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KR102752868B1 - 난황 인지질 조성물 및 그 제조 방법, 그리고 그 난황 인지질 조성물을 사용한 지방 유제 및 리포화 제제 - Google Patents

난황 인지질 조성물 및 그 제조 방법, 그리고 그 난황 인지질 조성물을 사용한 지방 유제 및 리포화 제제 Download PDF

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KR102752868B1
KR102752868B1 KR1020197008847A KR20197008847A KR102752868B1 KR 102752868 B1 KR102752868 B1 KR 102752868B1 KR 1020197008847 A KR1020197008847 A KR 1020197008847A KR 20197008847 A KR20197008847 A KR 20197008847A KR 102752868 B1 KR102752868 B1 KR 102752868B1
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준이치 쇼노
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큐피가부시키가이샤
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Abstract

난황 인지질 조성물은, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하이다.

Description

난황 인지질 조성물 및 그 제조 방법, 그리고 그 난황 인지질 조성물을 사용한 지방 유제 및 리포화 제제
본 발명은, 난황 인지질 조성물 및 그 제조 방법, 그리고 그 난황 인지질 조성물을 사용한 지방 유제 및 리포화 제제에 관한 것이다.
난황 인지질은 예를 들어, 화장품이나 의약품의 분야에 있어서, 지방 유제나 리포화 제제 등의 유화제로서 널리 사용되고 있다 (특허문헌 1). 최근, 난황 인지질을 사용한, 고순도이고 또한 안정성이 우수한 유화제가 요구되고 있다.
국제 공개 제WO2009/093650호 명세서
본 발명은, 고순도이고 또한 안정성이 우수한 유화물의 제조에 사용되는 난황 인지질 조성물 및 그 제조 방법, 그리고 그 난황 인지질 조성물을 사용한 지방 유제 및 리포화 제제를 제공한다.
본원 발명자는, 난황 인지질 중의 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량 및 아미노산의 함유량을 소정량으로 조정함으로써, 고순도이고 또한 안정성이 우수한 유화물을 제조할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
1. 본 발명의 일 양태에 관련된 난황 인지질 조성물은,
리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하이다.
2. 상기 1 에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 상기 아미노산에 있어서의 세린 및 트레오닌의 합계의 비율이, 그 아미노산의 총량을 100 질량부로 한 경우, 10 질량부 이상일 수 있다.
3. 상기 1 또는 2 에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 상기 아미노산에 있어서의 세린, 트레오닌, 리신 및 아르기닌의 합계의 비율이, 그 아미노산의 총량을 100 질량부로 한 경우, 10 질량부 이상일 수 있다.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 상기 난황 인지질의 함유량에 대한 상기 아미노산의 함유량이, 그 난황 인지질의 총량을 100 질량부로 한 경우, 0.06 질량부 이상 0.6 질량부 이하일 수 있다.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 포스파티딜콜린을 함유하고, 상기 포스파티딜콜린의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 그 포스파티딜콜린에 대한 상기 아미노산의 함유량이 0.1 질량부 이상 0.8 질량부 이하일 수 있다.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 포스파티딜에탄올아민을 함유하고, 상기 포스파티딜에탄올아민의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 그 포스파티딜에탄올아민의 함유량에 대한 상기 아미노산의 함유량이 0.2 질량부 이상 10 질량부 이하일 수 있다.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 포스파티딜콜린을 65 질량％ 이상 함유하고, 포스파티딜에탄올아민을 5 질량％ 이상 함유할 수 있다.
8. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 포스파티딜에탄올아민을 함유하고, 상기 포스파티딜에탄올아민의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 그 포스파티딜에탄올아민의 함유량에 대한 상기 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 3 질량부 이상 15 질량부 이하일 수 있다.
9. 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 콜레스테롤의 함유량이 1.5 질량％ 이하일 수 있다.
10. 상기 1 내지 9 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물에 있어서, 유리 지방산의 함유량이 1.0 질량％ 이하일 수 있다.
11. 본 발명의 일 양태에 관련된 지방 유제는, 상기 1 내지 10 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물을 포함하는 유화 입자와, 그 유화 입자가 분산된 수상을 포함한다.
12. 본 발명의 일 양태에 관련된 리포화 제제는, 상기 1 내지 10 중 어느 한 항에 기재된 난황 인지질 조성물 및 약제를 포함하는 유화 입자와, 그 유화 입자가 분산된 수상을 포함한다.
13. 본 발명의 일 양태에 관련된 난황 인지질 조성물의 제조 방법은, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 0 ㎎/100 g 이상 250 ㎎/100 g 이하인 제 1 난황 인지질 조성물과, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 를 초과하고, 또한, 아미노산의 함유량이 250 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합하여, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 700 ㎎/100 g 이하인 최종 난황 인지질 조성물을 얻는 공정을 포함한다.
14. 본 발명의 일 양태에 관련된 난황 인지질 조성물의 제조 방법은, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 초과 3 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 500 ㎎/100 g 초과인 제 1 원료 난황 인지질 조성물에 대해 제 1 이온 교환 수지를 사용하여 수지 처리를 실시함으로써, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 0 ㎎/100 g 이상 250 ㎎/100 g 미만인 제 1 난황 인지질 조성물을 얻는 제 1 수지 처리 공정과, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 초과 3 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 500 ㎎/100 g 초과인 제 2 원료 난황 인지질 조성물에 대해 제 2 이온 교환 수지를 사용하여 수지 처리를 실시함으로써, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 를 초과하고, 또한, 아미노산의 함유량이 250 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 제 2 난황 인지질 조성물을 얻는 제 2 수지 처리 공정과, 상기 제 1 난황 인지질 조성물과, 상기 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합하여, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 최종 난황 인지질 조성물을 얻는 공정을 포함한다.
15. 상기 14 에 기재된 난황 인지질 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 제 1 수지 처리 공정에 있어서, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산의 함유량의 1 분당 저하 속도가 100 ㎎/100 g 이상 200 ㎎/100 g 이하이고, 상기 제 2 수지 처리 공정에 있어서, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산의 함유량의 1 분당 저하 속도가 5 ㎎/100 g 이상 30 ㎎/100 g 이하일 수 있다.
16. 상기 14 또는 15 에 기재된 난황 인지질 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 혼합하는 공정에 있어서, 상기 제 1 난황 인지질 조성물/상기 제 2 난황 인지질 조성물 (질량비) 이 0.2 이상 5 이하일 수 있다.
상기 1 내지 10 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물에 의하면, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하임으로써, 난황 인지질 중의 아미노산의 양이 상기 범위로 조정되어 있기 때문에, 그 난황 인지질 조성물을 사용하여, 고순도이고 또한 안정성이 우수한 유화물을 제조할 수 있다.
상기 11 에 기재된 지방 유제는, 상기 1 내지 10 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물을 포함하는 유화 입자와, 그 유화 입자가 분산된 수상을 포함함으로써, 고순도이고 또한 유화 안정성이 우수하다.
