[go: up one dir, main page]

KR102686558B1 - 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제 - Google Patents

프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제 Download PDF

Info

Publication number
KR102686558B1
KR102686558B1 KR1020220010690A KR20220010690A KR102686558B1 KR 102686558 B1 KR102686558 B1 KR 102686558B1 KR 1020220010690 A KR1020220010690 A KR 1020220010690A KR 20220010690 A KR20220010690 A KR 20220010690A KR 102686558 B1 KR102686558 B1 KR 102686558B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
progerinin
nanosuspension
suspension
pharmaceutical composition
mixing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020220010690A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20230114478A (ko
KR102686558B9 (ko
Inventor
박홍균
Original Assignee
(주)피알지에스앤텍
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020220010690A priority Critical patent/KR102686558B1/ko
Application filed by (주)피알지에스앤텍 filed Critical (주)피알지에스앤텍
Priority to PCT/KR2023/000926 priority patent/WO2023146211A1/ko
Priority to CN202380018780.XA priority patent/CN118613254A/zh
Priority to EP23747253.5A priority patent/EP4470529A1/en
Priority to JP2024541172A priority patent/JP2025502120A/ja
Priority to US18/726,803 priority patent/US20250064778A1/en
Priority to AU2023211896A priority patent/AU2023211896A1/en
Publication of KR20230114478A publication Critical patent/KR20230114478A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102686558B1 publication Critical patent/KR102686558B1/ko
Publication of KR102686558B9 publication Critical patent/KR102686558B9/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 프로게리닌을 포함하는 과립제, 이를 이용한 캡슐제 또는 샤셋제 및 이들의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 조로증 치료 효과를 갖는 난용성 약물인 프로게리닌(Progerinin)의 환자 적용시 유리한 제형을 개발하기 위하여 특정 수용성 고분자, 용해증가제 및 부형제를 최적 조성비율로 포함하는 프로게리닌 과립제를 개발하였고, 상기 과립제를 이용하여 캡슐제 또는 샤셋제와 같은 경구용 고형 제제를 개발함으로써 프로게리닌의 분산안정성 및 생체이용율을 개선할 뿐 아니라, 저장, 운송 및 환자 복용 순응도를 개선할 수 있었다.

