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KR102758791B1 - 2종 이상의 서로 다른 조성물을 함유한 제제학적으로 안정한 연질캡슐제 - Google Patents

2종 이상의 서로 다른 조성물을 함유한 제제학적으로 안정한 연질캡슐제 Download PDF

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KR102758791B1
KR102758791B1 KR1020230164888A KR20230164888A KR102758791B1 KR 102758791 B1 KR102758791 B1 KR 102758791B1 KR 1020230164888 A KR1020230164888 A KR 1020230164888A KR 20230164888 A KR20230164888 A KR 20230164888A KR 102758791 B1 KR102758791 B1 KR 102758791B1
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soft capsule
liquid
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윤소희
홍수봉
최지혜
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코스맥스파마 주식회사
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Abstract

2종 이상의 서로 다른 조성물을 함유한 제제학적으로 안정한 연질캡슐제에 관한 것으로, 각각의 단일제를 복합제형으로 제제화할 수 있으며, 2종 이상의 서로 다른 조성물 간의 반응을 최소화하여 안정성이 향상된 제제를 제공할 수 있다.

Description

2종 이상의 서로 다른 조성물을 함유한 제제학적으로 안정한 연질캡슐제{Pharmaceutically stable soft capsules comprising more than two different types of compositions}
2종 이상의 서로 다른 조성물을 함유한 제제학적으로 안정한 연질캡슐제에 관한 것이다.
종래의 연질캡슐은 오일상의 원료, 약제 및 활성성분을 용해시킨 액상, 액체 내에 고체 또는 건조 고체를 분산시켜 현탁액상으로 만들어 충전하는 것으로 알려져 있다. 연질캡슐은 공기 및 빛으로부터의 완전한 차단을 필요로 하는 물질뿐만 아니라 유효성분 자체가 유상인 정제어유나 토코페롤 등에 대하여 특별한 장점을 지닌 제형이다.
이러한 연질캡슐은 수십 년 동안 널리 알려지며, 건강기능식품과 의약품 및 화장품 등에도 사용되어 왔다. 연질캡슐은 젤라틴, 가소제, 물로 만들어진 외부 피막 및 캡슐내부에 함유되는 충전내용물을 일반적으로 포함한다. 충전내용물은 피막과의 반응성이 없는 양립 가능한 다양한 물질들 중에서 선택될 수 있다. 연질캡슐은 원형, 타원형, 튜브형 등의 다양한 크기로 이용될 수 있으며, 피막을 조제 시에 색소를 첨가하여 다양한 색상으로 만들어 질 수 있다. 한편, 최근 고형제의 복용 편의성을 높이기 위하여 서방형 제제나 복합제 등의 개발이 활발해짐에 따라, 다양한 서방형 기술 및 다층정 등의 제품들이 유통되고 있고 연질캡슐의 경우에도 기존의 단점을 보완하기 위해 연질캡슐 내에 정제나 캡슐 등을 함유할 수 있는 기술들이 나타나고 있다. 그러나, 서로 다른 2종 이상의 조성물을 별도의 과립물을 제조하지 않고, 하나의 연질캡슐 내에 충진된 연질캡슐제의 개발이 필요하다.
일 양상은 제1 약학적 활성성분을 포함하는 제1 조성물과 제2 약학적 활성성분을 포함하는 제2 조성물이 서로 분리된 상으로 존재하는 캡슐 제제를 제공하는 것이다.
다른 양상은 제1 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제1 액상 또는 제1 현탁액의 연속적인 제1 상; 및 제2 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제2 액상 또는 제2 현탁액의 연속적인 제2 상을 포함하는 캡슐 제제를 제공하는 것이다.
제1 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제1 액상 또는 제1 현탁액을 수용하는 제1 수용챔버; 제2 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제2 액상 또는 제2 현탁액을 수용하는 제2 수용챔버; 피막 기제 용액을 시트화하는 시트 형성 유닛; 상기 시트 형성 유닛에 인접하게 배치되어 상기 시트 형성 유닛에서 형성된 시트를 공급받고 상기 시트를 캡슐화하는 한 쌍의 다이롤을 구비하는 캡슐 성형 유닛; 및 상기 한 쌍의 다이롤의 외주부에 인접하게 배치되어, 상기 제1 수용챔버 및 상기 제2 수용챔버로부터 공급받은 상기 제1 액상 또는 제1 현탁액과 상기 제2 액상 또는 제2 현탁액을 상기 캡슐화된 시트에 주입하는 인젝션 세그먼트를 구비하는 주입 유닛;을 포함하고, 상기 제1 액상 또는 제1 현탁액과 제2 액상 또는 제2 현탁액은 서로 분리된 연속적인 상으로 캡슐 제제 내에 존재하며, 상기 인젝션 세그먼트는 상기 제1 수용챔버와 연결되는 제1 주입홀 및 상기 제2 수용챔버와 연결되는 제2 주입홀과, 상기 제1 주입홀과 연통되는 제1 토출홀 및 상기 제2 주입홀과 연통되는 제2 토출홀이 형성된, 캡슐 성형 장치를 제공하는 것이다.
일 양상은 2종 이상의 서로 다른 조성물을 함유한 제제학적으로 안정한 연질캡슐제를 제공한다.
일 구체예에 있어서, 상기 연질캡슐제는 제1 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제1 액상 또는 제1 현탁액의 연속적인 제1 상; 및 제2 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제2 액상 또는 제2 현탁액의 연속적인 제2 상을 포함하는 캡슐 제제인 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 캡슐 제제는 하기의 경우로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다;
(1) 상기 제1 액상 또는 제1 현탁액은 수용성 기제를 포함하고, 상기 제2액상 또는 제2 현탁액은 지용성 기제를 포함하고, 또는 그 반대이거나,
(2) 상기 제1 액상 또는 제1 현탁액은 지용성 기제를 포함하고, 상기 제2액상 또는 제2 현탁액은 지용성 기제를 포함하고, 및
(3) 상기 제1 현탁액은 수용성 기제를 포함하고, 상기 제2 현탁액은 수용성 기제를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 상과 제2 상은 서로 분리된 상으로 존재하는 것일 수 있다. 일 구체예에 따른 캡슐 제제는 제1 약학적 활성 성분이 담지된 연속적인 제1 상 및 제2 약학적 활성 성분이 담지된 연속적인 제2 상으로 구성되고, 상기 연속적인 제1 상 및 연속적인 제2 상은 별도의 계면활성제 또는 물리적인 층의 존재 없이 분리되어 있는 것일 수 있다. 이러한 상 분리는 일반적인 유중수형, 또는 수중유형에서와 같이 하나의 상 내에 다른 불연속적인 상이 분산되어 있는 것과 구분되는 것으로, 두 개의 상이 서로의 영역과 겹치지 않고(또는 하나의 상이 다른 상의 영역을 침범하지 하지 않고, 또는 하나의 상이 다른 상의 영역과 겹치지 않고) 분리되어 있는 것을 의미한다.
따라서, 일 구체예에 따른 캡슐 제제의 상기 제1 상 및 제2 상은 연속적인 상으로 존재하고, 서로의 상의 존재 영역과 중복되지 않는 것일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 연속적인 제1 상 또는 연속적인 제2 상 중 어느 하나는 나머지 상을 통해 서로 분리된 두 개 또는 복수 개의 연속적인 상으로 존재하는 것일 수 있다.
상기 캡슐 제제는 상기 제1 액상 또는 현탁액과 제2 액상 또는 현탁액은 캡슐 성형 장치의 두 개의 독립된 수용챔버에서 두 개의 토출홀을 통해 토출되어 동시에 캡슐 제제로 충진되어 하나의 캡슐 내에서 제제화되는 것일 수 있다. 또한, 상기 제1 액상 또는 제1 현탁액의 기제와 상기 제2 액상 또는 제2 현탁액의 기제의 성분은 서로 상이하고, 제1 액상 또는 제1 현탁액과 상기 제2 액상 또는 제2 현탁액은 서로 다른 물리적 특성을 가져 혼화되지 않는 것일 수 있다. 이로 인해, 상기 캡슐 제제는 추가적인 계면활성제 또는 물리적 층의 존재 없이 연속적인 제1 상 및 제2 상의 서로 분리된 상으로 존재하는 것일 수 있다.
