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 7

경로 7은 경로 2에 기재된 대로 제조할 수 있는 R-산(18)에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. (18)의 아이오도락톤화(iodolactonization)로 락톤(33)을 수득하였다. (33)을 NaOMe 또는 NaOiPr과 같은 알콕사이드와 반응시켜 에폭사이드(34)를 수득하였다. 상기 에폭사이드를 Ti(OiPr)₄/Mg/TMSCl로 개방시켜 (35)를 수득하였다. (35)의 가수분해에 이은 (36)의 쿠르티우스 전위로 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 HCl 염(A)을 수득하였다.

실시예 12: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 8

경로 8은 아닐린(37)에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. (37)의 촉매적 수소화에 의한 환원으로 화합물(38)을 수득하였다. NaBH₄와 같은 환원제를 사용한 (38)의 환원으로 화합물(39)를 수득하였다. 키랄 SFC를 사용한 화합물(39)의 정제로 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 또는 이의 HCl 염(A)을 수득하였다. 다르게는, 화합물(39)의 아민을 Boc 그룹으로 보호시켜 부분입체이성질체(40)의 혼합물을 수득하였다. 화합물(40)을 키랄 SFC로 정제하여 화합물(9a)를 수득하였다. 화합물(9a)를 HCl과 같은 산으로 탈보호시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 HCl 염(A)을 수득하였다.

실시예 13: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 9

경로 9는 메틸에틸케톤에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. (41)과 (42)의 반응으로 디케톤(43)을 수득하였다. (S)-페닐에탄아민 또는 (R)-페닐에탄아민과 같은 키랄 아민을 상기 케톤에 첨가하여 (44)를 수득하였다. (44)를 분해하여 거울상이성질체적으로 풍부한 (44a)를 수득하였다. 화합물(44a)를 환원시켜 부분입체이성질체(45)의 혼합물을 수득하였다. 화합물(45a)를 키랄 SFC 또는 분해로 정제하였다. 화합물(45a)를 수소화 탈보호시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 또는 이의 HCl 염(A)을 수득하였다.

실시예 14: (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염의 합성을 위한 경로 10

경로 10은 화합물(46)에서 출발하여 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 및 이의 HCl 염을 만드는데 사용하였다. (46)의 케탈 형성 및 뒤이은 에폭사이드화로 (47)을 수득하였다. 상기 에폭사이드를 AlMe₃/MeLi로 개방시킴으로써 트랜스 알콜을 결합시켜 (48a)및 (48b)를 수득하였다. 화합물(48a)를 키랄 SFC 또는 분해로 정제하였다. 화합물(48a)를 탈보호시켜 케톤(49)을 수득하였다. (49)를 하이드록실아민으로 환원시켜 하이드록실이민(50)을 생성하였다. (50)을 토실화하여 토실이민(51)을 수득하였다. (51)을 Pd(CF₃CO₂)₂/S-SegPhos/H₂/TFE 또는 다른 키랄 촉매로 비대칭 환원시켜 토실아민(52)을 수득하였다. 화합물(52)를 탈보호시켜 (1R,2R,5R)-5-아미노-2-메틸사이클로헥산올 또는 이의 HCl 염(A)을 수득하였다.

고체형

분석 방법

상이한 고체형이 상이한 용매, 온도 및 습도 변화와 같은 다양한 조건하에서 생성될 수 있는지를 조사하기 위해 다형체 스크린을 수행하였다.

다형체 스크린에 사용되는 용매는 n-BuOH, 아세톤, ACN, ACN/물, DCM, DMSO, EtOAc, EtOH, EtOH/물, 헵탄, 헵탄들, IPA, MEK, MeOH, MTBE, THF, THF/물, 톨루엔 및 물을 포함한, HPLC 또는 시약 등급(grade)이다.

다형체 스크린에서 생성된 모든 고체 샘플을 XRPD로 분석하였다. XRPD 분석은 PANalytical Empyrean 또는 1.54Å에서의 Cu Kα 방사선을 사용한 Thermo ARL X'TRA X선 분말 회절로 수행하였다.

PANalytical Empyrean 기구에는 미세 초점 X선 튜브(fine focus X-ray tube)가 장착되어 있다. X선 생성기의 전압 및 전류는 각각 45kV 및 40mA로 세팅하였다. 발산 슬릿(divergence slit)은 1/16° 및 1/8°로 세팅하였고, 수광 슬릿(receiving slit)은 1/16°로 세팅하였다. Pixel 2D 검출기로 회절 방사선을 측정하였다. 세타-2 세타 연속 스캔을 샘플 스피닝 속도 4로 3° 내지 40° 2θ에서 0.013 또는 0.026의 스텝 크기로 세팅하였다. 피크 위치를 점검하는데에 소결된 알루미나 표준을 사용하였다.

Thermo ARL X'TRA 기구에는 미세 초점 X선 튜브가 장착되어 있다. X선 생성기의 전압 및 전류는 각각 45kV 및 40mA로 세팅하였다. 발산 슬릿은 4mm 및 2mm로 세팅하였고, 측정 슬릿(measuring slit)은 0.5mm 및 0.2mm로 세팅하였다. Peltier-냉각된 Si (Li) 고체상 검출기로 회절 방사선을 측정하였다. 1.5° 내지 40° 2θ에서 2.40°/분(0.5초/0.02° 스텝)으로 세타-2 세타 연속 스캔을 사용하였다. 피크 위치를 점검하는데에 소결된 알루미나 표준을 사용하였다.

DSC 분석은 TA Discovery 시차 주사 열량계로 수행하였다. 인듐을 보정(calibration) 표준으로서 사용하였다. 대략 2 내지 5mg의 샘플을 DSC 팬에 놓았다. 상기 샘플을 질소하에 10℃/분의 속도로 300℃의 최종 온도까지 가열하였다. 융점을 외삽 개시 온도로 보고하였다.

TGA 분석은 TA Discovery 열중량 분석기로 수행하였다. 칼슘 옥살레이트를 성능 체크를 위해 사용하였다. 대략 2 내지 10mg의 정확히 칭량된 샘플을 팬에 놓고 TGA 노(furnace)에 부하시켰다. 상기 샘플을 질소하에 10℃/분n의 속도로 300℃의 최종 온도까지 가열하였다.

상기 샘플의 형태 분석을 Even Mini SEM으로 수행하였다. 소량의 샘플을 샘플 홀더에 분산시킨 다음, 금으로 코팅하고 500배 배율로 보았다.

흡습성을 Surface Measurement Systems DVS로 측정하였다. 일반적으로 5 내지 20mg의 샘플 크기를 DVS 기구 샘플 팬에 올려 놓고 상기 샘플을 DVS 자동화 흡착 분석기로 실온에서 분석하였다. 상대 습도가 10% RH 단계로 0%에서 90% RH로 증가하였고, 이어서 95% RH가 되었다. 이어서 상대 습도는 비숫한 방식으로 저하되어 완전 흡착/탈착 주기를 성취하였다.

¹H NMR 스펙트럼을 Bruker 300 MHz NMR 분광계로 수득하였다. 샘플을 DMSO-d₆에 용해시키고 32회의 스캔으로 분석하였다.

