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KR102684409B1 - 석신산-가교 히알루론산을 포함하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

석신산-가교 히알루론산을 포함하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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KR102684409B1
KR102684409B1 KR1020230057302A KR20230057302A KR102684409B1 KR 102684409 B1 KR102684409 B1 KR 102684409B1 KR 1020230057302 A KR1020230057302 A KR 1020230057302A KR 20230057302 A KR20230057302 A KR 20230057302A KR 102684409 B1 KR102684409 B1 KR 102684409B1
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KR
South Korea
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hyaluronic acid
acid
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succinic acid
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천종기
민도식
강익수
오은하
신민화
김윤정
전소영
유진혁
김진철
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(재)씨젠의료재단
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Abstract

본 발명은 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산; 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산; 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법을 제공한다. 상기 가교 히알루론산은, 상기 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산이 석신산(SA ; succinic acid)에 의해 가교 결합된 석신산-가교 히알루론산을 포함한다. 본 발명에 따르면, 적절한 점도, 강도(탄성도 등) 및 지속성을 가짐으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮으면서도 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있으며, 상기 석신산-가교 히알루론산의 수율이 향상된다.

Description

석신산-가교 히알루론산을 포함하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법 {Dermal filler composition containing hyaluronic acid cross-linked by succinic acid and Method for preparing the same}
본 발명은 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 하나의 실시형태에 따라서 피부 필러의 유효성분으로서 히알루론산(HA ; hyaluronic acid)을 포함하되, 이에 더하여 히알루론산(HA)이 석신산(SA ; succinic acid)에 의해 가교된 석신산(SA)-가교 히알루론산을 포함하여, 적어도 필러 특성이 개선된 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
피부 상태를 개선하고 외모의 부족한 부분을 보완하고자 하는 피부 미용 시술이 늘어나고 있다. 대표적으로는 생체 적합성의 필러 조성물을 피부에 국소적으로 주입하여 주름을 개선하고 모양을 형성하는 방법이다. 필러 조성물은 주사기를 통해 인체의 볼, 입술, 가슴 및 엉덩이 등의 특정 부위에 주입되어 연부 조직을 확장시키고 피부의 잔주름 및 깊은 주름을 감소(완화)시켜 주름을 개선하고 피부의 윤곽을 교정할 수 있다.
필러 조성물은 초기에 콜라겐(collagen)을 기반으로 개발되었으나, 콜라겐은 사람에 따라 알러지(allergy) 반응이 나타날 수 있고, 인체 내에서 분해가 빠른 단점이 제기되었다. 이에, 필러 조성물은 필러 유효성분으로서, 대부분의 경우 히알루론산(HA ; Hyaluronic acid)이 사용되고 있다. 히알루론산(HA)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 이는 안구의 유리액, 관절의 활액 및 닭벼슬 등에 많이 존재한다. 이러한 히알루론산(HA)은 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하고 생체 적합성을 가짐으로 인해 피부 필러(dermal filler)로서 유용하게 사용되고 있으며, 이는 또한 안과용 수술 보조제, 관절 기능 개선제 및 주름 개선제 등의 의료용이나 화장품용으로도 널리 사용되고 있다.
그러나 히알루론산 그 자체는 인체 내에서 수 시간에 불과한 짧은 반감기를 나타내어 체내 지속성이 낮다. 이에, 히알루론산의 가교 결합을 통해 반감기(체내 지속성)를 증대시키고 있으며, 주로 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(BDDE) 등의 가교제를 사용하여 가교 결합시킨 가교 히알루론산을 사용하고 있다. 가교 히알루론산은 비가교의 선형 히알루론산보다 생체 내 지속성이 높다.
예를 들어, 한국 등록특허 제10-2334794호, 한국 공개특허 제10-2013-0139305호, 한국 공개특허 제10-2017-0117368호, 한국 공개특허 제10-2018-0067197호, 한국 공개특허 제10-2020-0070125호 및 한국 공개특허 제10-2020-0130685호 등에는 위와 관련한 기술이 제시되어 있다. 또한, 미국 공개특허 US 2019/0269597에는 히알루론산의 가교제로서 구연산을 사용한 피부 필러가 제시되어 있으며, 일본 공개특허 JP 2022-514349에는 히알루론산의 가교제로서 에폭시나 글리시딜을 사용한 필러가 제시되어 있다.
필러 조성물은 적절한 점도와 기계적 강도(탄성도 등)가 요구되고 있다. 그러나 종래의 가교 히알루론산을 주성분으로 하는 필러 조성물은 점도가 높고 탄성도가 낮다. 이에 따라, 피부에 주입될 경우, 주입된 부위에서 이탈할 가능성은 낮으나, 주입된 형태(모양)를 오랫동안 유지하지 못하여 형태 유지 기간(지속성)이 짧은 문제점이 있다. 또한, 종래의 가교 히알루론산은 그 생성(합성) 과정에서 수율(생성율)이 낮은 문제점이 있다.
한국 등록특허 제10-2334794호 (2021년 12월 03일 등록공고) 한국 공개특허 제10-2013-0139305호 (2013년 12월 20일 공개) 한국 공개특허 제10-2017-0117368호 (2017년 10월 23일 공개) 한국 공개특허 제10-2018-0067197호 (2018년 06월 20일 공개) 한국 공개특허 제10-2020-0070125호 (2020년 06월 17일 공개) 한국 공개특허 제10-2020-0130685호 (2020년 11월 19일 공개) 미국 공개특허 US 2019/0269597 (2019년 09월 05일 공개) 일본 공개특허 JP 2022-514349 (2022년 02월 10일 공표)
이에, 본 발명은 적절한 점도, 기계적 강도(탄성도 등) 및 지속성을 가짐으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮으면서도 주입된 형태를 오랫동안 유지할 수 있으며, 수율(생성율)이 향상된 피부 필러 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 데에 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물로서,
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산;
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산; 및
생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 가교 히알루론산은 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산이 석신산(SA ; succinic acid)에 의해 가교 결합된 석신산(SA)-가교 히알루론산을 포함한다. 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 석신산(SA)-가교 히알루론산은 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 석신산(SA)을 포함하는 반응물이 반응 개시제 존재 하에서 가교 반응되어 생성된 것으로부터 선택된다. 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 반응 개시제는 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)를 포함한다.