본 명세서에서,"캡슐 제제"는 건강기능식품, 의약품 또는 약물을 캡슐에 충진하거나 캡슐로 피포 성형하여 제조한 것일 수 있다. 따라서, 일 구체예에 따른 캡슐 제제는 캡슐 제제는 약제학적 또는 식품학적 연질 캡슐 피막층(피막 기제)을 추가로 포함할 수 있다. 상기 캡슐 제제는 피막층에 건강기능식품, 의약품 또는 약물이 충진된 형태의 제제일 수 있으며, 상기 피막층은 예를 들어, 전분, 아리바아검, 트라카칸타검, 카라야검, 가티검, 구아검, 로거스트콩검, 타라검, 곤 약검, 알긴, 한천, 카라기난, 플루란, 펙틴, 젤란, 만난, 젤라틴 및 잔탄검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 물질로 이루어진 것일 수 있다. 상기 캡슐 제제는 코팅에 사용하기에 적합한 가소제를 더 포함할 수 있다. 상기 가소제는 글리세린, 에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 피막층 제조에 있어서, 연질 캡슐의 성상 안정성, 붕해 속도, 제제 균질성을 해하지 않는 범위 내에서 라면 기타 첨가제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 피막층은 연질 캡슐 기제는 젤라틴에 글리세린, 당 알코올 및/또는 정제수를 첨가하여 제조될 수 있고, 연질 캡슐의 성상을 좋게 하기 위하여 착색제, 착향제, 보존제 또는 코팅기제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 캡슐 제제는 추가적인 계면활성제 또는 물리적 층의 존재 없이 제1 액상 또는 제1 현탁액; 및 제2 액상 또는 제2 현탁액이 서로 분리된 상으로 존재하는 것일 수 있다. 일반적으로 연질캡슐 제형의 복합 제제의 경우, 제1 약물이 함유된 캡슐 제제 내부에 추가의 코팅층을 포함하는 제2 약물이 함입되어 있거나, 제1 약물에 액상 내용물을 포함하고 제2 약물은 정제 등으로 캡슐 내부에 포함시킴으로써 제1 약물과 제2 약물간의 부적절한 반응을 방지한다. 그러나, 일 양상에 따른 캡슐 제제는 제1 액상 또는 제1 현탁액 내부에 제2 액상 또는 제2 현탁액이 함입되거나 또는 제2 액상 또는 제2 현탁액 내부에 제2 액상 또는 제1 현탁액이 함입되어 있는 상태로 존재하지 않음에도 불구하고 상 분리(phase separation)에 의해 활성 성분 간의 반응성을 최소화할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 유효성 또는 동일 약물의 방출 특성이 상이한 2 이상의 서로 다른 활성 성분을 함유하는 캡슐 제제를 사용하여, 오랜 보관 기간 동안 캡슐 제제 내의 활성 성분의 함량이 변화하지 않음을 통해 캡슐 제제가 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인하였다. 따라서, 일 양상에 따른 캡슐 제제는 적절한 시간 범위 내에서 용출됨으로써 생체이용률이 높아 약물의 약효를 극대화시킬 수 있다.
상기 수용성 기제는 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol) 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리메틸라크릴레이트(polymethyl acrylate), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 포화폴리글리코형 글리세라이드(saturated polyglycorized glyceride, Gelucire), 글리세롤모노스테아레이트(Glycerol monostearate), 탄수화물류 (carbohydrate), 셀룰로오스류 (cellulose), 폴리비닐알코올 (polyvinyl alcohol), 폴리아크릴산 (polyacrylic acid), 프로필렌카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(트랜스큐톨), 트리아세틴(Triacetin), 농글리세린(concentrated glycerin), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트(glycerol monocaprylocaprate), 테트라글리콜(tetraglycol) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 일 수 있다.
상기 지용성 기제는 콩기름, 야자유, 해바라기씨유, 참기름, 들기름, 팜유, 올리브유, 피마자유, 폴리옥실수소화피마자유와 같은 식물유, 스쿠알란, 정제어유 등과 같은 동물유, 바셀린, 유동파라핀, 파라핀, 오조라이트, 세레신, 마이크로크리스탈린 왁스 등과 같은 광물유, 중쇄지방산트리글리세라이드 등일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적 활성 성분"은 생리 활성 물질로서, 개체의 질병 상태 또는 비정상적인 상태 또는 이와 관련된 증상의 개선, 예방, 치료 목적으로 투여되는 물질을 의미할 수 있으며, 의약, 식품, 건강기능식품, 화장품, 미용품, 의약외품, 의료기기 등에 포함될 수 있는 성분을 포함한다, 또한, 상기 제1 약학적 활성 성분과 제2 약학적 활성 성분은 서로 같은 것이거나 서로 다른 것인 것일 수 있다,
상기 제1 약학적 활성 성분은 비스테로이드성 소염진통 활성성분(NSAID), 감기약 성분, 스타틴계 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 본 명세서에서, "소염진통 활성성분(NSAID)"은 스테로이드 구조를 가지지 않고 COX를 저해하는 물질을 통칭하는 것으로 다음의 활성성분을 포함한다. 활성성분의 그 자체로의 유리 산 또는 이의 염일 수 있으며, 이의 이성질체의 유리산 또는 이의 염일 수 있다.
- 살리실레이트류: 아스피린(Aspirin), 디풀루니살(dipulunisal), 살리실산(salicylic acid) 또는 이의 유도체, 살살레이트(Salsalate) 등
- 프로피온산 유도체류: 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜, 플루르비푸로펜(flurbiprofen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 펜부펜(fenbufen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 나프록센(Naproxen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 록소프로펜(loxoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피르프로펜(pirprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 미로프로펜(miroprofen), 티옥사프로펜(tioxapropen), 수프로펜(suprofen), 알미노프로펜(alminoprofen)
- 아세트산 유도체류: 인도메타신(Indomethacin), 술린닥(Sulindac), 케토롤락(Ketorolac), 아세클로페낙(Aceclofenac), 톨메틴(Tometin), 에토돌락(Etodolac), 디클로페낙 (Diclofenac), 나부메톤(Nabumetone)
- 옥시캄 유도체류: 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(Tenoxicam), 로르녹시캄(Lornoxicam), 페닐부타존(Phenylbutazone), 멜록시캄(Meloxicam), 드록시캄(Droxicam), 이속시캄(Isoxicam)
- 안스라닐릭산 유도체류: 메페남산(Mefenamic acid), 메크로페남산(Meclofenamic acid), 플루페남산(Flufenamic acid), 톨페나믹산(Tolfenamic acid)
- 니메술리드(Nimesulide), 세레콕시브(Celecoxib), 로페콕시브(Rofecoxib), 발데콕시브(Valdecoxib), 루미라콕시브(Lumiracoxib).
본 명세서에서, "감기약 성분"은 감기로 인한 발열, 치통, 신경통, 근육통 등의 경감 효과를 가질 뿐만 아니라 진통효과, 항염증 효과, 항발열성 효과 및 진해거담, 비충혈제거제로 사용되는 성분일 수 있다. 상기 감기약 성분은 예를 들어, 살리실산콜린(Choline salicylate), 살리실산아미드(Salicylamide), 아스피린(Aspirin), 에텐자미드(Ethenzamide), 아세트아미노펜(Acetaminophen), 이부프로펜(ibuprofen), 브롬화수소산덱스트로메토르판(Dextromethorphan hydrobromide), 염산노스카핀(Noscapine. HCl), 염산트리메토퀴놀(Trimethoquinol. HCl), 구아이페네신(Guaifenesin), d-말레인산클로르페닐라민 (d-Chlorpheniramine maleate), 구연산카르베타펜탄(Carbetapentane citrate), 구연산티페피딘 (Tipepidine citrate), 염산클로페라스틴(Cloperastine HCl), 펜디조산클로페라스틴(Cloperastine fendizoate), 히벤즈산티페피딘(Tipepidine hibenzate), dl-염산메틸에페드린(DL-Methylephedrine HCl), 염산에페드린(Ephedrine HCl), 염산페닐레프린(Phenylephrine HCl), 염산슈도에페드린(Pseudoephedrine HCl), 페닐프로판올아민(Phenylpropanolamine), 디펙사미드(diphexamide), 염산 페닐아미노프로판올(phenylaminopropanol HCl), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 자일로메타졸린(xylometazoline), 트리펠레나민염산염(Tripelenamine hydrochloride), 트리프롤리딘염산염(Triprolidine hydrochloride), 디펜히드라민염산염(Diphenhydramine hydrochloride), 알리메마진타르타르염(Alimemazine tartrate), 디페닐피랄린염산염 (Diphenylpyraline hydrochloride), 브롬페니라민말레산염(Brompheniramine Maleate), 독실아민숙신산염(Doxylamine succinate), 페니라민말레산염 (Pheniramine maleate), 메피라민말레산염(Mepiramine maleate), 디펜히드라민탄닌산염(Diphenhydramine tannate), 디펜히드라민시트르산염(Diphenhydramine Citrate), 염산알로클라미드(Alloclamide HCl), 노스카핀염산염 (Noscapine hydrochloride),노스카핀(Noscapine), 페닐레프린염산염(Phenylephrine HCl), 구아야콜설폰산칼륨(Potassium guaiacolsulfonate), 세라티오펩티다제(Serratiopeptidase), 세미알칼리프로테아제(Semi-alkaline Protease), 카페인(Caffeine), 벤조산나트륨카페인 (Caffeine and Sodium Benzoate) 등일 수 있다.
또한, 상기 제1 약학적 활성 성분은 HMG-COA 환원효소 억제제를 포함할 수 있고, 구체적으로 스타틴계 약물일 수 있다. 본 명세서에서, "스타틴계 약물"은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤의 생산을 늦추거나 이미 혈액에 존재하는 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증대시킴으로써 콜레스테롤을 감소시킬 수 있다. 상기 스타틴계 약물은 예를 들어, 아토바스타틴(Atorvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(Simvastatin), 프라바스타틴(Pravastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 세리바스타틴 (Cerivastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
상기 제2 약학적 활성 성분은 액상일 수 있으며, 구체적으로 유상일 수 있다. 예를 들어, 상기 제2 약학적 활성 성분은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르, 제산제, 비타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르는 인체에 부작용이 거의 없으면서도 혈청 트리글리세라이드(TG; 중성지방) 수준을 낮추고, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추며, 혈액 응고 인자 VII 인지질 복합체의 활성을 낮추는 역할을 할 수 있다. 본 명세서에서, "오메가-3 지방산"은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)으로 지칭되는 것을 모두 포함하며, 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산 (Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산 (α-linolenic acid), 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 일 구체예에 있어서, 오메가-3 지방산 알킬 에스테르는 C1 내지 C3의 알킬 에스테르일 수 있으며, 에틸 에스테르일 수 있다. 예를 들어, DHA의 에틸 에스테르, EPA의 에틸 에스테르일 수 있다.