평형/슬러리 및 증발 실험

평형 실험(슬러리 실험이라고도 함) 및 증발 실험을 시험 용매 2mL에 과잉의화합물 1을 첨가하여 수행하였다. 생성된 혼합물을 적어도 24h 동안 각각 실온 및 50℃에서 진탕시켰다. 평형에 도달하면, 포화된 상청액을 제거하고, 0.45㎛ PTFE 필터를 사용하여 여과하고, 질소하 실온 및 50℃ 각각에서 개방 바이알 내에서 증발하도록 둔다. 평형으로부터 생성된 고체를 분리하고 분석 전에 공기 건조시켰다.

평형 실험을 출발 물질로서 형태 A를 사용하여 실온 및 50℃에서 수행하였다. 그 결과를 표 1에 요약하였다. MTBE, 헵탄 및 물로부터 분리된 고체는 XRPD 패턴에 의해 형태 A로 확인되었다. 모든 다른 용매로 새로운 형태를 수득하였다. 아세톤, DCM, THF 및 THF/물로부터 분리된 고체는 형태 B로 지정되었다. EtOH/물, EtOH, ACN, ACN/물 및 IPA로부터 분리된 고체는 형태 C로 지정되었다. MeOH로부터 분리된 고체는 형태 D로 지정되었다. n-BuOH로부터 분리된 고체는 형태 E로 지정되었다. 톨루엔으로부터 분리된 고체는 형태 F로 지정되었다. EtOAc로부터 분리된 고체는 형태 G로 지정되었다. DMSO로부터 분리된 고체는 형태 H로 지정되었다. 형태 A 뿐만 아니라 모든 형태가 추가 특징화 동안 용매화물인 것으로 밝혀졌다.

증발 실험은 실온 및 50℃에서 수행하였다. 그 결과를 표 2에 요약하였다. 형태 A에 대해 충분한 용해성을 나타냈던 용매들은 평형 실험 동안 관찰되는 바와 같이 유사한 용매화물 형태를 제공했다.

항용매 재결정화 및 냉각 재결정화 실험

냉각 재결정화를 위해, 각각의 선택된 용매(MeOH, EtOH, EtOH/물)를 60℃에서 화합물 1로 포화시켰다. 상기 용액을 60℃에서 10분 동안 교반하고, 0.45㎛ PTFE 시린지 필터를 사용하여 여과한 다음, 실온으로 자연 냉각시킨 다음 냉장고에 넣었다. 상기 재결정화로부터 생성된 고체를 분리하고 분석 전에 공기 건조시켰다.

항용매 재결정화를 위해, 선택된 용매(MeOH, EtOH, IPA 및 EtOAc)를 60℃에서 화합물 1로 포화시켰다. 고체가 완전히 용해되면, 상기 용액의 일부를 미리 가열된 바이알 속으로 여과하고, 선택된 항용매(물, MTBE 또는 헵탄)를 60℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 자연 냉각시킨 다음 냉장고에 넣었다. 상기 재결정화로부터 생성된 고체를 분리하고 분석 전에 공기 건조시켰다.

MeOH, EtOH, EtOH/물, IPA, EtOAc을 단일 또는 기본 용매로서 사용하였다. 물, MTBE 및 헵탄을 항용매로서 사용하였다. 그 결과를 표 3에 요약하였다. 항용매로서 물을 사용한 결정화만이 형태 A를 생성하였다. 다른 모든 용매 또는 용매 조합은 평형 실험 동안 관찰되는 바와 같이 유사한 용매화물 형태를 제공하였다.

추가 실험을 기본 용매로서 DMSO를 사용하여 수행하였다. 분리된 고체는 새로운 형태인 것으로 밝혀졌고 형태 H로서 지정되었다.

전환 실험

고체 형태들 간의 상호전환을 측정하기 위해 추가의 형태 전환 실험을 수행하였다. 그 결과를 표 4에 요약하였다. 용매화 형태들을 150℃에서 5분 동안 등온적으로 유지시켰고, 생성된 고체는 형태 A에 일치하였다. 모든 수성 슬러리는 또한 형태 A를 제공하였다.

다형태의 요약

화합물 1에 대한 총 8가지의 결절성 형태가 본 다형 스크린 연구 동안 발견되었다. 이들 형태에 대한 XRPD 패턴의 스택 플롯(stack plot)을 도 37에 나타냈고, 물리적 특징을 표 5에 요약하였다.

형태 A

형태 A는 화합물 1의 비화학량론적 채널 수화물 결정성 고체형이다. 이 형태는 대개 수성 또는 "물 풍부" 용매 시스템에서의 재결정 또는 슬리러 실험에서 수득되었다.

형태 A는 또한 형태 H로부터의 전환에 의해 수득될 수 있다. 조악한 형태 H(4g)와 물(40mL)의 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 흡인 여과로 수집하였다. 습윤 케이크를 질소 블리드하 40℃, 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카복스이미드를 형태 A 및 백색 고체로서 수득하였다(3.54g, 80%).

화합물 1의 형태 A 및 형태 H의 안정성에 대한 온도(22℃ 내지 70℃) 및 DMSO 중의 물 조성(50% 내지 88%)의 효과를 표 6 및 도 45에 나타냈다. 이 정보는 형태 A가 물이 풍부한 물/DMSO 혼합물(> 70%)에서 열역학적으로 안정한 형태라는 것을 가리킨다.

형태 A는 60℃에서 1:1(50% 물) 내지 1:4의 DMSO:물(80% 물)에서 유지되었고22℃에서 DMSO 중 70-88% 물에서 형태 A로서 유지되었다. DMSO 중 70% 물은 형태 A와 형태 H간의 형태 전환의 경계선이었다. 그러므로, 최종 용매 조성은 DMSO 중 80% 물로서 선택되었다. 이러한 결과는 5배 용적의 DMSO를 사용한 화합물 1의 합성의 경우, 반응 종결 후 반응 혼합물에 20배 용적의 물을 60℃에서 첨가하면 화합물 1을 형태 A로 수득할 수 있다는 것을 가리킨다.

형태 A는 도 1에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. 결정 습성(crystal habit)은 도 2에 도시한 바와 같이 정육면체형 또는 막대형이다. 형태 A의 TGA 및 DCS 서모그램을 각각 도 4 및 도 5에 나타냈다. DCS 서모그램은 용융/분해에 해당하는 223℃의 개시 온도에서 단지 한 번의 주요 사건을 나타냈다. 0.45wt%의 TGA 중량 손실은 150℃까지 관찰되었다. 형태 A의 ¹H NMR 스펙트럼은 화합물 1의 구조에 일치했다(도 7 참조).

형태 A의 수분 흡착/탈착 거동은 DVS로 측정하였다, 그 결과를 도 6에 요약하였다. 0 내지 10% RH에서의 1.3%의 가파른 변화와 함께 0 내지 95% RH에서 2.3%의 총 질량 변화가 관찰되었다. 흡착/탈착 주기 후, 샘플의 XRPD 회절계 이미지는 어떠한 변화도 나타내지 않았다(도 8 참조). 0 내지 10% RH에서의 가파른 변화가 몇몇 샘플에 대해 관찰되었으나, 물 흡수량은 샘플들 간에 다양했다. 0 내지 95% RH에서의 전체 물 흡수는 분석된 모든 형태 A 샘플에 대해 대략 0.5% 내지 2% 범위였다.