또한, 본 발명은,
피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물의 제조방법으로서,
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계;
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 가교제를 포함하는 반응물을 반응시켜, 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산을 생성하는 제2단계;
생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및
상기 비가교 히알루론산, 가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자를 혼합하는 제4단계를 포함하는 피부 필러 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 제2단계에서는, 상기 가교제로서 석신산(SA ; succinic acid)을 사용하되, 반응 개시제로서 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)의 존재 하에서 가교 반응시켜 석신산(SA)-가교 히알루론산을 생성한다. 또한, 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 제2단계에서는, 반응물 전체 중량 기준으로 석신산(SA)을 0.8중량% ~ 2.5중량%로 포함하는 반응물을 pH 11 ~ 12의 알칼리 조건과 50℃ ~ 60℃의 온도에서 2 ~ 4시간 동안 가교 반응시켜 석신산(SA)-가교 히알루론산을 생성한다.
본 발명에 따르면, 적어도 필러 특성이 개선되는 효과를 갖는다. 구체적으로, 본 발명에 따르면, 필러 특성에 유리한 적절한 점도 및 기계적 강도(탄성도 등)와 함께 지속성을 가짐으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮고, 이와 동시에 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있는 효과를 갖는다. 또한, 본 발명에 따르면, 석신산(SA)-가교 히알루론산의 수율(생성율)이 향상되는 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 제조예에 따라 제조된 석신산-가교 히알루론산의 SEM 사진이다.
도 2는 본 발명의 제조예에 따라 제조된 석신산-가교 히알루론산의 유동성(점도)을 알아보기 위한 사진이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "및/또는"은 전후에 나열한 구성요소들 중에서 적어도 하나 이상을 포함하는 의미로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 용어 "하나 이상"은 하나 또는 둘 이상의 복수를 의미한다.
본 발명은, 적어도 필러 특성이 개선된 가교 히알루론산을 포함하는 피부 필러 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 가교 히알루론산을 포함하는 피부 필러 조성물(이하, 「필러 조성물」로 약칭한다.)은 필러의 유효성분으로서, (1)히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산(제1필러); (2)히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산(제2필러); 및 (3)생체 적합성 미립자(제3필러)를 포함한다.
본 발명에 따른 필러 조성물은 필러의 유효성분으로서, (1)비가교 히알루론산(제1필러), (2)가교 히알루론산(제2필러) 및 (3)생체 적합성 미립자(제3필러)를 포함하되, 본 발명의 실시형태에 따라서 (4)폴리에틸렌글리콜(PEG ; Polyethylene glycol)을 더 포함할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 필러 성분들(제1필러 ~ 제3필러) 간의 균질한 혼합 분산 및/또는 필러 조성물의 유연화를 도모한다. 또한, 본 발명에 따른 필러 조성물은 선택적인 부가 성분으로서 비오틴(biotin) 및/또는 비타민 C(Vitamin C) 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 (2)가교 히알루론산(제2필러)은 석신산(SA ; succinic acid)(가교제)에 의해 가교된 석신산-가교 히알루론산(히알루론산-석신산-히알루론산 가교물)을 포함한다. 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 석신산-가교 히알루론산은 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 석신산(SA)을 포함하는 반응물이 반응 개시제 존재 하에서 가교 반응되어 생성된 것이 사용된다. 이때, 상기 반응 개시제는 탄산나트륨 과산화수소화물(Sodium Carbonate Peroxyhydrate)(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)를 포함한다. 또한, 상기 반응물은, 본 발명의 실시형태에 따라서 반응물 전체 중량 기준으로 석신산(SA)을 0.2중량% ~ 5중량%를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.8중량% ~ 2.5중량%로 포함할 수 있다.
상기 가교 히알루론산은, 본 발명의 실시형태에 따라서 히알루론산(HA ; hyaluronic acid)이 가교제 석신산(SA)에 의해 가교되어 생성된 것으로서, 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물(HA-SA-HA의 가교물)을 포함할 수 있다. 하기 [화학식 1]에서, n은 특별히 제한되지 않는다. 하기 [화학식 1]에서, n은 예를 들어 20 이상의 정수일 수 있으며, 구체적인 예를 들어 20 ~ 5,000의 정수, 또는 50 ~ 3,000의 정수일 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에 따르면, 제1필러로서의 비가교 히알루론산(가교되지 않은 선형의 히알루론산), 제2필러로서의 가교 히알루론산(바람직하게는, 석신산(SA)에 의해 가교된 석신산-가교 히알루론산) 및 제3필러로서의 생체 적합성 미립자를 포함하여, 적어도 필러 특성이 개선된다. 구체적으로, 본 발명에 따르면, 비가교 히알루론산(제1필러)과 가교 히알루론산(제2필러)의 혼합으로 적절한 점도와 기계적 강도(탄성도 등)를 가지며, 히알루론산 분해효소(Hyaluronidase)에 대한 분해 저항성이 높다. 이와 함께 생체 적합성 미립자(제3필러)에 의해 적어도 볼륨감 및/또는 체내 지속성이 개선된다. 이에 따라 본 발명에 따른 필러 조성물은 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮고, 이와 동시에 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있다. 아울러, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의해 각 성분들이 균질하게 혼합 분산되고 유동성(유연성)을 가져 주사기를 통해 원활히 주입될 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 본 발명에 따른 필러 조성물을 제조하기 위한 제조방법으로서, 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계; 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 가교제를 포함하는 반응물을 반응시켜 가교 히알루론산을 생성(합성)하는 제2단계; 생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및 상기 비가교 히알루론산, 가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자를 혼합하는 제4단계를 포함하는 필러 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 제4단계의 혼합에서는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 더 혼합할 수 있다. 이하, 본 발명의 실시형태에 따른 필러 조성물의 제조방법을 설명하면서 본 발명에 따른 필러 조성물의 구체적인 실시형태를 함께 설명하면 다음과 같다.
[제1단계] 비가교 히알루론산
본 발명에서, 상기 비가교 히알루론산은 가교 결합되지 않은 선형의 히알루론산계 생체 적합성 고분자로서, 이는 통상과 같다. 구체적으로, 상기 비가교 히알루론산은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결된 히알루론산(HA) 및/또는 히알루론산염으로부터 선택된다. 상기 히알루론산염은, 예를 들어 히알루론산나트륨 등을 들 수 있다. 이러한 비가교 히알루론산은 필러 기능 이외에 본 발명에 따른 필러 조성물의 점도를 조절하는 점도 조절 기능, 및/또는 주사기를 이용하여 피부에 주입 시 각 구성 성분들(가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자 등)이 원활하게 주입(운반)될 수 있게 하는 캐리어(carrier) 기능 등을 갖는다.