본 명세서에서, "제산제"는 산 과다분비의 전형적인 속쓰림 느낌(또는 가슴앓이)을 경감시킬 수 있는 화합물로써 위산 과다 및 위식도역류, 즉 위 점막의 pH를 완충시킴으로써 모두 직접적으로 작용하거나 복부로부터 산 분비를 억제시킴으로써 간접적으로 작용한다. 상기 제산제는 예를 들어, 마갈드레이트 (Magaldrate), 수크랄페이트 (Sucralfate); 시트르산염 (Citrate), 예를 들어 시트르산 나트륨(Sodium citrate) 또는 시트르산 칼륨 (Potassium Citrate); 산화마그네슘(Magnesium oxide); 수산화마그네슘(Magnesium hydroxide); 탄산마그네슘(Magnesium carbonate); 규산마그네슘(Magnesium silicate), 예를 들어 삼규산마그네슘(Magnesium trisilicate); 염기성 알루미늄 아미노아세테이트(Dihydroxyaluminum Aminoacetate); 수화된 산화알루미늄(Aluminium Oxide); 수산화알루미늄(Aluminium hydroxide); 중탄산염, 예를 들어 중탄산나트륨(Sodium bicarbonate); 탄산염(carbonate), 예를 들어 탄산칼슘(Calcium carbonate); 알긴산 (Alginic acid); 알긴산 나트륨 (Sodium alginate); 인산칼슘(Calcium phosphate); 하이드로탈시트(hydrotalcite); 글 리신산 알루미늄(aluminum glycinate); 황산 갈락탄(Galactan sulfate); 미르테카인(myrtecaine), 등일 수 있다.
본 명세서에서, "비타민"은 우리 몸이 올바르게 작용하도록 도와주는 건강에 필수적인 역할을 하는 물질로, 신체 반응과 관련된 역할을 한다. 상기 비타민은 흡수성 및 저장 방식에 따라 수용성 또는 지용성 비타민으로 분류된다. 일 구체예에 있어서, 상기 비타민은 지용성 비타민 또는 수용성 비타민인 것일 수 있다. 상기 지용성 비타민은, 예를 들어, 비타민 D2 또는 D3, 비타민 E 또는 E-아세테이트, 비타민 A, 비타민 K1, K2 또는 비타민 K1, K2의 프로비타민, 프로드러그 일 수 있다. 또한, 상기 수용성 비타민은 예를 들어, 비타민 B1, B2, B6, B12, C, 폴산, 비오틴, 니코틴산아미드 등일 수 있다.
상기 제1 약학적 또는 제2 약학적 활성 성분은 아세트아미노펜(Acetaminophen), 트라마돌염산염(Tramadol hydrochloride), 아세클로페낙(Aceclofenac), 나프록센(Naproxen), 에스오메프라졸마그네슘 삼수화물(Esomeprazole Magnesium Trihydrate), 세티리진염산염(Cetirizine hydrochloride), 슈도에페드린염산염(Pseudoephedrine hydrochloride), 에바스틴(Ebastine), 실로스타졸(Cilostazol), 글리메피리드(Glimepiride), 메트포르민염산염(Metformin hydrochloride), 인산시타글립틴염수화물(Sitagliptin phosphate hydrate), 갈란타민브롬화수소산염(Galantamine hydrobromide), 삭사글립틴일수화물(Saxagliptin monohydrate), 암로디핀베실산염(Amlodipine besylate), 발사르탄(Valsartan), 텔미사르탄(Telmisartan), 히드로클로로티아지드(Hydrochlorothiazide), 올메사르탄메독소밀(Olmesartan Medoxomil), 로수바스타틴칼슘(Rosuvastatin calcium), 나프록센 나트륨(Naproxen sodium), 수마트립탄(Sumatriptan), 프라미펙솔염산염일수화물(Pramipexole dihydrochloride monohydrate), 클로니딘염산염(Clonidine HCl), 니카르디핀염산염(Nicardipine HCl), 메실산독사조신(Doxazosin mesylate), 인다파미드(Indapamide), 펠로디핀(Felodipine), 엘-주속산톨터로딘(Tolterodine l-tartrate), 리토드린염산염 (Ritodrine HCl), 탐스로신염산염(Tamsurosin HCl), 니페디핀(Nifedipine), 이소소르비드질산염(Isosorbide mononitrate; Isosorbide dinitrate), 니솔디핀 (Nisoldipine), 벤라팍신염산염(Venlafaxine HCl), 트라조돈염산염(Trazodone HCl), 파록세틴염산염수화물(Paroxetine Hydrochloride Hydrate), 록사티딘아세테이트염산염(Roxatidine acetate HCI), 메토클로프라미드염산염수화물(Metoclopramide Hydrochloride Hydrate), 살부타몰황산염(Salbutamol sulphate), 오르펜나드린시트르산염(Orphenadrine citrate), 클로르마디논아세테이트(Chlormadinone acetate), 옥시부티닌염산염(Oxybutynin hydrochloride) 등일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 캡슐 제제는 소염진통 활성성분 및 제산제가 혼합된 것일 수 있다. 상기 소염진통 활성성분 및 제산제가 혼합됨으로써 소염진통제 복용 시 발생할 수 있는 위장관련 불편함을 감소시킬 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 캡슐 제제는 감기약 성분 및 비타민이 혼합된 것일 수 있다. 상기 감기약 성분 및 비타민이 혼합됨으로써 감기 증상 회복에 효과적일 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 캡슐 제제는 스타틴계 약물 및 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르가 혼합된 것일 수 있다. 상기 스타틴계 약물과 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르가 혼합됨으로써 스타틴계 약물 및 오메가-3의 시너지 효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라 두 가지 약물을 챙겨야 하는 환자의 불편함을 해소할 수 있으므로 복약 순응도를 상승시킬 수 있다.
상기한 바와 같이, 일 양상에 따른 캡슐 제제는 각각의 단일제를 복합제형을 제제화할 수 있으며, 추가적인 계면활성제 또는 물리적 층의 존재없이 상 분리(phase separation)에 의해 활성 성분 간의 반응성을 최소화할 수 있는 바, 활성 성분의 손실 없이 원하는 부위에 독립적으로 2종 이상의 활성 성분을 각각 전달할 수 있다.
다른 양상은 캡슐 성형장치를 제공한다.
일 구체예에 따른 Multi(Double)-Fill 성형장치는,
제1 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제1 액상 또는 제1 현탁액을 수용하는 제1 수용챔버;
제2 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제2 액상 또는 제2 현탁액을 수용하는 제2 수용챔버;
피막 기제 용액을 시트화하는 시트 형성 유닛;
상기 시트 형성 유닛에 인접하게 배치되어 상기 시트 형성 유닛에서 형성된 시트를 공급받고 상기 시트를 캡슐화하는 한 쌍의 다이롤을 구비하는 캡슐 성형 유닛; 및
상기 한 쌍의 다이롤의 외주부에 인접하게 배치되어, 상기 제1 수용챔버 및 상기 제2 수용챔버로부터 공급받은 상기 제1 액상 또는 제1 현탁액과 상기 제2 액상 또는 제2 현탁액을 상기 캡슐화된 시트에 주입하는 인젝션 세그먼트를 구비하는 주입 유닛을 포함하고,
상기 제1 액상 또는 제1 현탁액과 제2 액상 또는 제2 현탁액은 서로 분리된 연속적인 상으로 캡슐 제제 내에 존재하며,
상기 인젝션 세그먼트는 상기 제1 수용챔버와 연결되는 제1 주입홀 및 상기 제2 수용챔버와 연결되는 제2 주입홀과, 상기 제1 주입홀과 연통되는 제1 토출홀 및 상기 제2 주입홀과 연통되는 제2 토출홀이 형성된 것일 수 있다. 이와 같이 함으로써, 두 개의 상이 서로 혼화되지 않고, 하나의 캡슐 내에서 제제화 될 수 있는 효과가 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 캡슐 성형장치는, 적어도 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 또는 3개)의 수용챔버를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 추가로 포함된 수용챔버도 상기 제1 수용챔버 또는 제2 수용챔버와 동일하게 캡슐 성형장치에서 작동하여 적어도 3개, 4개, 5개의 상을 갖는 캡슐을 제제할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 캡슐 제제는 상기 캡슐 성형장치를 이용하여 제조된 것일 수 있다.
일 양상에 따른 캡슐 제제는 각각의 단일제를 복합제형으로 제제화할 수 있으며, 2종 이상의 서로 다른 조성물 간의 반응을 최소화하여 안정성이 향상된 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 일 구체예에 따른 실시예 1의 연질캡슐의 사진이다.
도 2는 일 구체예에 따른 실시예 2의 연질캡슐의 사진이다.
도 3은 일 구체예에 따른 실시예 2의 다른 구현예의 연질캡슐의 사진이다.