Description

프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제{Granule comprising Progerinin, and sachet using the granule}
본 발명은 난용성 약물인 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 과립제, 이를 이용한 캡슐제 또는 샤셋제 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
많은 유용한 약물은 수성 매질에서 저 용해도를 갖는 소수성이어서, 수성 비히클에서 현탁액으로 제형화하는 것이 어렵다. 특히, 이러한 특성으로 인해, 수성 매질에서 소수성 약물 입자의 현탁을 촉진시키기 위하여 습윤제가 종종 필요하다. 표면 활성 습윤제 (즉, 계면활성제), 예컨대 소듐라우릴설페이트가 약물 입자와 현탁액 비히클 사이의 계면 장력을 감소시켜, 현탁액 비히클이 약물 응집물 및/또는 약물 입자 기공으로 침투하는 것을 가능하게 하여 적어도 부분적으로 수성 매질에서의 소수성 약물의 현탁성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 약물-현탁의 유리한 효과 외에, 현탁액에서의 계면활성제의 사용은 또한 가용/용해된 유리 약물의 바람직하지 못한 결과를 초래할 수 있다.
가용/용해된 약물은 화학적 분해 및/또는 다른 성분과의 상호작용에 취약하기 때문에, 유리 약물을 함유하는 현탁액은 화학적으로 불안정할 수 있다. 저용해성 약물의 현탁을 촉진하기 위해 상대적으로 높은 계면활성제의 양을 사용하는 또 다른 바람직하지 못한 결과는, 계면활성제가 기포를 안정화시키기 때문에, 이러한 현탁액의 균질화 또는 진탕 동안 동반되는 공기가 포획된 상태로 남는 경향이 있을 수 있다. 이러한 포획된 공기는 교반력, 교반기간 및 교반경과시간에 따라 변하기 때문에, 현탁액 부피가 변화되어 시간에 따른 균일한 투여량으로 투여하기 어렵게 하거나 불가능하게 한다.
만일 저 수용해성의 약물이 현탁액으로 투여되면, 현탁액은 적합한 투여량 균일성을 제공하기 위하여 완만한 침강을 보이는 것이 바람직하다. 역으로, 신속한 침강이 발생하면, 비히클의 경우에서와 같이, 현탁액은 투여량 균일성을 달성하기 위하여 매 투여전에 진탕시켜야 한다. 기타의 인자(예컨대, 약물 입자 크기, 균일성 및 밀도)가 동등하면, 특정 현탁액 비히클의 점도가 증가함에 따라, 약물 입자의 침강속도가 감소한다. 따라서, 현탁액은 적당히 점성이어서 약물 입자의 침강을 억제하거나 완만화시키는 것이 바람직하다. 그러나, 이러한 증가된 점도는 물리적 안정성을 촉진시키는 반면, 이는 또한 현탁액을 붓거나 또는 투여하는 것을 어렵게 한다.
한편, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 프로게리닌(Progerinin)은 우수한 프로게린 발현 억제 효과 및 프로게린과 라민 A의 결합 억제 효과를 나타내었으며, 조로증이 유도된 동물 모델의 생존 기간을 연장시키는 효과를 갖는 약물로서 조로증 예방 또는 치료용 약학조성물로 이용될 수 있다.
[화학식 1]
상기 프로게리닌(Progerinin)의 화합물명은 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온[(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenylallyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano[3,2-g]chromen-2-one](이는 'SLC-D011'명명됨)이다.
프로게리닌(Progerinin)은 조로증에 효과가 있음을 밝혀낸 약물로서, BCS (Biopharmaceutical Classification System)의 기준에 따른 수용성 매질(aqueous media)에서 높은 겉보기 투과성(high apparent permeability) 및 낮은 용해도를 나타내는 BCS 클래스 II 분자이다.
프로게리닌(Progerinin)의 낮은 수용해성 특성으로 인해 치료적 응용은 매우 제한적이다. 이러한 한계를 극복하기 위해, 중합체 나노입자, 고체 지질 나노입자, 자가-에멀전화 약물 전달 시스템, 나노에멀젼, 리포좀, 나노현탁액 및 나노섬유 등의 사용과 같은 많은 수의 방법들이 연구되어 왔다. 이중 나노현탁액은 고분자, 계면활성제, 또는 이 둘 다가 모두 있는 조건 하에서의 안정화된 약물 입자의 콜로이드성의 분산액을 말한다. 나노현탁액은 낮은 수용해성과 지질용해성을 나타내는 약물 물질을 전달하는 데에 사용된다. 나노현탁액의 작은 입자들은 매우 큰 약물 표면적을 제공하여 불용성 약물의 용해 비율을 증가시킨다. 결과적으로, BCS 클래스 II 및 IV 화합물들은 향상된 생체 이용률, 빠른 활성 및 다른 바람직한 생물 약제학상의 효과를 나타낼 수 있다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 오일 기반의 용액인 모노올레인(monoolein) 및 트리카프린(tricaprin) 혼합물을 이용하여 동물 실험의 진행이 가능하였으나, 질환의 특성상 고용량 및 장기 복용이 필요함에 따라 오일에 녹여진 제형의 사용이 불가함을 알게 되었고, 장기 복용이 가능한 새로운 제형 개발이 필요한 상태임을 인지하게 되었다. 특히, 상기 언급한 프로게리닌(Progerinin)은 물에 대한 용해도가 0에 가까울 정도로 난용성이고, 기존 섭취 가능한 용매에 대해서도 용해도가 매우 낮아 새로운 기술 도입을 통해 장기복용과 인체 흡수가 가능한 제형 개발이 필요한 상황이다.
또한, 본 발명자는 한국특허출원 제10-2020-0113071호 (2020년 9월 4일자 출원)에서 생체 흡수 효율이 우수한 프로게리닌(Progerinin) 약물의 입경을 최적화하고, 나노현탁액 제조를 위한 수용성 고분자, 부형제 등을 선별하여, 우수한 분산성 또는 균일성 및 향상된 생체이용률을 갖는 안정성이 향상된 프로게리닌(Progerinin)을 함유하는 경구용 나노현탁액 제제를 제공한 바 있지만, 저장, 운송 및 환자 복용 측면에서 불편한 점이 있었다.
이에, 경구용 나노현탁액 제제를 저장, 운송 및 환자 복용 측면에서 유리하도록 개선된 제형의 개발이 필요한 실정이다.
1. 한국등록특허 제10-1568681호(2015.11.06. 등록).
본 발명의 목적은 우수한 생체이용율을 갖는 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 과립제 및 이의 제조방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 우수한 생체이용율과 저장, 운송 및 환자 복용 측면에서 유리하도록 개선된 제형을 제공하기 위해, 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 과립제를 이용한 캡슐제 또는 샤셋제 및 이의 제조방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin) 20 내지 40 중량%; (b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 5 내지 15 중량%; (c) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS) 1 내지 10 중량%; 및 (d) 잔량의 첨가제를 포함하되, 상기 프로게리닌(Progerinin)은 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm로 형성된 약물 입자인 것을 특징으로 하는, 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 과립제를 제공한다.
또한, 본 발명은 과립제를 포함하는 캡슐제 또는 샤셋제를 제공한다.
또한, 본 발명은 (ⅰ) 정제수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS)을 혼합하여 비히클 용액을 제조한 후 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin)을 넣고 혼합하여 현탁액을 제조하는 단계; (ii) 상기 현탁액을 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 나노현탁액을 제조하는 단계; 및 (iii) 상기 나노현탁액에 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합한 후 유동층 과립기 내에서 과립화하는 단계를 포함하되, 상기 (ii) 단계의 나노현탁액 내 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm인 입자의 형태인 것을 특징으로 하는, 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 과립제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 조로증 치료 효과를 갖는 난용성 약물인 프로게리닌(Progerinin)의 환자 적용시 유리한 제형을 개발하기 위하여 특정 수용성 고분자, 용해증가제 및 부형제를 최적 조성비율로 포함하는 프로게리닌 과립제를 개발하였고, 상기 과립제를 이용하여 캡슐제 또는 샤셋제와 같은 경구용 고형 제제를 개발함으로써 프로게리닌의 분산안정성 및 생체이용율을 개선할 뿐 아니라, 저장, 운송 및 환자 복용 순응도를 개선할 수 있었다.
도 1은 프로게리닌(Progerinin) 현탁액의 약동학(pharmacokinetic) 분석결과이다.
도 2는 열 용융 압출법(HMT)을 이용하여 제조한 고체분산체의 용해도 측정 결과이다.
도 3은 고분자를 다양한 비율(1:1)로 사용하여 열 용융 압출(Hot Melt Extusion) 공정을 이용하여 제조한 고체분산체의 용해도 측정 결과이다.
도 4는 열 용융 압출(Hot Melt Extusion) 공정을 이용하여 제조한 고체분산체에 대한 약동학(pharmacokinetic) 분석 결과이다.
도 5는 분무건조(Spray drying) 공정을 이용한 무정형 고체분산체에 대한 용해도 측청 결과이다(A: pH 1.2, B: pH 6.8)
도 6은 분무건조(Spray drying) 공정을 이용하여 제조한 고체분산체에 대한 약동학(pharmacokinetic) 분석 결과이다.
도 7은 비드를 이용한 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 이용하여 제조한 나노현탁액의 모습(상단)과 프로게리닌(Progerinin) 약물의 평균 입경을 측정한 결과(하단)이다.
도 8은 본 발명에 따른 프로게리닌의 과립제, 캡슐제 및 샤셋제 제형의 제조과정을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명자는 난용성 약물인 프로게리닌의 생체이용율을 개선하기 위해 프로게리닌의 나노현탁액을 제조한 바 있지만, 실제 의약품으로 개발될 경우 저장 및 운송 문제와 환자 복용 순응도 측면도 고려해야 하므로, 본 발명에서는 상기 나노현탁액을 이용한 캡슐제 또는 샤셋제와 같은 경구용 고형 제형를 개발함으로써 본 발명을 완성한 것이다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin) 20 내지 40 중량%; (b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 5 내지 15 중량%; (c) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS) 1 내지 10 중량%; 및 (d) 잔량의 첨가제를 포함하되, 상기 프로게리닌(Progerinin)은 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm로 형성된 약물 입자인 것을 특징으로 하는, 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 과립제를 제공한다:
[화학식 1]
상기 프로게리닌(Progerinin)은 데커신 유도체로서 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온[(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenylallyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano[3,2-g]chromen-2-one]이다. 본 발명에서는 프로게리닌(Progerinin)을 'SLC-D011' 라고도 명명할 수 있다.