상기 12 에 기재된 리포화 제제는, 상기 1 내지 10 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물 및 약제를 포함하는 유화 입자와, 그 유화 입자가 분산된 수상을 포함함으로써, 고순도이고 또한 유화 안정성이 우수하다.
상기 13 에 기재된 난황 인지질 조성물의 제조 방법에 의하면, 상기 제 1 난황 인지질 조성물과, 상기 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합함으로써, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 700 ㎎/100 g 이하인 최종 난황 인지질 조성물을 간편하고 또한 효율적인 방법으로 얻을 수 있다.
상기 14 내지 16 중 어느 하나에 기재된 난황 인지질 조성물의 제조 방법에 의하면, 상기 제 1 수지 처리 공정과, 상기 제 2 수지 처리 공정과, 상기 최종 난황 인지질 조성물을 얻는 공정을 포함함으로써, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 난황 인지질 조성물을 간편하고 또한 효율적인 방법으로 제조할 수 있다.
이하, 도면을 참조하면서, 본 발명을 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명에 있어서, 각별히 언급하지 않는 한,「부」는「질량부」를 의미하고,「％」는「질량％」를 의미한다.
본 발명의 일 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물은, 리소포스파티딜에탄올아민 (이하,「LPE」라고도 한다) 의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하이다.
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 의하면, LPE 의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하임으로써, 그 난황 인지질 조성물을 사용하여, 고순도이고 또한 안정성이 우수한 유화물을 제조할 수 있다.
본 발명자들은, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물을 사용하여 얻어지는 유화물을 멸균하기 위한 고온 처리시에 발생하는 pH 의 저하가, LPE 제거시에 LPE 와 함께 제거되는 아미노산의 함유량에서 기인하는 것을 알아냈다. pH 의 저하는, 그 유화물의 안정성을 저하시키는 인자 중 하나이다.
보다 구체적으로는, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물은, LPE 의 함유량이 1 질량％ 이하로 억제되어 있고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하로 조정되어 있기 때문에, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물을 사용한 유화물은, 고순도이면서, 멸균시의 고온 처리를 거쳐도, 그 유화물의 pH 의 저하가 적어, 안정성이 우수하다.
(난황 인지질 조성물)
본 발명에 있어서,「난황 인지질 조성물」이란, 난황 유래의 인지질을 포함하는 것을 말한다.
(인지질)
인지질로는, 포스파티딜콜린 (이하,「PC」라고도 한다), 포스파티딜에탄올아민 (이하,「PE」라고도 한다), 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에틸렌글리콜 및 포스파티딜폴리에틸렌글리콜, 포스파티딘산, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 이들 리소화물, 그리고 스핑고미엘린을 들 수 있고, 이 중 1 종 또는 2 종 이상을 함유할 수 있다. 이들은 모두 난황 유래의 인지질이다.
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서의 난황 인지질의 함유량 (총량) 은 65 질량％ 이상 100 질량％ 미만이고, 통상 99.95 질량％ 이하이고, 안정성이 보다 우수한 유화물을 제조할 수 있는 관점에서, 75 질량％ 이상인 것이 바람직하고, 한편, 99.5 질량％ 이하이고, 95 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하다.
그 중에서도, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물은 예를 들어, PC 를 65 질량％ 이상 (바람직하게는 68 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 70 질량％ 이상, 또, 바람직하게는 99 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 95 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 90 질량％ 이하) 함유할 수 있고, PE 를 5 질량％ 이상 (바람직하게는 7 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 10 질량％ 이상, 또, 바람직하게는 20 질량％ 이하) 함유할 수 있다.
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 포함되는 LPE 의 함유량은, 1 질량％ 이하이고, 0.8 질량％ 이하이면 된다. LPE 의 함유량이 상기 상한 이하임으로써, 고순도이고 또한 안정성이 높은 난황 인지질 조성물을 얻을 수 있다. LPE 의 함유량의 하한치는, 특별히 한정되지 않지만, 0.01 질량％ 이상, 또한 0.1 질량％ 이상임으로써, 안정성이 높은 난황 인지질 조성물이 쉽게 얻어진다.
또, 안정성이 보다 우수한 점에서, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물은 PE 를 함유하고, 그 PE 의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 그 PE 의 함유량에 대한 상기 LPE 의 함유량이 2 질량부 이상 15 질량부 이하인 것이 바람직하고, 3 질량부 이상인 것이 보다 바람직하고, 10 질량부 이하인 것이 보다 바람직하다.
(아미노산)
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서, 아미노산을 2 종 이상 포함하는 경우, 아미노산의 함유량은, 2 종 이상의 아미노산의 총량이다. 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서, 안정성을 보다 높일 수 있는 관점에서, 아미노산의 함유량 (총량) 은 50 ㎎/100 g 이상인 것이 바람직하고, 또, 인지질 조성물의 순도를 보다 높일 수 있는 관점에서, 500 ㎎/100 g 이하인 것이 보다 바람직하고, 한편, 100 ㎎/100 g 이하인 것이 바람직하고, 400 ㎎/100 g 이하인 것이 보다 바람직하다.
아미노산으로는, 필수 아미노산 (트립토판, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 발린, 류신, 이소류신, 히스티딘), 비필수 아미노산 (아르기닌, 시스테인, 티로신, 글리신, 알라닌, 세린, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 프롤린, 아스파르트산, 글루타민산), 또는 상기 이외의 아미노산을 들 수 있다. 그 중에서도, 보다 안정성이 우수한 유화물을 제조할 수 있는 관점에서, 세린, 트레오닌, 리신 및 아르기닌에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 것이 바람직하고, 세린 및/또는 트레오닌을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서, 보다 안정성이 우수한 유화물을 제조할 수 있는 관점에서, 상기 아미노산의 총량을 100 질량부로 한 경우, 그 아미노산에 있어서의 세린 및 트레오닌의 합계의 비율이 10 질량부 이상인 것이 보다 바람직하고, 또한 20 질량부 이상인 것이 보다 바람직하다. 한편, 그 아미노산에 있어서의 세린 및 트레오닌의 합계의 비율의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 함유량에 알맞은 효과가 잘 얻어지지 않는 점에서 50 질량부 이하로 할 수 있다.
또, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서, 안정성이 보다 우수한 유화물을 제조할 수 있는 관점에서, 상기 아미노산의 총량을 100 질량부로 한 경우, 그 아미노산에 있어서의 세린, 트레오닌, 리신 및 아르기닌의 합계의 비율이 10 질량부 이상인 것이 바람직하고, 15 질량부 이상인 것이 보다 바람직하고, 게다가 20 질량부 이상인 것이 보다 바람직하다. 한편, 그 아미노산에 있어서의 세린, 트레오닌, 리신 및 아르기닌의 합계의 비율의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 함유량에 알맞은 효과가 잘 얻어지지 않는 점에서 70 질량부 이하인 것이 바람직하다.
