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KR102704483B1 - 스테로이드 유도체 계열 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스제 - Google Patents

스테로이드 유도체 계열 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스제 Download PDF

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KR102704483B1
KR102704483B1 KR1020230027199A KR20230027199A KR102704483B1 KR 102704483 B1 KR102704483 B1 KR 102704483B1 KR 1020230027199 A KR1020230027199 A KR 1020230027199A KR 20230027199 A KR20230027199 A KR 20230027199A KR 102704483 B1 KR102704483 B1 KR 102704483B1
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김경창
김령의
윤석민
권선오
진영희
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대한민국(질병관리청 국립보건연구원장)
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Abstract

본 발명은 항바이러스제에 관한 것으로, 구체적으로 스테로이드 유도체 계열 화합물을 유효성분으로 함유하는 항바이러스제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세포 독성이 없으면서도 항바이러스 활성, 특히 항SFTS바이러스 활성을 나타내는 바, 항바이러스제로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

스테로이드 유도체 계열 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스제{Steroid derivatives compound and antiviral agent containing the same as an active ingredient}
본 발명은 항바이러스제에 관한 것으로, 구체적으로 스테로이드 유도체 계열 화합물을 유효성분으로 함유하는 항바이러스제에 관한 것이다.
중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS)은 진드기에 의해 매개되는 감염병 질환으로서, 주로 한국에도 널리 퍼져 있는 것으로 알려진 작은소참진드기(Haemaphysalis longicornis)나, 또는 참진드기류(Amblyomma testudinarium)에 의해 매개되는 중증열성혈소판감소증후군 바이러스(Dabie bandavirus, Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus, SFTSV)의 감염에 의해 발생된다.
SFTS는 2009년에 중국에서 최초로 보고되었고, 2012년에는 일본 및 한국에서도 질환 및 바이러스가 보고된 바 있다. SFTS의 주요 증상은 발열, 복통, 구역, 구토 혈소판 감소증 또는 백혈구 감소증 등이며, 중증인 경우 다발성 장기부전이 발생하여 사망에 이를 수도 있다. SFTS는 매년 중국, 일본 또는 한국에서 꾸준하게 발생하고 있으며, 이에 의한 치사율이 6 ~ 30%에 달하는 매우 높은 질환으로서, 진드기가 활동하는 시기인 봄에서 여름 사이의 기간에 주로 발생한다.
SFTSV의 야생 숙주는 등줄쥐가 유력하고, 중국의 주요 발병지에서는 염소, 소, 개 또는 닭 등의 가축에서 혈청 항체가 높은 비율로 발견되어, 가축이 숙주 역할을 할 수도 있는 것으로 추정된다. 감염자의 체액을 매개로 하여 사람간 감염이 일어난 것이 보고된 바 있으나, 현재까지 SFTS를 효과적으로 치료할 수 있는 것으로 증명된 치료제 또는 예방법은 없는 실정이다.
이에 다수 국내외 연구자들이 기존 FDA-승인 화합물, 핵산유도체(nucleoside ananlog), 단일항체, SFTS 회복환자로부터 얻은 항혈청(antisera) 등을 이용하여 SFTSV에 대한 항바이러스 효능을 연구 중에 있다. Favipiravir (T-705)는 구아노신 유도체(guanosine analog)로 RNA 바이러스의 RNA-의존 RNA 중합효소를 타겟하여 바이러스 복제를 저해한다고 알려져 있다. 현재 SFTSV 감수성 동물모델인 인터페론 수용체 결핍 마우스(C57BL/6 IFNAR-/-) 에서 항바이러스 효능을 확인하였고, 임상3상을 진행 중이다. 또한 단일 항체 Ab10은 당단백질 Gn을 타겟하며 SFTSV 항바이러스 효능을 인터페론 수용체 결핍 마우스(A129)에서 확인하였다. 하지만, In vivo 효능을 검증한 동물모델이 면역억제마우스로 온전한 인체감염 반응을 반영하지 못하고, favipiravir는 국내에서 허가되지 않아 SFTS 치료제 사용에 어려움이 있다.
SFTS 치료 또는 예방에 관한 선행기술로는 한국공개특허 제10-2020-0001671호 "중증 열성 혈소판 감소 증후군(SFTS) 바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 백신 조성물"에 면역반응을 효과적으로 유도하는 SFTS 바이러스 항원의 재조합 DNA 및 이를 포함하는 SFTS 바이러스 백신이 개시되어 있고, 한국공개특허 제10-2018-0122456호 "중증열성혈소판감소증후군 바이러스의 외막 당단백질에 결합하는 항체 및 이의 용도"에 SFTS의 병원체인 SFTSV를 검출 또는 진단하고 치료하기 위해 사용되는 SFTSV의 외막 당단백질에 특이적으로 결합하는 항체가 개시되어 있다.