도 4는 일 구체예에 따른 실시예 3의 연질캡슐의 사진이다.
도 5는 일 구체예에 따른 실시예 4의 연질캡슐의 사진이다.
도 6은 실시예 1, 비교예 3 및 펜싹 콜 연질캡슐의 활성성분(아세트아미노펜)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.
도 7은 실시예 1, 비교예 3 및 펜싹 콜 연질캡슐의 활성성분(구아이페네신)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.
도 8은 실시예 1, 비교예 3 및 펜싹 콜 연질캡슐의 활성성분(슈도에페드린염산염)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.
도 9는 실시예 1, 비교예 3 및 펜싹 콜 연질캡슐의 활성성분(DL-메틸에페드린염산염)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.
도 10은 실시예 1, 비교예 3 및 펜싹 콜 연질캡슐의 활성성분(트리프롤리딘염산염)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.
도 11은 실시예 2, 비교예 4 및 6의 활성성분(이부프로펜)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.
도 12는 실시예 2, 비교예 4 및 6의 활성성분(파마브롬)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.
도 13은 실시예 3 및 로수메가 연질캡슐의 활성성분(로수바스타틴칼슘)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 캡슐 성형 장치 중 일부를 개략적으로 도시한 도면이다.
도 15는 도 14의 주입 유닛을 설명하기 위한 도면이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
도 2, 4, 및 5는 각각 일 구체예에 따른 실시예 2, 3, 및 4의 연질캡슐의 사진이다. 도 2, 4, 및 5 에 나타낸 바와 같이, 일 구체예에 따른 연질캡슐은 제1 약학적 활성 성분이 담지된 연속적인 제1 상 및 제2 약학적 활성 성분이 담지된 연속적인 제2 상으로 구성되고, 상기 연속적인 제1 상 및 연속적인 제2 상은 별도의 계면활성제 또는 물리적인 층의 존재 없이 분리되어 있다. 이러한 상 분리는 일반적인 유중수형, 또는 수중유형에서와 같이 하나의 상 내에 다른 불연속적인 상이 분산되어 있는 것과 구분되는 것으로, 두 개의 상이 서로의 영역과 겹치지 않고(또는 하나의 상이 다른 상의 영역을 침범하지 하지 않고, 또는 하나의 상이 다른 상의 영역과 겹치지 않고) 분리되어 있는 것을 의미한다.
도 1, 및 3은 각각 일 구체예에 따른 실시예 1 및 2의 연질캡슐의 사진이다. 도 1 및 3에 나타낸 바와 같이, 연속적인 제1 상 또는 연속적인 제2 상 중 어느 하나는 나머지 상을 통해 서로 분리된 두 개 또는 복수 개의 상으로 존재할 수 있다. 즉, 연속적인 제2 상은 연속적인 제1 상을 통해 서로 분리된 두 개 또는 복수개의 상으로 존재(또는 그 반대도 가능)할 수 있다. 이러한 상 분리 역시 복수 개의 상이 서로의 영역과 겹치지 않고(또는 하나의 상이 다른 상의 영역을 침범하지 하지 않고, 또는 하나의 상이 다른 상의 영역과 겹치지 않고) 분리되어 있는 것을 의미한다.
[실시예]
실시예 1. 수용성액 및 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
하기 표 1의 성분 및 함량으로 수용성액 및 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐을 제조하였다. 본 명세서에서 다르게 언급되지 않는 한 함량은 중량%이다. 구체적으로, 정제수에 수용성 기제인 폴리에틸렌글리콜 400과 용해 보조제인 프로필렌 글리콜을 첨가한 다음, 150rpm으로 10분간 혼합하였다. 이후, 용해보조제인 포비돈을 투입하고 약 60℃에서 400 rpm의 속도로 혼합한 후 완전히 용해하여 수용성 기제(제1 기제)을 제조하였다. 상기 제조된 기제에 제1 활성성분을 한 품목씩 투입하여 60℃에서 투입된 유효성분이 완전히 용해될 때까지 약 400 rpm의 속도로 계속 혼합하며 용해하였다. 이후, 200 mesh 망으로 여과하고 냉각한 다음 기포를 제거하여 수용성 연질캡슐 충진용 조성물(제1 조성물)을 제조하였다.
지용성 기제인 콩기름에 현탁화제인 경질지방 및 황납을 넣고 약 55℃에서 투입된 성분들이 완전히 용해될 때까지 600 rpm의 속도로 혼합하여 지용성 기제(제2 기제)를 제조하였다. 상기 제조된 기제에 습윤제인 레시틴, 항산화제로서 토코페롤아세테이트 및 제2 활성성분을 투입한 뒤 동일한 속도로 균질하게 혼화될 때까지 약 15분간 혼합하였다. 이후, 콜로이드밀을 사용하여 밀링하고, 80 mesh 망으로 여과하여 냉각한 다음 기포를 제거하여 지용성 연질캡슐 충진용 조성물(제2 조성물)를 제조하였다.
상기와 같이 제조된 2종의 연질캡슐 충진조성물과 연질캡슐 피막기제로써 젤라틴, 가소제로 소르비톨소르비탄액 및 물을 혼합하여 형성한 젤매스(Gel mass)를 얇고 넓은 리본 형태로 만든 연질캡슐 피막을 Multi(Double)-Fill 성형장치를 사용하여 연질캡슐을 제조하였다.
구분 배합목적 성분 함량(중량%)
수용성 연질캡슐 충진 조성물
 제1 활성성분 아세트아미노펜 16.07
구아이페네신 1.86
슈도에페드린염산염 1.34
dl-메틸에페드린염산염 1.12
트리프롤리딘염산염수화물 0.06
첨가제 폴리에틸렌글리콜400 30.64
정제수 4.11
프로필렌글리콜 2.31
포비돈 2.31
지용성 연질캡슐 충진 조성물
 제2 활성성분 아스코르브산 4.46
리보플라빈 0.18
티아민질산염 0.37
첨가제 콩기름 7.22
경질지방 1.98
황납 0.66
레시틴 0.27
토코페롤아세테이트 0.03
연질캡슐 피막 피막기제 젤라틴 15.88
소르비톨소르비탄액 9.12
실시예 2. 수용성액 및 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
하기 표 2의 성분 및 함량으로 수용성액 및 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐을 제조하였다. 구체적으로, 스텐레스 용기에 정제수, 수산화칼륨을 투입하여 용해하였다. 폴리에틸렌글리콜600, 부틸히드록시톨루엔, 포비돈을 별도의 주약탱크에 투입하고 65℃로 가온하여 용해하여 수용성 기제(제1 기제)를 제조하였다. 이후, 가온을 중단하고 제1 활성성분인 이부프로펜, 수산화칼륨수용액을 주약탱크에 투입하여 용해한 후 주약탱크의 온도를 65℃로 세팅하여 내용물의 온도가 65℃에 도달하면 파마브롬을 투입하고 용해하였다. 이후, 여과 및 탈포 공정을 거쳐 수용성 연질캡슐 충진 조성물(제1 조성물)을 제조하였다.
콩기름, 야자경화유, 백납을 주약탱크에 투입하고 55℃로 가온하여 용해한 후 지용성 기제(제2 기제)를 제조하였다. 이후, 제2 활성성분인 산화마그네슘, 카페인무수물을 주약탱크에 투입하고 교반한 후 밀링, 여과 및 탈포 공정을 거쳐 지용성 연질캡슐 충진 조성물(제2 조성물)을 제조하였다. 이후, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 소르비톨소르비탄액을 이용하여 연질캡슐 외피를 제조한 후, Multi(Double)-Fill 연질캡슐 성형장치를 사용하여 상기 두 내용물을 주입한 후 밀봉하였다.
구분 배합목적 성분 함량(중량%)
수용성 연질캡슐 충진 조성물
 제1 활성성분 이부프로펜 19.42
파마브롬 2.43
첨가제 폴리에틸렌글리콜600 20.85
정제수 2.43
수산화칼륨 2.43
포비돈 0.97
부틸히드록시톨루엔 0.02
지용성 연질캡슐 충진 조성물
 제2 활성성분 산화마그네슘 4.85
카페인무수물 3.88
첨가제 콩기름 7.96
야자경화유 1.75
백납 0.58
레시틴 0.39
연질캡슐 피막 피막기제 숙신산젤라틴 20.35
소르비톨소르비탄액 11.68
실시예 3. 수용성액 및 지용성액을 함유한 연질캡슐 하기 표 3의 성분 및 함량으로 수용성액 및 지용성액을 함유한 연질캡슐을 제조하였다. 구체적으로, 수용성 기제인 폴리에틸렌글리콜과 용해보조제인 프로필렌 글리콜을 혼합한 다음, 150 rpm으로 10분간 혼합하였다. 이후 37℃에서 로수바스타틴칼슘을 천천히 투입하여 완전히 용해될 때까지 약 400 rpm의 속도로 계속 혼합하며 용해하였다. 그 다음 200 mesh 망으로 여과하고 냉각한 다음 기포를 제거하여 수용성 연질캡슐 충진용 조성물(제1 조성물)을 제조하였다.
오메가3산에틸에스테르90은 별도의 용기에 질소가스를 기류시킨 후 200 mesh 망으로 여과하고 질소가스 주입 후 밀봉하여 지용성 연질캡슐 충진 조성물(제2 조성물)을 제조하였다.