안정성이 보다 우수한 유화물을 제조할 수 있는 관점에서, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서, PC 의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 그 PC 의 함유량에 대한 상기 아미노산의 함유량이 0.1 질량부 이상 0.8 질량부 이하인 것이 바람직하고, 0.2 질량부 이상인 것이 보다 바람직하고, 한편, 0.7 질량부 이하인 것이 보다 바람직하다.
안정성이 보다 우수한 점에서, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에서는, PE 를 함유하고, 그 PE 의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 그 PE 의 함유량에 대한 상기 아미노산의 함유량이 0.2 질량부 이상 10 질량부 이하인 것이 바람직하고, 0.5 질량부 이상인 것이 보다 바람직하고, 5 질량부 이하인 것이 보다 바람직하다.
또, 이 경우, 안정성이 보다 우수한 유화물을 제조할 수 있는 관점에서, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서, 상기 난황 인지질 (총량) 의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 그 난황 인지질 (총량) 의 함유량에 대한 상기 아미노산의 함유량이 0.06 질량부 이상 0.6 질량부 이하인 것이 바람직하고, 0.1 질량부 이상인 것이 보다 바람직하고, 0.5 질량부 이하인 것이 보다 바람직하다.
(콜레스테롤)
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서, 안정성이 보다 우수한 유화물을 제조할 수 있는 관점에서, 콜레스테롤 (이하,「CH」라고도 한다) 의 함유량이 1.5 질량％ 이하일 수 있고, 1.0 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 0.8 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하고, 한편, 0.01 질량％ 이상으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 콜레스테롤의 함유량은, 이하의 방법에 의해 측정된 값이다.
10 ㎖ 스토퍼가 부착된 시험관에, 샘플 0.5 g 을 칭량하여, 클로로포름으로 용해 후, 10 ㎖ 로 메스업한다. 이것을 이아트로스칸 TH-10 에 의해, 조작 순서에 따라서 전개하고, 측정한다. 지질 조성에 따라 감도가 상이하기 때문에, 트리글리세라이드, 콜레스테롤에 대해서는, 면적치 (AREA) 에 이하의 계수를 곱하여, 수정 면적치를 얻는다.
트리글리세라이드 × 0.9
콜레스테롤 × 0.5
얻어진 수정 면적치를 기초로, 콜레스테롤의 면적 백분율을 구하여, 콜레스테롤의 함유량을 산출한다.
(유리 지방산)
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 있어서, pH 의 저하를 억제할 수 있고, 이로써, 안정성이 보다 우수한 유화물을 제조할 수 있는 관점에서, 유리 지방산의 함유량이 1.0 질량％ 이하일 수 있고, 0.8 질량％ 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 유리 고급 지방산에는, 식물유나 인지질을 구성하는 지방산 에스테르의 형태인 것을 포함하지 않는다. 고급 지방산은 예를 들어, 직사슬형 또는 분기형의 탄소수 6 - 22 개 (바람직하게는 12 - 20 개) 의 포화 또는 불포화 지방산이다. 고급 지방산으로는, 예를 들어, 올레산, 스테아르산, 리놀레산, 팔미트산, 리놀렌산, 미리스트산을 들 수 있고, 올레산이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 유리 지방산의 함유량은, 이하의 방법에 의해 확인한다. 샘플 1.0 g 에 이소프로판올을 첨가하고 녹여, 정확하게 25 ㎖ 로 한 시료 용액을 조제한다. 또, 팔미트산을 헵탄에 녹임으로써 팔미트산을 1.0 질량％ 혹은 0.8 질량％ 포함하는 표준 용액을 조제한다. 상기 조제한 시료 용액 및 표준 용액으로부터, 1 ㎖ 를 시험관에 칭량한 것에, 이소프로판올 : 헵탄 : 0.5 ㏖/ℓ 황산을 40 : 10 : 1 로 혼합한 혼합액 5.0 ㎖ 를 메스 피펫으로 첨가하고, 1 분간 흔들어 혼합하고 나서 10 분간 방치한다. 그 후, 시료 용액에는 헵탄 3 ㎖ 와 증류수 3 ㎖ 를, 표준 용액에는 헵탄 2 ㎖ 와 증류수 4 ㎖ 를 첨가하고, 마개로 막아 혼합하고, 15 분간 이상 방치해 분층시킨다. 각각의 상층액 3 ㎖ 를 정확하게 스토퍼가 부착된 시험관으로 재고, 나일 블루 시약 1 ㎖ 를 첨가한다. 즉시 질소 가스를 취입하여 시험관 내를 질소로 치환하고 나서 0.01 ㏖/ℓ 수산화나트륨 용액으로 액이 보라색으로 바뀔 때까지 적정한다. 시료 용액의 적정에 필요로 하는 수산화나트륨 용액의 양이, 표준 용액의 적정에 필요로 하는 수산화나트륨 용액의 양보다 적음으로써, 샘플 중의 지방산 함유량이 1.0 질량％ 혹은 0.8 질량％ 라고 한다.
안정성이 보다 우수한 점에서, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물의 pH 는 6.5 이상 10 이하인 것이 바람직하고, 7.0 이상인 것이 보다 바람직하고, 한편, 9.5 이하인 것이 보다 바람직하다.
(작용 효과)
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물을 사용하여 조제된 지방 유제는, 멸균시에 pH 가 잘 저하되지 않는 성질을 갖는다. 본 발명자들은, LPE 의 함유량이 1 질량％ 이하이면서, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 난황 인지질 조성물을 함유하는 지방 유제가, 멸균시에 pH 의 저하가 잘 일어나지 않는 것을 알아냈다.
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물을 함유하는 지방 유제가 멸균시에 pH 의 저하가 잘 일어나지 않는 것은, 그 난황 인지질 조성물에 포함되는 아미노산에서 기인한다고 추측된다. 보다 구체적으로는, 상기에 규정되는 양의 그 아미노산을 함유함으로써, 그 아미노산이 그 지방 유제의 pH 저하를 억제하기 때문에, 이로써, 그 지방 유제의 유화 안정성을 유지할 수 있기 때문이라고 추측된다.
2. 난황 인지질 조성물의 제조 방법
본 발명의 일 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물의 제조 방법은, LPE 의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 0 ㎎/100 g 이상 250 ㎎/100 g 이하인 제 1 난황 인지질 조성물 (이하, 간단히「제 1 난황 인지질 조성물」이라고도 한다) 과, LPE 의 함유량이 1 질량％ 를 초과하고, 또한, 아미노산의 함유량이 250 ㎎/100 g 이상 700 ㎎/100 g 이하인 제 2 난황 인지질 조성물 (이하, 간단히「제 2 난황 인지질 조성물」이라고도 한다) 을 혼합하여, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 최종 난황 인지질 조성물 (「상기 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물」, 이하, 간단히「최종 난황 인지질 조성물」이라고도 한다) 을 얻는 공정을 포함한다.
또한, 제 1 난황 인지질 조성물과, 후술하는 제 1 원료 난황 인지질 조성물을 혼합하여, 최종 난황 인지질 조성물을 얻을 수도 있다.