상기 비가교 히알루론산은, 예를 들어 통상과 같이 0.1 x 105 내지 4.0 x 106 Da(달턴), 또는 0.5 x 105 내지 4.0 x 106 Da, 또는 0.5 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.5 x 106 Da의 평균 분자량을 가지는 것을 사용할 수 있다. 본 제1단계에서는 적어도 위와 같은 비가교 히알루론산을 포함하는 비가교 히알루론산 용액을 준비할 수 있다. 이때, 상기 비가교 히알루론산 용액은 비가교 히알루론산(히알루론산(HA) 및/또는 히알루론산염)의 분산이나 희석을 위한 물(증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등을 포함할 수 있다.
[제2단계] 가교 히알루론산의 생성
비가교 히알루론산과 가교제를 반응시켜, 상기 비가교 히알루론산이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산을 생성(합성)한다. 상기 가교 히알루론산의 생성(합성)을 위한 비가교 히알루론산은 가교되지 않은 선형의 히알루론산계 생체 적합성 고분자로서, 이는 상기한 바와 같다. 즉, 상기 가교 히알루론산의 생성(합성)을 위한 비가교 히알루론산은, 예를 들어 0.1 x 105 내지 4.0 x 106 Da(달턴), 또는 0.5 x 105 내지 4.0 x 106 Da, 또는 0.5 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.5 x 106 Da의 평균 분자량을 가지는 히알루론산 및/또는 히알루론산염으로부터 선택된다. 상기 히알루론산염은 히알루론산나트륨 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 가교 히알루론산의 생성(합성)을 위한 가교제는 석신산(SA ; succinic acid)(C4H6O4)이 사용된다. 즉, 본 발명에서, 상기 가교 히알루론산은, 비가교 히알루론산(가교되지 않은 히알루론산 및/또는 히알루론산염)이 석신산(SA)에 의해 가교 결합된 석신산-가교 히알루론산을 포함한다. 본 발명에 따르면, 상기 석신산-가교 히알루론산은 기존의 다른 가교물(예를 들어, 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(BDDE) 등의 에테르계 가교제를 사용하여 가교 결합된 가교 히알루론산)에 비해 필러 특성(탄성도 등)에 유리하며, 이는 또한 피부 자극(독성)이나 부작용이 없다.
한편, 상기 가교제로서 석신산(SA) 대신에 석신산 유도체(예를 들어, 석신산에 염소기(Cl-)가 결합된 석신산 염화물 등)를 고려해 볼 수 있다. 그러나 상기 석신산 유도체(석신산 염화물 등)는 석신산(SA)을 사용하는 경우보다 가교 히알루론산의 수율(생성율)이 떨어지고, 이는 또한 잔류물(미반응물)이 존재할 경우 독성이나 부작용을 유발한다. 이에 반해, 상기 석신산(SA)은 양말단에 카르복실기(-COOH) 작용기를 가지는 디카르복실산(dicarboxylic acid)의 일종으로서, 이는 히알루론산과 반응성이 높아 가교 히알루론산의 수율(생성율)이 높고, 잔류하더라도 독성이나 부작용을 유발하지 않으며, 필러에 적합한 특성을 갖는다.
본 발명에서, 상기 석신산-가교 히알루론산은, 하기 (a) 내지 (c) 중에서 선택된 하나 이상의 가교물을 포함한다.
(a) 히알루론산(HA)이 석신산(SA)(가교제)에 의해 가교 결합된 히알루론산의 가교물(이는 상기 [화학식 1]로 표시될 수 있다.)
(b) 히알루론산염이 석신산(SA)(가교제)에 의해 가교 결합된 히알루론산염의 가교물
(c) 히알루론산과 히알루론산염이 석신산(SA)(가교제)에 의해 가교 결합된 히알루론산-히알루론산염의 가교물
본 제2단계에서, 상기 석신산-가교 히알루론산을 생성(합성)함에 있어서는 비가교 히알루론산(가교되지 않은 히알루론산 및/또는 히알루론산염)과 석신산(SA)을 포함하는 반응물을 반응 개시제의 존재 하에서 가교 반응시켜 생성(합성)하는 것이 바람직하다. 이때, 상기 반응 개시제는 2성분으로서, 탄산나트륨 과산화수소화물(Sodium Carbonate Peroxyhydrate)(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)를 포함한다. 또한, 본 제2단계에서는 알칼리 조건과 50℃ ~ 70℃의 온도 조건에서 2 ~ 4시간 동안 가교 반응시키는 것이 좋다. 상기 알칼리 조건은, 예를 들어 pH 9 이상의 알칼리 용액을 들 수 있으며, 이는 구체적인 예를 들어 pH 10 ~ 13의 수용액상이거나, 바람직하게는 pH 11 ~ 12의 수용액상이 될 수 있다. 이러한 알칼리 조건(예를 들어, pH 10 ~ 13, 바람직하게는 pH 11 ~ 12)은, 상기 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)에 의하거나, 이와는 별도로 수산화칼륨(KOH) 등의 알칼리제가 첨가되어 형성될 수 있다.
구체적인 실시형태에 따라서, 본 제2단계에서는 비가교 히알루론산과 석신산(SA)을 포함하는 반응물(반응 용액)을 얻고, 여기에 반응 개시제로서 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)를 첨가한 다음, 반응기의 온도를 50℃ ~ 70℃로 유지시키면서 2시간 ~ 4시간 동안 교반을 진행하여 반응시킨다. 이때, 상기 반응물(반응 용액)은 희석 및/또는 분산을 위한 액상 매체로서 물(초순수, 증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등을 포함한다. 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 반응물(반응 용액)은 반응물 전체 중량 기준으로 석신산(SA)을 약 0.2중량% ~ 5중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.8중량% ~ 2.5중량%로 포함할 수 있다. 또한, 상기 반응물(반응 용액)은 반응물(반응 용액) 전체 중량 기준으로 비가교 히알루론산을 약 4중량% ~ 50중량%를 포함하거나, 바람직하게는 약 10중량% ~ 40중량%를 포함할 수 있으며, 나머지 함량은 반응 개시제 및 액상 매체 등이 차지할 수 있다.