상기와 같이 제조된 2종의 연질캡슐 충진용 조성물과 연질캡슐 기제로 젤라틴, 가소제로 소르비톨소르비탄액 및 물을 혼합하여 형성한 젤매스(Gel mass)를 얇고 넓은 리본형태로 만든 연질캡슐 피막을 가지고 본 발명에 따른 Multi(Double)-Fill 성형장치를 사용하여 연질캡슐을 제조하였다.
구분 배합목적 성분 함량 (중량%)
수용성 연질캡슐 충진 조성물 제1 활성성분 로수바스타틴칼슘 0.35
첨가제 폴리에틸렌글리콜 2.84
프로필렌글리콜 2.79
지용성 연질캡슐 충진 조성물 제2 활성성분 오메가3산에틸에스테르90 66.44
연질캡슐 피막 피막기제 젤라틴 17.52
소르비톨소르비탄액 10.06
실시예 4. 수용성액 및 지용성액을 함유한 연질캡슐
하기 표 4의 성분 및 함량으로 수용성액 및 지용성액을 함유한 연질캡슐을 제조하였다. 구체적으로, 용기에 정제수, 수산화칼륨을 투입하여 용해하였다. 폴리에틸렌글리콜600, 부틸히드록시톨루엔, 포비돈을 별도의 주약탱크에 투입하고 65℃로 가온하여 용해하여 수용성 기제(제1 기제)를 제조하였다. 이후, 가온을 중단하고 제1 활성성분 중 비오틴, 폴산을 수산화칼륨수용액과 함께 주약탱크에 투입하여 용해한 후 주약탱크의 온도를 65℃로 세팅하여 내용물의 온도가 65℃에 도달하면 그 외 제1 활성성분을 한 품목씩 차례로 투입하고 용해하였다. 이후, 여과 및 탈포 공정을 거쳐 수용성 연질캡슐 충진 조성물(제1 조성물)을 제조하였다.
따로 주약탱크에 액상인 제2 활성성분을 주약탱크에 투입하고 교반한 후 여과 및 탈포 공정을 거쳐 지용성 연질캡슐 충진 조성물(제2 조성물)을 제조하였다. 이후, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 소르비톨소르비탄액을 이용하여 연질캡슐 외피를 제조한 후, Multi(Double)-Fill 연질캡슐 성형장치를 사용하여 상기 두 내용물을 주입한 후 밀봉하였다.
구분 배합목적 성분 함량(중량%)
수용성 연질캡슐 충진 조성물
 제1 활성성분 티아민질산염 2.16
리보플라빈 1.03
니코틴산아미드 1.72
판토텐산칼슘 1.72
피리독신염산염 2.16
비오틴 0.01
폴산 0.02
시아노코발라민 0.0002
아스코르브산 2.16
첨가제 폴리에틸렌글리콜600 14.64
정제수 1.81
프로필렌글리콜 1.21
포비돈 1.51
부틸히드록시톨루엔 0.03
수산화칼륨 0.002
착색제 0.00
지용성 연질캡슐 충진 조성물
 제2 활성성분 레티놀팔미테이트 0.05
콜레칼시페롤농축물 0.01
토코페롤아세테이트 4.31
감마오리자놀 0.43
피토나디온 0.004
첨가제 콩기름 33.99
연질캡슐 피막 피막기제 젤라틴 19.72
소르비톨소르비탄액 11.32
그 결과, 실시예 4의 캡슐 제제는 추가적인 계면활성제 또는 물리적 층의 존재 없이 각 기제의 수용성 또는 지용성 특성에 의하여 제1 액상 및 제2 액상이 캡슐 내에서 서로 섞이지 않고 분리된 상으로 존재하는 것을 확인하였다.
실시예 5. 지용성 현탁액 및 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
하기 표 5의 성분 및 함량으로 지용성 현탁액 및 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐을 제조하였다. 구체적으로, 부형제인 콩기름에 현탁화제인 황납을 넣고 약 55℃에서 투입된 성분들이 완전히 용해될 때까지 600 rpm의 속도로 혼합하고 습윤제인 레시틴 및 제1 활성성분을 투입한 뒤 동 속도로 균질하게 혼화될 때까지 약 15분간 혼합하였다. 그 다음 콜로이드밀을 사용하여 밀링하고, 80 mesh 망으로 여과하고 냉각한 다음 기포를 제거하여 지용성 현탁액(제1 조성물)을 제조하였다. 상기와 동일한 방식으로 제2 활성성분을 투입하여 지용성 현탁액(제2 조성물)을 제조하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 Multi(Double)-Fill 연질캡슐 성형장치를 사용하여 상기 두 내용물을 주입한 후 밀봉하였다.
구분 배합목적 성분 함량 (중량%)
지용성 연질캡슐 충진 조성물
 제1활성성분 토코페롤아세테이트 30.94
산화마그네슘 15.48
첨가제 콩기름 10.00
황납 0.40
레시틴 0.56
지용성 연질캡슐 충진 조성물
 제2활성성분 피리독신염산염 2.48
티아민질산염 1.86
벤포티아민 1.24
니코틴산아미드 0.62
감마오리자놀 0.31
첨가제 콩기름 9.31
황납 0.85
레시틴 0.25
연질캡슐 피막 피막기제 젤라틴 17.37
농글리세린 8.33
[비교예]
비교예 1. 수용성액 및 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
상기 표 1의 성분 및 함량으로 수용성액 및 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐을 제조하였다. 구체적으로, 수용성 연질캡슐 충진 조성물 및 지용성 연질캡슐 충진 조성물을 호모지나이저로 약 10분간 150 rpm으로 혼합한 후, 성형장치(유일팜테크)를 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐을 제조하였다.
비교예 2. 수용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
하기 표 6의 성분 및 함량으로 수용성 현탁액을 함유한 연질캡슐을 제조하였다. 구체적으로, 폴리에틸렌글리콜400 및 농글리세린을 주약탱크에 투입하고 혼합한 후 폴리에틸렌글리콜4000 및 부틸히드록시톨루엔을 60℃로 가온하며 순차적으로 용해한 다음 제1 활성성분 및 제 2 활성성분을 투입하고 혼합한 다음 여과 및 탈포 공정을 거쳐 수용성 현탁액을 제조하였다.
이후, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 소르비톨소르비탄액을 이용하여 연질캡슐 외피를 제조한 후, 일반 연질캡슐 성형장치(유일팜테크)를 사용하여 내용물을 주입한 후 밀봉하였다.
구분 배합목적 성분 함량(중량%)
수용성 연질캡슐 충진 조성물 제1 활성성분 아세트아미노펜 16.67
구아이페네신 1.93
슈도에페드린염산염 1.39
DL-메틸에페드린염산염 1.16
트리프롤리딘염산염수화물 0.06
제2 활성성분 아스코르브산 7.71
리보플라빈 0.19
티아민질산염 0.39
첨가제 폴리에틸렌글리콜 400 40.87
폴리에틸렌글리콜 4000 1.45
농글리세린 2.22
부틸히드록시톨루엔 0.04
연질캡슐 피막 피막기제 젤라틴 16.47
소르비톨소르비탄액 9.46
비교예 3. 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
하기 표 7의 성분 및 함량을 사용하여 부형제인 콩기름에 현탁화제인 황납 및 경질지방을 넣고 약 55℃에서 투입된 성분들이 완전히 용해될 때까지 600 rpm의 속도로 혼합하고 습윤제인 레시틴 및 제1 과 제2의 활성성분을 투입한 뒤 동 속도로 균질하게 혼화될 때까지 약 15분간 혼합하였다. 그 다음 콜로이드밀을 사용하여 밀링하고, 80 mesh 망으로 여과하고 냉각한 다음 기포를 제거하여 지용성 현탁액(제1 조성물)을 제조하였다. 이후, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴, 농글리세린 및 비결정성소르비톨액을 이용하여 연질캡슐 외피를 제조한 후, 일반 연질캡슐 성형장치(유일팜테크)를 사용하여 내용물을 주입한 후 밀봉하였다.
구분 배합목적 성분 함량 (중량%)
지용성 연질캡슐 충진 조성물 제1 활성성분 아세트아미노펜 18.56
구아이페네신 2.15
슈도에페드린염산염 1.55
DL-메틸에페드린염산염 1.29
트리프롤리딘염산염수화물 0.07
제2 활성성분 아스코르브산 8.59
리보플라빈 0.21
티아민질산염 0.43
첨가제 콩기름 31.26
경질지방 4.41
황납 1.47
레시틴 1.13
토코페롤아세테이트 0.03
연질캡슐 피막 피막기제 젤라틴 17.24
농글리세린 5.40
비결정성소르비톨액 6.23
비교예 4. 수용성액 충진 조성물을 함유한 연질캡슐
하기 표 8의 성분 및 함량으로 하여 상기 실시예 2의 수용성 액과 동일한 방법으로 수용성 연질캡슐 충진 조성물(제1 조성물)을 제조하였다. 이후, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 소르비톨소르비탄액을 이용하여 연질캡슐 외피를 제조한 후, 일반 성형장치를 사용하여 내용물을 주입한 후 밀봉하였다.