또, 상기 제 1 난황 인지질 조성물과, 상기 제 2 난황 인지질 조성물에 더하여, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 별도로 처리한 난황 인지질 조성물이나 아미노산 등의 다른 성분을 추가로 혼합하여, 최종 인지질 조성물을 얻을 수도 있다.
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물의 제조 방법에 의하면, 상기 제 1 난황 인지질 조성물과 상기 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합하여, 상기 최종 난황 인지질 조성물을 얻는 공정을 포함함으로써, 미량의 (즉, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인) 아미노산을 포함하고, 또한, LPE 의 함유량이 1 질량％ 이하로 저감된, 멸균시에 pH 가 잘 저하되지 않는 최종 난황 인지질 조성물을 간편하고 또한 효율적인 방법으로 제조할 수 있다.
상기 제 1 난황 인지질 조성물은, 시판되는 아미노산과 시판되는 난황 인지질을 혼합함으로써 조제된 것이어도 되고, 또는, 후술하는 제 1 수지 처리 공정에 의해 조제된 것이어도 된다.
이 중, LPE 의 함유량 및 아미노산의 함유량이 소정의 범위 내로 저감되어 있는 점에서, 상기 제 1 난황 인지질 조성물은, 후술하는 제 1 수지 처리 공정에 의해 조제된 것인 것이 바람직하다.
또, 상기 제 2 난황 인지질 조성물은, 시판되는 아미노산과 시판되는 난황 인지질을 혼합함으로써 조제된 것이어도 되고, 또는, 후술하는 제 2 수지 처리 공정에 의해 조제된 것이어도 되고, 혹은, 후술하는 제 2 수지 처리 공정에 의해 조정한 것과 시판되는 아미노산 및/또는 시판되는 난황 인지질을 혼합함으로써 조제된 것이어도 된다.
LPE 의 함유량 및 아미노산의 함유량이 소정의 범위 내로 저감되어 있는 점에서, 상기 제 2 난황 인지질 조성물은, 후술하는 제 2 수지 처리 공정에 의해 조제된 것인 것이 바람직하다.
(수지 처리를 사용한 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물의 제조 방법의 일례)
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물의 제조 방법의 일례는, 후술하는 제 1 수지 처리 공정과, 후술하는 제 2 수지 처리 공정과, 상기 제 1 난황 인지질 조성물과, 상기 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합하여 최종 난황 인지질 조성물 (상기 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물) 을 얻는 공정 (이하, 간단히「혼합하는 공정」이라고도 한다) 을 포함한다.
본 발명자들은, LPE 를 수지 처리에 의해 저감시킨 난황 인지질 조성물을 사용한 지방 유제는 멸균시에 pH 가 저하되기 쉬운 것, 그 원인으로서, 수지 처리시에 LPE 와 함께 난황 인지질 조성물 중의 아미노산이 제거되는 것, 그리고, 수지 처리시에, LPE 보다 아미노산이 우선적으로 제거되는 경향이 있는 것을 알아냈다.
이에 반하여, 본 예에 관련된 난황 인지질 조성물의 제조 방법에 의하면, 상기 제 1 수지 처리 공정과, 상기 제 2 수지 처리 공정과, 상기 최종 난황 인지질 조성물을 얻는 공정을 포함함으로써, 미량의 아미노산을 포함하고, 또한, LPE 의 함유량이 1 질량％ 이하로 저감된, 멸균시에 pH 가 잘 저하되지 않는 최종 난황 인지질 조성물을 간편하고 또한 효율적인 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 상기 제 1 수지 처리 공정에 의해, 아미노산 (예를 들어, 아미노산 및 LPE) 의 함유량이 보다 적은 제 1 난황 인지질 조성물을 얻고, 상기 제 2 수지 처리 공정에 의해, 아미노산 (예를 들어, 아미노산 및 LPE) 의 함유량이 보다 많은 제 2 난황 인지질 조성물을 얻고, 그 제 1 난황 인지질 조성물과 그 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합함으로써, 최종 난황 인지질 조성물을 간편하고 또한 효율적인 방법으로 제조할 수 있다.
(제 1 수지 처리 공정)
상기 제 1 수지 처리 공정은, LPE 의 함유량이 1 질량％ 초과 3 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 500 ㎎/100 g 초과인 제 1 원료 난황 인지질 조성물에 대해 제 1 이온 교환 수지를 사용하여 수지 처리를 실시함으로써, 상기 제 1 난황 인지질 조성물을 얻는 공정이다.
상기 제 1 수지 처리 공정 및 후술하는 제 2 수지 처리 공정에 있어서, 수지 처리의 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 수지와 원료 난황 인지질 조성물의 용액을 용매 중에서 혼합함으로써 실시해도 되고, 혹은, 수지를 통상의 용기에 충전하고, 그 용기에 원료 난황 인지질 조성물의 용액을 통과시킴으로써 실시해도 된다.
상기 제 1 수지 처리의 시간은, 예를 들어, 1 ∼ 30 분간이고, 1 분간 이상 10 분간 미만인 것이 바람직하고, 그 제 1 수지 처리의 시간은, 후술하는 제 2 수지 처리의 시간보다 짧은 것이 바람직하다. 또, 상기 제 1 수지 처리의 온도는 예를 들어, 20 ∼ 40 ℃ 에서 실시된다.
상기 제 1 수지 처리 공정에 의하면, 후술하는 제 2 수지 처리 공정과 비교하여, 아미노산 (또는 LPE) 의 제거능이 높기 때문에, 아미노산 (또는 LPE) 이 저감된 제 1 난황 인지질 조성물을 단시간에 얻을 수 있다.
(제 2 수지 처리 공정)
상기 제 2 수지 처리 공정은, LPE 의 함유량이 1 질량％ 초과 3 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 500 ㎎/100 g 초과인 제 2 원료 난황 인지질 조성물에 대해 제 2 이온 교환 수지를 사용하여 수지 처리를 실시함으로써, 상기 제 2 난황 인지질 조성물을 얻는 공정이다.
상기 제 2 수지 처리의 시간은 예를 들어, 10 분간 ∼ 1 시간이고, 20 분간 이상 40 분간 미만인 것이 바람직하다. 또, 상기 제 2 수지 처리의 온도는 예를 들어, 20 ∼ 40 ℃ 에서 실시된다.
상기 제 2 수지 처리 공정에 의하면, 상기 제 1 수지 처리 공정과 비교하여, 아미노산 또는 LPE 의 제거능이 낮기 때문에, 제 1 난황 인지질 조성물과 비교하여, 아미노산 (또는 LPE) 의 함유량이 많은 제 2 난황 인지질 조성물을 얻을 수 있다.
(원료 난황 인지질 조성물)
(제 1 및 제 2) 원료 난황 인지질 조성물은 통상적으로 난황 인지질 (총량) 을 80 질량％ 이상 99 질량％ 이하 함유하는 것이고, 예를 들어, 원료 난황 인지질 조성물에서는, 난황 인지질 (총량) 에 있어서의 PC 의 함유 비율이 60 질량％ 이상 80 질량％ 이하이고, PE 의 함유 비율이 5 질량％ 이상 20 질량％ 이하이다.