상기 반응 개시제는 가교제로서의 석신산(SA) 100중량부에 대하여, 예를 들어 약 0.2 ~ 30중량부, 또는 0.5 ~ 25중량부로 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응 개시제로서 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)는, 예를 들어 0.5 ~ 2 : 0.1 ~ 0.5의 중량비(즉, 2Na2CO3ㆍ3H2O2 : NaOH = 0.5 ~ 2 : 0.1 ~ 0.5의 중량비)로 혼합 사용할 수 있다.
본 제2단계를 진행(석신산-가교 히알루론산의 생성)함에 있어서, 상기 비가교 히알루론산과 석신산(SA)의 함량(비가교 히알루론산과 석신산(SA)의 혼합 비율), 반응 개시제, pH(알칼리 조건), 반응 온도 및/또는 반응 시간은 석신산-가교 히알루론산의 수율(생성율), 반응성(반응 속도 등) 및 필러 특성 등에 영향을 끼치는 중요한 기술적 인자로 작용한다.
상기 비가교 히알루론산과 석신산(SA)의 함량에 있어, 먼저 상기 석신산(SA)의 함량이 0.2중량% 미만으로서 너무 작은 경우에는 석신산-가교 히알루론산의 수율(생성율)이 저하될 수 있고, 점도가 낮아질 수 있다. 그리고 상기 석신산(SA)의 함량이 5중량%를 초과하여 너무 많은 경우에는 잔류물(미반응물)이 존재할 수 있고, 점도가 높아져 유동성이 낮아질 수 있다. 이러한 점을 고려할 때, 상기 석신산(SA)은 반응물(반응 용액) 내에 0.8중량% ~ 2.5중량%로 포함되도록 혼합하는 것이 좋다. 상기 비가교 히알루론산의 경우에도 위와 같은 이유로 석신산-가교 히알루론산의 수율(생성율)과 점도(유동성) 등을 고려하여 약 4중량% ~ 50중량%, 바람직하게는 약 10중량% ~ 40중량%로 포함되도록 혼합하는 것이 좋다.
또한, 상기 반응에서 pH가 낮거나 반응 온도가 50℃ 미만인 경우 반응 속도가 느리고, 반응성이 떨어져 석신산-가교 히알루론산의 수율(생성율)이 낮아지며, 상기 반응 온도가 70℃를 초과하는 경우 점도가 너무 증가될 수 있다. 이때, 점도가 너무 증가되는 경우 필러 특성이 떨어지고, 유동성의 저하로 주사기에 의한 피부 주입 시 압출이 어려워질 수 있다. 이러한 점을 고려할 때, 상기 반응 온도는, 바람직하게는 50℃ ~ 60℃가 좋다. 아울러, 상기 반응 시간은 2 ~ 4시간 정도가 바람직하며, 반응 시간이 2시간 미만인 경우 반응물의 사용량에 비해 석신산-가교 히알루론산의 수율(생성율)이 낮아질 수 있고, 4시간을 초과하는 경우 점도가 증가될 수 있다.
따라서, 상기 석신산-가교 히알루론산을 생성(합성)함에 있어서는 석신산-가교 히알루론산의 수율(생성율), 반응성, 반응 속도 및 필러 특성 등을 고려하여, 위와 같이 조건에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응 개시제로서의 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)는 비가교 히알루론산과 석신산(SA)의 가교 반응에 관여하며, 이들이 첨가되지 않은 경우, 석신산-가교 히알루론산의 수율이 낮거나 반응 속도가 현저히 낮아질 수 있다. 즉, 상기 2성분의 반응 개시제는, 적어도 석신산-가교 히알루론산의 수율(생성율) 및 반응 속도를 향상시키며, 이들은 또한 적절한 알칼리 조건을 형성하여 반응을 촉진한다. 위와 같은 조건에서 진행된 제2단계를 통해 생성된 석신산-가교 히알루론산은, 하기 수학식에 따른 수율이 70% 이상일 수 있다.
[수학식]
수율(%) = C/(A+B) x 100
(위 수학식에서,
A : 반응에 사용된 비가교 히알루론산의 중량이고,
B : 반응에 사용된 석신산의 중량이며,
C : 반응에 의해 생성된 석신산-가교 히알루론산의 중량이다.)
하기 [화학식 2]는, 상기 석신산-가교 히알루론산의 생성 과정(반응식)을 예시한 것으로서, 이는 선형 히알루론산(HA)과 석신산(SA)(COOH-(CH2)2-COOH)의 주요 반응을 개략적으로 나타낸 것이다. 하기 [화학식 2]에서, n은 예를 들어 20 이상의 정수일 수 있으며, 구체적인 예를 들어 20 ~ 5,000의 정수일 수 있다.
[화학식 2]
상기 [화학식 2]에 보인 바와 같이, 선형 히알루론산(HA)과 석신산(SA)은 반응 개시제로서 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2)과 가성소다(NaOH)의 존재 하에서 반응하여, 히알루론산(HA)-석신산(SA)-히알루론산(HA)의 가교물, 즉 석신산-가교 히알루론산을 높은 수율로 생성시킨다. 이때, 상기 석신산-가교 히알루론산은 히알루론산(HA)의 -OH과 석신산(SA)의 -COOH에 의한 에스테르(-COO-) 결합을 갖는다.
본 제2단계에서는 적어도 위와 같은 가교 히알루론산(석신산-가교 히알루론산)을 포함하는 가교 히알루론산 용액을 제조할 수 있다. 상기 가교 히알루론산 용액은 하이드로겔(hydrogel) 상태의 가교 히알루론산(석신산-가교 히알루론산겔)을 포함하되, 물(초순수, 증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등을 더 포함할 수 있다. 또한, 본 제2단계에서는 상기 하이드로겔(hydrogel) 상태의 가교 히알루론산(석신산-가교 히알루론산)을 생성(합성)한 후, 통상과 같이 절단, 분쇄, 중화 및/또는 정제 등의 공정을 진행하여 미립자의 마이크로겔을 수득할 수 있다. 상기 정제는 중화제, 미반응물 및/또는 반응 부산물(물이나 염 등) 등을 제거하기 위한 것으로서, 이는 통상과 같이 세척 공정 및/또는 여과 공정 등을 포함할 수 있다. 위와 같은 공정으로 수득된 미립자의 마이크로겔은 멸균/살균 처리된 후, 본 발명에 따른 필러 조성물의 유효성분(제2필러)으로 사용될 수 있다.