단결정 X선 회절을 사용한 추가의 특징화를 형태 A에 대해 수행하였다. 그 구조를 공간군 P2(1)2(1)2(1)에서 분해했다. 결정 데이터 및 구조 개선을 표 7에 요약하였다. 분말 x선 패턴을 계산했고, 도 1에서 보는 바와 같이, 형태 A에 대해 관찰된 실험적 XRPD 패턴에 일치했다. 물 분자의 부분 점유(fractional occupancy)가 결정 격자 내에서 발견됐다. 대략 20%의 점유율의 포함이 R 인자를 5.2%에서 3.6%로 저하시켰다. 도 2에 나타낸 바와 같이 b 축을 따라 세포를 패킹한 도면은 결정 격자 내의 채널 물 분자를 드러냈다. 이러한 관찰은 형태 A가 채널 수화물이라는 것을 시사했다. 이론적 물 함량은 물 0.2몰 당량에 대해 1.1wt%이고 물 0.5몰 당량에 대해 2.7wt%이다.

압축 시험 및 형태 전환 실험으로 형태 A의 안정성을 추가로 특징화하였다. 2000psi의 압력을 약 1분 동안 적용하면, 상기 물질은 여전히 형태 A였고, 약간 넓은 회절 피크를 갖는다(도 9 참조). 표 4의 형태 전환 실험으로부터의 결과는 가열에 의한 탈용매화시 또는 물 중 슬러리에서 모든 용매화물 형태가 형태 A로 전환되는 것을 보여주었다. 이러한 결과는 형태 A가 화합물 1의 가장 안정한 또는 개발가능한 형태라는 것을 시사한다.

도 1은 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다. 형태 A에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 8에 제공한다.

도 3은 형태 A의 SEM 이미지이다.

24h 시간 후 25℃에서 형태 A의 고유 용해도는 0.038mg/mL였고 pH 4.5에서 0.289mg/mL였다. 형태 A가 채널 수화물이지만, 이는 실온에서 비교적 느린 물 흡수를 나타낸다. 그러나, 형태 A는 40℃/75% RH에서 7개월 동안 저장한 후에는 물을 3% 까지 잠재적으로 흡수할 수 있다. 물 흡수는 저장 조건의 습도에 크게 좌우되므로, 화합물 1을 저장 동안 습기로부터 보호할 것이 권장된다.

형태 B

형태 B는 아세톤, CH₂Cl₂ 또는 THF에서의 형태 A의 재결정화 또는 슬러리 실험으로부터 수득되었다. 형태 B는 도 10에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. 아세톤으로부터 수득된 형태 B의 TGA 및 DCS 서모그램을 각각 도 11 및 도 12에 나타냈다. 8.5wt%의 TGA 중량 손실은 147℃ 근처의 작고 넓은 DSC 피크에 해당되고 형태 B의 용매 손실에 의한 것일 수 있다. 223℃의 개시 온도에서의 주요 DSC 피크는 형태 A의 용융/분해에 해당된다. ¹H NMR 스펙트럼을 형태 B에 대해 수득하였고 대략 0.5몰 당량의 아세톤을 나타냈다(도 13 참조). 화합물 1의 반용매화물의 이론적 아세톤 함량은 관찰된 TGA 중량 손실에 일치하는 8.3wt%이다. 이러한 관찰은 형태 B가 화합물 1의 아세톤 반용매화물이라는 것을 시사하였다. 형태 전환 실험은 탈용매화 온도 이상으로 형태 B를 가열하면 형태 A가 생성된다는 것을 보여주었다. 물 중 형태 B의 슬러리는 또한 형태 A를 생성시켰다.

형태 B에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 9에 제공한다.

도 13은 형태 B의 ¹H NMR (DMSO-d₆)를 다음과 같이 제공한다: δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.28 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.60 - 1.74 (m, 1H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.09 (s, 3H, 아세톤), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 3.76 - 3.99 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).

형태 C

형태 C는 EtOH/물, EtOH, ACN 또는 IPA에서의 형태 A의 재결정화 또는 슬러리 실험으로부터 수득되었다. 형태 C는 도 14에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. EtOH/물로부터 수득된 형태 C의 TGA 및 DCS 서모그램을 각각 도 15 및 도 16에 나타냈다. 7.3wt%의 TGA 중량 손실은 143℃ 근처의 작고 넓은 DSC 피크에 해당되고 형태 C의 용매 손실에 의한 것일 수 있다. 224℃의 개시 온도에서의 주요 DSC 피크는 형태 A의 용융/분해에 해당된다. ¹H NMR 스펙트럼을 형태 C에 대해 수득하였고 대략 0.5몰 당량의 EtOH를 나타냈다(도 17 참조). 화합물 1의 반용매화물의 이론적 EtOH 함량은 관찰된 TGA 중량 손실에 일치하는 6.7wt%이다. 이러한 관찰은 형태 C가 화합물 1의 에탄올 반용매화물이라는 것을 시사하였다. 형태 전환 실험은 탈용매화 온도 이상으로 형태 C를 가열하면 형태 A가 생성된다는 것을 보여주었다. 물 중 형태 C의 슬러리는 또한 형태 A를 생성시켰다.

형태 C에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 10에 제공한다.

도 17은 형태 C의 ¹H NMR (DMSO-d₆)를 다음과 같이 제공한다: δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 - 1.27 (m, 5.6 H) {1.02 (t, J = 7.0 Hz, 1.6H, 에탄올) 포함}, 1.36 (s, 9H), 1.67 (dd, J　= 3.3, 13.1 Hz, 1H), 1.81 - 2.00 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.87 - 3.05 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.44 (qd, J = 5.1, 7.0 Hz, 1H, 에탄올), 3.74 - 3.99 (m, 1H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J　=　5.7 Hz, 1H), 6.45 - 6.77 (m, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.92 (br. s., 1H).

형태 D

형태 D는 MeOH에서의 형태 A의 재결정화 또는 슬러리 실험으로부터 수득되었다. 형태 D는 도 18에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 D의 TGA 및 DCS 서모그램을 각각 도 19 및 도 20에 나타냈다. 대략 4wt%의 TGA 중량 손실은 170℃ 근처의 작고 넓은 DSC 피크에 해당되고 형태 D의 용매 손실에 의한 것일 수 있다. 223℃의 개시 온도에서의 주요 DSC 피크는 형태 A의 용융/분해에 해당된다. ¹H NMR 스펙트럼을 형태 D에 대해 수득하였고 대략 0.5몰 당량의 MeOH를 나타냈다(도 21 참조). 화합물 1의 반용매화물의 이론적 MeOH 함량은 관찰된 TGA 중량 손실과 유사한 4.7wt%이다. 이러한 관찰은 형태 D가 화합물 1의 메탄올 반용매화물이라는 것을 시사하였다. 형태 전환 실험은 탈용매화 온도 이상으로 형태 D를 가열하면 형태 A가 생성된다는 것을 보여주었다. 물 중 형태 D의 슬러리는 또한 형태 A를 생성시켰다.

형태 D에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 11에 제공한다.

도 21은 형태 D의 ¹H NMR (DMSO-d₆)를 다음과 같이 제공한다: δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.05 - 1.28 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.67 (dd, J = 3.1, 13.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 2.86 - 3.04 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1.6H, 메탄올), 3.76 - 3.99 (m, 1H), 4.09 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.95 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).