또, 원료 난황 인지질 조성물에 있어서의 LPE 의 함유량은, 1 질량％ 초과인 것이 바람직하고, 한편, 3 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 또, 아미노산의 함유량은 통상 500 ㎎/100 g　초과이다. 상기 범위 내이면, 제 1 원료 난황 인지질 조성물 및 제 2 원료 난황 인지질 조성물은, 동일한 것을 사용해도 되고, 또, 상이한 것을 사용해도 된다.
또한, 원료 난황 인지질 조성물은, 세린, 트레오닌, 리신 및 아르기닌에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 것이 바람직하고, 세린 및/또는 트레오닌을 함유하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물에 포함되는 아미노산은, 원료 난황 인지질 조성물에 원래 포함되어 있는 것이어도 되고, 혹은, 이온 교환 수지를 사용한 처리를 실시하여 얻어지는 난황 인지질 조성물에 첨가된 것이어도 되는데, 원료 난황 인지질 조성물에 원래 포함되어 있는 것으로 할 수 있다.
(원료 난황 인지질 조성물의 제조)
본 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 원료 난황 인지질 조성물은, 난황을 알코올 추출한 후, 그 알코올을 제거하고, 이어서 상기 난황 인지질의 18 배 이상의 용량의 아세톤을 첨가한 후, 그 아세톤을 제거하여 얻어진 것이다.
알코올 추출에 사용하는 알코올로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부틸알코올, 2-부틸알코올, tert-부틸알코올을 들 수 있고, 이 중, 탄소 원자수 1 이상 3 이하의 저급 알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 그 알코올 추출에 의해, 난황의 알코올 추출물이 얻어진다. 또, LPE 의 제거 효율이 보다 우수한 점에서, 추출 용매에 있어서의 알코올의 농도는 95 질량％ 초과이면 바람직하고, 96 질량％ 이상이면 보다 바람직하다.
또, 난황의 알코올 추출물로부터 알코올을 제거한 후, 상기 원료 난황 인지질 조성물의 18 배 이상의 용량의 아세톤을 첨가하고, 그 아세톤을 제거함으로써, 콜레스테롤 함유량이 저감된 난황 인지질 조성물을 얻을 수 있다. 이 경우, 콜레스테롤 함유량을 보다 저감시킬 수 있는 점에서, 첨가하는 아세톤의 양은 20 배 이상인 것이 바람직하다.
(이온 교환 수지)
상기 제 1 수지 처리 공정 및 상기 제 2 수지 처리 공정에서 사용되는 제 1 및 제 2 이온 교환 수지로는, 예를 들어, 강산성 혹은 약산성 양이온 교환 수지 (Amberlite IR120B, IR124, 200CT, 252, FPC3500, IRC76), 또는, 강염기성 혹은 약염기성 음이온 교환 수지 (IRA400J, IRA402BL, IRA404J, IRA458RF, IRA67) 를 들 수 있다. 이들을 단독으로 또는 복수 조합하여 사용하면 되고, 양이온 교환 수지와 음이온 교환 수지를 병용하는 것이 바람직하고, 양이온 교환 수지와 음이온 교환 수지를 1/1 (v/v) 초과 1/3 (v/v) 이하의 비율로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
(아미노산의 저하 속도)
상기 제 1 수지 처리 공정은, 상기 제 2 수지 처리 공정보다, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산 (또는 LPE) 의 저하 속도가 높다. 따라서, 상기 제 1 수지 처리 공정에서 얻어지는 상기 제 1 난황 인지질 조성물은, 상기 제 2 수지 처리 공정에서 얻어지는 상기 제 2 난황 인지질 조성물보다 아미노산 (예를 들어, 아미노산 및 LPE) 의 함유량이 적다. 즉, 상기 제 1 수지 처리 공정에 의해, 상기 제 2 난황 인지질 조성물보다 아미노산 (예를 들어, 아미노산 및 LPE) 의 함유량이 적은 상기 제 1 난황 인지질 조성물을 얻을 수 있다.
보다 구체적으로는, 상기 제 1 수지 처리 공정에 있어서, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산의 함유량의 1 분당 저하 속도는, 100 ㎎/100 g 이상 250 ㎎/100 g 이하인 것이 바람직하고, 150 ㎎/100 g 이상인 것이 보다 바람직하고, 한편, 200 ㎎/100 g 이하인 것이 보다 바람직하다.
또, 상기 제 2 수지 처리 공정에 있어서, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산의 함유량의 1 분당 저하 속도가 3 ㎎/100 g 이상 30 ㎎/100 g 이하인 것이 바람직하고, 5 ㎎/100 g 이상인 것이 보다 바람직하고, 한편, 25 ㎎/100 g 이하인 것이 보다 바람직하다.
상기 제 1 난황 인지질 조성물 및 상기 제 2 난황 인지질 조성물이 얻어지도록, 예를 들어, 상기 제 1 수지 처리 공정 및 상기 제 2 수지 처리 공정에 있어서의 아미노산 (또는 LPE) 의 저하 속도가 상기 서술한 범위가 되도록, 상기 이온 교환 수지의 종류 및 양을 조정하는 것이 바람직하다.
상기 제 1 수지 처리 공정 및 상기 제 2 수지 처리 공정에 있어서, 이온 교환 수지를 사용하여 원료 난황 인지질 조성물을 처리하는 경우, 예를 들어, 원료 난황 인지질 조성물의 1 ∼ 5 배량의 극성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올, 물), 또는, 상기 극성 용매와 상기 극성 용매 이외의 혼합 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, n-헥산, n-펜탄 등의 탄화수소계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매) 에 그 원료 난황 인지질을 용해시키고, 그 용해액을 이온 교환 수지에 접촉시킨 후, 그 용매를 감압 증류 제거하는 방법을 들 수 있다. 이 경우, 상기 극성 용매 및 혼합 용매를 단독으로 또는 복수 조합하여 사용할 수 있다.
이온 교환 수지는, 가교한 삼차원의 고분자 모체에, 술폰산기나 4 급 암모늄기와 같은 관능기를 도입한 구조를 가지는 합성 수지이다. 효율적인 수지 처리를 실시하기 위해서는, 물 등으로 수지 자체를 함수시킴으로써, 구조 중에 간극을 형성시켜 수지의 비표면적을 크게 하여 사용하는 것이 일반적이다.
한편으로, 이온 교환 수지를 사용하여 원료 난황 인지질 조성물을 처리하는 경우, 원료 난황 인지질 조성물을 상기 서술한 바와 같이 극성 용매 또는 혼합 용매에 용해시키게 된다. 이와 같은 극성 용매 또는 혼합 용매에 노출되면, 시간 경과적으로 이온 교환 수지가 탈수되는 것이 경험적으로 알려져 있다.