또한, 항바이러스 효과를 가지는 화합물에 관한 선행기술로는 Tsutomu NAKANISHI et al. (Natural Medicines 52 (6) ,521-526, 1998) 에 ergosterol peroxide가 항 HIV-1 활성을 보임이 개시되어 있고, Beixian Zhou et al. (European Journal of Pharmacology 860, 2019) 에 ergosterol peroxide가 인플루엔자 A 바이러스에 의해 유도된 염증 반응을 억제하고, RIG-I 신호전달을 억제해 인플루엔자 바이러스를 치료제로 사용될 수 있음이 개시되어 있으며, Chun-Ting Su et al. (Antiviral Research 79, 62-70, 2008)에 digitoxin 화합물이 항 Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) 활성이 있음이 개시되어 있다.
항바이러스제(antiviral agent)는 바이러스 감염 치료에 특화된 의약품을 말하며, 대부분의 바이러스제는 특정한 바이러스 감염만 치료하는 것으로 알려져 있다. 항생제(antibiotics)와는 달리. 항바이러스제는 대상 병원체(pathogen), 즉 바이러스를 파괴하지는 않고, 바이러스의 성장을 억제하는 역할을 한다. 바이러스 단백질을 직접적으로 타겟하는 치료제 개발이 중요하나, RNA 바이러스의 특성상 돌연변이 발생에 의해 개발된 치료제 효능이 달라질 수 있다.
이처럼 다양하고 새롭게 발생되는 돌연변이 바이러스를 제어하기 위해 숙주-병원체의 상호작용을 이해하고 이를 기반으로 한 치료법의 개발이 필요하다. 즉, 바이러스 성장 조절에 중요한 숙주세포인자를 발굴하고 숙주세포인자에 의한 바이러스 제어법을 연구를 통해 바이러스 증식을 원천적으로 차단할 후 있는 치료제를 개발하는 것이 필요한 실정이다.
본 발명자들은 SFTS 바이러스 복제 및 증식에 관여하는 숙주세포인자를 규명하고 치료제 개발을 위한 연구자원 발굴하고자 화합물 라이브러리 스크리닝을 통해 새로운 치료후보물질을 찾아냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항바이러스 활성, 특히 항SFTS바이러스 활성을 가지고 있는 스테로이드 유도체 계열 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1 내지 5로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 음용수 첨가제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방용 소독제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 세포 독성이 없으면서도 항바이러스 활성, 특히 항SFTS바이러스 활성을 나타내는 바, 항바이러스제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1a는 본 발명의 화합물 에르고스테롤 퍼옥사이드, 디기톡신 및 우르손산의 Vero E6 세포에서 항바이러스 효능을 나타낸 그림이다.
도 1b는 본 발명의 화합물 치노부포탈린, 텔로시노부파긴 및 양성대조군인 파비피라비어(T-705)의 Vero E6 세포에서 항바이러스 효능을 나타낸 그림이다.
도 2a는 본 발명의 화합물 에르고스테롤 퍼옥사이드, 디기톡신 및 우르손산의 Huh7 세포에서 항바이러스 효능을 나타낸 그림이다.
도 b는 본 발명 화합물의 치노부포탈린, 텔로시노부파긴 및 양성대조군인 파비피라비어(T-705)의 Huh7 세포에서 항바이러스 효능을 나타낸 그림이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 5로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
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본 발명의 용어 "중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS)"는 SFTS 바이러스에 감염되어 유발되는 질병으로, 초기에 40도가 넘는 원인 불명의 발열, 피로, 식욕 저하, 구토, 설사, 복통 등의 소화기계 증상이 나타나며, 두통, 근육통, 림프절이 붓는 증상이 동반되기도 하는 질병이다. SFTS 바이러스를 매개하는 후기문진드기목 참진드기과 (Ixodidae), 작은소피참진드기 (Haemaphysalis longicornis)에 의해 전파되며, 흡혈과정에서 진드기가 보균하고 있는 바이러스가 체내로 유입되고, 증식하여 임상증상을 유발하는 질병을 말한다.