형태 E

형태 E는 n-BuOH에서의 형태 A의 재결정화 또는 슬러리 실험으로부터 수득되었다. 형태 E는 도 22에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 E의 TGA 및 DCS 서모그램을 각각 도 23 및 도 24에 나타냈다. 대략 10.3wt%의 TGA 중량 손실은 124℃ 근처의 작고 넓은 DSC 피크에 해당되고 형태 E의 용매 손실에 의한 것일 수 있다. 224℃의 개시 온도에서의 주요 DSC 피크는 형태 A의 용융/분해에 해당된다. ¹H NMR 스펙트럼을 형태 E에 대해 수득하였고 대략 0.5몰 당량의 n-BuOH를 나타냈다(도 25 참조). 화합물 1의 반용매화물의 이론적 n-BuOH 함량은 관찰된 TGA 중량 손실에 일치하는 10.3wt%이다. 이러한 관찰은 형태 E가 화합물 1의 n-BuOH 반용매화물이라는 것을 시사하였다. 형태 전환 실험은 탈용매화 온도 이상으로 형태 E를 가열하면 형태 A가 생성된다는 것을 보여주었다. 물 중 형태 E의 슬러리는 또한 형태 A를 생성시켰다.

형태 E에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 12에 제공한다.

도 25는 형태 E의 ¹H NMR (DMSO-d₆)를 다음과 같이 제공한다: δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H, n-부탄올), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.25 (m, 3H), 1.25 - 1.46 (m, 11H){1.36 (s, 9H), 1.3 - 1.46 (m, 2H, n-부탄올) 포함}, 1.67 (dd, J = 3.2, 13.0 Hz, 1H), 1.81 - 2.00 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.86 - 3.05 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H, n-부탄올), 3.75 - 3.99 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).

형태 F

형태 F는 톨루엔에서의 형태 A의 재결정화 또는 슬러리 실험으로부터 수득되었다. 형태 F는 도 26에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. 회절 패턴의 분산 특징은 상기 샘플의 낮은 결정성을 시사한다. 형태 F의 TGA 및 DCS 서모그램을 각각 도 27 및 도 28에 나타냈다. 대략 6.9wt%의 TGA 중량 손실은 113℃ 근처의 작고 넓은 DSC 피크에 해당되고 형태 F의 용매 손실에 의한 것일 수 있다. 223℃의 개시 온도에서의 주요 DSC 피크는 형태 A의 용융/분해에 해당된다. ¹H NMR 스펙트럼을 형태 F에 대해 수득하였고 대략 0.3몰 당량의 툴루엔을 나타냈으며(도 29 참조) 이는 관찰된 TGA 중량 손실에 일치한다. 이러한 관찰은 형태 F가 화합물 1의 0.3몰 톨루엔 용매화물이라는 것을 시사하였다. 형태 전환 실험은 탈용매화 온도 이상으로 형태 F를 가열하면 형태 A가 생성된다는 것을 보여주었다. 물 중 형태 F의 슬러리는 또한 형태 A를 생성시켰다.

형태 F에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 13에 제공한다.

도 29는 형태 F의 ¹H NMR (DMSO-d₆)를 다음과 같이 제공한다: δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.29 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.67 (dd, J = 3.3, 13.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.06 - 2.23 (m, 1H), 2.30 (s, 0.9H, 톨루엔), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 3.71 - 4.00 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.08 - 7.30 (m, 1.4H, 톨루엔), 7.50 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).

형태 G

형태 G는 EtOAc에서의 형태 A의 재결정화 또는 슬러리 실험으로부터 수득되었다. 형태 G는 도 30에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 G의 TGA 및 DCS 서모그램을 각각 도 31 및 도 32에 나타냈다. 11.9wt%의 TGA 중량 손실은 116℃ 근처의 작고 넓은 DSC 피크에 해당되고 형태 G의 용매 손실에 의한 것일 수 있다. 223℃의 개시 온도에서의 주요 DSC 피크는 형태 A의 용융/분해에 해당된다. ¹H NMR 스펙트럼을 형태 G에 대해 수득하였고 대략 0.5몰 당량의 EtOAc을 나타냈다(도 33 참조). 화합물 1의 반용매화물의 이론적 EtOAc 함량은 관찰된 TGA 중량 손실에 일치하는 12.1wt%이다. 이러한 관찰은 형태 G가 화합물 1의 EtOAc 반용매화물이라는 것을 시사하였다. 형태 전환 실험은 탈용매화 온도 이상으로 형태 G를 가열하면 형태 A가 생성된다는 것을 보여주었다. 물 중 형태 G의 슬러리는 또한 형태 A를 생성시켰다.

형태 G에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 14에 제공한다.

도 33은 형태 G의 ¹H NMR (DMSO-d₆)를 다음과 같이 제공한다: δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.29 (m, 5H) {1.17 (t, J = 9.0 Hz, EtOAc) 포함}, 1.29 - 1.46 (m, 9H), 1.60 - 1.76 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.99 (s, 1.4H, EtOAc), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.88 - 3.06 (m, 1H), 3.75 - 3.97 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H, EtOAc), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.52 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).

형태 H

형태 H는 DMSO에서의 형태 A의 재결정화 또는 슬러리 실험으로부터 수득되었다. 형태 H는 도 34에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 H의 TGA 및 DCS 서모그램을 각각 도 35 및 도 36에 나타냈다. 11.2wt%의 TGA 중량 손실은 160℃ 근처의 작고 넓은 DSC 피크에 해당되고 형태 H의 용매 손실에 의한 것일 수 있다. 222℃의 개시 온도에서의 주요 DSC 피크는 형태 A의 용융/분해에 해당된다. 화합물 1의 반용매화물의 이론적 DMSO 함량은 관찰된 TGA 중량 손실에 일치하는 10.8wt%이다. 이러한 관찰은 형태 H가 화합물 1의 DMSO 반용매화물이라는 것을 시사하였다. 형태 전환 실험은 탈용매화 온도 이상으로 형태 H를 가열하면 형태 A가 생성된다는 것을 보여주었다. 물 중 형태 H의 슬러리는 또한 형태 A를 생성시켰다.

형태 H에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 15에 제공한다.

형태 H의 ¹H NMR (MeOD)는 다음을 제공한다: δ 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.38 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.78 (dq, J = 3.3, 13.2 Hz, 1H), 1.90 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.40 (m, 1H), 2.65 (s, 3H, DMSO), 2.95 - 3.24 (m, 1H), 3.85 - 4.21 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).

형태 I

형태 I는 설폴란 및 물에서의 형태 A의 재결정화로부터 수득되었다. 형태 I는 도 38에 도시한 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 I의 DCS 서모그램을 도 39에 나타냈다. 118℃ 부근의 DSC 피크는 형태 I의 용매 손실에 의한 것일 수 있다. 213℃의 최대 온도에서의 주요 DSC 피크는 형태 A의 용융/분해에 해당된다. 형태 I의 ¹H NMR 스펙트럼은 대략 0.75몰 당량의 설폴란을 나타냈다(도 40 참조). 이러한 관찰은 형태 I가 화합물 1의 0,75몰 설폴란 용매화물이라는 것을 시사하였다.

형태 I에 대한 X선 회절 피크 리스트는 아래 표 16에 제공한다.

도 40은 형태 I의 ¹H NMR (DMSO-d₆)를 다음과 같이 제공한다: δ 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.59 - 1.74 (m, 1H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 2.80 - 3.18 (m, 4H), 3.74 - 4.02 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.82 - 9.06 (m, 1H).