프로게리닌(Progerinin)은 우수한 프로게린 발현 억제 효과 및 프로게린 및 라민 A의 결합 억제 효과를 나타내었으며, 조로증이 유도된 동물 모델의 생존 기간을 연장시키는 효과를 갖는 약물로서 노화 관련 질환인 조로증 예방 또는 치료용 약학조성물로 이용될 수 있다. 프로게리닌(Progerinin)은 물에 대한 용해도가 0에 가까울 정도로 난용성인데, 본 발명에서는 용해도를 향상시키고 장기복용과 인체 흡수가 가능하며, 저장 및 운송 문제와 환자 복용 순응 측면을 고려한 경구용 고형 제형을 제공한다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 고분자 현탁화제로서, 용액 내의 프로게리닌(Progerinin) 및 기타 성분의 분산을 도와주는 성분이며, 상기 함량 범위 미만으로 고분자 현탁화제를 포함하는 경우 현탁액의 침강률이 불량해지고, 상기 범위 초과의 고분자 현탁화제를 포함하는 경우 교반이 어려워 제조가 어려워질 수 있다. 특히, 고분자 현탁화제가 상기 범위 초과로 포함되는 경우 교반이 균일하게 이루어지지 못해 현탁액의 분산성이 낮아지고 이에 따라 제품의 생산 시 함량이 미달되는 불량 제품의 양이 증가하는 문제가 있을 수 있다.
상기 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS)은 용해증강제(Solubility enhancer)로서, 난용성 약물의 용해도를 향상시키는 성분이며, 상기 범위 미만으로 용해증강제를 포함하는 경우 용해도가 낮아지고, 상기 범위 초과의 용해증강제를 포함하는 경우 독성허용한계를 초과할 수 있어 상기 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
상기 현탁액 내 난용성 약물인 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm 인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 평균입경이 100 nm 내지 200 nm일 수 있다. 상기 범위 내의 평균입경을 갖는 경우 가장 가용성이 우수하며, 나노입자는 더 큰 표면적을 가져 더 쉽게 용해되므로 생체 이용률 또는 생체 흡수 효율을 극대화할 수 있다. 아울러, 상기 평균입경을 갖는 나노현탁액의 제조를 위해서는 습식 분쇄장치인 아지테이터 비드밀 또는 다이노-밀 등을 이용하여 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 통해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 나노현탁액의 pH는 5.5 내지 8.5 일 수 있으며, 바람직하게는 6.0 내지 7.0 일 수 있고, 상기 나노현탁액은 점도가 2 내지 8.5 mPa·s 일 수 있으며, 바람직하게는 7 내지 8.5 mPa·s 일 수 있다.
또한, 본 발명의 나노현탁액에 보존제, pH 조절제 또는 착색제 등을 추가적으로 더 포함할 수 있다.
상기 보존제는 미생물 증식 또는 원치 않는 화학적 변화에 의한 분해를 막는 약제학적으로 허용 가능한 물질을 의미한다. 상기 보존제로는 칼륨 소르베이트(Potassium sorbate) 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 pH 조절제는 원하는 값으로 현탁액의 pH를 조정하기 위해 사용되는 물질을 의미하며, 구연산, 구연산 나트륨 또는 아스코르브산일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 착색제는 나노현탁액의 색을 다르게 하기 위해서 포함되는 것으로, 제형에 포함하여 목적하는 색을 띠는 나노현탁액을 제조하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이라면 한정되지 않고 본 발명에 포함될 수 있다.
상기 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제일 수 있다.
상기 부형제는 약제에 적당한 굳기나 형상을 주기 위해서, 또는 주성분의 양이 적은 경우에 일정 용량, 중량을 주어 취급하기 쉬운 크기로 할 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다. 상기 부형제로는 만니톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 유당, 포도당, 과당, 알긴산나트륨 및 히드록시프로필스타치로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 성분의 입자를 결합시켜 일정 크기로 할 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다. 상기 결합제로는 젤라틴, 아라비아고무, 포도당, 에탄올, 정제수, 덱스트린, 글리세린, 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 정제, 캡슐제, 과립제 따위가 소화액 중에서 붕해하는 것을 촉진할 목적으로 첨가하는 물질을 의미한다. 상기 붕해제로는 크로스카르멜로오스나트륨, 전분, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 구연산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 무수규산, 라우릴황산나트륨, 탄산염 및 덱스트란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 분립체의 유동성을 좋게 하여 충진성을 증가시키는 물질을 의미한다. 상기 활택제로는 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산나트륨, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 카올린, 유동파라핀 및 산화마그네슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 과립제를 캡슐 내 포함하는 캡슐제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 과립제, 감미료 및 향미료를 포함하는 샤셋제(sachet)를 제공한다.
상기 감미제는 단맛을 나타내지만, 일반적으로 더 적은 식품 열량을 갖는 식품 첨가제를 지칭하는 것으로, 천연 또는 합성된 것을 모두 포함하며, 상기 감미제로는 수크랄로즈 등을 포함하여 식품 및 의약 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 것이라면, 특별하게 한정되지 않고 사용될 수 있다.
상기 향미제(flavor, flavor)는 자연적 또는 합성적 유래인지를 불문하고, 식품 산업에서 일반적으로 사용되는 향미제 성분 또는 조성물을 포함하며, 상기 향미제로는 포도향 등을 포함하여 식품 및 의약 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 것이라면, 특별하게 한정되지 않고 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 (ⅰ) 정제수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS)을 혼합하여 비히클 용액을 제조한 후 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin)을 넣고 혼합하여 현탁액을 제조하는 단계; (ii) 상기 현탁액을 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 나노현탁액을 제조하는 단계; 및 (iii) 상기 나노현탁액에 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합한 후 유동층 과립기 내에서 과립화하는 단계를 포함하되, 상기 (ii) 단계의 나노현탁액 내 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm인 입자의 형태인 것을 특징으로 하는, 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 과립제의 제조방법을 제공한다.
각 구성성분의 역할과 이의 사용량은 앞에서 언급한 바와 동일한 바 중복된 내용으로 추가적인 설명은 생략한다.
도 8은 본 발명에 따른 프로게리닌의 과립제, 캡슐제 및 샤셋제 제형의 제조과정을 나타낸 흐름도이다.
먼저, 본 발명에서 상기 (ⅰ) 단계는 미립화된 프로게리닌(Progerinin)을 비히클 용액에 혼합하는 과정으로, 구체적으로 정제수에 고분자 현탁화제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(TPGS)을 혼합하는 단계이다. 이때 정제수는 50 내지 70℃ 온도를 갖는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 60℃ 온도를 갖는다. 이렇게 혼합한 현탁액(coarse suspension)은 상온에서 식힌 다음 나노현탁액(nanosuspension) 제조를 위해 다음 단계를 수행하게 된다.
다음으로, 상기 (ⅱ) 단계는 (ⅰ)의 현탁액을 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 나노현탁액을 제조하는 단계이다. 여기서, 습식 볼 밀링(wet type ball milling)은 습식 분쇄장치인 아지테이터 비드밀 또는 다이노-밀 등을 이용하여 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 수행할 수 있다. 볼 밀링 조건은 약물입자의 평균입경이 100 nm 내지 300 nm이 될 때까지 진행하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 평균입경이 100 nm 내지 200 nm이다. 상기 범위 내의 평균입경을 갖는 경우 가장 가용성이 우수하고, 약물의 생체 이용률 또는 생체 흡수 효율을 극대화할 수 있다.
상기 볼 밀링은 나노현탁액 제조를 위한 습식 볼 밀링(wet type ball milling)으로서, 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액 제조에서 중요한 단계이며, 챔버 내에서 적합한 비드 크기, 분쇄 매체 및 API 비율의 선택, 분쇄기 챔버의 온도 제어 등이 중요한 역할을 수행할 수 있다.
구체적으로, 나노현탁액 제조 시 습식 볼 밀링(wet type ball milling)은 (ⅰ) 단계의 현탁액과 평균입경이 0.1 내지 1 mm 인 지르코니아 비드를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.02 내지 0.04 mm인 것을 사용할 수 있다. 아울러, (ⅰ) 단계의 현탁액과 지르코니아 비드는 1:1 내지 1:5 부피비로 사용할 수 있으나, 약물의 평균입경(D50)을 200 nm 이하로 제조가 가능하다면 조건에 맞게 적절하게 변경가능하다.
다음으로, 상기 (ⅲ) 단계는 (ⅱ) 단계에서 제조한 나노현탁액에 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합한 후 유동층 과립기 내에서 과립화하는 과립제를 제조하는 단계이다.