[제3단계] 생체 적합성 미립자의 준비
상기 생체 적합성 미립자(제3필러)는 생체 적합성 고분자(또는, 생분해성 고분자)로부터 제조된 미립자로서, 이는 본 발명에 따른 필러 조성물의 유효성분으로 포함되어, 필러 조성물의 적어도 볼륨감 및/또는 체내 지속성 등을 개선할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자(제3필러)는, 예를 들어 0.1 x 105 내지 5.0 x 105 Da(달턴), 0.1 x 105 내지 3.0 x 105 Da, 또는 0.2 x 105 내지 3.0 x 105 Da의 평균 분자량을 가지는 생체 적합성 고분자로부터 제조된 미립자를 사용할 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는, 예를 들어 폴리카프로락톤(PCL ; Polycarprolactone), 폴리락트산(PLA ; Polylactic acid), 폴리디옥사논(PDO ; Ppolydioxanone), 폴리글리콜산(PGA ; Polyglycolic acid) 및 이들의 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 생체 적합성 고분자로부터 제조된 미립자를 포함할 수 있다. 여기서, 상기 폴리락트산(PLA)은 폴리-L-락트산(PLLA), 폴리-D-락트산(PDLA) 및/또는 폴리-D,L-락트산(PDLLA)을 포함한다. 또한, 상기 공중합체는 폴리카프로락톤(PCL) 및 폴리락트산(PLA)으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 공중합체로서, 이는 예를 들어 폴리카프로락톤-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤-폴리글리콜산 공중합체 및/또는 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 등을 들 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는, 크기(직경)가 작고 균일한 분포도를 가지는 것이 좋으며, 이는 예를 들어 구형의 입자로서 1㎛ ~ 100㎛의 평균 입자 크기(D50)를 가질 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 구체적인 예를 들어 볼륨감 및 체내 지속성을 갖게 하면서 주사기에 의한 주입이 원활하도록 1㎛ ~ 30㎛의 평균 입자 크기(D50)를 가지는 구형 입자를 사용할 수 있다. 또한, 상기 생체 적합성 미립자는 피부 필러 조성물 전체 중량 기준으로 2중량% ~ 10중량%로 포함될 수 있다. 이때, 생체 적합성 미립자의 함량이 2중량% 미만인 경우, 이의 사용에 따른 볼륨감 및/또는 체내 지속성의 개선 효과가 미미할 수 있다. 그리고 생체 적합성 미립자의 함량이 10중량%를 초과하는 경우, 경우에 따라서 주사기에 의한 주입이 원활하지 않거나 피부 주입 후 이물감을 갖게 할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 바람직하게는 피부 필러 조성물 전체 중량 기준으로 3중량% ~ 8중량%로 포함될 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는 통상과 같은 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 예를 들어 유화법, 막유화법, 용매 증발법, 유화 용매 증발법, 스프레이 건조법, 침전법 및/또는 기계적 분쇄법 등을 통해 제조된 것을 사용할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 하나의 실시형태에 따라서 유기 용매에 생체 적합성 고분자를 녹인 고분자 용액과 계면활성제가 포함된 분산 용액을 강하게 교반시켜 에멀젼(emulsion)을 형성한 후, 용매를 제거(증발 및/또는 여과 등)하여 미립자를 분리하는 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있다. 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 헥사플루오로이소프로판올 및 이들의 혼합을 사용할 수 있으며, 상기 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합을 사용할 수 있다.
[제4단계] 혼합
상기 비가교 히알루론산(제1필러), 가교 히알루론산(제2필러) 및 생체 적합성 미립자(제3필러)를 포함하도록 혼합한다. 본 제4단계(혼합)에서는 적어도 필러 특성을 고려하여, 상기 비가교 히알루론산(제1필러), 가교 히알루론산(제2필러) 및 생체 적합성 미립자(제3필러)를 30 ~ 80 : 10 ~ 50 : 2 ~ 10의 중량비로 포함하도록 혼합할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 필러 조성물은, 유효성분으로서의 비가교 히알루론산(제1필러) : 가교 히알루론산(제2필러) : 생체 적합성 미립자(제3필러) = 30 ~ 80 : 10 ~ 50 : 2 ~ 10의 중량비를 가질 수 있다. 이러한 중량비로 혼합된 경우, 양호한 필러 특성을 가지면서 유동성(유연성)을 가져 주사기를 통한 주입이 원활하게 진행될 수 있다. 필러 조성물 내에 포함되는 각 성분들의 구체적인 함량은 필러 조성물의 피부 적용 부위, 사용방법 및/또는 보관방법 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다. 하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 필러 조성물은, 필러 조성물 전체 중량 기준으로 상기 3가지 유효성분을 약 5 ~ 80중량%, 또는 10 ~ 60중량%로 포함할 수 있다. 그리고 나머지 잔량은 첨가제, 물(증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등이 차지할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따라서, 본 제4단계(혼합)에서는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 더 포함하도록 혼합할 수 있다. 이때, 본 제4단계(혼합)에서는 상기 비가교 히알루론산(제1필러), 가교 히알루론산(제2필러), 생체 적합성 미립자(제3필러) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 30 ~ 80 : 10 ~ 50 : 2 ~ 10 : 2 ~ 10의 중량비로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은, 예를 들어 200 ~ 600의 중량평균분자량(MW)을 가지는 사용할 수 있다. 이러한 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 필러 조성물 전체 중량 기준으로, 예를 들어 2 ~ 10중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 필러 조성물의 유효성분으로 포함되어, 필러 성분들(제1필러 ~ 제3필러)을 균질하게 혼합 분산시키고 필러 조성물을 유연화시켜, 적어도 필러 특성을 개선하고 주사기의 원활한 주입을 도모한다.
본 발명의 다른 실시형태에 따라서, 본 제4단계(혼합)에서는 비오틴(biotin) 및/또는 비타민 C(Vitamin C) 등을 더 혼합할 수 있다. 이때, 상기 비오틴(biotin) 및 비타민 C(Vitamin C)는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 각각 0.1 ~ 5중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 비오틴(biotin) 및 비타민 C(Vitamin C)는 본 발명의 필러 조성물에 포함되어 필러 조성물의 안정화, 피부 영양 공급, 면역 기능 향상, 콜라겐의 생성 촉진, 피부 미백, 노화 방지 및/또는 주름 개선 등을 도모할 수 있다.