무정형 고체

화합물 1의 무정형 고체를 형태 A의 열처리로 수득하였다. 상기 열처리 공정은 (1) 형태 A의 온도를 25℃에서 평형화하고; (2) 10℃/분의 속도로 235℃까지 가열하고; (3) 2분 동안 등온으로 유지시키고; (4) 30℃/분의 속도로 -10℃로 냉각시키고; (5) 40초마다 0.64℃를 조절하고; (6) 5분 동안 등온으로 유지시키고; (7) 3℃/분의 속도로 213℃까지 가열하고; (8) 생성된 고체를 수집하는 것으로 포함한다.

상기 무정형 고체는 도 41에 나타낸 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 상기 무정형 고체 샘플의 DSC 서모그램을 도 42에 나타냈다. 상기 무정형 고체는 대략 106.6℃의 유리전이온도를 갖는다,

도 43 및 도 44는 무정형 고체의 ¹H-NMR 스펙트럼 및 LCMS를 제공한다.

생물학적 실시예

생물학적 분석

A. 시간 분해 형광 분석

JNK1 분석. JNK1 활성을 모니터링하기 위해 384-웰 시간 분해 형광 분석을 사용할 수 있다. JNK1 분석은 다음 분석 버퍼에서 실시할 수 있다: 50mM HEPES, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA, 2mM DTT 및 0.01% Tween 20. 반응을 개시하기 위해, 각각의 웰에서의 20μM의 총 분석 용적을 위해, 100nM의 ULight^TM-표지화된 4EBP1 펩타이드(Perkin-Elmer)와 5μM의 ATP를 500pM의 JNK1(Carna Biosciences)과 혼합할 수 있다. 상기 분석을 실온에서 1h 동안 배양하고, 각 웰에 20μL의 정지액을 첨가함으로써, 30mM EDTA와 4nM Eu-안티-4EBP1의 혼합물을 사용하여 종결시켰다. 플레이트를 Perkin-Elmer Envision Reader로 판독할 수 있다.

JNK2 분석. JNK2 활성을 모니터링하기 위해 384-웰 시간 분해 형광 분석을 사용할 수 있다. JNK2 분석은 다음 분석 버퍼에서 실시할 수 있다: 50mM HEPES, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA, 2mM DTT 및 0.01% Tween 20. 반응을 개시하기 위해, 각각의 웰에서의 20μM의 총 분석 용적을 위해, 100nM의 ULight^TM-표지화된 4EBP1 펩타이드(Perkin-Elmer)와 5μM의 ATP를 500pM의 JNK2(Carna Biosciences)과 혼합할 수 있다. 상기 분석을 실온에서 1h 동안 배양하고, 각 웰에 20μL의 정지액을 첨가함으로써, 30mM EDTA와 4nM Eu-안티-4EBP1의 혼합물을 사용하여 종결시켰다. 플레이트를 Perkin-Elmer Envision Reader로 판독할 수 있다.

B. Z'-LYTE ^® 케스케이드 분석

JNK1 분석. Z'-LYTE^® 케스케이드 키나제 분석을 다음 버퍼에서 실시할 수 있다: 50mM HEPES(pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA 및 1mM DTT. 1.81-7.25ng JNK1, 25ng 불활성 MAPKAPK2, 100μM ATP 및 2μM Ser/Thr 04 펩티드를 함유하는 10μL의 키나제 반응 혼합물을 제조할 수 있다. 상기 분석을 실온에서 1h 동안 배양할 수 있다. 이어서, 전개 시약 A(Invitrogen, PV3295)의 1:512 희석액 5μL를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 추가로 1h 동안 배양할 수 있다. 이어서 데이터를 형광 플레이트 판독기로 판독하고 분석할 수 있다.

JNK2 분석. JNK2 Z'-LYTE^® 케스케이드 키나제 분석을 다음 버퍼에서 실시할 수 있다: 50mM HEPES(pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA, 2mM DTT. 0.38-1.5ng JNK2, 100ng 불활성 MAPKAPK2, 100μM ATP 및 2μM Ser/Thr 04 펩티드를 함유하는 10μL의 키나제 반응 혼합물을 제조할 수 있다. 상기 분석을 실온에서 1h 동안 배양할 수 있다. 이어서, 전개 시약 A(Invitrogen, PV3295)의 1:512 희석액 5μL를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 추가로 1h 동안 배양할 수 있다. 이어서 데이터를 형광 플레이트 판독기로 판독하고 분석할 수 있다.

C. 방사능 분석

JNK1 분석. 방사능 JNK 키나제 분석을 최종 용적 100μL에서 96-웰 플레이트 포맷으로 수행할 수 있다. 최종 분석 농도는 6.6μM ATP(3배 ATP Km), 2.64 내지 5μg/mL JNK1 및 100μg/mL cJUN일 수 있다. JNK1을 희석 버퍼(20mM HEPES pH 7.6, 0.1mM EDTA, 2.5mM MgCl₂,0.004%(w/v) Triton X100, 2μg/ml 류펩틴, 20mM B-글리세롤 포스페이트, 0.1mM Na₃VO₄ 디티오트레이톨)에 희석한 다음, 기질 용액 버퍼(20mM HEPES pH 7.6, 50mM NaCl, 0.1mM EDTA, 2.5mM MgCl₂, 0.05%(w/v) Triton X100)에 희석된 cJun과 예비혼합할 수 있다. JNK1/cJun 믹스(85μl)를 100% DMSO에 희석된 억제제(5μl)에 첨가하여 5%(v/v)의 최종 DMSO 분석 농도를 수득할 수 있다. 효소, 기질 및 억제제 혼합물을 실온에서 15분 동안 평형화시킬 수 있다. 키나제 버퍼(130mM MgCl₂,6mM 디티오트레이톨, 150mM 파라-니트로페닐 포스페이트, 100μCi/ml γ-[³³P]-ATP) 중 10X ATP 10μL를 첨가함으로써 상기 반응을 개시할 수 있다. 트리클로로아세트산(7.2% TCA 최종)을 통한 단백질의 침전 전에 반응을 60분 동안 진행시킬 수 있다. TCA로 30분간 배양시킨 후, 반응 생성물을, Packard Filtermate를 사용하여 유리 미세필터 96-웰 플레이트(Millipore MAHF CIH60) 상에 수집할 수 있다. 침전물을 인산염 버퍼 염수로 세척하고 cJun에 도입된 인산염의 양을, Packard Topcount-NXT를 사용하여 신틸레이션 계수로 정량화할 수 있다. 모든 분석은 인산염 도입이 시간 및 효소 농도에 선형일 수 있는 조건하에서 수행할 수 있다. IC₅₀값을 cJun 포스포릴화가 대조용 값의 50%로 감소될 수 있는 억제제의 농도로서 계산할 수 있다.