또한, 본 발명은 (ⅰ) 정제수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS)을 혼합하여 비히클 용액을 제조한 후 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin)을 넣고 혼합하여 현탁액을 제조하는 단계; (ii) 상기 현탁액을 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 나노현탁액을 제조하는 단계; (iii) 상기 나노현탁액에 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합한 후 유동층 과립기 내에서 과립화하는 단계; 및 (iv) 상기 과립화 된 과립을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하되, 상기 (ii) 단계의 나노현탁액 내 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm인 입자의 형태인 것을 특징으로 하는, 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (ⅰ) 정제수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS)을 혼합하여 비히클 용액을 제조한 후 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin)을 넣고 혼합하여 현탁액을 제조하는 단계; (ii) 상기 현탁액을 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 나노현탁액을 제조하는 단계; (iii) 상기 나노현탁액에 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합한 후 유동층 과립기 내에서 과립화하는 단계; 및 (iv) 상기 과립화 된 과립에 감미료 및 향미료를 첨가하여 샤셋에 채우는 단계를 포함하되, 상기 (ii) 단계의 나노현탁액 내 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm인 입자의 형태인 것을 특징으로 하는, 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 샤셋제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 지질 기반의 프로게리닌(Progerinin) 용액의 제조 및 한계
본 발명자들은 프로게리닌(Progerinin) 약물의 열악한 생체 이용률을 극복하기 위해, 전임상 연구에서 지질 기반 제제(monoolein : tricaprylin = 2 : 1)를 사용하여 프로게리닌(Progerinin) 용액을 제조하였다. 그러나 지질-기반 제제는 부적절한 약물 로딩 및 제안된 임상 용량으로 예상되는 다량의 지질 섭취로 인해 임상 환경에서 사용하기에 부적합한 것으로 판단되었다. 비정질 고체 분산액(ASD)을 생산하려는 제한된 시도는 수성 매질에 분산될 때 비정질 고체 분산액(ASD)이 신속한 결정화로 인해 어려움을 겪고 있음을 보여 주었다. 또한, 이러한 지질 기반 제제는 부적절한 약물 로딩 및 제안 된 임상 용량으로 예상되는 다량의 지질 섭취로 인해 임상 환경에서 사용하기에 부적합한 것으로 간주된다.
이에 본 발명자들은 난용성 약물인 프로게리닌(Progerinin)을 나노현탁액으로 제조하고, 약물의 안정성을 향상시킬 수 있는 비히클 조성물을 선택하여 임상용으로 최적화된 나노현탁액을 구현하고자 한다.
따라서, 본 발명자들은 난용성 약물 나노현탁액 제조에 있어서 고분자, 계면활성화제와 같은 안정화제의 선택, 현탁액 내의 입자크기가 중요한 요소라고 판단하였고, 먼저 약물 내 약물입자의 크기는 생체 흡수 효율을 결정함에 있어서 중요한 요소인 바, 이하의 실험과 같이 생체 흡수 효율이 우수한 프로게리닌(Progerinin, SLC-D011)의 평균입경 크기를 선정하고, 나노현탁액 제조를 위한 고분자, 계면활성제, 보존제 등을 최적화 하였다.
<1-1> 프로게리닌(Progerinin) 약물의 평균 입경(D50) 결정
상기 언급한 바와 같이, 약물 내 약물입자의 크기는 생체 흡수 효율을 결정함에 있어서 중요한 요소이다. 이에 본 발명자들은 프로게리닌(Progerinin) 약물의 생체 흡수가 잘되는 직경 크기를 설계하고자 마우스를 이용하여 화합물 약동학(pharmacokinetic; PK) 분석하였다. 구체적으로, 마이크로 사이즈의 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 마이크로 현탁액(D 50 = 1.5 mm), 나노 사이즈의 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 나노현탁액 1(Nano suspenstion 1 = 200nm (D=50)), 및 나노현탁액 2(Nano suspenstion 2 = 350 nm (D=50))를 제조하였다. 이때 마이크로현탁액은 Vivapur power를 이용하여 제조하였고, 2개의 나노현탁액은 지르코니아 비드(zirconia bead)를 이용하여 제조하였다. 이렇게 제조한 현탁액을 마우스에게 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg을 경구 투여하고 상체 내 현탁액의 약동학(pharmacokinetic; PK) 분석하여 결과를 확인하였다(도 1).
도 1의 결과, 평균 입자 크기가 200 nm 이하인 경우 약물의 생체 흡수가 잘되는 것으로 판단할 수 있었다. 이에 본 발명자들은 200 nm 이하의 평균입경을 갖는 약물 나노입자를 포함하는 현탁액 제형으로 개발하기로 하였다.
이러한 제형을 충족시킬 수 있는 제조방법을 고안하고자, 본 발명자들은 열 용융 압출(Hot Melt Extusion) 공정, 분무건조(Spray drying) 공정, 초고압 균질화기(Ultra-high pressure homogenizer) 이용한 공정, 비드를 이용한 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 이용한 공정을 수행하였고, 이들 중 가장 적합한 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액 제조방법을 선택하고자 하였다.
<1-2> 열 용융 압출(Hot Melt Extusion, HME) 공정을 이용한 무정형 고체분산체 제조
먼저 열 용융 압출법을 이용하여 다양한 고분자(HPMCAS, HPC, HPMC, PVP VA64, Eudragit EPO, AEA)에 대한 고체분산체를 제조하였다. 이때 약물과 고분자의 비율을 1:3으로 하여 혼합물을 제조하였다. pH 1.2 완충액 300 mL (Eudragit EPO, AEA) 또는 pH 6.8 완충액 300 mL (HPMCAS, HPC, HPMC, PVP VA64)을 용출액으로 하여 프로게리닌(Progerinin)로서 100 mg에 해당하는 고체분산체에 대한 용해도 시험을 실시하였다(도 2 내지 도 4). 용출 조건은 다음과 같다: 패들법, 온도: 37℃, 회전 속도: 150 rpm
도 2의 결과, 고분자로 HPMCAS를 사용하였을 때 용해도가 가장 높게 향상되는 것을 확인하였다.
다음으로, 용해도가 가장 향상되었던 HPMCAS를 재선정하여 다양한 비율(1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4)로 고체분산체를 제조하였다. pH 6.8 완충액 300 mL를 용출액으로 하여 프로게리닌(Progerinin)로서 100 mg에 해당하는 고체분산체에 대한 용해도 시험을 실시하였다(도 3). 용출 조건은 다음과 같다: 패들법, 온도: 37℃, 회전 속도: 150 rpm
도 3의 결과, 약물과 HPMCAS의 비율이 1:3일 때 용해도가 가장 높게 나타남을 확인하였다. 그러나, 실제로 HME 방법을 통해 밝은 색의 노란 가루(light yellow power)형태를 얻을 수 있었으며 고체형태로 무정형을 유지하는 것을 확인 할 수 있었다. 또한, 도 4의 결과, HME 방식으로 얻어진 파우더의 경우 물과 만나 곧바로 침전으로 가라앉았으며, 마우스를 이용한 생체 흡수를 확인하였을 때 경구 투여 시 생체 내로 흡수가 거의 일어나지 않았다.
따라서 현재 약물의 주요성분인 프로게리닌(Progerinin)은 열 용융 압출(Hot Melt Extusion) 공정으로 제형 개발이 불가능한 것으로 판단할 수 있었다.
<1-3> 분무건조(Spray drying) 공정을 이용한 무정형 고체분산체 제조
상기 실시예 <1-2>의 고분자를 이용하되, 분무건조(Spray drying) 공정을 이용한 무정형 고체분산체 제조하였다. 분모건조 공정을 이용하여 다양한 고분자(HPMCAS, HPC, HPMC, PVP VA64, Eudragit EPO, AEA)에 대한 고체분산체를 제조하였다. 이때 약물과 고분자의 비율을 1:3 로 하여 혼합물을 제조하였다. pH 1.2 완충액 300 mL(Eudragit EPO, AEA) 및 pH 6.8 완충액 300 mL(HPMCAS, HPC, HPMC, PVP VA64)를 각각 용출액으로 하여 프로게리닌(Progerinin) 100 mg에 해당하는 고체분산체에 대한 용해도 시험을 실시하였다(도 5). 용출 조건은 다음과 같다: 패들법, 온도: 37℃, 회전 속도: 150 rpm
도 5의 결과, 열 용융 압출 공정으로 제조한 고체분산체와 동일하게 고분자로 HPMCAS를 사용하였을 때 pH 1.2 및 6.8에서 고분자의 용해도가 가장 높게 향상되는 것을 확인하였다.
그러나, 마우스를 이용한 생체 흡수(PK분석)를 확인하였을 때 HME과 유사하게 경구 투여 시 생체내로 흡수가 거의 일어나지 않았다(도 6). 또한, 이외의 다른 고분자에 고온 및 다습한 환경 하에서 2 주간의 안정성을 확인해 본 결과 프로게리닌(Progerinin) 입자의 재결정화가 관찰되어 만족스럽지 못한 결과를 얻었다(표 1).
SD formulation Initial purity (%) Storage condition After 1 week After 2 weeks
Appearance Tg by mDSC (ºC) XRPD HPLC results XRPD Tg by mDSC (ºC) HPLC results
Drug load (%) Purity (%) Drug load (%) Purity (%)
Crystalline API 99.85 25℃ /60%RH, open White powder N/A Unchanged N/A 99.85 Unchanged N/A N/A 99.85
40℃ /75%RH, open White powder N/A Unchanged N/A 99.85 Unchanged N/A N/A 99.85
PVP VA64 96.36 25℃ /60%RH, open White powder 79.19 Amorphous 19.9 96.56 Amorphous 83.14 25.6 96.27
40℃ /75%RH, open White powder N/A Crystalline 21.3 96.36 Crystalline N/A 22.5 96.39
HPMC ASLF 92.63 25℃ /60%RH, open White powder
67.25		 Amorphous
20.8
92.36
Amorphous
67.82
22.5
92.04
40℃ /75%RH, open White powder N/A Crystalline 21.7 91.53 Crystalline N/A 23.4 91.62
HPMC E3 80.72 25℃ /60%RH, open White powder 98.75 Amorphous 18.0 79.41 Amorphous 96.50 17.1 79.65
40℃/75%RH, open White powder N/A Crystalline 18.2 78.60 Crystalline N/A 16.2 77.45
따라서 현재 약물의 주요성분인 프로게리닌(Progerinin)은 분무건조 방식으로 제형 개발이 불가능한 것으로 판단할 수 있었다.
<1-4> 초고압 균질화기(Ultra-high pressure homogenizer)를 이용한 나노현탁액 제조
본 발명자들은 나노현탁액을 제조할 수 있는 다른 방법으로서 초고압 균질화기(Ultra-high pressure homogenizer)를 이용하여 나노현탁액 제조하였다. 구체적으로, 증류수가 들어있는 100 mL 비커에 고분자(HPMC 3cp), 계면활성제(TPGS)를 녹인 다음 약물(SLC-D011)을 칭량하여 넣은 후 2 시간 동안 교반하여 현탁액을 제조하였다. 초고압 균질화기(Ultra-high pressure homogenizer)에 현탁액를 투입하여 나노 현탁액을 제조하였다(압력: 40000 psi, 1 시간).
Initial 3 Day
Z-average (nm) 338.6 354.6
PI 0.076 0.278
D (90%) (nm) 517.1 893.9
상기 표 2는 약물 입경을 측정한 것으로, 3일 후에 입자의 크기가 증가한 것을 확인할 수 있었다. 따라서 초고압 균질화기(Ultra-high pressure homogenizer)를 이용한 나노현탁액 제조는 시간이 경과함에 따라 입자가 커지는 한계가 있었다. 이 역시 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액 제조에 적합한 방법이라고 보기 어렵다.