상기 비오틴(biotin)은 수용성의 비타민 B 계열로서 비타민 B7(vitamin B7), 비타민 B8(vitamin B8), 비타민 H(vitamin H), 또는 조효소 R(coenzyme R)로도 불리운다. 비오틴은 거의 모든 생물체에서 다양한 대사 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 비오틴은 황(sulfur)을 함유하고 있는 비타민으로 지방과 탄수화물 대사에 관여한다. 식물은 다른 미생물들과 함께 비오틴을 생합성할 수 있으나, 동물을 포함하여 다른 다세포 진핵생물은 비오틴을 직접 생산하지 못하는 영양요구생물(auxotroph)이다. 비오틴은 수많은 필수적인 대사 과정에서 카르복시화(carboxylation), 탈카르복시화(decarboxylation), 트랜스카르복시화(transcarboxylation)를 촉매하는 효소들의 보조인자로서 역할을 수행한다.
또한, 상기 비오틴은 달걀, 간, 신장, 효모, 시리얼 및 우유에서 발견되는 수용성 비타민으로 카복실화 효소에 대한 조효소이다. 비오틴의 역할은 피루브산 카복실화 효소 반응의 이산화 탄소 운반체이며 이 효소의 라이신 잔기의 엡실론 위치에 연결되어 있다. 비오틴은 대사 및 성장에 필수이다. 체내에서 지방산 합성, 항체, 소화 효소 및 나이아신(비타민 B3) 대사 및 세포 증식에 참여한다. 종양성 암세포 내의 비오틴 농도는 일반 세포보다 높다. 일반적으로 비오틴은 단백질이나 폴리펩타이드와 결합한 형태로 존재한다. 비오틴은 피부와 두발에 좋은 영향을 미치기 때문에 '비타민 H'로 지칭된다. 또한 비오틴은 혈구의 생성과 남성 호르몬 분비에 관여하며, 다른 비타민 B군과 함께 신경계와 골수의 기능을 원활하게 한다.
상기 비타민 C는 L-아스코르브산(L-ascorbic acid), 아스코르브산 폴리펩타이드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌 에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌 디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌 팔미테이트(Ascorbyl palmitate) 및 아스코르빌 글루코사이드(Ascorbyl glucoside) 등으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
또한, 본 제4단계(혼합)에서는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 마취제, 완충액, 식염수 및/또는 첨가제 등을 더 혼합하여 필러 조성물을 제조할 수 있다.
상기 마취제는 국소 마취제로서, 예를 들어 리도카인(lidocaine), 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate) 및/또는 벤조카인(benzocaine) 등으로부터 선택될 수 있으며, 이는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 0.01 ~ 2중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 완충액은, 예를 들어 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸바비투르산 및/또는 아세트산 나트륨 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용액을 사용할 수 있으며, 이는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 2 ~ 30중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 첨가제는 글리세린, 아미노산, 산화방지제 및/또는 미네랄 등을 예로 들 수 있으며, 이들은 각각 필러 조성물 전체 중량 기준으로 0.01 ~ 5중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조예, 실시예 및 비교예를 예시한다. 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기의 비교예는 종래 기술을 의미하는 것은 아니며, 이는 단지 실시예와의 비교를 위해 제공된다.
[제조예] 가교 히알루론산 겔의 합성
< 제조예 1 >
평균 분자량 약 1.5 x 105 Da의 히알루론산(HA)을 준비(Sigma-Aldrich에서 구입)한 다음, 이를 인산염 완충액에 넣고 약 90℃에서 혼합 교반하여, 히알루론산(HA)이 균질하게 용해된 히알루론산(HA) 용액을 제조하였다. 또한, 가교제로서 석신산(SA)을 준비(Sigma-Aldrich에서 구입)한 다음, 이를 초순수(Milli-Q ; 저항률이 18cm인 Millipore Milli-Q 여과 시스템을 통해 얻음)에 혼합 교반한 석신산(SA) 용액을 얻었다. 이와는 별도로 초순수(Milli-Q)에 가성소다(NaOH)를 녹인 NaOH 수용액을 준비한 다음, 여기에 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2)을 첨가 혼합한 알칼리 용액을 얻었다.
이후, 반응기에 상기 히알루론산(HA) 용액과 석신산(SA) 용액을 넣은 다음, 상기 알칼리 용액을 첨가하여 pH 약 11.6의 가교 반응성 용액을 제조하였다. 이때, 가교 반응성 용액에는 용액 전체 중량 기준으로 히알루론산(HA) 약 18wt%와 석신산(SA) 약 0.5wt%가 포함되었다. 그리고 상기 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)는 석신산(SA) 10중량부에 대해 약 1 : 0.4의 중량부로 사용되었다. 즉, 가교 반응성 용액에는 석신산(SA) : 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) : 가성소다(NaOH) = 약 10 : 1 : 0.4의 중량비로 사용되었다.
알칼리 조건(pH 약 11.6)의 질소기류 하에서 반응기의 온도를 약 55±2℃의 항온으로 유지하고 약 3시간 동안 교반하면서 가교화 반응을 진행하였다. 가교화 반응이 진행되는 동안 점도의 증가로 교반이 제대로 이루어지지 않아 초기보다 마그네틱 바(magnetic bar)의 rpm 속도를 높여주며 반응을 진행하였다. 또한, 가교화 반응이 진행되는 동안 발열 반응으로 온도가 높아짐에 따라 반응기 내에 설치된 냉각 코일에 냉각수를 통과시켜 항온을 유지하도록 하였다. 반응 종료 후 겔 상태의 석신산-가교 히알루론산이 생성됨을 확인하고, 통상과 같은 방법으로 중화와 정제를 진행한 다음, filter paper로 여과하여 석신산-가교 히알루론산 겔을 수득하였다.
< 제조예 2 내지 4 >
상기 제조예 1과 대비하여, 각 제조예(2 ~ 4)에 따라 가교제 석신산(SA)의 함량을 달리한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일하게 진행하였다. 각 제조예에 따라 석신산(SA)의 함량을 1.0wt%(제조예 2), 1.5wt%(제조예 3) 및 2.0wt%(제조예 4)로 각각 달리하여 석신산-가교 히알루론산 겔을 제조하였다. 각 제조예에 따른 석신산-가교 히알루론산의 합성 조건을 하기 [표 1]에 나타내었다.