JNK2 분석. 이 분석은 최종 용적 100μL에서 96-웰 플레이트 포맷으로 수행할 수 있다. 최종 분석 농도는 6.6μM ATP(3배 ATP Km), 0.2 내지 0.53μg/mL JNK2 및 100μg/mL cJUN일 수 있다. JNK2를 희석 버퍼(20mM HEPES pH 7.6, 0.1mM EDTA, 2.5mM MgCl₂,0.004%(w/v) Triton X100, 2μg/ml 류펩틴, 20mM B-글리세롤 포스페이트, 0.1mM Na₃VO₄ 디티오트레이톨)에 희석한 다음, 기질 용액 버퍼(20mM HEPES pH 7.6, 50mM NaCl, 0.1mM EDTA, 2.5mM MgCl₂, 0.05%(w/v) Triton X100)에 희석된 cJun과 예비혼합할 수 있다. JNK2/cJun 믹스(85μl)를 100% DMSO에 희석된 억제제(5μl)에 첨가하여 5%(v/v)의 최종 DMSO 분석 농도를 수득할 수 있다. 효소, 기질 및 억제제 혼합물을 실온에서 15분 동안 평형화시킬 수 있다. 키나제 버퍼(130mM MgCl₂,6mM 디티오트레이톨, 150mM 파라-니트로페닐 포스페이트, 100μCi/ml γ-[³³P]-ATP) 중 10X ATP 10μL를 첨가함으로써 상기 반응을 개시할 수 있다. 트리클로로아세트산(7.2% TCA 최종)을 통한 단백질의 침전 전에 반응을 60분 동안 진행시킬 수 있다. TCA로 30분간 배양시킨 후, 반응 생성물을, Packard Filtermate를 사용하여 유리 미세필터 96-웰 플레이트(Millipore MAHF CIH60) 상에 수집할 수 있다. 침전물을 인산염 버퍼 염수로 세척하고 cJun에 도입된 인산염의 양을, Packard Topcount-NXT를 사용하여 신틸레이션 계수로 정량화할 수 있다. 모든 분석은 인산염 도입이 시간 및 효소 농도에 선형일 수 있는 조건하에서 수행할 수 있다. IC₅₀값을 cJun 포스포릴화가 대조용 값의 50%로 감소될 수 있는 억제제의 농도로서 계산할 수 있다.

세포 분석

RAW264.7 포스포-cJun 전세포 분석. RAW264.7 세포를 ATCC(American Tissue Culture Collection)로부터 구입할 수 있고, 90% 고 글루코즈 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(Invitrogen), 10% 소 태아 혈청(Hyclone) 및 2mM L-글루타민(Invitrogen)으로 이루어진 성장 배지에서 유지시킬 수 있다. 모든 세포를 95% 공기 및 5% CO₂ 중 37℃에서 배양할 수 있다. 세포를 96-웰 플레이트의 120μL의 성장 배지 중에서 웰당 1.0×10⁵개의 세포의 밀도로 플레이팅할 수 있다. 디아미노피리미딘 화합물 스톡(30mM)을 DMSO로 연속적으로 희석할 수 있고, 성장 배지로 추가로 희석할 수 있고, 15μL의 용적으로 10배 진한 용액으로서 각 웰에 첨가할 수 있고, 혼합하고, 세포와 함께 배양시킬 수 있다. 화합물 비히클(DMSO)을 모든 웰에서 0.2%의 최종 농도로 유지시킬 수 있다. 30분 후, 세포를 최종 농도 25ng/mL의 리포폴리사카라이드(ALEXIS Biochemicals)로 활성화시킬 수 있다. 리포폴리사카라이드는 성장 배지 중 10배 진한 용액으로서 첨가할 수 있고 각 웰당 15μL의 용적으로 첨가할 수 있다. 세포 플레이트를 1h 동안 배양할 수 있고, 이후 세포 배지를 제거할 수 있다. 세린 63으로 포스포릴화될 수 있는 c-Jun 단백질의 수준을, 세포용해 버퍼 중 NaCl의 농도를 최종 농도 350mM로 증가시킬 수 있는 것을 제외하고는, 전세포 용해물 키트-포스포-c-Jun (Ser 63) 분석(Whole Cell Lysate Kit-Phospho-c-Jun (Ser 63) Assay (Meso Scale Discovery))을 위한 제조자의 지시에 따라 측정할 수 있다. IC₅₀값을 cJun 단백질의 포스포릴화 수준이 시그널 윈도우의 50%로 감소될 수 있는 디아미노피리미딘 화합물의 농도로서 계산할 수 있다. 표 1, 2 및 3의 특정 화합물들은 이 분석에서 0.01 내지 30μM 범위의 IC₅₀값을 갖는다.

Jurkat T 세포 IL-2 생산 분석. Jurkat T 세포(클론 E6-1)를 ATCC로부터 구입할 수 있고, 10% 소 태아 혈청(Hyclone) 및 페니실린/스트렙토마이신과 함께, 2 mM L-글루타민(Mediatech)을 함유하는 RPMI 1640 배지로 이루어진 성장 배지에서 유지시킬 수 있다. 모든 세포를 95% 공기 및 5% CO₂ 중 37℃에서 배양할 수 있다. 세포를 96-웰 플레이트의 120μL의 성장 배지 중에서 웰당 1.0×10⁵개의 세포의 밀도로 플레이팅할 수 있다. 디아미노피리미딘 화합물 스톡(20mM)을 성장 배지로 희석할 수 있고, 15μL의 용적으로 10배 진한 용액으로서 각 웰에 첨가할 수 있고, 혼합하고, 세포와 함께 30분 동안 예비배양시킬 수 있다. 화합물 비히클(디메틸설폭사이드)을 모든 샘플에서 0.2%의 최종 농도로 유지시킬 수 있다. 30분 후, 세포를 PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트; 최종 농도 50ng/mL) 및 PHA(파이토헤마글루티닌; 최종 농도 1μg/mL)로 활성화시킬 수 있다. PMA 및 PHA를 성장 배지로 구성된 10배 진한 용액으로서 첨가할 수 있고 각 웰당 15μL의 용적으로 첨가할 수 있다. 세포 플레이트를 6h 동안 배양할 수 있다. 세포를 원심분리로 펠렛(pellet)화하고, 상기 배지를 제거하고 -20℃에서 저장할 수 있다. 배지 부분표본(aliquot)을 사람 IL-2 조직 배양 키트(Human IL-2 Tissue Culture Kit)(Meso Scale Discovery)에 대한 제조자의 지시에 따라 분석할 수 있다. IC₅₀값을 IL-2 생산이 시그널 윈도우의 50%로 감소될 수 있는 디아미노피리미딘 화합물의 농도로서 계산할 수 있다. 표 1, 2 및 3의 특정 화합물들은 이 분석에서 0.01 내지 10μM 범위의 IC₅₀값을 갖는다.

임상적 프로토콜

건강한 대상체에서의 화합물 1의 단일 및 다중 증가 용량의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 상 1, 무작위, 2 파트(two-part) 연구.

기본 목적은 건강한 대상체에서의 화합물 1의 단일 및 다중 경구 용량의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것이다.

이차 목적은 단일 및 다중 경구 용량에 따른 화합물 1의 약동학(PK)을 평가하기 위한 것이다.

연구 설계.

본 연구는 2군데의 연구 센터에서 수행되는 2 파트 연구이다.

파트 1은 건강한 대상체에서의 단일 경구 용량에 따른 화합물 1의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 제어된 연구이다. 연구원 및 연구 참가자들은 연구 내내 치료에 대해 알지 못하는 반면, 스폰서는 알고 있다. 선택된 연구 설계는 순차적 그룹에서의 용량 증가이다.

파트 1에서, 대략 56명의 대상체를 무작위로 선택하고 7개의 계획된 코호트(cohort)로 등록한다. 각 코호트는 8명의 대상체로 이루어지고; 6명의 대상체는 화합물 1을 투여받고 2명의 대상체는 위약을 투여받는다.