이온 교환 수지가 탈수되면, 함수시에 존재하고 있던 간극이 축소 혹은 개구되어, 특히 LPE 와 같이, 분자량이 비교적 큰 성분은, 이온 교환 수지의 간극에 존재하는 관능기와 효율적으로 접촉할 수 없어, LPE 제거능이 저하된다. 그 때문에, 시간 경과적으로 이온 교환 수지가 탈수되는 조건하에서, LPE 와 같은 비교적 분자량이 큰 성분을 대상으로 하는 경우, 간극이 충분히 존재하는 상태, 요컨대 보다 체적이 큰 이온 교환 수지를 사용하는 것이 바람직하다.
또, 이온 교환 수지의 체적은, 일반적으로, 관능기와 쌍이 되는 이온의 종류에 좌우된다. 구체적으로는, 음이온 교환 수지의 경우, OH- 보다 Cl- 가 많을수록, 보다 체적이 작아지는 경향이 보인다.
이상의 내용을 감안하여, 상기 제 1 수지 공정에서는, LPE 의 제거능을 높이기 위해서, 체적이 보다 큰 이온 교환 수지를 사용하는 것이 바람직하다는 관점에서, 상기 제 1 수지 처리 공정에 사용하는 음이온 교환 수지로는, 관능기에 결합하는 음이온에 있어서의 Cl- 의 비율이 0.2 당량％ 이하인 것이 바람직하고, 한편, 상기 제 2 수지 공정에서는, LPE 의 제거 효율을 제어하기 위해서, 상기 제 1 수지 처리 공정보다 체적이 작은 이온 교환 수지를 사용하는 것이 바람직하다는 관점에서, 상기 제 2 수지 처리 공정에 사용하는 음이온 교환 수지로는, 관능기에 결합하는 음이온에 있어서의 Cl- 의 비율이 0.2 당량％ 초과인 것이 바람직하다.
또한, 상기 제 1 수지 처리 공정 및 상기 제 2 수지 처리 공정에 있어서, 상기 이온 교환 수지 대신에, 또는 상기 이온 교환 수지와 함께, 알루미나를 사용할 수도 있다.
(혼합하는 공정)
상기 혼합하는 공정은, 상기 제 1 난황 인지질 조성물과 상기 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합하여, 상기 최종 난황 인지질 조성물 (상기 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물) 을 얻는 공정이다.
상기 혼합하는 공정에 있어서, 상기 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물 (최종 난황 인지질 조성물) 을 용이하게 얻을 수 있는 점에서, 상기 제 1 난황 인지질 조성물/상기 제 2 난황 인지질 조성물 (질량비) 은 통상 0.2 이상 5 이하이고, 0.5 이상인 것이 바람직하고, 한편, 4 이하인 것이 바람직하다.
3. 지방 유제
본 발명의 일 실시형태에 관련된 지방 유제는, 상기 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물을 포함하는 유화 입자와, 그 유화 입자가 분산된 수상을 포함한다.
본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 상기 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물을 포함하는 유화 입자와, 그 유화 입자가 분산된 수상을 포함함으로써, 고순도이고 또한 유화 안정성이 우수하다.
(평균 입자경)
본 실시형태에 관련된 지방 유제에 있어서, 유화 입자의 평균 입자경은 통상 0.1 ㎛ 이상 0.5 ㎛ 이하이고, 안정성이 보다 우수한 관점에서, 바람직하게는 0.3 ㎛ 이하이다.
(유상)
본 실시형태에 관련된 지방 유제에 있어서, 유화 입자를 구성하는 유상은, 예를 들어, 대두유, 참깨유, 유채씨유, 새플라워유, 올리브유, 피마자유, 콘유, 면실유, 미유 (米油), 해바라기유, 포도씨유, 밀배아유 등의 식물유나, 중사슬 지방산 트리글리세라이드 (MCT) 를 들 수 있다. 식물유는 정제 식물유인 것이 바람직하다.
(지방 유제의 조성)
본 실시형태에 관련된 지방 유제는, 예를 들어, 수상 65 질량％ 이상 90 질량％ 이하와, 유상 10 질량％ 이상 30 질량％ 이하의 유화물인 것이 바람직하다.
(지방 유제의 제조)
예를 들어, 소정량의 유상에 난황 인지질 및 그 밖의 첨가제 (예를 들어, 글리세린) 등을 상용의 호모게나이저로 혼합 및 균질화하고, 이어서, 이것에 필요량의 물을 더한 후, 상기 호모게나이저로 다시 균질화를 실시하여 수중유형 유제 (유화물) 로 변환함으로써, 본 실시형태에 관련된 지방 유제를 제조할 수 있다.
(리포화 제제)
상기 실시형태에 관련된 리포화 제제는, 상기 실시형태에 관련된 난황 인지질 조성물 및 약제를 포함하는 유화 입자와, 그 유화 입자가 분산된 수상을 포함함으로써, 고순도이고 또한 유화 안정성이 우수하다.
본 실시형태에 관련된 리포화 유제에 있어서, 유화 입자의 평균 입자경은 통상 0.1 ㎛ 이상 0.5 ㎛ 이하이고, 안정성이 보다 우수한 관점에서, 바람직하게는 0.3 ㎛ 이하이다.
본 실시형태에 관련된 리포화 제제를 구성하는 유상으로는, 예를 들어, 상기 실시형태에 관련된 유화 입자를 구성하는 유상으로서 예시한 것을 사용할 수 있다.
본 실시형태에 관련된 리포화 유제를 구성하는 약제로는, 한정되지 않지만, 예를 들어, 친유성의 약제인 것이 바람직하고, 현재 출시되어 있는 것으로는, 프로스타글란딘 (PGE1), 스테로이드 (팔미트산덱사메타손), NSAIDS (플루비프로펜악세틸), 프로포폴을 들 수 있고, 그 외, 보다 구체적으로는, 예를 들어, 디아제팜, 클레비디핀부티르산, 인도메타신 등을 들 수 있다.
본 실시형태에 관련된 리포화 제제는, 예를 들어, 수상 65 질량％ 이상 90 질량％ 이하와 유상 10 질량％ 이상 30 질량％ 이하의 유화물인 것이 바람직하고, 약제의 함유량은 예를 들어, 5 ㎍/㎖ 이상 10 질량％ 이하이다.
(리포화 제제의 제조)
예를 들어, 소정량의 유상에, 난황 인지질, 약제 및 그 밖의 첨가제 (예를 들어, 글리세린) 등을 상용의 호모게나이저로 혼합 및 균질화하고, 이어서, 이것에 필요량의 물을 더한 후, 상기 호모게나이저로 다시 균질화를 실시하여 수중유형 유제 (유화물) 로 변환함으로써, 본 실시형태에 관련된 리포화 제제를 제조할 수 있다.
실시예
4. 실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 한정되지 않는다.
[실시예 1]
건조 난황으로부터 알코올 (96 질량％ 에탄올 함유 에탄올-물 혼합액) 추출한 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 추가로 20 배량의 아세톤으로 처리하여, 하기 조성을 갖는 원료 난황 인지질 조성물 (제 1 원료 난황 인지질 조성물·제 2 원료 난황 인지질 조성물) 을 얻었다.