구분 배합목적 성분 함량(중량%)
수용성액 연질캡슐 충진 조성물 제1 활성성분 이부프로펜 28.57
파마브롬 3.57
첨가제 폴리에틸렌글리콜600 30.68
정제수 3.57
수산화칼륨 3.57
포비돈 1.43
부틸히드록시톨루엔 0.04
연질캡슐 피막 피막기제 숙신산젤라틴 18.15
소르비톨소르비탄액 10.42
비교예 5. 수용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
하기 표 9의 성분 및 함량으로 하여 상기 비교예 2와 동일한 방법으로 수용성 연질캡슐 충진 조성물(제2 조성물)을 제조하였다.
구분 배합목적 성분 함량(중량%)
수용성 현탁액 연질캡슐 충진 조성물 제1 활성성분 이부프로펜 28.57
파마브롬 3.57
제2 활성성분 산화마그네슘 7.14
카페인무수물 5.71
첨가제 폴리에틸렌글리콜600 49.50
폴리에틸렌글리콜4000 5.00
폴리소르베이트80 0.50
그 결과, 폴리에틸렌글리콜600과 산화마그네슘의 반응으로 인하여 충진 조성물로서 부적합한 것으로 판단되어, 연질캡슐을 제조하지 않았다.
비교예 6. 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
하기 표 10의 성분 및 함량으로 하여 상기 비교예 3과 동일한 방법으로 지용성 연질캡슐 충진 조성물을 제조하였다. 이후, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 소르비톨소르비탄액을 이용하여 연질캡슐 외피를 제조한 후, 일반 연질캡슐 성형장치(유일팜테크)를 사용하여 내용물을 주입한 후 밀봉하였다.
구분 배합목적 성분 함량(중량%)
지용성 연질캡슐 충진 조성물 제1 활성성분 이부프로펜 19.42
파마브롬 2.43
제2 활성성분 산화마그네슘 4.85
카페인무수물 3.88
첨가제 대두유 30.58
야자경화유 4.08
백납 1.36
레시틴 1.36
연질캡슐 피막 피막기제 숙신산젤라틴 20.35
소르비톨소르비탄액 11.68
비교예 7. 지용성 현탁액을 함유한 연질캡슐
하기 표 11의 성분 및 함량으로 하여 상기 비교예 3과 동일한 방법으로 지용성 연질캡슐 충진 조성물을 제조하였다.
이후, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 농글리세린을 이용하여 연질캡슐 외피를 제조한 후, 일반 연질캡슐 성형장치(유일팜테크)를 사용하여 내용물을 주입한 후 밀봉하였다.
구분 성분 함량(중량%)
유효성분 토코페롤아세테이트 30.94
산화마그네슘 15.48
피리독신염산염 2.48
티아민질산염 1.86
벤포티아민 1.24
니코틴산아미드 0.62
감마오리자놀 0.31
첨가제 콩기름 17.28
황납 2.23
레시틴 1.49
폴리소르베이트80 0.37
연질캡슐 피막 젤라틴 17.37
농글리세린 8.33
[실험예]
실험예 1. 유효성분의 함량 안정성 평가
상기 실시예 1 및 비교예 2에 대하여 시간의 경과에 따른 유효성분의 함량 안정성을 평가하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1 및 비교예 2의 조성물을 PVC 필름 및 A1-호일로 PTP 포장하여 40 ℃, 75RH %에서 1개월 동안 2주 간격으로 유효성분의 함량을 측정하였다. 함량시험은 코스맥스파마에서 설정된 각 유효성분의 함량시험방법에 따라 고속액체크로마토그래프를 사용하여 실시하였고, 그 결과를 하기 표 12 및 13에 나타내었다.
실시예 1
성분 경과기간(단위: 주)
0 2 4
아세트아미노펜 97.1% 97.0 96.4
구아이페네신 96.8% 96.8 97.2
슈도에페드린염산염 96.4% 96.2 97.7
dl-메틸에페드린염산염 100.5% 100.1 100.7
트리프롤리딘염산염수화물 105.8% 104.8 104.8
아스코르브산 98.8% 98.7 98.7
리보플라빈 99.0% 97.2 95.8
티아민질산염 101.1% 96.5 93.2
비교예 2
성분 경과기간(단위: 주)
0 2 4
아세트아미노펜 97.9 97.8 98.0
구아이페네신 98.2 99.0 97.0
슈도에페드린염산염 99.4 98.9 98.1
dl-메틸에페드린염산염 98.5 98.7 97.4
트리프롤리딘염산염수화물 103.9 103.7 100.2
아스코르브산 93.8 88.5 77.4
리보플라빈 95.0 87.8 72.3
티아민질산염 91.5 74.4 64.2
그 결과, 표 12 및 13에 나타난 바와 같이, 비교예 2에 비하여 실시예 1의 함량 안정성이 현저하게 우수한 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로, 비교예 2의 수용성 기제에 함유된 수용성 유효성분, 즉 수용성 비타민류(아스코르브산, 리보플라빈, 티아민질산염)가 피막으로 이행함으로써 초기 함량이 낮게 검출되며, 시간이 경과함에 따라 함량 안정성이 크게 저하되는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 실시예 1의 경우, 상 분리(phase separation)에 의해 활성 성분 간의 반응성을 최소화하여 함량 안정성이 우수한 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 용출률 평가 1
상기 실시예 1, 비교예 3 및 펜싹 콜 연질캡슐(제일약품)의 활성성분인 아세트아미노펜, 구아이페네신, 슈도에페드린연삼염, DL-메틸에페드린연삼염 및 트리플롤리딘연삼염에 대하여 각각의 용출률을 평가하였다. 구체적으로, 시험액으로 물 900mL을 이용하여 대한민국약전 용출시험 제2 법에 따라 50 rpm 으로, 용출시험 시작 60분까지 각각의 활성성분에 대하여 용출률 추세를 평가하고 그 결과를 하기 표 14 내지 18에 나타내었다.
시험군 아세트아미노펜 평균용출률(%)(평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 1 1.4 5.4 50.1 95.0 97.5 98.0
비교예 3 0.0 1.4 6.6 30.5 53.1 68.2
펜싹 콜 연질캡슐 1.4 14.2 75.6 96.3 98.4 98.6
시험군 구아이페네신 평균용출률(%)(평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 1 1.1 5.1 48.6 93.6 96.1 96.4
비교예 3 0.0 2.7 10.0 37.1 61.5 76.8
펜싹 콜 연질캡슐 1.2 13.9 74.3 95.3 97.4 97.4
시험군 슈도에페드린염삼염 평균용출률(%)(평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 1 0.0 3.5 47.6 93.6 96.4 98.3
비교예 3 0.0 0.0 10.8 39.7 65.6 81.6
펜싹 콜 연질캡슐 0.0 12.5 70.2 92.9 96.7 97.5
시험군 DL-메틸에페드린염삼염 평균용출률(%)(평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 1 0.0 3.1 46.3 92.6 95.5 96.9
비교예 3 0.0 0.0 10.6 39.6 66.0 82.5
펜싹 콜 연질캡슐 0.0 11.8 70.2 92.8 96.7 97.7
시험군 트리플롤리딘염산염 평균용출률(%)(평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 1 10.1 14.5 43.7 83.2 83.2 83.7
비교예 3 3.9 14.5 16.3 31.6 53.6 68.4
펜싹 콜 연질캡슐 14.4 13.9 57.1 79.8 82.0 84.5
도 6 내지 10은 각각 실시예 1, 비교예 3 및 펜싹 콜 연질캡슐의 아세트아미노펜, 구아이페네신, 슈도에페드린염산염, 메틸에페드린염산염 및 트리플롤리딘염산염의 평균용출률을 비교한 그래프이다. 도 6 내지 10 및 표 14 내지 18에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 1과 유사한 조성으로 구성된 펜싹 콜 연질캡슐의 모든 활성성분에 대한 평균 용출률이 75%(30분) 이상 도달하는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 비교예 3의 경우, 실시예 1 및 펜싹 콜 연질캡슐과 비교하여 절반 이하 수준의 용출률을 나타내어 통상적으로 해당 활성성분을 함유한 제제의 용출률 판정기준에 부적합한 것을 확인할 수 있었다. 즉, 일 양상에 따른 연질캡슐은 캡슐 내 수용성액과 지용성 현탁액이 혼합되어 있음에도 불구하고 수용성 액제와 동일한 용출을 나타내는 것을 알 수 있다. 따라서, 일 양상에 따른 연질캡슐의 충진 조성물은 기제 선택에 제한없이 각 활성성분의 특성 및 안정성에 적합한 성질의 기제를 기반으로 처방 설계를 할 수 있으며 두 가지 다른 성질의 조성물이 캡슐 내에 공존하더라도 두 조성물 간 반응성을 최소화하여 제제학적으로 안정성이 향상된 연질캡슐 제제를 제조할 수 있다.
* 실험예 3. 용출률 평가 2
상기 실시예 2, 비교예 4 및 6의 활성성분인 이부프로펜 및 파마브롬에 대하여 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 용출률을 평가하고 그 결과를 하기 표 19 및 20에 나타내었다.