<1-5> 비드를 이용한 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 이용한 나노현탁액 제조
다른 방법으로서, 본 발명자들은 비드를 이용한 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 이용한 나노현탁액 제조하였다. 구체적으로, 증류수가 들어있는 100 mL 비커에 고분자(HPMC 3cp), 계면활성제(TPGS)를 녹인 다음 프로게리닌(Progerinin)을 칭량하여 넣은 후 2시간 동안 교반하여 현탁액을 제조하였다. 비드(Bead)와 현탁액을 넣은 튜브를 DeltaVitaㄾ, Netzsch (Zentrimix 380R) 장치에 장착하여 나노현탁액을 제조하였다(속도: 1200 rpm, 온도: -10℃, 6 시간). 도 7은 상기 제조방법으로 제조된 나노현탁액의 모습(상단)과 평균 입경을 측정한 결과(하단)이다.
도 7의 결과, 평균 입경이 170 nm인 약물 나노입자가 포함된 나노현탁액을 제조할 수 있었다. 나노현탁액의 안정성에서 약물입자의 평균입경이 200 nm 이하인 경우 가장 가용성이 우수하며, 나노입자는 더 큰 표면적을 가져 더 쉽게 용해되므로 생체 이용률을 극대화할 수 있음을 확인할 수 있었다.
이에 본 발명자들은 비드를 이용한 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 이용한 나노현탁액 제조하되, 약물의 평균입경이 200 nm 이하인 나노현탁액 제조에 적합한 비히클 조성물을 선별할 필요성이 있다고 판단하고, 최적화된 고분자, 계면활성화제와 같은 표면 안정화제 및 보존제를 선별하고자 하였다.
<실시예 2> 최적화된 비히클 용액의 선별
<2-1> 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액의 제조
a) 현탁액 제조(Suspension Preparation)((ⅰ) 단계)
TPGS 용액은 TGPS를 60℃ 따뜻한 물에 용해시키고 실온으로 냉각시켜 제조하였다. HPMC E3 용액은 HPMC E3을 60℃ 따뜻한 물에 녹이고 실온으로 냉각시켜 준비하였다. 그런 다음 두 용액을 교반하여 완전히 혼합하였다. 현탁액을 준비하기 위해, 계속 교반하면서 API(Active Pharmaceutical Ingredient)로서 프로게리닌(Progerinin)을 천천히 혼합된 용액에 충전시켰다.
b) 나노 밀링(Nano Milling)((ⅱ) 단계)
믹싱과 습식 분쇄 장비인 Agitator Bead Mill의 파라미터는 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 시작하기 위해 적절하게 설정되며 정압 펌프는 현탁액이 순환되도록 조절하였다. Agitator Bead Mill에서 나온 현탁액은 미리 설정된 값 35℃ 이하로 유지하면서 현탁액 용기로 다시 재순환되었다. 약물 입자가 PSD(D50≤200 nm)가 달성될 때까지 습식 볼 밀링(wet type ball milling)을 계속 진행하였다. 목표 PSD(D50≤200nm)가 달성되면 펌프가 꺼지고 밀링 서스펜션 라인이 서스펜션 용기에서 분리되었다.
c) 안정성이 향상된 나노현탁액의 제조((ⅲ) 단계)
나노 밀링하여 얻은 현탁액에 보존제로서 칼륨 소르베이트를 첨가하여 완전히 혼합하였다. 이를 멸균된 유리병에 넣어 충전하였다. 병 충전 작업은 100% 육안 점검 및 충전 중량 점검으로 수행되며, 충전 후에 병은 고무 마감 및 알루미늄 플립-오프 씰(aluminum flip-off seal)로 밀봉되었다.
<2-2> 최적화된 비히클 용액의 선별
상기 실시예 <2-1>의 방법으로 경구용 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액의 제조하였다. 구체적으로, 프로토타입 1은 10.0 중량% 프로게리닌(Progerinin), 3.0 중량% HPMC E3, 1.0 중량% 계면활성제 TPGS 및 0.2 중량% 칼륨 소르베이트로 구성된 것으로, TPGS 및 HPMC 용액을 혼합하고 프로게리닌(Progerinin)을 넣어 현탁액을 제조하였다. 이렇게 제조한 혼합물을 0.3 mm VHD ZrO 비드과 1 : 1 내지 5 부피비로 혼합하여 볼 밀링을 수행하였다. 용기의 온도는 제조 과정에서 면밀히 모니터링 하였다. 아울러, 밀링 동안, 목표 평균 입자 크기가 D50 ≤ 200 nm에 도달할 때까지 입자 크기 분포를 모니터링 하였다. 프로토타입 2 내지 5도 동일한 방법으로 제조하였다. 이렇게 제조한 나노현탁액을 하기 방법으로 입자직경, 제타 포텐셜, 약물의 함량, 분산성(Flowability)), 점도(Viscosity)를 측정하였다.
(1) 입자직경(D50) 측정: 약 2μL의 나노 현탁액을 1 mL의 물에 분산시킨 뒤샘플 튜브에 넣어 수성 현탁액에 사용되는 Zeta Potential & Particle Sizer(ZPPS) (Nicomp 380/ZLS, Nicomp)를 이용하여 측정하였다.
(2) 제타 포텐셜 측정: 입자표면의 전기적 전하를 측정한 것으로, 콜로이드 시스템의 물리학적 안정성을 나타낸다. 제타 포텐셜은 레이저-도플러(Laser-Doppler) 방법을 사용하여 측정하였다.
(3) 약물의 함량 측정: 나노현탁액 전체 중량에 대한 프로게리닌(Progerinin)의 함량을 측정하였다.
(4) 분산성 측정: 분산성은 현탁액의 침전 여부에 따라 육안으로 관찰하여 평가하였다.
(5) 점도 측정: BROOKFIELD 점도계(TC-550MX-230)를 이용하여 비틀림 모멘트(Torsional moment) 32.9%, 25℃ 온도, 200 rpm 프로브 회전 속도, 13.03 dyne/cm2 전단력, 264.0 S-1 전단속도에서 1분 동안 측정하였다.
구분 Prototype 1 Prototype 2 Prototype 3 Prototype 4 Prototype 5
조성(중량%) HPMC E3 3%/ TPGS 1%/
Potassium sorbate 0.2%		 HPMC E3 1%/TPGS 0.25%/ Potassium Sorbate 0.2% HPC (SL) 1%/ DOSS 0.25%/ Potassium Sorbate 0.2% HPC (SL) 1%/ Polysorbate 80 0.25%/ Potassium Sorbate 0.2% PVP K30 1%/ Poloxamer 188 0.25%/Benzoic acid 0.2%
D50(단위:nm) 165.8 235.2 146.3 191.4 N/A
D90(단위:nm) 281.8 414.4 260.8 342.5 N/A
PDI 0.171 0.195 0.203 0.206 N/A
Zete potential
(단위:mV)		 -2.07 N/A -17.76 -5.84 N/A
API concentration of suspension
(단위:mg/mL)		 100.9 N/A 107.6 N/A N/A
Purity of suspension
(단위:%)		 99.9 N/A 99.9 N/A N/A
Impurity of suspension
(단위:%)		 - N/A - N/A N/A
API concentration of supernatant
(단위:mg/mL)		 1.5 N/A 2.4 N/A N/A
Purity of supernatant
(단위:%)		 95.4 N/A 99.9 N/A N/A
Impurity of supernatant, (단위:%) 4.538 (RRT 0.963) N/A - N/A N/A
Flowability good good good good Very poor
Viscosity (단위:mPa·s) 7.72 N/A 2.25 4.28 N/A
상기 표 3을 통해, 프로토타입 1과 프로토타입 3의 약물 입자의 평균입경(D50)이 각각 165.8 nm, 146.3 nm로서 모두 평균입경이 200 nm 이하를 만족하였으며 불순물의 검출 없이 약물 함량은 95% 보다 높은 값을 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서, 프로토타입 1과 프로토타입 3이 분산성, 안정성, 및 약물의 유효성 측면에서 가장 적합한 비히클 조성물임을 확인할 수 있었다. 한편, 프로토타입 4의 경우 약물의 유효성 면에서 한계가 있어서 적합한 비히클 조성물로 선택하지 못하였다. 프로토타입 2의 경우 시간이 경과함에 따라 입자가 증가하는 경향이 있어 후보군으로 부적절하였다. 프로토타입 5의 경우 나노현탁액 형성 자체가 불가능하였다.
<실시예 3> 최적화 부형제의 선택
부형제와의 상용성을 평가하기 위해, 프로게리닌(Progerinin)을 HPMC E3, TPGS 및 칼륨 소르베이트와 1: 10의 비율로 혼합하고, 2 주에 걸쳐 40℃/75% RH 조건에서 약물(API) 성분이 유효한지 측정한 결과, 프로게리닌(Progerinin) 약물에 HPMC E3, TPGS, 칼륨 소르베이트를 추가하여도 약물에 영향이 없음을 확인할 수 있었다. 특히 보존제의 경우 밀링(milling) 전에 첨가할 경우 함량이 감소함으로 밀링 후 후첨가를 하여 완성하는 것이 바람직하며, 이러한 예비 부형제 상용성 연구는 약물이 부형제와 상용성이 있음을 시사하였다.
<실시예 4> 안정성 확인
비히클 용액 선택 과정에서 우수한 입자 안정성을 보인 프로토타입 1 및 3에 대해서 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액의 안정화 연구를 추가로 수행하였다. 구체적으로 2 내지 8℃ 조건, 40℃/RH 75% 조건, 또는 1.2 M 럭스 노출 하에서 3 주에 걸쳐 평가하였다. 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액의 안정화 연구는 3 주 시간 동안 상온(25±5℃, 60% RH)에서 수행되었다. 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액의 입자 크기와 약물 함량과 관련하여 특징화하였다. 그 결과를 표 4 및 표 5에 나타내었다.
구분 Prototype 1 HPMC E3 3%/ TPGS 1%/ Potassium sorbate 0.2%
Condition Initial 2-8℃
(1-week)		 2-8℃
(2-week)		 2-8℃
(3-week)		 40℃
/RH75%
(1-week)		 40℃
/RH75%
(2-week)		 40℃
/RH75%
(3-week)		 25℃.2MLux
D50(단위:nm) 165.8 208.3 208.0 200.0 194.0 194.2 195.9 186.3
D90(단위:nm) 281.8 346.4 347.7 336.2 339.6 333.6 329.1 352.2
PDI 0.171 0.158 0.161 0.164 0.191 0.178 0.164 0.247
Zete potential(단위:mV) -2.07 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
API concentration of nanosuspension (단위:mg/mL) 100.9 108.3 103.5 99.8 103.1 99.7 97.6 103.9
Purity of suspension
(단위:%)		 99.9 99.9 99.9 99.5 99.9 99.9 99.4 99.5
Impurity of suspension
(단위:%)		 - - - - - - - 0.468 (RRT 1.015)
API concentration of supernatant
(단위:mg/mL)		 1.5 1.4 1.4 2.0 0.834 0.62 1.4 0.821
Purity of supernatant
(단위: %**)		 99.9 99.9 99.9 99.5 99.9 99.9 95.9 99.9
Impurity of supernatant
(단위:%)		 - - - RRT0.66 0.45% - - RRT0.40 0.765; RRT0.43 1.6%; RRT0.52 1.7% -
Flowability good good good good good good good good
Viscosity
(단위: mPa·s)		 7.72 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