< 제조예 5 내지 8 >
각 제조예(5 ~ 8)에 따라 가교제의 종류, 가교제의 함량, 반응 개시제의 종류, 반응 온도 및 반응 시간의 합성 조건을 달리하여 각 제조예에 따른 가교 히알루론산 겔을 제조하였다. 제조예 5는 제조예 3과 대비하여 반응 개시제로서 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 대신에 차아인산나트륨(NaPO2H2)을 사용하여, 제조예 3과는 반응 개시제의 종류를 달리하였다. 제조예 6은 제조예 3과 대비하여 반응 온도를 약 40±2℃로 낮게 하여, 제조예 3과는 반응 온도를 달리하였다. 제조예 7은 제조예 1과 대비하여 반응 온도는 약 75±2℃으로 하고, 반응 시간은 약 1시간 30분 동안 진행하여, 제조예 1과는 반응 온도 및 반응 시간을 달리하였다. 제조예 8은 제조예 3과 대비하여 가교제로서 석신산(SA) 대신에 구연산을 사용하여, 제조예 3과는 가교제의 종류를 달리하였다. 이상의 각 제조예(1 ~ 8)에 따른 가교 히알루론산의 합성 조건은 하기 [표 1]과 같다.
[시험예 1] 표면 이미지 관찰
첨부된 도 1은 상기 제조예 3에 따라 제조된 석신산-가교 히알루론산 겔을 탈수 및 건조한 후의 SEM 사진이다. 도 1에 보인 바와 같이, 석신산(SA)으로 가교된 석신산-가교 히알루론산 겔은 표면에 다공 구조가 관찰됨을 알 수 있었다.
[시험예 2] 유동성 평가
상기 제조예 1 내지 제조예 4에 따른 석신산-가교 히알루론산 겔을 투명 용기에 담은 후, 투명 용기를 뒤집어서 상온에 보관하였다. 첨부된 도 2는 상온 보관 약 2시간 경과 후의 모습을 보인 사진이다. 도 2에 보인 바와 같이, 반응에 사용된 석신산(SA)의 함량에 따라 석신산-가교 히알루론산 겔의 유동성이 달라짐을 알 수 있었다. 도 2에 보인 바와 같이, 0.5wt%(제조예 1)로서 석신산(SA)의 함량이 낮은 경우, 점도(점성)가 낮아 유동성이 높음을 알 수 있었다.
[시험예 3] 가교 히알루론산의 수율(%) 평가
상기 각 제조예(1 ~ 8)에 따른 가교 히알루론산 겔의 수율(생성율)(%)을 평가하였다. 수율(%)은 아래의 수학식에 따라 산출하고, 그 결과를 하기 [표 1]에 나타내었다.
[수학식]
수율(%) = C/(A+B) x 100
위 수학식에서,
A : 반응에 사용된 비가교 히알루론산의 중량(반응기에 투입된 히알루론산(HA)의 중량)이고,
B : 반응에 사용된 가교제의 중량(반응기에 투입된 석신산(SA)의 중량)이며,
C : 반응에 의해 생성된 석신산-가교 히알루론산 겔의 중량(생성량)으로서, 이는 구체적으로 반응 종료 후의 석신산-가교 히알루론산 필러 용액을 filter paper로 여과하여 수득한 석신산-가교 히알루론산 겔의 중량이다.
< 각 제조예에 따른 가교 히알루론산 겔의 합성 조건 및 수율 평가 결과 >
비 고 가교제의
종류		 가교제의
함량		 반응 개시제 반응 온도 반응 시간 수율
제조예 1 석신산 0.5wt% 2Na2CO3·3H2O2 + NaOH 55℃ 3시간 70.4%
제조예 2 석신산 1.0wt% 2Na2CO3·3H2O2 + NaOH 55℃ 3시간 71.6%
제조예 3 석신산 1.5wt% 2Na2CO3·3H2O2 + NaOH 55℃ 3시간 75.2%
제조예 4 석신산 2.0wt% 2Na2CO3·3H2O2 + NaOH 55℃ 3시간 73.1%
제조예 5 석신산 1.5wt% NaPO2H2 + NaOH 55℃ 3시간 46.5%
제조예 6 석신산 1.5wt% 2Na2CO3·3H2O2 + NaOH 40℃ 3시간 51.3%
제조예 7 석신산 0.5wt% 2Na2CO3·3H2O2 + NaOH 75℃ 1.5시간 43.2%
제조예 8 구연산 1.5wt% 2Na2CO3·3H2O2 + NaOH 55℃ 3시간 41.7%
상기 [표 1]에 보인 바와 같이, 가교제의 종류, 가교제의 함량, 반응 개시제의 종류, 반응 온도 및 반응 시간의 합성 조건에 따라 가교 히알루론산 겔의 수율(%)이 달라짐을 알 수 있었다. 먼저, 제조예 1 내지 제조예 4에서와 같이 가교제로서 석신산(SA)을 사용하고 반응 개시제로서 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2)과 가성소다(NaOH)의 혼합을 사용하여, 약 55℃의 온도에서 약 3시간 동안 반응을 진행한 경우, 70% 이상의 높은 수율을 가짐을 있었다. 이에 반해, 제조예 5에서와 같이 반응 개시제를 달리하거나, 제조예 6 및 제조예 7에서와 같이 반응 온도 및 반응 시간을 낮게 한 경우 수율(%)이 낮아짐을 알 수 있었다. 또한, 모든 조건을 동일하게 진행하되, 제조예 8에서와 같이 가교제로서 구연산을 사용한 경우에도 낮은 수율(%)을 보였다.
따라서 상기 실험예(제조예)를 통해, 히알루론산(HA)의 가교를 위한 가교제는 카르복실산(구연산 등) 중에서도 석신산(SA)을 사용하는 것이 수율(%) 향상에 유리하고, 이와 더불어 석신산(SA)을 가교제로 사용하는 경우에는 반응 개시제로서 적어도 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2)을 사용하는 것이 수율(%) 향상에 유리함을 알 수 있었다. 또한, 가교제(석신산)의 함량, 반응 온도 및 반응 시간 등을 적절하게 유지하는 경우에 수율(%) 향상에는 물론 점도(유동성)에 유리함을 알 수 있었다.
[실시예 1]
질소기류 하에서 교반기가 달린 용기에 제1필러로서 히알루론산 용액(인산염 완충액에 히알루론산(HA)이 약 11.5wt%로 용해된 비가교 히알루론산 용액)을 넣고, 여기에 제2필러로서 상기 제조예 3에 따라 제조된 석신산-가교 히알루론산 겔을 투입하여 교반한 혼합 용액을 얻었다. 이후, 상기 혼합 용액에 폴리에틸렌글리콜(PEG)(MW 400, Sigma-Aldrich에서 구입)을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 생체 적합성 미립자(제3필러)로서 평균 직경 약 15㎛의 PCL 마이크로 미립자를 투입하고 균질해질 때까지 혼합 교반하였다.