시험군 이부프로펜의 평균용출률(%)(평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 2 0.29 8.34 57.87 87.32 92.66 95.53
비교예 4 0.00 12.21 56.91 90.42 94.72 98.81
비교예 6 0.00 2.91 5.78 9.85 10.12 10.34
시험군 파마브롬의 평균용출률(%)(평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 2 0.47 10.80 63.06 94.82 100.70 102.72
비교예 4 0.00 14.74 64.77 95.17 101.29 102.09
비교예 6 0.03 2.16 2.46 5.39 5.90 6.07
도 11, 12은 실시예 2, 비교예 4 및 6의 활성성분(이부프로펜, 파마브롬)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.도 11, 12 및 표 19, 20에 나타낸 바와 같이, 실시예 2는 비교예 4(기존 액상 조성물)과 유사한 평균용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 비교예 6의 경우, 실시예 2와 비교하여 현저하게 낮은 평균용출률을 나타내는 바, 용출되지 않는 것을 알 수 있다.
즉, 일 양상에 따른 연질캡슐은 캡슐 내 서로 다른 조성물을 함유하고 있음에도 불구하고 기존 액상 조성물과 동등한 효과를 나타낼 수 있다.
실험예 4. 가속안정성 시험
*4-1. 함량 시험
40±2 ℃ 및 75±5% RH의 조건에서 상기 실시예 2와 비교예 4에서 제조한 샘플을 보관한 다음 0, 2 및 4 주 후 각 샘플 별로 주성분의 함량을 계산하여 하기 표 21 및 22에 나타내었다.
실시예 2
성분 경과기간(단위: 주)
0 2 4
이부프로펜 100.01% 99.93% 99.76%
파마브롬 99.95% 99.87% 99.81%
카페인무수물 99.82% 99.78% 99.72%
산화마그네슘 100.03% 99.92% 99.84%
비교예 4
성분 경과기간(단위: 주)
0 2 4
이부프로펜 100.05% 99.99% 99.92%
파마브롬 100.03% 99.97% 99.94%
그 결과, 표 21 및 22에 나타난 바와 같이, 실시예 2 및 비교예 4 모두 4주간의 보관 기간에도 함량 변화가 거의 없었다. 따라서, 일 양상에 따른 연질캡슐은 제형 안정성이 우수하여 장기 보관이 가능한 이점이 있다.
4-2. 용출 시험
실시예 2 및 비교예 4를 상기 4-1과 동일한 조건에서 동일한 기간 동안 보관한 후, 하기 수학식 1에 따라 주성분의 용출을 계산하여 하기 표 23 및 24에 나타내었다.
실시예 2
성분 경과기간(단위: 주)
0 2 4
이부프로펜 91.64% 87.32% 87.39%
파마브롬 93.28% 94.82% 91.25%
비교예 4
성분 경과기간(단위: 주)
0 2 4
이부프로펜 90.42% 88.16% 87.95%
파마브롬 95.17% 94.12% 92.67
그 결과, 표 23 및 24에 나타낸 바와 같이, 실시예 2 및 비교예 4 모두 4주간의 보관 기간에도 용출 변화가 거의 없음을 확인할 수 있었다.
4-3. 유연물질 시험
실시예 2 및 비교예 4를 상기 4-1과 동일한 조건에서 동일한 기간 동안 보관한 후, 하기 수학식 2 내지 4(이부푸로펜) 및 5(파마브롬)에 따라 주성분의 유연물질을 계산하여 하기 표 25 및 26에 나타내었다.
실시예 2
성분 경과기간(단위: 주)
0 2 4
이부프로펜 1) Impurity B
(0.3% 이하)		 0.02% 0.02% 0.02%
2) 개개 유연물질
(0.3% 이하)		 0.00% 0.00% 0.00%
3) 총 유연물질(0.7% 이하) 0.00% 0.00% 0.00%
파마브롬 Theophyline
(0.5% 이하)		 0.02% 0.04% 0.04%
비교예 4
성분 경과기간(단위: 주)
0 2 4
이부프로펜 1) Impurity B
(0.3% 이하)		 0.03% 0.03% 0.03%
2) 개개 유연물질
(0.3% 이하)		 0.00% 0.00% 0.00%
3) 총 유연물질(0.7% 이하) 0.00% 0.00% 0.00%
파마브롬 Theophyline
(0.5% 이하)		 0.03% 0.04% 0.04%
그 결과, 표 25 및 26에 나타낸 바와 같이, 실시예 2 및 비교예 4 모두 4주간의 보관 기간에도 유연물질 양의 변화가 거의 없음을 확인할 수 있었다. 즉, 일 양상에 따른 연질캡슐 충진 조성물은 활성성분간에 반응이 일어나지 않아 별도의 캡슐을 제조하지 않고도 하나의 연질캡슐 내에 충진가능하며 기존 연질캡슐과 유사한 용출률 및 안정성을 나타내는바 다양한 활성성분을 함유한 품목의 개발이 용이하다.
실험예 5. 기존 연질캡슐과의 비교 평가
5-1. 함량 평가
상기 실시예 3 및 로수메가 연질캡슐(건일제약㈜)(이하, 대조약)의 함량을 측정하여 수용성 연질캡슐 충진 조성물과 지용성 연질캡슐 충진 조성물이 각 활성성분의 함량에 미치는 영향을 평가하였다. 구체적으로, 로수바스타틴칼슘 함량시험은 미국약전 로수바스타틴칼슘 항 함량시험법에 따라 고속액체크로마토그래프를 사용하여 실시하였다. 오메가3산에틸에스테르90 함량시험은 유럽약전 Composition of fatty acid in omega-3 acids(2.4.29)에 따라 고속액체크로마토그래프를 사용하여 실시하였고, 그 결과를 하기 표 27에 나타내었다.
시험군 함량
로수바스타틴
칼슘(%)		 오메가3산에틸에스테르90(㎎/g)
EPA Ethyl ester
430 ~ 495 ㎎/g		 DHA Ethyl ester
347 ~ 403 ㎎/g		 EPA와 DHA의 합
800.0 ~ 882.0 ㎎/g
실시예 3 98 439.4 397.5 836.9
대조약 101 437.4 396.0 833.5
그 결과, 표 27에 나타낸 바와 같이 실시예 3의 경우, 대조약의 오메가3산에틸에스테르90 함량시험 항목에서 EPA Ethyl ester, DHA Ethyl ester 및 EPA와 DHA의 합이 모두 유사한 값을 나타내었다. 또한, 로수바스타틴 칼슘 함량도 98%를 나타내어 함량 기준에 적합한 결과를 나타내었다.
5-2. 붕해도 평가
상기 실시예 3 및 대조약에 대하여 대한민국약전 일반시험법 붕해시험법에 의거하여 37℃의 물에서 붕해 시간을 측정하여 그 결과를 하기 표 28에 나타내었다.
시험군 붕해시간(분)
실시예 3 6분45초
대조약 8분11초
그 결과, 표 28에 나타낸 바와 같이, 실시예 3은 대조약과 유사한 붕해시간을 나타내었다. 따라서, 일 양상에 따른 연질캡슐의 수용성 연질캡슐 충진 조성물과 지용성 연질캡슐 충진 조성물 간 전이를 최소화하여 붕해에 영향을 미치지 않는 것을 알 수 있다.
5-3. 용출률 평가
상기 실시예 3 및 대조약에 대하여 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 용출률을 확인하였고, 미국약전 로수바스타틴칼슘 항 용출시험법 TEST1 분석조건에 따라 분석하였다. 로수메가연질캡슐의 평균용출률이 85% 이상 도달하는 시점까지 진행하였으며 각 시간대 별로 용출률 추세를 평가하여 그 결과를 하기 표 29에 나타내었다.
시험군 평균용출률(%)(평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분
실시예 3 2.1 24.9 97.4 100.7
대조약 37.9 71.1 86.6 95.1
도 13은 실시예 3 및 로수메가 연질캡슐의 활성성분(로수바스타틴칼슘)의 평균용출률을 비교한 그래프이다.도 13 및 표 29에 나타낸 바와 같이 실시예 3 및 대조약의 평균용출률이 85%(30분)이상 도달하는 것을 확인할 수 있었다. 대조약의 경우, 로수바스타틴칼슘이 코팅되어 있어 초기용출률이 실시예 3에 비해 높으나 용출률이 서서히 상승하는 양상을 나타내었다. 반면, 실시예 3의 경우, lag time이 존재하여 초기용출률은 대조약에 비해 낮으나 개구(rupture) 이후 용출률이 급격히 상승하여 15분에 97.4%로 대조약에 비해 약 10% 높은 최종용출률을 나타내었다. 즉, 일 양상에 따른 연질캡슐은 기존 연질캡슐의 동등성을 나타냄을 알 수 있으며, 유효성 및 방출 특성 등이 상이한 2종의 조성물이 캡슐 내에 공존하더라도 반응성을 최소화하여 제제학적으로 안정성이 향상된 연질캡슐 제제를 제조할 수 있다.
실험예 6. 분리도 시험
일 양상에 따른 캡슐 제제 중 동일한 성질을 가진 현탁액(지용성-지용성, 수용성-수용성)의 캡슐을 제조하기 위해서는 캡슐 내 각각의 내용물이 충진된 후, 서로 섞이지 않는 분리된 상으로 존재하여야 한다. 따라서, 동일한 성질을 가지는 현탁액의 제제 검토를 위한 조건을 확인하였다. 구체적으로, 동일한 성질을 가진 제1 지용성 현탁액(Rx 1~4)과 제2 지용성 현탁액(Rx 5~8)을 제조한 후, 제1 지용성 현탁액과 제2 지용성 현탁액을 24시간 동안 방치한 후, 층 분리가 일어났는지 육안으로 확인하였다. 이후, 1,500 rpm에서 5분 간격으로 상태를 확인하면서 총 15분 동안 원심분리를 진행하고 그 결과를 하기 표 30 및 31에 나타내었다.