- N/A : 데이터를 측정할 수 없어 데이터가 없음
구분 Prototype 3 HPMC (SL) 1%/ DOSS 0.25%/ Potassium Sorbate 0.2%
Condition Initial 2-8 oC
1-week		 2-8 oC
2-week		 2-8 oC
3-week		 40 oC/
RH75%
1-week		 40 oC/
RH75%
2-week		 40 oC/
RH75%
3-week		 25 oC
1.2MLux
D50(단위: nm) 146.3 174.8 177.8 189.5 162.4 162.2 169.2 153.7
D90(단위: nm) 260.8 321.3 330.6 345.3 287.5 288.7 302.0 270.4
PDI 0.203 0.226 0.234 0.219 0.199 0.202 0.204 0.194
Zete potential(단위:mV) -17.76 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
API concentration of nanosuspension
(단위:mg/mL)		 107.6 107.5 108.8 101.0 103.5 101.2 98.1 102.4
Purity of suspension
(단위:%)		 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 99.4
Impurity of suspension
(단위:%)		 - - - - - - - 0.597 (RRT 1.015)
API concentration of supernatant
(단위:mg/mL)		 2.4 1.3 1.4 2.0 0.31 1.3 N/A 0.29
Purity of supernatant
(단위:%)		 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9
Impurity of supernatant, (단위:%) - - - - - - - -
Flowability good good good good good good good good
Viscosity, (단위:mPa·s) 2.25 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
- N/A : 데이터를 측정할 수 없어 데이터가 없음
표 4 및 표 5와 같이, 저온 또는 가혹 조건에서도 평균 입자크기가 200 nm 이하로서 3 주 이상의 나노약물 입자의 안정성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 5> 최적화된 프로게리닌(Progerinin) 나노현탁액의 모의장액(SIF) 및 모의위액(SGF) 내의 안정성 확인
실시예 <2-1>과 동일한 방법으로 제조하되, 하기 표 6의 성분 및 함량으로 프로토타입 1의 나노현탁액을 제조하였다. 이렇게 제조한 나노현탁액에 대하여 모의장액(simulated intestinal fluids, SIF) 및 모의위액(simulated gastic fluids, SGF) 내의 분산안정성 확인하였다. 구체적인 실험 방법은 아래와 같다.
Component Function Unit Quantity
(per bottle)
(단위: g) 		Batch Quantity
(per batch)
(단위: g) 		중량%
SLC-D011 (Progerinin) Active 1.5 2,000.0 10
HPMC E3 Suspending agent 0.45 600.0 3
TPGS Surfactant 0.15 200.0 1
Potassium Sorbate Preservative 0.03 40.0 0.2
Purified water Solvent 12.87 17,160.0 85.8
Total 15.0 20,000.0 100
a) 모의장액(simulated intestinal fluids, SIF)
1000㎖ 볼륨 플라스크에 monobasic potassium phosphate (6.8 gm) 및 sodium hydroxide (0.616gm)을 250㎖ 증류수와 함께 첨가한 후 상기 성분들이 용해될 때까지 회전시킨 후, 700㎖의 증류수를 더 첨가하여 pH를 측정하였다. 0.2N sodium hydroxide 또는 0.2N hydrochloric acid를 첨가하여 pH를 pH 6.8 +/- 0.1로 조절하였다.
b) 모의위액(simulated gastic fluids, SGF)
1000㎖ 볼륨 플라스크에 sodium chloride (2 gm), 750 ㎖ 증류수, 및 7.0 ㎖ concentrated hydrochloric acid를 첨가한 후, 1000㎖ 증류수를 첨가하고 성분들이 회전시켜 혼합하였다. 이 용액의 pH가 1.2가 되도록 하였다.
c) 분산액 제조
HDPE 뚜껑을 가진 반투명 HDPE 바이알(25㎖)에 적절한 양으로 프로토타입 1의 나노현탁액를 첨가하였다. 이 때, 모의위액 또는 모의장액 15㎖에 희석시켜서 최종 프로게닌 농도가 0.5㎎/㎖가 되도록 하였다. 그 다음 분산제(dispersant)를 첨가한 후, 상기 제조된 제형이 완전히 분산될 때까지 흔들었다. 이 바이알을 37℃의 오일베쓰(oil bath)에 응결(flocculation)이 나타날 때까지 놓아두었다. 상기 침전된 입자의 사이즈를 Horiba-LA-910 입자 분석기를 이용하여 측정하였다. 대체적으로 상기 물질들을 공복의 사람 위액에서 대략 3시간 동안 배양하였다.
d) 평균 입경 측정(particle size measurement)
불용해성의 입자를 포함하는 비드코어(bead 코어)로 코팅된 비드를 측정하는 경우, SIF 또는 SGF 실험에서 비드코어의 무게를 계산하고, SIF 또는 SGF와 같은 부피로 비드코어를 분산시켰다. Horiba LA-910 챔버에 증류수 120gm를 부은 후 기기가 공백이 되도록 배수하였다. 그 후 증류수 120gm 를 붓고 배양된 제형(15㎖ SGF 또는 SIF에서)의 전체 양을 Horiba LA-910 챔버에 부은 후 평균 입경을 측정하였다.
Test Before dilution Diluted in SGF
(1V:9V)		 Diluted in SIF
(1V:9V)
Appearance White homogeneous suspension
PDI. 0.251 0.186 0.224
PSD(D50, nm) 195.0 218.5 212.5
PSD(D90, nm) 370.5 379.6 389.6
표 7과 같이, 평균입경(D50) 200 nm 이하의 프로게닌(Progerinin) 약물(프로토타입 1)은 모의장액 또는 모의위액 내에서도 약물의 평균입경(D50)이 190 내지 220 nm로 유지되었는바 분산의 안정성 및 약물의 생체 이용 효율이 유지되었음을 확인할 수 있었다.
<실시예 6> 캡슐 또는 샤셋의 제조
<6-1> 나노현탁액(10%, w/w) 제조
프로게리닌 나노현탁액(10%, w/w)을 다음 표의 조성으로 제조하였다.
물질명 단위 조성물 (w/w, %)
C19010954-C [API, Progerinin] 10.0
HPMC E3 3.0
TPGS 1.0
정제수 86.0
총합 100.0
먼저, 55℃~60℃에서 정제수를 조제하고 교반하면서 TPGS를 용액 제조 용기에 첨가하고 TPGS가 완전히 용해될 때까지 55℃~60℃로 가열된 항온 수조를 유지하였다. HPMC E3를 교반하면서 용액 제조 용기에 첨가한 다음, 고체가 완전히 용해되고 HPMC E3 용액이 투명해질 때까지 교반하면서 주변 온도(15℃~25℃)까지 식혔다. 프로게리닌(배치 포뮬러 C19010954-C)을 용액 제조 용기에 천천히 채우고 계속 교반하였다.
믹싱과 습식 분쇄 장비인 Agitator Bead Mill의 파라미터를 다음 표 9와 같이 설정하였다. Agitator Bead Mill에서 나온 현탁액을 다시 용액 제조 용기로 재활용하고 용액 제조 용기를 냉각기에 넣었고, PSD 결과가 D50≤200 nm가 될 때까지 밀링을 계속하였다.
Item MULTI LAB MULTI LAB ECM-AP 05
Suggest Parameter
Nano-suspension Batch No. FP274601-H21001 FP274601-H21002 D-FP274601-H21001
Theoretical Batch Size 10.0 kg 10.0 kg 4.540 kg
API Batch No. 20112506
(CR-C19010954-CF20001)		 211021001
(CR-C19010954-CF21001)		 20112506
(CR-C19010954-CF20001)
Purpose Used for R&D development work Human PK production Used for R&D demo batch sachet production
Milling chamber 1.4 L 1.4 L 0.5 L
Agitator paddles 80 mm 80 mm 64 mm
Gap size 0.1 mm 0.1 mm 0.13 mm
Milling Speed 0 ~ 4180 rpm 0 ~ 4180 rpm 5-15 m/s
Total milling time 40 h 41.5 h 24 h
Grinding media type VHD ZrO Grinding Media, 0.3 mm VHD ZrO Grinding Media, 0.3 mm VHD ZrO Grinding Media, 0.3 mm
Grinding media weight 4300.0 g 4300.0 g 1200.0 g
<6-2> 250 mg 및 350 mg 과립 제조
다음 표 10의 조성으로 프로게리닌 샤셋 제형을 제조하였다. 앞서 준비한 나노현탁액이 있는 용기에 만니톨 100SD, 만니톨 200SD 및 크로스카르멜로오스나트륨 SD-711을 첨가하였다. 최소 2시간 동안 혼합하고 재분산제가 완전히 용해되었는지 확인하였다. 기계 및 재료를 예열한 후 과립화 용액(노즐 크기: 1.0mm)을 분사하였다. 입구 공기 흐름, 입구 공기 온도 및 스프레이 속도를 조정하여 전체 스프레이 프로세스에서 적절한 유동화를 유지하였다. 과립화 과정이 끝나면 과립을 건조시켰다. 적절한 시점에서 LOD(105℃에서 측정)를 모니터링하고 LOD가 2.00% 이하가 될 때까지 건조를 중지하였다. 건조 후, 입구 공기 온도를 25.0℃(20.0~30.0℃)로 설정하고 제품 온도가 35.0℃ 미만이 될 때까지 냉각을 시작하였다.
<6-3> 프로게리닌 샤셋 포장
상기 준비된 과립에 감미료(수크랄로스), 활택제(마그네슘 스테아레이트) 및 향미료(포도향)를 첨가하여 R&D용 sachet는 수동으로 채웠고, Human PK 배치 생산에서는 Sachet Filling Machine이 사용되었다.
Material Description 250 mg
Unit Formula (mg/bag)		 350 mg
Unit Formula (mg/bag)
C19010954-C 250.0 250.0 250.0 350.0 350.0 350.0
Hydroxypropyl Methylcellulose Methocel E3 Premium LV 75.0 75.0 75.0 105.0 105.0 105.0
Vitamin E Polyethylene Glycol Succinate VE TPGS 25.0 25.0 25.0 35.0 35.0 35.0
Croscarmellose Sodium SD-711 7.5 7.5 7.5 10.5 10.5 10.5
Mannitol 100SD (filler) 262.6 262.6 367.7 367.7
Mannitol 100SD (redispersant) 125.0 125.0 175.0 175.0
Mannitol 200SD (filler) 262.6 367.7
Mannitol 200SD (redispersant) 125.0 175.0
Magnesium Stearate LIGAMED MF-2-V 3.8 3.8 3.8 5.3 5.3 5.3
Sucralose 0.8 0.8 0.8 1.1 1.1 1.1
Grape Flavor 0.38 0.38 0.5 0.5
Concord Grape Flavor 20.4564.2P PHA 0.38 0.5
Total 750.0 750.0 750.0 1050.0 1050.0 1050.0
Theoretical fill weight (mg) 750.0 1050.0
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (14)