PC 75 질량％
PE 18 질량％
LPE 2.5 질량％
CH 0.8 질량％
아미노산 0.6 질량％
상기 원료 난황 인지질 조성물 100 g 을 용매 (헥산-메탄올 (80 : 20) 300 ㎖ 에 용해시킨 후에, 제 1 이온 교환 수지 (제품명 : Amberlite IR120B (양이온 교환 수지 : H 형) 12 ㎖, Amberlite IRA400 (음이온 교환 수지 : OH 형) 24 ㎖) 를 넣은 용기에 첨가하고, 교반을 실시함으로써, 수지 처리 (온도 : 20 ∼ 40 ℃, 시간 : 4 분간) 를 실시하였다. 이로써, LPE 의 함유량이 0.5 질량％ 이고, 또한, 아미노산의 함유량이 10 ㎎/100 g 인 제 1 난황 인지질 조성물을 얻었다 (제 1 수지 처리 공정). 상기 제 1 수지 처리 공정에 있어서, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산의 함유량의 1 분당 저하 속도는 150 ㎎/100 g 이었다.
상기 원료 난황 인지질 조성물 100 g 을 용매 (헥산-메탄올 (80 : 20) 300 ㎖ 에 용해시킨 후에, 제 2 이온 교환 수지 (제품명 : Amberlite IR120B (양이온 교환 수지 : H 형) 6 ㎖, Amberlite IRA404 (음이온 교환 수지 : OH 형) 10 ㎖) 를 넣은 용기에 첨가하고, 교반을 실시함으로써, 수지 처리 (온도 : 20 ∼ 40 ℃, 시간 : 20 분간) 를 실시하였다. 이로써, LPE 의 함유량이 1.5 질량％ 이고, 또한, 아미노산의 함유량이 400 ㎎/100 g 인 제 2 난황 인지질 조성물을 얻었다 (제 2 수지 처리 공정). 상기 제 2 수지 처리 공정에 있어서, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산의 함유량의 1 분당 저하 속도는 10 ㎎/100 g 이었다.
다음으로, 상기 제 1 난황 인지질 조성물/상기 제 2 난황 인지질 조성물 (질량비) 이 1/1 이 되도록 혼합하여, 하기 조성을 갖는 실시예 1 의 최종 난황 인지질 조성물을 얻었다. 또한, 얻어진 난황 인지질 조성물 중의 유리 지방산의 함유량은 0.2 질량％ 였다.
PC 75 질량％
PE 18 질량％
LPE 1.0 질량％
CH 0.8 질량％
아미노산 0.4 질량％
[실시예 2]
상기 실시예 1 의 제 2 수지 처리 공정에 있어서, 이온 교환 수지 대신에 알루미나 100 g (제품명 : 활성 알루미나 (코와 순약 공업 제조)) 을 사용한 것 이외에는 상기 실시예 1 과 동일한 처리를 실시함으로써, 하기 조성을 갖는 실시예 2 의 난황 인지질 조성물을 얻었다. 또한, 얻어진 난황 인지질 조성물 중의 유리 지방산의 함유량은 0.2 질량％ 였다.
PC 80 질량％
PE 8 질량％
LPE 0.5 질량％
CH 0.8 질량％
아미노산 0.2 질량％
[시험예 1]
전술한 실시예 1 에 있어서, 수지의 양 및 반응 시간을 변경하여 아미노산 함량이 상이한 5 종의 난황 인지질 조성물 (시험 번호 1 ∼ 5) 을 조제하였다 (표 1). 각 인지질에 대해 고압 호모게나이저를 사용하여 지방 유제를 제조하였다.
시험예 1 의 각 지방 유제의 pH 는 6.5 이상 10 이하이고, 평균 입자경은 0.1 ㎛ 이상 0.5 ㎛ 이하였다. 또한, 본 실시예에 있어서, 평균 입자경의 측정에는 BECKMAN COULTER 제조 입도 분포 측정 장치 (형명 : N4 PLUS) 를 사용하였다.
이들 시료를 수산화나트륨 수용액으로 pH 9.5 로 조정하고, 121 ℃ 20 분간 멸균하여, 제타 전위 및 pH 를 측정하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
또한, 본 실시예에 있어서, 지방 유제의 제타 전위는 Malvern 제조 제타 사이저 나노 Z 를 사용하여 측정하고, 지방 유제의 pH 는 주식회사 호리바 제작소 제조 pH 미터 (형명 F-52) 를 사용하여 측정하였다.
Figure 112019031384384-pct00001
표 1 에 의하면, 본 실시예에 관련된 난황 인지질 조성물 (시험 번호 2 ∼ 5) 을 사용함으로써, pH 의 저하가 적고 (구체적으로는 2.5 이하의 저하), 안정성이 우수한 지방 유제를 얻을 수 있는 것을 이해할 수 있다.
또, 시험 번호 2 ∼ 5 는, 제타 전위가 낮게 유지되고 있고, 이 때문에 가열 멸균시의 pH 저하가 작은 것으로 생각된다.
또한, 실시예 2 로부터, 알루미나를 사용한 경우도 동일한 효과가 얻어지는 것을 이해할 수 있다.
[시험예 2]
전술한 시험예 1 에서 조정된 시험 번호 1 의 난황 인지질 조성물에 대하여, 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 발린, 류신, 이소류신을 첨가한 후에 동결 건조시키고, 초음파 호모게나이저를 사용하여 지방 유제를 조제하였다 (시험 번호 6 ∼ 8). 이들 시료를 수산화나트륨 수용액으로 pH 9.5 로 조정하고, 121 ℃ 20 분간 멸균하여, pH 를 측정하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다. 시험예 2 의 각 지방 유제의 pH 는 6.5 이상 10 이하이고, 평균 입자경은 0.1 ㎛ 이상 0.5 ㎛ 이하였다.
Figure 112019031384384-pct00002
표 2 에 의하면, 아미노산에 있어서의 세린 및 트레오닌의 합계의 비율이, 그 아미노산의 총량을 100 질량부로 한 경우, 10 질량부 이상임으로써, 가열 멸균 후에 의한 pH 의 저하가 적은, 안정성이 우수한 지방 유제가 쉽게 얻어질 수 있는 것을 이해할 수 있다.
[시험예 3]
전술한 시험예 1 에서 조정한 시료 1 에 대하여, 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr) 아르기닌 (Arg), 리신 (Lys), 발린, 류신, 이소류신을 첨가한 후에 동결 건조시키고, 초음파 호모게나이저를 사용하여 지방 유제를 조제하였다. 이들 시료를 수산화나트륨 수용액으로 pH 9.5 로 조정하고, 121 ℃ 20 분간 멸균하여 pH 를 측정하였다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다. 시험예 3 의 각 지방 유제의 pH 는 6.5 이상 10 이하이고, 평균 입자경은 0.1 ㎛ 이상 0.5 ㎛ 이하였다.