본 발명의 용어 "SFTS 바이러스(Dabie bandavirus)"는 SFTS를 유발하는 병원체로, 지름이 80~100 nm인 공 모양으로 Phenuiviridae과, Bunyavirales목, Bandavirus속에 속한다. 유전체는 세 개의 분절(L, M, S)을 포함한 단일 가닥 RNA로서, L(large) 분절은 6,368 bp의 크기로 RNA 의존적 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)를 암호화하며, M (medium) 분절은 3,378 bp로 2개의 당단백질(Gn/Gc) 그리고 S(small) 분절은 1,746 bp로 뉴클레오캡시드와 핵산단백질을 암호화하는 구조로 구성되어 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 에르고스테롤 퍼옥사이드(Ergosterol peroxide)이다. 상기 화합물의 IUPAC name은 (3S,5S,8S,9R,10R,13R,14R,17R)-10,13-dimethyl-17-[(1R,2E,4R)-1,4,5-trimethylhex-2-en-1-yl]-1,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-2H-5,8-epidioxycyclopenta[a]phenanthren-3-ol이다.
본 발명의 화합물 에르고스테롤 퍼옥사이드는 약용버섯 등 진균이 만드는 스테롤 중 하나이며, 주요 항암물질로 분류되고, 항산화, 항염, 항균 작용이 있는 것으로 알려져 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 디기톡신(Digitoxin)이다. 상기 화합물의 IUPAC name은 (3β,5β)-3-[(O-2,6-dideoxy- β-D-ribo-hexapyranosyl-(1->4)- 2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]- 14-hydroxycard-20(22)-enolide이다.
본 발명의 화합물 디기톡신은 현삼과의 여러해살이 초본으로 잎 성분에서 얻어지는, 심부전 및 특정 종류의 심장 부정맥 치료에 사용되는 심장 배당체이다. 피토스테로이드이며 디곡신과 구조 및 효과가 유사하지만 효과가 더 오래 지속된다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 우르손산(Ursonic acid)이다. 상기 화합물의 IUPAC name은 (1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,12aR,14bS)-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10-oxo-1,2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carboxylic acid이다.
본 발명의 화합물 우르손산은 펜타사이클릭 트리테르페노이드(pentacyclic triterpenoid)이며, 화장품 첨가제로 사용할 수 있고, 여러 신호 경로를 통해 인간 암세포의 세포 사멸을 유도한다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 치노부포탈린(Cinobufotalin)이다. 상기 화합물의 IUPAC name은 [(1R,2S,4R,5R,6R,7R,10S,11R,14S,16S)-14,16-dihydroxy-7,11-dimethyl-6-(6-oxopyran-3-yl)-3-oxapentacyclo[8.8.0.02,4.02,7.011,16]octadecan-5-yl] acetate이다.
본 발명의 화합물 치노부포탈린은 두꺼비 독에서 분리된 bufadienolide이며 잠재적인 세포 독성 및 항신생물 활성과 함께 심긴장, 이뇨 및 지혈 효과 때문에 중국 전통 의학(TCM)에 사용된다.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 텔로시노부파긴(Telocinobufagin)이다. 상기 화합물의 IUPAC name은 5-[(3S,5S,8R,9S,10R,13R,14S,17R)-3,5,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pyran-2-one이다.
본 발명의 화합물 텔로시노부파긴은 Th1 면역 반응을 강화하고 살모넬라 티피무리움 감염에 대한 보호 활성이 있다고 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 SFTSV의 복제 및 성장을 저해한다.
본 발명의 화합물은 천연물 유래 화합물이다.
본 발명에서 천연물 유래 화합물은 동물, 식물, 및 미생물과 같은 천연물에서 분리된 화합물로, 우수한 약리효과를 나타낸다. 또한, 천연 화합물은 제약 산업에서 화합물의 주요 공급원이며, 구조적 복잡성을 가진다는 특징이 있다. 또한, 천연 화합물은 천연 공급원에서 파생된 화학 물질이기 때문에 독성이 낮고 약동학적으로 우수하다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 표적 개체가 생리학적으로 수인 가능한 본 발명의 화합물의 모든 염을 의미하며, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형임이 바람직하다. 상기 약학적 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.
본 발명은 상기 화학식 1 내지 5로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만이 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intramolecular force)에 의해 결합된 화학양론적 (stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1 내지 5로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1 내지 5로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 발명의 화합물은 SFTS 바이러스 증식을 억제함으로써 항바이러스 활성을 나타낸다.
본 발명의 용어 "유효성분으로 포함하는"은 화합물의 효능 또는 활성을 달성하는데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 첨가물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed, 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 갑셀제 형태일 수 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성, 환자의 골 손실 정도와 같은 요인들에 따라 다르며, 당 업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있고, 구체적으로 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 "투여 대상"은 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 닭, 고양이, 개, 마우스, 토끼 등을 포함하지만, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "건강기능식품" 이란, 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 또는 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분 (기능성 원료)을 사용하여 제조하는 것으로, 인체의 정상적인 기능을 유지하거나 생리 기능 활성화를 통하여 건강을 유지하고 개선하는 식품을 의미하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강기능식품은 당업계에 공지된 다양한 제조방법에 따라 적절한 유효 농도 범위에서 화합물을 첨가하여 제조 가능하다.