다음으로, 상기 교반 용액에 첨가 성분으로서 L-아스코르브산(비타민 C 제품) 및 리도카인(마취제 제품)을 더 첨가하고, 약 30℃에서 혼합 교반하였다. 이어서, 혼합 용액을 멸균 처리한 후 기포를 제거하여 본 실시예에 따른 피부 필러 조성물을 제조하였다. 본 실시예에 따라 제조된 피부 필러 조성물은 제1필러로서의 히알루론산 용액(비가교 히알루론산 용액) 약 70.5wt%, 제2필러로서의 석신산-가교 히알루론산 겔(제조예 3) 약 5.8wt%, 제3필러로서의 PCL 마이크로 미립자 약 6.5wt% 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 약 5.5wt%를 포함하고, 나머지는 첨가 성분 등이다.
상기 PCL 마이크로 미립자는 폴리카프로락톤(PCL)(평균 분자량 약 0.5 x 105 Da)을 용매 디클로로메탄에 녹인 PCL 용액과 증류수에 메틸셀룰로오스(MC)를 분산시킨 분산 용액을 준비하고, 상기 PCL 용액과 분산 용액을 약 500rpm으로 교반시켜 에멀젼이 형성되도록 한 다음, 용매를 증발시킨 후 여과지로 여과시켜 분리한 것을 사용하였다. 이때, 분리된 PCL 미립자는 증류수로 3회 세척 후, 동결 건조되었다.
[비교예 1]
상기 실시예 1과 대비하여, 제2필러(석신산-가교 히알루론산 겔)를 혼합하지 않은 것을 본 비교예에 따른 시편으로 사용하였다.
[시험예 4] 피부 필러 조성물의 물성 및 압출력 평가
상기 각 실시예 및 비교예에 따른 피부 필러 조성물에 대하여, 통상과 같은 방법으로 레오미터(Rheometer)를 이용하여 1 Hz 주파수에서 탄성 모듈러스(G')와 점도를 측정하였다. 또한, 각 피부 필러 조성물을 주사기에 충전한 후, 압출력을 평가하였다. 이때, 압출력은 주사기를 손으로 눌렀을 때, 피부 필러 조성물의 압출 정도(힘이 드는 정도)로 평가하였다. 그 결과를 하기 [표 2]에 나타내었다.
< 피부 필러 조성물의 물성 및 압출력 평가 결과 >
비 고 탄성 모듈러스
(G')		 점도 주사기에 의한
압출력
실시예 1
(제조예 3)		 26.2 Pa 6.9 Paㆍs 적절
비교예 1 14.7 Pa 4.2 Paㆍs 너무 쉽게 압출됨
상기 [표 2]에 보인 바와 같이, 제2필러로서 석신산-가교 히알루론산(제조예 3)을 사용한 경우(실시예 1)가 비교예 1에 비해 물성(탄성 모듈러스(G') 및 점도)이 높게 평가됨을 알 수 있었다. 실시예 1과 같은 탄성 모듈러스(G') 및 점도는 필러 특성에 적합한 수치를 나타낸다. 본 실험예들을 통해, 실시예 1에서와 같이 선형의 비가교 히알루론산(제1필러), 석신산-가교 히알루론산(제2필러) 및 PCL 마이크로 미립자(제3필러)의 혼합을 포함하는 경우, 비교예 1과 대비하여 필러 특성에 유리한 물성(탄성도, 점도)을 가지며, 이는 또한 유동성(유연성)을 가져 주사기에 의한 압출이 적절함을 알 수 있었다.

Claims (7)

  1. 피부 필러 조성물의 제조방법에 있어서,
    히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계;
    히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 가교제를 포함하는 반응물을 반응시켜, 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산이 가교제에 의해 가교된 가교 히알루론산을 생성하는 제2단계;
    생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및
    상기 비가교 히알루론산, 가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자를 혼합하는 제4단계를 포함하고,
    상기 제2단계에서는, 상기 가교제로서 석신산을 사용하고, 상기 석신산을 반응물 전체 중량 기준으로 0.2중량% ~ 5중량%로 포함하는 반응물을 가교 반응시켜 비가교 히알루론산이 석신산에 의해 가교된 석신산-가교 히알루론산을 생성하되, 반응 개시제로서 탄산나트륨 과산화수소화물(2Na2CO3ㆍ3H2O2) 및 가성소다(NaOH)의 존재 하에서 50℃ ~ 70℃의 온도에서 2 ~ 4시간 동안 가교 반응시켜 석신산-가교 히알루론산을 생성하며,
    상기 제2단계를 통해 생성된 석신산-가교 히알루론산은, 하기 수학식에 따른 수율이 70% 이상인 것을 특징으로 하는 피부 필러 조성물의 제조방법.
    [수학식]
    수율(%) = C/(A+B) x 100
    (위 수학식에서,
    A : 반응에 사용된 비가교 히알루론산의 중량이고,
    B : 반응에 사용된 석신산의 중량이며,
    C : 반응에 의해 생성된 석신산-가교 히알루론산의 중량이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제3단계에서는, 상기 생체 적합성 미립자로서 폴리카프로락톤(PCL) 미립자를 준비하되, 디클로로메탄에 폴리카프로락톤(PCL)을 녹인 폴리카프로락톤(PCL) 용액과, 증류수에 메틸셀룰로오스(MC)를 분산시킨 분산 용액을 준비한 후, 상기 폴리카프로락톤(PCL) 용액과 분산 용액을 교반시켜 에멀젼이 형성되도록 한 다음, 폴리카프로락톤(PCL) 미립자를 여과 분리하여 준비하며,
    상기 제4단계에서는, 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 더 혼합하되, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 200 ~ 600의 중량평균분자량(MW)을 가지는 것을 특징으로 하는 피부 필러 조성물의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제2단계에서는, 상기 석신산을 반응물 전체 중량 기준으로 0.8중량% ~ 2.5중량%로 포함하는 반응물을 pH 11 ~ 12의 알칼리 조건과 50℃ ~ 60℃의 온도에서 2 ~ 4시간 동안 가교 반응시켜 석신산-가교 히알루론산을 생성하고,
    상기 제4단계에서는, 비오틴(biotin), 비타민 C, 마취제 및 완충액을 더 혼합하는 것을 특징으로 하는 피부 필러 조성물의 제조방법.
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