파트 1의 과정 동안, 각 대상체는 선별 단계, 기준선 단계, 치료 단계 및 추적 방문에 참여한다. 대상체들은 적격성을 위해 선별된다. 선별시 모든 포함 기준에 맞고 제외 기준에 해당되지 않는 대상체들이 기준선 평가를 위해 1일(Day 1)에 임상 장소로 복귀하고, 1일에서 4일(Day 4)에 임상 장소에서 거주한다. 대상체들에게 시험용 제품(investigational product(IP); 화합물 1 또는 위약)의 단일 경구 용량을 1일에 절식 조건하에서 무작위 스케줄에 따라 투여한다. PK 및/또는 임상 실험실 평가 및/또는 탐구 분석을 위해 미리 특정된 시간에 혈액 및 뇨 샘플을 수집한다. 연구 내내 안전성을 모니터링한다. 대상체들은 필요한 연구 절차가 종료됨에 따라 4일에 임상 장소에서 퇴거하고 7일(±1일 윈도우)에 추적 방문을 위해 임상 장소로 복귀한다. 대상체가 본 연구를 중단하는 경우, 조기 종결(early termination: ET) 방문을 수행한다.

각 코호트 후에, 안전성 데이터를 검토하고 PK 데이터를 필요에 따라 검토한다. 특정 용량 증가에 따라 각 용량 증가 전에 매개변수를 검토해야 한다.

파트 2는 건강한 대상체에서의 다중 경구 용량(14일까지의 투여)에 따른 화합물 1의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 제어된 연구이다. 연구원 및 연구 참가자들은 연구 내내 치료에 대해 알지 못하는 반면, 스폰서는 알고 있다. 선택된 연구 설계는 순차적 그룹에서의 용량 증가이다.

파트 2는 240mg을 포함한 전체 1일 용량이 파트 1에서 평가될 때까지 개시하지 않는다. 파트 1에서의 안전하고 효과적인 용량만이 파트 2에서 투여된다.

파트 2에서, 대략 48명의 대상체를 무작위로 선택하고 6가지의 계획된 코호트로 등록한다. 각 코호트는 8명의 대상체로 이루어지고; 6명의 대상체는 화합물 1을 투여받고 2명의 대상체는 위약을 투여받는다.

파트 2의 과정 동안, 각 대상체는 선별 단계, 기준선 단계, 치료 단계 및 추적 방문에 참여한다. 대상체들은 적격성을 위해 선별된다. 선별시 모든 포함 기준에 맞고 제외 기준에 해당되지 않는 대상체들이 기준선 평가를 위해 1일(Day 1)에 임상 장소로 복귀하고, 1일에서 17일(Day 17)에 임상 장소에서 거주한다. IP(화합물 1 또는 위약)의 제1 용량을 1일에 절식 조건하에서 무작위 스케줄에 따라 투여한다. 동일한 전체 1일 용량을 2일 내지 14일에 절식 조건하에서 투여한다. PK 및/또는 임상 실험실 평가 및/또는 탐구 바이오마커를 위해 미리 특정된 시간에 혈액 샘플을 수집한다. 임상 실험실 평가를 위해 미리 특정된 시간에 뇨 샘플을 수집한다. 연구 내내 안전성을 모니터링한다. 대상체들은 필요한 연구 절차가 종료됨에 따라 17일에 임상 장소에서 퇴거하고 21일(±1일 윈도우)에 추적 방문을 위해 임상 장소로 복귀한다. 대상체가 본 연구를 중단하는 경우, ET 방문을 수행한다.

연구 집단: 인종에 상관없이 18세 내지 50세의 대략 104명의 건강한 대상체(남성 또는 출산가능성이 없는 여성)를 연구에 등록하고, 대략 56명의 대상체를 파트 1에 참여시키고 대략 48명의 대상체를 파트 2에 참여시킨다.

연구 기간: 첫 번째 대상체의 첫 번째 방문부터 마지막 대상체의 마지막 방문까지 파트 1 및 파트 2를 포함한 연구 추정 기간은 대략 8개월이다.

첫 번째 대상체의 첫 번째 방문부터 마지막 대상체의 마지막 방문까지 파트 1의 임상 단계의 추정 기간은 대략 4개월이다. 선별부터 추적까지 파트 1에 참여한 각 대상체의 추정 기간은 대략 4주이다.

파트 2는 240mg을 포함한 전체 1일 용량이 파트 1에서 평가될 때까지 개시하지 않는다. 파트 1에서의 안전하고 효과적인 용량만이 파트 2에서 투여된다. 첫 번째 대상체의 첫 번째 방문부터 마지막 대상체의 마지막 방문까지 파트 2의 임상 단계의 추정 기간은 대략 6개월이다. 선별부터 추적까지 파트 2에 참여한 각 대상체의 추정 기간은 대략 6주이다.

실험 종료는 연구를 종결하기 위한 마지막 대상체의 마지막 방문일로서, 또는 프로토콜 및/또는 통계적 분석 계획에서 미리 특정된 바와 같이, 1차, 2차 및/또는 탐구 분석에 필요한 마지막 대상체로부터 마지막 데이터 포인트를 받은 날로서, 어느 쪽이든 더 늦은 날로서 정의된다.

연구 치료.

파트 1: 대략 56명의 대상체를 무작위로 7개의 계획된 코호트에 등록하고, 각 코호트는 8명의 대상체로 한다. 각 코호트에서, 6명의 대상체에 화합물 1을 투여하고 2명의 대상체에 위약을 투여한다.

파트 1의 용량을 1일 1회(QD) 캡슐내 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API)(또는 필적하는 위약)으로 투여한다.

다음 표 17의 화합물 1 용량은 파트 1에 대해 계획된 것이다.

만약 참을 수 없는 메스꺼움 또는 구토와 같은 위장(GI) 관련 사건이 일어나면, 전체 1일 용량을 낮추거나 BID 또는 1일 3회(TID)로 투여할 수 있다.

시험 제품은 한 번에 오직 1회의 용량 수준으로 투여하고, 선행의 용량 수준의 안전성 및 내약성이 평가되고 연구원 및 스폰서의 의학적 모니터에 의해 허용가능한 것으로 여겨질 때까지 다음 용량 수준에서의 투여는 개시하지 않는다.

파트 2: 파트 2는 240mg을 포함한 전체 1일 용량이 파트 1에서 평가될 때까지 개시하지 않는다. 파트 1에서의 안전하고 효과적인 용량만이 파트 2에서 투여된다.

대략 48명의 대상체를 무작위로 6개의 계획된 코호트에 등록하고, 각 코호트는 8명의 대상체로 한다. 각 코호트에서, 6명의 대상체에 화합물 1을 투여하고 2명의 대상체에 위약을 투여한다.

파트 2에 대해 계획된 투여 섭생은 14일 동안 캡슐내의 화합물 1(또는 필적하는 위약)의 QD이다. 다음 표 18의 화합물 1 용량 수준이 파트 2에 대해 제안된다.

파트 2의 제안된 용량 수준은 파트 1에서 수득된 데이터를 근거로 변경하고/하거나 없앨 수 있다. 제안된 용량 증가 단계(들)에 대한 변경이 필요하면, 파트 2에서의 최대 용량 증가 단계는 이전 용량 수준의 3배 이하일 것이다. 또한, 파트 2에 투여되는 최대 용량은 파트 1에서의 최대 내약 용량(maximum tolerated dose: MTD)을 넘지 않고 14일 동안 1일 480mg을 넘지 않는다.

만약 참을 수 없는 메스꺼움 또는 구토와 같은 GI 관련 사건이 일어나면, 전체 1일 용량을 낮추거나 BID 또는 TID로 투여할 수 있다.

