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KR102681936B1 - 조직 재생을 유도하기 위한 펩티드와 그 이용 - Google Patents

조직 재생을 유도하기 위한 펩티드와 그 이용 Download PDF

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KR102681936B1
KR102681936B1 KR1020197033427A KR20197033427A KR102681936B1 KR 102681936 B1 KR102681936 B1 KR 102681936B1 KR 1020197033427 A KR1020197033427 A KR 1020197033427A KR 20197033427 A KR20197033427 A KR 20197033427A KR 102681936 B1 KR102681936 B1 KR 102681936B1
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요이치로 니하시
도모유키 가와치
유키코 야마츠
마사타카 후모토
다케히코 야마자키
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
가부시키가이샤 스템림
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Abstract

PDGFRα 양성 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물, 골수 간엽계 줄기 세포를 골수로부터 말초혈로 동원하기 위해서 사용되는 조성물, 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물 또는 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물의 유효 성분으로서 이용할 수 있는 펩티드를 제공한다.

Description

조직 재생을 유도하기 위한 펩티드와 그 이용
본 발명은 조직 재생을 유도하기 위한 펩티드와 그 이용에 관한 것이다.
생체 내의 각 장기, 조직에는, 그 구조나 기능의 항상성을 유지하고 있는 조직 줄기 세포가 존재하고 있는 것이 분명해지고 있다. 예를 들어 심장에는 심근 줄기 세포가, 뇌에는 신경 줄기 세포가, 피부에는 표피 줄기 세포나 모포 줄기 세포가 존재하고, 생애에 걸쳐 심근 세포, 신경 세포, 표피 세포나 모포 상피 세포를 공급하여 심장, 뇌, 피부의 구조·기능을 유지하고 있다. 한편, 골수 중에는 적혈구, 백혈구, 혈소판과 같은 혈액 세포로 분화되는 조혈 줄기 세포가 존재한다.
이들 조혈 줄기 세포에서 유래하는 혈액 세포는, 혈류를 통하여 체내의 모든 장기나 조직을 순환하여, 산소 공급, 면역 반응, 지혈·손상 조직 수복 등 생명 유지에 불가결한 기능을 하고 있다. 즉, 골수 조혈 줄기 세포는 그 국재하는 조직인 골수나 골조직의 항상성 유지라기보다는 오히려, 말초 순환을 통하여 생체 내 모든 조직의 항상성 유지에 기여하고 있다고 할 수 있다.
최근, 골수 내에, 조혈 줄기 세포에 더하여, 뼈, 연골, 지방 등의 중배엽 조직, 나아가서는 신경이나 표피 등 외배엽 조직으로도 분화 가능한 간엽계 줄기 세포가 존재하고 있는 것이 분명해졌지만, 그 생체 내에 있어서의 존재 의의는 여전히 분명하지 않은 점이 많다. 그러나, 말초 순환을 통하여 혈액 세포를 공급함으로써 모든 조직, 장기의 항상성을 유지하고 있는 조혈 줄기 세포가 골수 내에 존재하고 있는 것이면, 동일하게 골수 내에 존재하는 간엽계 줄기 세포도, 말초 순환을 통하여 뼈, 연골, 지방, 신경, 상피 등으로 분화 가능한 세포를, 필요로 하는 생체 내 조직·장기에 제공함으로써, 생체 조직의 항상성 유지에 기여하고 있을 가능성이 예상된다.
현재, 골수 간엽계 줄기 세포를 골수혈 채혈에 의해 채취하고, 세포 배양에 의해 증식시킨 후, 난치성 조직 손상 부위 혹은 말초 순환혈 중에 이식하여, 손상 조직의 재생을 유도하는 재생 의료가 정력적으로 개발되고 있다. 이미 뇌경색, 심근경색, 난치성 피부 궤양 등의 재생 의료에 있어서, 골수 간엽계 줄기 세포 이식의 임상 응용이 진행되고 있다. 또한 이식한 골수 간엽계 줄기 세포는 생체 내 국소에서 염증·면역 반응 억제 작용, 섬유성 반흔 형성 억제 작용을 발휘하는 것이 분명해지고, 골수 이식이나 수혈 후의 심한 부작용인 이식편 대 숙주 반응 (graft versus host disease, GVHD) 이나 자기 면역 질환인 강피증에 대한 새로운 치료법으로서, 골수 간엽계 줄기 세포 이식 요법의 임상 시험이 개시되고 있다. 그러나, 골수 간엽계 줄기 세포를 함유하는 골수혈은, 장골에 굵은 바늘을 몇번이나 자입한다는 관혈적 수법으로만 채취된다. 또, 골수 간엽계 줄기 세포는 체외에서 계대 배양을 계속하면 점차 증식 능력이나 다분화능을 상실해 버린다. 또한 생체 내 이식의 안전성을 보증하는 고품질 관리에 기초한 골수 간엽계 줄기 세포 배양은 CPC (cell processing center) 등의 특수 배양 설비를 필요로 하기 때문에, 현시점에서는 매우 한정된 대학이나 기업에서만 실시할 수 있다. 즉, 골수 간엽계 줄기 세포를 사용한 재생 의료를 난치성 조직 손상에 괴로워하고 있는 전 세계의 많은 환자에게 보내기 위해서는, 모든 의료 시설에서 실시 가능한 간엽계 줄기 세포 재생 의료를 위한 기술 개발이 중요한 과제이다.