본 발명의 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 액체 등의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 중증열성혈소판감소증후군의 예방 또는 개선 효능을 가지므로 중증열성혈소판감소증후군의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 개체에게 꾸준히 섭취하게 함으로써 상기 중증열성혈소판감소증후군을 예방할 수 있고, 이미 발생한 중증열성혈소판감소증후군을 개선시킬 수 있다.
상기 건강기능식품은 중증열성혈소판감소증후군의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체에도 적용 가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비 인간동물, 조류, 또는 어류 등 어떠한 개체에도 적용 가능하다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 용어 "유효성분으로 포함하는"은 화합물의 효능 또는 활성을 달성하는데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어 "사료 첨가제"란 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질 개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 목적으로 사료에 첨가하는 물질을 의미한다. 본 발명에서는 SFTS 바이러스 감염의 예방 또는 개선을 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다.
상기 사료 첨가제를 공급하는 경우, 가축 등에 대하여 단독으로 공급하거나 사료에 혼합하여 공급할 수 있다.
또한, 본 발명의 사료 첨가제는 당업계에 공지된 다양한 사료 제조방법에 따라 적절한 유효 농도 범위에서 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하여 제조 가능하다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 음용수 첨가제를 제공한다.
본 발명의 용어 "음용수 첨가제"는 영양적 또는 특정 목적을 위하여 동물을 대상으로 하는 음용수에 미량으로 첨가되는 물질을 총칭하는 것으로, 본 발명에서는 SFTS 바이러스 감염의 예방 또는 개선을 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다. 여기에서, 동물이란 가축 및 애완동물을 포함하는 개념이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방용 소독제를 제공한다.
본 발명의 용어 "소독”이란 병의 감염이나 전염을 예방하기 위하여 병원균을 죽이는 것을 의미한다. 또한 본 발명에 있어서, 상기 "미생물"이란 본 발명의 SFTS 바이러스의 소독제 조성물에 유효성분으로 포함되는 구성물질이 소독 효과를 나타내는 모든 세균, 진균, 효모, 조류를 포함하는 개념이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
구체적인 실시예에서 본 발명자들은 천연물 유래 화합물 라이브러리 스크리닝을 통해 SFTS 바이러스 증식을 효율적으로 억제하는 화합물(에르고스테롤 퍼옥사이드(Ergosterol peroxide), 디기톡신(Digitoxin), 우르손산(Ursonic acid), 치노부포탈린(Cinobufotalin), 텔로시노부파긴(Telocinobufagin))을 선별하였다.
그리고 SFTSV를 감염시키거나 감염시키지 않은 Vero E6에 상기 화합물 및 양성대조군인 T-705를 처리한 후, 72시간에 SFTSV 성장 저해 효과(50% inhibitory concentration, IC50)와 세포 독성(50% cytotoxic concentration, CC50)를 측정하였다(도 1a 및 도 1b 참조).
또한, Huh7 세포에 상기 화합물 및 양성대조군인 T-705를 처리한 후, 72시간에 SFTSV 성장 저해 효과(50% inhibitory concentration, IC50)와 세포 독성(50% cytotoxic concentration, CC50)를 측정하였다(도 2a 및 2b 참조).
측정된 IC50와 CC50를 기준으로 SI (selective index)를 비교한 결과, 양성대조군인 T-705(Favipiravir) 보다 SI가 높은 화합물을 선별하였으며, 상기 화합물을 SFTSV에 대한 항바이러스제로 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 천연물 유래 화합물 라이브러리를 이용한 화합물 스크리닝
바이러스가 감염된 Vero E6 세포에 화합물을 처리한 후, 72 시간째 세포배양액을 회수하였다. 회수한 세포배양액을 새로운 Vero E6 세포에 감염시킨 후, N 단백질 항체 이용 focus forming assay를 수행하여 자손 바이러스(progeny virus)의 양 측정을 통해 분석하였다.