시간 Rx1 Rx2 Rx3 Rx4
5분 분리됨 분리 안됨 분리 안됨 분리 안됨
10분 - 분리됨 분리 안됨 분리 안됨
15분 - - 분리됨 분리 안됨
시간 Rx5 Rx6 Rx7 Rx8
5분 분리됨 분리 안됨 분리 안됨 분리 안됨
10분 - 분리됨 분리 안됨 분리 안됨
15분 - - 분리됨 분리 안됨
그 결과, 표 30 및 31에 나타낸 바와 같이 제1 지용성 현탁액 및 제2 지용성 현탁액은 제조 5분 후에 상 분리가 일어나지 않았으나, 10분(Rx 2, 6) 및 15분(Rx 3, 7)에 상 분리가 일어나는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로 동일한 시간 대에 층 분리가 일어난 제1 지용성 현탁액과 제2 지용성 현탁액을 원형 페트병에 비중을 고려하여 상층/하층으로 담아 보관한 후, 40±2 ℃ 및 75±5% RH 조건에서 2주 동안 방치한 후 상 분리 상태를 확인하여 하기 표 32에 나타내었다.
기간 샘플1(Rx1+Rx5) 샘플2(Rx2+Rx6) 샘플3(Rx3+Rx7) 샘플4(Rx4+Rx8)
2주 혼화됨 혼화됨 혼화됨 혼화되지 않음
그 결과, 표 32에 나타낸 바와 같이, 샘플 4의 경우, 두 개의 상이 서로 혼화되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 샘플 1 내지 3의 경우, 두 개의 상이 서로 혼화되어 현탁액 간의 경계를 뚜렷하게 확인할 수 없었다. 따라서, 동일한 성질을 갖는 현탁액의 제제 검토를 진행할 경우, 1,500 rpm에서 15분간 원심분리를 진행한 후 층 분리가 일어나지 않는 조건을 만족하는 처방을 선택하여야 한다.
실험예 7. 유효성분의 함량 안정성 평가
상기 실시예 5 및 비교예 7의 조성물에 대하여 시간의 경과에 따른 유효성분의 함량 안정성을 평가하였다. 구체적으로, 상기 실시예 5의 조성물1과 2를 비중을 고려하여 상층/하층으로 담고 비교예 7의 조성물도 원형 페트병에 담아 40 ℃, 75RH %에서 1개월 동안 2주 간격으로 유효성분의 함량을 측정하였다. 함량시험은 코스맥스파마에서 설정된 각 유효성분의 함량시험방법에 따라 고속액체크로마토그래프를 사용하여 실시하였고, 그 결과를 하기 표 33에 나타내었다.
시험군 경과기간(단위:주)
0 2 4
실시예 5 122.1% 101.3% 91.9%
비교예 7 124.2% 92.4% 82.1%
그 결과, 표 33에 나타난 바와 같이, 비교예 7의 경우 산화마그네슘이 내용물의 pH에 직접적으로 영향을 주어 시간이 경과함에 따라 높아져 가속 4주차에서 벤포티아민의 함량이 82.1%로 크게 저하되었다. 반면 실시예 5에서는 산화마그네슘이 포함된 조성물과 포함되지 않은 조성물을 각각 조제하여 두 내용물 간의 전이 또는 반응성을 최소화 하여 pH 상승을 방지하였고 그 결과 가속 4주차에서 벤포티아민의 함량이 91.9%로 비교예 7에 비해 약 10% 더 높게 나와 안정성이 향상된 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 일 구체예에 따른 연질 캡슐 제제는 상 분리(phase separation)에 의해 활성 성분 간의 반응성을 최소화하여 함량 안정성이 우수한 것을 의미한다.도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 캡슐 성형 장치 중 일부를 개략적으로 도시한 도면이고, 도 15는 도 14의 주입 유닛을 설명하기 위한 도면이다.
도 14 및 도 15를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 캡슐 성형 장치는 제1 수용챔버(미도시), 제2 수용챔버(미도시), 시트 형성 유닛(미도시), 캡슐 성형 유닛(21, 22), 주입 유닛(10)을 포함한다.
제1 수용챔버(미도시)는 제1 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제1 액상 또는 제1 현탁액을 수용할 수 있다.
제2 수용챔버(미도시)는 제2 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제2 액상 또는 제2 현탁액을 수용할 수 있다. 여기서, 제2 액상 또는 제2 현탁액은 제1 액상 또는 제1 현탁액과 다른 성분을 포함할 수 있다.
시트 형성 유닛(미도시)은 피막 기제 용액을 시트화할 수 있다.
캡슐 성형 유닛(21,22)는 시트 형성 유닛(미도시)에 인접하게 배치되어 상기 시트 형성 유닛(미도시)에서 형성된 시트(S)를 공급받고, 시트(S)를 캡슐화하는 한 쌍의 다이롤을 구비할 수 있다. 제1 다이롤(21)은 제1 홈(211)이 형성되고, 제2 다이롤(22)은 상기 제1 홈(211)과 대응되는 제2 홈(222)을 구비할 수 있으며, 제1 다이롤(21)과 제2 다이롤(22)은 회전하면서 대응되는 제1 홈(211)과 제2 홈(222)을 통해 캡슐(M)이 형성되는 공간을 확보할 수 있다.
주입 유닛(10)은 한 쌍의 다이롤(21, 22)의 외주부에 인접하게 배치되어, 제1 수용챔버(미도시) 및 제2 수용챔버(미도시)로부터 공급받은 제1 액상 또는 제1 현탁액과 제2 액상 또는 제2 현탁액을 캡슐화된 시트에 주입하는 인젝션 세그먼트를 구비할 수 있다.
인젝션 세그먼트는 도 15에 도시된 바와 같이, 제1 수용챔버(미도시)와 연결되는 제1 주입홀(h1)과 제2 수용챔버(미도시)와 연결되는 제2 주입홀(h2)을 구비할 수 있다. 또한, 인젝션 세그먼트는 제1 주입홀(h1)과 연통되는 제1 토출홀(h11, h12)과 제2 주입홀(h2)과 연통되는 제2 토출홀(h21, h22)이 형성될 수 있다.
다시 말해, 인젝션 세그먼트는 제1 토출홀(h11, h12)을 통해 제1 액상 또는 제1 현탁액을 캡슐(M)에 주입하고, 제2 토출홀(h21, h22)을 통해 제2 액상 또는 제2 현탁액을 캡슐(M)에 주입할 수 있으며, 이격되어 배치되는 제1 토출홀(h11, h12)과 제2 토출홀(h21, h22)을 통해, 캡슐의 정해진 위치에 제1 액상 또는 제1 현탁액과 제2 액상 또는 제2 현탁액을 분리하여 주입할 수 있다.
다른 실시예로서, 캡슐 성형 장치는 제3 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제3 액상 또는 제3 현탁액을 수용하는 제3 수용챔버(미도시)를 더 포함할 수 있다. 이경우, 인젝션 세그먼트는 제3 수용챔버(미도시)와 연결되는 제3 주입홀(h3)과 제3 주입홀(h3)과 연통되는 제3 토출홀(h31, h33)이 더 형성될 수 있다.
상기한 구조를 갖는 캡슐 성형 장치는 서로 다른 성분을 포함하는 제1 액상 또는 제1 현탁액과 제2 액상 또는 제2 현탁액을 동시에 주입하여 하나의 연질캡슐을 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐은 도 1 내지 도 5와 같이 제1 약학적 활성 성분이 담지된 연속적인 제1 상 및 제2 약학적 활성 성분이 담지된 연속적인 제2 상으로 구성되고, 상기 연속적인 제1 상 및 연속적인 제2 상은 별도의 계면활성제 또는 물리적인 층의 존재 없이 분리되어 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (1)

  1. 제1 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제1 액상 또는 제1 현탁액의 연속적인 제1 상; 및
    제2 약학적 활성 성분이 용해 또는 분산된 기제를 포함하는 제2 액상 또는 제2 현탁액의 연속적인 제2 상을 포함하고,
    상기 제1 상과 제2 상은 서로 분리된 상으로 존재하며,
    상기 제1 상 및 제2 상은 연속적인 상으로 존재하고, 서로의 상의 존재 영역과 중복되지 않는 캡슐 제제로서,
    상기 캡슐 제제는 추가적인 계면활성제 또는 물리적 층의 존재 없이 연속적인 제1 상 및 제2상의 서로 분리된상으로 존재하고, 하기의 경우로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 캡슐 제제;
    (1) 상기 제1 액상 또는 제1 현탁액은 수용성 기제 및 용해보조제를 포함하고, 상기 제2액상 또는 제2 현탁액은 지용성 기제 및 현탁화제를 포함하고, 또는 그 반대이거나,
    (2) 상기 제1 액상 또는 제1 현탁액은 지용성 기제 및 현탁화제를 포함하고, 상기 제2액상 또는 제2 현탁액은 지용성 기제 및 현탁화제를 포함하고, 및
    (3) 상기 제1 현탁액은 수용성 기제 및 용해보조제를 포함하고, 상기 제2 현탁액은 수용성 기제 및 용해보조제를 포함한다.
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