  1. (a) 하기 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin) 10 중량%; (b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 3 중량%; (c) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS) 1 중량%; 및 (d) 잔량의 정제수를 포함하되,
    상기 프로게리닌(Progerinin)은 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm로 형성된 약물 입자인 것을 특징으로 하는, 프로게리닌(Progerinin)을 포함하는 과립 형태의 약학적 조성물:
    [화학식 1]
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 200 nm인 것을 특징으로 하는 과립 형태의 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 과립 형태의 약학적 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 부형제는 만니톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 유당, 포도당, 과당, 알긴산나트륨 및 히드록시프로필스타치로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 과립 형태의 약학적 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 결합제는 젤라틴, 아라비아고무, 포도당, 에탄올, 정제수, 덱스트린, 글리세린, 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 과립 형태의 약학적 조성물.
  6. 청구항 3에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 전분, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 구연산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 무수규산, 라우릴황산나트륨, 탄산염 및 덱스트란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 과립 형태의 약학적 조성물.
  7. 청구항 3에 있어서, 상기 활택제는 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산나트륨, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 카올린, 유동파라핀 및 산화마그네슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 과립 형태의 약학적 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 따른 과립 형태의 약학적 조성물을 포함하는 캡슐제.
  9. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 따른 과립 형태의 약학적 조성물, 감미료 및 향미료를 포함하는 샤셋(sachet) 형태의 약학적 조성물.
  10. (ⅰ) 정제수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS)을 혼합하여 비히클 용액을 제조한 후 하기 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin)을 넣고 혼합하여 현탁액을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 현탁액을 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 나노현탁액을 제조하는 단계; 및
    (iii) 상기 나노현탁액에 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합한 후 유동층 과립기 내에서 과립화하는 단계를 포함하되,
    상기 (ii) 단계의 나노현탁액 내 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm인 입자의 형태인 것을 특징으로 하는, 청구항 1에 따른 과립 형태의 약학적 조성물의 제조방법:
    [화학식 1]
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 (ⅰ) 단계의 정제수 50 내지 70℃ 온도인 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 (ⅱ) 단계에서 습식 볼 밀링(wet type ball milling) 시, (ⅰ) 단계의 현탁액과 지르코니아 비드를 1:1 내지 1:5 부피비로 혼합하여 밀링하여 나노현탁액을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  13. (ⅰ) 정제수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS)을 혼합하여 비히클 용액을 제조한 후 하기 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin)을 넣고 혼합하여 현탁액을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 현탁액을 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 나노현탁액을 제조하는 단계;
    (iii) 상기 나노현탁액에 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합한 후 유동층 과립기 내에서 과립화하는 단계; 및
    (iv) 상기 과립화 된 과립을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하되,
    상기 (ii) 단계의 나노현탁액 내 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm인 입자의 형태인 것을 특징으로 하는, 청구항 8에 따른 캡슐 형태의 약학적 조성물의 제조방법:
    [화학식 1]
  14. (ⅰ) 정제수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(Tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS)을 혼합하여 비히클 용액을 제조한 후 하기 화학식 1로 표시되는 프로게리닌(Progerinin)을 넣고 혼합하여 현탁액을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 현탁액을 습식 볼 밀링(wet type ball milling)하여 나노현탁액을 제조하는 단계;
    (iii) 상기 나노현탁액에 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합한 후 유동층 과립기 내에서 과립화하는 단계; 및
    (iv) 상기 과립화 된 과립에 감미료 및 향미료를 첨가하여 샤셋에 채우는 단계를 포함하되,
    상기 (ii) 단계의 나노현탁액 내 프로게리닌(Progerinin)은 평균입경(D50)이 100 nm 내지 300 nm인 입자의 형태인 것을 특징으로 하는, 청구항 9에 따른 샤셋(sachet) 형태의 약학적 조성물의 제조방법:
    [화학식 1]