Figure 112019031384384-pct00003
표 3 에 의하면, 아미노산에 있어서의 세린, 트레오닌, 아르기닌 및 리신의 합계의 비율이, 그 아미노산의 총량을 100 질량부로 한 경우, 10 질량부 이상임으로써, 가열 멸균 후에 의한 pH 의 저하가 적은, 안정성이 우수한 지방 유제가 쉽게 얻어질 수 있는 것을 이해할 수 있다.
[시험예 4]
실시예 1 의 난황 인지질 조성물 6 g 및 대두유 100 g 을 고속 교반하여 분산시킨 중에, 증류수 384 g 및 글리세린 10 g 을 첨가한 후, 조 (租) 유화 (교반 속도 : 10,000 rpm, 교반 시간 : 40 분간) 를 실시한 후, 정 (精) 유화 (고압 유화 : 500 ㎏/㎠, 10 ∼ 20 회 반복 통액하였다) 를 실시하였다. 그 후, pH 조정 및 여과를 실시한 후, 유리제 바이알병에 충전하여, 시험예 4 의 지방 유제 (20 질량％ 대두유 함유 O/W 에멀션) 를 얻었다.
얻어진 지방 유제를 121 ℃ 20 분간 멸균한 후, 병을 개봉하고, 그 지방 유제의 평균 입자경 및 pH 를 측정한 결과, 시험예 4 의 지방 유제는, 멸균 전후의 평균 입자경의 변화가 적고, 멸균 후의 pH 의 저하가 억제되어 있어, 안정성이 높은 것이었다.
[시험예 5]
실시예 1 의 난황 인지질 조성물 6 g, 대두유 50 g 및 약제 (인도메타신) 10 g 을 고속 교반하여 분산시킨 중에, 증류수 424 g 및 글리세린 10 g 을 첨가한 후, 조유화 (교반 속도 : 10,000 rpm, 교반 시간 : 40 분간) 를 실시한 후, 정유화 (고압 유화 : 500 ㎏/㎠, 10 ∼ 20 회 반복 통액하였다) 를 실시하였다. 그 후, pH 조정 및 여과를 실시한 후, 유리제 바이알병에 충전하여, 시험예 5 의 리포화 제제 (10 질량％ 대두유 함유 O/W 에멀션) 를 얻었다.
얻어진 리포화 제제를 121 ℃ 20 분간 멸균한 후, 병을 개봉하여, 리포화 제제의 평균 입자경 및 pH 를 측정한 결과, 시험예 5 의 리포화 제제는, 멸균 전후의 평균 입자경의 변화가 적고, 멸균 후의 pH 의 저하가 억제되어 있어, 안정성이 높은 것이었다.

Claims (16)

  1. 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고,
    아미노산의 함유량이 100 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하이고,
    상기 아미노산에 있어서의 세린, 트레오닌, 리신 및 아르기닌의 합계의 비율이, 상기 아미노산의 총량을 100 질량부로 한 경우, 10 질량부 이상이고,
    포스파티딜콜린을 70 질량％ 이상 함유하고,
    포스파티딜에탄올아민을 10 질량％ 이상 함유하는, 난황 인지질 조성물로서,
    상기 난황 인지질의 총량을 100 질량부로 한 경우, 상기 난황 인지질의 함유량에 대한 상기 아미노산의 함유량이, 0.06 질량부 이상 0.6 질량부 이하이고,
    상기 포스파티딜콜린의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 상기 포스파티딜콜린의 함유량에 대한 상기 아미노산의 함유량이 0.1 질량부 이상 0.8 질량부 이하이고,
    상기 포스파티딜에탄올아민의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 상기 포스파티딜에탄올아민의 함유량에 대한 상기 아미노산의 함유량이 0.2 질량부 이상 10 질량부 이하인, 난황 인지질 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아미노산에 있어서의 세린 및 트레오닌의 합계의 비율이, 상기 아미노산의 총량을 100 질량부로 한 경우, 10 질량부 이상인, 난황 인지질 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 포스파티딜에탄올아민의 함유량을 100 질량부로 한 경우, 상기 포스파티딜에탄올아민의 함유량에 대한 상기 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 3 질량부 이상 15 질량부 이하인, 난황 인지질 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    콜레스테롤의 함유량이 1.5 질량％ 이하인, 난황 인지질 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    유리 지방산의 함유량이 1.0 질량％ 이하인, 난황 인지질 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 난황 인지질 조성물을 포함하는 유화 입자와, 상기 유화 입자가 분산된 수상을 포함하는, 지방 유제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 난황 인지질 조성물 및 약제를 포함하는 유화 입자와, 상기 유화 입자가 분산된 수상을 포함하는, 리포화 제제.
  8. 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 0 ㎎/100 g 이상 250 ㎎/100 g 이하인 제 1 난황 인지질 조성물과,
    리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 를 초과하고, 또한, 아미노산의 함유량이 250 ㎎/100 g 이상 700 ㎎/100 g 이하인 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합하여,
    리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 최종 난황 인지질 조성물을 얻는 공정을 포함하는, 난황 인지질 조성물의 제조 방법.
  9. 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 초과 3 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 500 ㎎/100 g 초과인 제 1 원료 난황 인지질 조성물에 대해 제 1 이온 교환 수지를 사용하여 수지 처리를 실시함으로써, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 0 ㎎/100 g 이상 250 ㎎/100 g 미만인 제 1 난황 인지질 조성물을 얻는 제 1 수지 처리 공정과,
    리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 초과 3 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 500 ㎎/100 g 초과인 제 2 원료 난황 인지질 조성물에 대해 제 2 이온 교환 수지를 사용하여 수지 처리를 실시함으로써, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 를 초과하고, 또한, 아미노산의 함유량이 250 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 제 2 난황 인지질 조성물을 얻는 제 2 수지 처리 공정과,
    상기 제 1 난황 인지질 조성물과, 상기 제 2 난황 인지질 조성물을 혼합하여, 리소포스파티딜에탄올아민의 함유량이 1 질량％ 이하이고, 또한, 아미노산의 함유량이 50 ㎎/100 g 이상 500 ㎎/100 g 이하인 최종 난황 인지질 조성물을 얻는 공정을 포함하는, 난황 인지질 조성물의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 제 1 수지 처리 공정에 있어서, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산의 함유량의 1 분당 저하 속도가 100 ㎎/100 g 이상 200 ㎎/100 g 이하이고,
    상기 제 2 수지 처리 공정에 있어서, 난황 인지질 조성물 중의 아미노산의 함유량의 1 분당 저하 속도가 5 ㎎/100 g 이상 30 ㎎/100 g 이하인, 난황 인지질 조성물의 제조 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 혼합하는 공정에 있어서, 상기 제 1 난황 인지질 조성물/상기 제 2 난황 인지질 조성물 (질량비) 이 0.2 이상 5 이하인, 난황 인지질 조성물의 제조 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
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