시험 제품은 한 번에 오직 1회의 용량 수준으로 투여하고, 선행의 용량 수준의 안전성 및 내약성이 평가되고 연구원 및 스폰서의 의학적 모니터에 의해 허용가능한 것으로 여겨질 때까지 다음 용량 수준에서의 투여는 개시하지 않는다. 또한, 특정 용량 수준이 파트 1에서 효과적이지 않으면, 대체 용량 섭생(즉, BID 또는 TID)을 통해 완화되는 GI의 견딜 수 없는 사건(예를 들어, 메스꺼움, 구토)의 경우를 제외하고는, 그 용량 수준 또는 이보다 높은 용량 수준이 파트 2에 투여된다.

안전성 평가 개요. 연구 내내 안전성을 모니터링한다. 안전성 평가는 AE 리포팅, PE, 바이탈 사인, 12-리드 ECG, 임상 실험실 안전성 시험(표준 임상 화학, 혈액학 및 소변 검사 이외에, 간 기능 검사(liver function test: LFT), 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 고밀도 지단백(high-density lipoprotein: HDL) 및 저밀도 지단백(low-density lipoprotein: LDL) 포함), 수반 약물/절차의 검토, FOB 검사 및 대변 모니터링, 및 여성 대상체에 대한 임신 검사를 포함한다. 고지된 동의서(informed consent form: ICF)에 서명한 시점부터 연구가 종결될 때까지, 또한 IP의 최종 투여 후 28일 내에 연구자에게 알려질 때까지 연구 내내 모든 AE(및 이후에 IP와 관련된 것으로 의심되는 시점에서 연구원에게 알려진 SAE)를 모니터링하고 기록한다. 대상체가 ICF에 서명한 시점부터 연구가 종결될 때까지 모든 수반 약물 및 절차를 검토하고 기록한다. 대상체가 어떤 이유로 연구를 중단한다면, ET 방문을 수행한다.

약동학 평가 개요. 연구의 두 파트에서, 혈장 내 화합물 1의 수준을 측정하기 위해 미리 특정된 시간에 혈액 샘플을 수집한다. 파트 1의 코호트 1C 내지 1G(계획된 용량 수준 60mg 내지 720mg)의 경우, 탐구 대사물 분석을 위해 미리 특정된 시간에 뇨 샘플을 수집한다. 혈장 및 뇨 내의 현저한 대사물을 확인하고 뇨 중의 화합물 1을 탐구 분석의 일부로서 정량화한다.

아래 PK 매개변수를 적절한 경우 화합물 1에 대해 평가한다: 관찰된 최대 혈장 농도(C_max); C_max까지의 시간(T_max); 시간 제로에서 무한대로 외삽된, 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역(AUC_∞); 시간 제로에서 최종 정량화할 수 있는 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역(AUC₁); 시간 제로에서 타우(τ)(τ는 투여 간격이다)까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역(AUC_τ); 종결 단계 약물 배출 반감기(t_1/2,z); 경구 투여시 겉보기 총 혈장 클리어런스(CL/F); 종결 단계를 기초로 한, 경구 투여시 분배의 겉보기 총 용적(V_z/F); 1일 및 14일 AUC_τ를 기초로 한 누적 비(ratio of accumulation: RA).

탐구 분석을 화합물 1이 뇨에 풍부하다고 나타나는 경우, 적합한 방법을 사용하여 파트 1에서 수집된 뇨 샘플 중 화합물 1의 농도를 추가로 정량화할 수 있다. 이어서 뇨 분석과 관련된 다음 PK 매개변수를 적절한 경우 측정할 수 있다: 투여 전(predose, 0-시간) 내지 수집 종결의 수집 기간 동안 뇨 중의 분비된 변하지 않은 약물의 누계량(Ae); 투여 전(0-시간) 내지 수집 종결의 수집 기간 동안 뇨 중의 분비된 변하지 않은 투여 용량의 누계%(fe); 신장 클리어런스(CL_r).

다수의 문헌들이 인용되었으며, 이들 문헌들은 전문이 본원에 참조로 원용된다.

Claims

화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하고,
9.80, 10.30, 14.62, 17.29, 18.23, 20.66, 21.74 및 30.55°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이고,
상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법은, 용매 중에서 염기의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 화학식(A)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하고:

상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법.
화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하고,
9.83, 10.21, 12.16, 17.26, 17.61, 18.18, 20.46 및 21.86°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이고,
상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법은, 용매 중에서 염기의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 화학식(A)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하고:

상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법.
화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하고,
10.37, 13.41, 17.54, 17.73, 19.52, 21.54, 22.47 및 23.92°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이고,
상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법은, 용매 중에서 염기의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 화학식(A)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하고:

상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법.
화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하고,
9.92, 10.36, 11.97, 14.50, 17.29, 18.37, 20.10 및 21.81°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이고,
상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법은, 용매 중에서 염기의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 화학식(A)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하고:

상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법.
화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하고,
8.07, 9.21, 12.06, 17.45, 17.79, 18.53, 20.85 및 21.10°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이고,
상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법은, 용매 중에서 염기의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 화학식(A)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하고:

상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법.
화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하고,
9.51, 10.34, 16.94, 17.33, 17.90, 21.28, 28.83 및 31.22°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이고,
상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법은, 용매 중에서 염기의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 화학식(A)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하고:

상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법.
화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하고,
9.74, 10.23, 14.64, 17.22, 18.04, 18.55, 21.76 및 24.18°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이고,
상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법은, 용매 중에서 염기의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 화학식(A)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하고:

상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법.
화학식(iii)의 화합물을 용매 중에서 염기 또는 루이스산의 존재하에 R¹NH₂와 접촉시키는 것을 포함하고,
7.94, 10.50, 11.86, 16.00, 17.26, 18.27, 20.65 및 24.12°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이고,
상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(iii)의 화합물을 제조하는 방법은, 용매 중에서 염기의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 화학식(A)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하고:

상기 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iv)의 화합물의 결정형의 제조방법.
2,4-디클로로피리미딘-5-카복스아미드를 용매 중에서 염기의 존재하에 R²NH₂와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식(iii)의 화합물의 제조방법으로서,

상기 화학식에서,
R²는 이고,
상기 화학식(iii)의 화합물의 제조방법은 R²NH₂를 제조하는 방법을 추가로 포함하되,
R²NH₂를 제조하는 방법은,
화학식(9a)의 화합물을 용매 중에서 염산과 접촉시키는 것을 포함하고:

이 때 용매는 에테르이고,
이 때 염산과의 반응 전에 화학식(9a) 및 (9b)의 화합물들의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분리법을 사용하여 분리시키는 것을 추가로 포함하고:

이 때 상기 키랄 분리법은 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 재결정화, 키랄 HPLC, 키랄 LC 및 키랄 분해(chiral resolution) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화학식(iii)의 화합물의 제조방법.
1) 화학식(iv)의 화합물을 제1 온도에서 제1 용매에 용해시키고; 2) 제2 용매를 상기 생성된 용액에 첨가하고; 3) 상기 용액을 제2 온도로 냉각시키고; 4) 고체를 수집하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화학식(iv)의 화합물의 결정형의 정제방법.

상기 화학식에서,
R¹은 이고,
R²는 이다.
화학식(iii)의 화합물 또는 이의 호변이성질체.

상기 화학식에서,
R²는 이다.