KR1020220010690A 2022-01-25 2022-01-25 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제 Active KR102686558B1 (ko)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220010690A KR102686558B1 (ko) 2022-01-25 2022-01-25 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제
CN202380018780.XA CN118613254A (zh) 2022-01-25 2023-01-19 包含Progerinin的颗粒剂和使用该颗粒剂的小袋
EP23747253.5A EP4470529A1 (en) 2022-01-25 2023-01-19 Granules comprising progerinin, and sachets using same
JP2024541172A JP2025502120A (ja) 2022-01-25 2023-01-19 プロゲリニンを含む顆粒剤及びそれを用いたサシェ剤
PCT/KR2023/000926 WO2023146211A1 (ko) 2022-01-25 2023-01-19 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제
US18/726,803 US20250064778A1 (en) 2022-01-25 2023-01-19 Granules comprising progerinin, and sachets using same
AU2023211896A AU2023211896A1 (en) 2022-01-25 2023-01-19 Granules comprising progerinin, and sachets using same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220010690A KR102686558B1 (ko) 2022-01-25 2022-01-25 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제

Publications (3)

Publication Number Publication Date
KR20230114478A KR20230114478A (ko) 2023-08-01
KR102686558B1 true KR102686558B1 (ko) 2024-07-22
KR102686558B9 KR102686558B9 (ko) 2025-06-23

Family

ID=87471886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220010690A Active KR102686558B1 (ko) 2022-01-25 2022-01-25 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20250064778A1 (ko)
EP (1) EP4470529A1 (ko)
JP (1) JP2025502120A (ko)
KR (1) KR102686558B1 (ko)
CN (1) CN118613254A (ko)
AU (1) AU2023211896A1 (ko)
WO (1) WO2023146211A1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018035147A (ja) * 2012-01-13 2018-03-08 エックススプレイ ファーマ パブリーク・アクチエボラグＸＳｐｒａｙ Ｐｈａｒｍａ ＡＢ（ｐｕｂｌ） 少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法
WO2018199633A1 (ko) * 2017-04-25 2018-11-01 (주)피알지에스앤텍 데커신 유도체를 유효성분으로 함유하는 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US8263652B2 (en) 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
KR102212895B1 (ko) 2019-03-21 2021-02-09 한국전자기술연구원 송광 모듈 및 그를 갖는 스캐닝 라이다
KR102369827B1 (ko) * 2020-09-04 2022-03-04 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018035147A (ja) * 2012-01-13 2018-03-08 エックススプレイ ファーマ パブリーク・アクチエボラグＸＳｐｒａｙ Ｐｈａｒｍａ ＡＢ（ｐｕｂｌ） 少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法
WO2018199633A1 (ko) * 2017-04-25 2018-11-01 (주)피알지에스앤텍 데커신 유도체를 유효성분으로 함유하는 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Maya George et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 48, 2013, pp.142-152

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230114478A (ko) 2023-08-01
KR102686558B9 (ko) 2025-06-23
US20250064778A1 (en) 2025-02-27
AU2023211896A1 (en) 2024-08-01
CN118613254A (zh) 2024-09-06
EP4470529A1 (en) 2024-12-04
JP2025502120A (ja) 2025-01-24
WO2023146211A1 (ko) 2023-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5936705B2 (ja) 高融点疎水性化合物のバイオアベイラビリティが向上した薬学的組成物
CN101686930A (zh) 新颖的药物组合物
MX2010011295A (es) Composiciones farmaceuticas orales en una dispersion solida que comprenden preferiblemente posaconazol y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
SG175768A1 (en) A novel formulation of meloxicam
JP2023514532A (ja) メチル｛４，６－ジアミノ－２－［５－フルオロ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピリミジン－５－イル｝カルバメートのナノ製剤
KR102369827B1 (ko) 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법
KR102686558B1 (ko) 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제
KR101730865B1 (ko) 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 및 그의 제조방법
US20250017853A1 (en) Nanosuspension containing progerinin, and preparation method therefor
EP2540281A1 (en) Solid self-microemulsifying systems
EP3582778B1 (en) Compositions of gallium (iii) complexes for oral administration
CN102133192B (zh) 一种坎地沙坦酯脂质纳米粒固体制剂
CN113332280B (zh) 硝呋太尔制霉素阴道软胶囊原料预处理方法及制剂制备方法
CN113599360B (zh) 一种盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂
TWI597063B (zh) 藥物組成物及其製備方法
AU2014203359B2 (en) A Novel Formulation of Meloxicam
JP2004002245A (ja) 溶出性を改善したイトラコナゾール経口投与製剤
HK1196072B (en) Pharmaceutical composition with improved bioavailability for high melting hydrophobic compound
HK1196072A (en) Pharmaceutical composition with improved bioavailability for high melting hydrophobic compound
AU2014265059A1 (en) Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas
HK1188129A (en) Pharmaceutical composition and dosage form comprising dronedarone, and preparation method thereof
AU2013228033A1 (en) Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
MXPA99011317A (en) Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20220125

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20240401

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20240620

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20240716

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20240717

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PG1701 Publication of correction