기존 SFTS 성장의 저해하는 화합물로 알려진 T-705(Favipiravir)를 양성대조군으로 사용하였다. 파비피라비르(Favipiravir)는 RNA 바이러스 항바이러스제로, 인플루엔자 바이러스 치료제로 개발되었으며, RNA 바이러스의 RNA polymerase를 선택적으로 저해하기 때문에 다양한 RNA 바이러스에 적용이 가능하다. 현재 Favipiravir는 SFTSV 감염 마우스에서 항바이러스 효능이 있음이 밝혀졌으며, 일본에서 임상 3상이 진행 중인 약물이다.
바이러스가 감염된 Vero E6 세포에 화합물을 처리한 후, 72 시간째 세포배양액을 회수하였다. 회수한 세포배양액을 새로운 Vero E6 세포에 감염시킨 후, N 단백질 항체 이용 focus forming assay를 수행하여 자손 바이러스(progeny virus)의 양 측정을 통해 분석하였다.
분석 결과, SFTSV 성장을 저해하는 화합물 5종을 선별하였고, 이를 표 1에 나타내었다.
화합물 명칭 화합물 구조식 CAS no.
Ergosterol peroxide
2061-64-5
Digitoxin
71-63-6
Ursonic acid
6246-46-4
Cinobufotalin
1108-68-5
Telocinobufagin
472-26-4
<실험예 1> Vero E6 세포에서 SFTSV에 대한 항바이러스 활성 확인
SFTSV를 감염시키거나 감염시키지 않은 Vero E6 세포에 상기 실시예 1의 화합물 5종과 양성대조군인 T-705를 처리한 후, 72시간에 SFTSV 성장 저해 효과(50% inhibitory concentration, IC50)와 세포 독성(50% cytotoxic concentration, CC50)를 측정하였다. 측정된 IC50와 CC50를 기준으로 SI (selective index)를 비교하였다.
그 결과, 도 1a 및 1b에서와 같이 실시예 1의 화합물 5종은 농도 의존적으로 SFTS 바이러스 증식을 억제함을 나타내었다. 기존 알려진 SFTSV 항바이러스 효능이 있는 T-705에 비해 높은 SI값은 높은 항바이러스 효능을 의미한다. 화합물 비처리군 대비, 처리군의 바이러스 증식 감소율(녹색)과 세포생존율(보라색)을 표시하였다. 화합물의 SFTS 바이러스에 대한 항바이러스 효능을 표 2에 정리하였다.
<실험예 2> Huh7 세포에서 SFTSV에 대한 항바이러스 활성 확인
SFTSV를 감염시키거나 감염시키지 않은 Huh7 세포에 상기 실시예 1의 화합물 5종과 양성대조군인 T-705를 처리한 후, 72시간에 SFTSV 성장 저해 효과(50% inhibitory concentration, IC50)와 세포 독성(50% cytotoxic concentration, CC50)를 측정하였다. 측정된 IC50와 CC50를 기준으로 SI (selective index)를 비교하였다.
그 결과, 도 2a 및 2b 에서와 같이 실시예 1의 화합물 5종은 농도 의존적으로 SFTS 바이러스 증식을 억제함을 나타내었다. 기존 알려진 SFTSV 항바이러스 효능이 있는 T-705에 비해 높은 SI값은 높은 항바이러스 효능을 의미한다. 화합물 비처리군 대비, 처리군의 바이러스 증식 감소율(녹색)과 세포생존율(보라색)을 표시하였다. 화합물의 SFTS 바이러스에 대한 항바이러스 효능을 표 2에 정리하였다.
Compounds Vero E6 Huh7
CC 50 (μM) IC 50 (μM) SI CC 50 (μM) IC 50 (μM) SI
Ergosterol peroxide >50 0.14 >357 >50 0.86 >58.1
Digitoxin >50 0.07 >714 >50 0.07 >714
Ursonic acid >50 0.06 >833 >50 0.06 >833
Cinobufotalin >50 0.08 >625 >50 0.14 >357
Telocinobufagin >50 0.02 >2500 >50 0.01 >5000
Favipiravir(T-705) >50 1.4 >35.7 >50 1.72 >29.1
상기에서 본 발명 실시예 1의 화합물 에르고스테롤 퍼옥사이드(Ergosterol peroxide), 디기톡신(Digitoxin), 우르손산(Ursonic acid), 치노부포탈린(Cinobufotalin), 텔로시노부파긴(Telocinobufagin)은 SFTS 바이러스 증식을 억제함을 확인하였다. 따라서 상기 화합물들은 SFTS 바이러스에 대한 항바이러스제로 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 5]
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 천연물 유래 화합물인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  4. 제1항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 사료 첨가제.
  5. 제1항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 개선용 음용수 첨가제.
  6. 제1항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방용 소독제.
  7. 제1항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS) 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 동물은 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소, 조류, 및 어류를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.

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