HMGB1 (High mobility group box 1 : 고이동성 그룹 1 단백질) 은, 약 30 년 전에 핵내 크로마틴 구조를 제어하여 유전자 발현이나 DNA 수복을 제어하는 비히스톤크로마틴 단백질로서 동정되었다. HMGB1 단백질의 구조는 주로 2 개의 DNA 결합 도메인으로 구성되고, N 말단측에 있는 DNA 결합 도메인을 A-box, C 말단측의 DNA 결합 도메인을 B-box 라고 부른다. 과거의 연구에 의해, HMGB1 분자 내에서 TLR 과 결합하여 염증 반응을 환기하는 도메인은 B-box 내에 존재하는 것이 분명하게 되어 있다.
마우스에 피부 궤양이나 뇌경색을 유발한 후에 재조합 HMGB1 단백질을 미정맥으로부터 투여함으로써, 골수로부터 PDGFRα 양성 세포가 혈중 동원되고, 또한 피부 궤양부나 뇌경색부에 집적되어 피부 궤양이나 뇌경색의 재생을 강하게 유도하는 것이 보고되고 있다. 골수 내 PDGFRα 양성 세포는 뼈, 연골, 지방, 나아가서는 신경이나 상피로도 분화 가능한 간엽계 줄기 세포인 것이 이미 보고되고 있다. 즉, HMGB1 투여에 의해 골수 내 PDGFRα 양성 간엽계 줄기 세포를 말초 순환에 동원함으로써, 체외로 취출하여 특수한 배양을 하는 일 없이 생체 내에서 손상 조직에 많은 간엽계 줄기 세포를 집적시키는 것이 가능하게 되어 있다.
HMGB1 을 생체 내 골수 간엽계 줄기 세포 혈중 동원에 의한 손상 조직 재생 유도 의약으로서 개발함으로써, 모든 의료 기관에서 골수 간엽계 줄기 세포에 의한 재생 유도 의료를 실시할 수 있게 된다. 그 결과, 상기 서술한 현재의 골수 간엽계 줄기 세포를 사용한 재생 의료가 직면하고 있는 많은 과제가 해결된다.
상기 서술한 바와 같이, HMGB1 의약은 골수 간엽계 줄기 세포의 혈중 동원, 손상 조직에 대한 집적을 촉진하고, 체내에서의 조직 재생을 유도하는 획기적인 치료약이다. HMGB1 에 관해서는, HMGB1 전체 길이 단백질뿐만 아니라, HMGB1 단백질의 단편에 대해서도 동일한 작용을 갖는 것이 이미 보고되고 있다.
WO2008/053892 WO2007/015546 WO2009/133939 WO2009/133943 WO2009/133940 일본 공표특허공보 2005-537253 WO2012/147470
Bustin 들, Mol Cell Biol, 19 : 5237-5246, 1999년 Hori 들, J. Biol. Chem., 270, 25752-25761, 1995년 Wang 들, Science, 285 : 248-251, 1999년 Muller 들, EMBO J, 20 : 4337-4340, 2001년 Wang 들, Science, 285 : 248-251, 1999년 Germani 들, J Leukoc Biol. Jan ; 81(1) : 41-5, 2007년 Palumbo 들, J. Cell Biol., 164 : 441-449, 2004년 Merenmies 들, J. Biol. Chem., 266 : 16722-16729, 1991년 Wu Y 들, Stem cells, 25 : 2648-2659, 2007년 Tamai 들, Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Apr 4. [Epub ahead of print], 108 : 6609-6614, 2011년 Yang 들, J Leukoc Biol. Jan ; 81(1) : 59-66, 2007년
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 골수 유래 간질 세포의 유주 (遊走) 활성을 갖는 펩티드, 즉 조직 재생을 유도하기 위한 펩티드를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, HMGB1 단백질의 1 내지 44 번째까지의 아미노산으로 이루어지는 펩티드에 있어서, 43 및/또는 44 번째에 아미노산을 치환한 펩티드, 그리고 그 HMGB1 단백질의 2 내지 44 번째까지의 아미노산으로 이루어지는 펩티드에 있어서, 43 및/또는 44 번째에 아미노산을 치환한 펩티드에, 마우스 골수 유래 간질 세포의 유주 활성이 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은,
(1) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드,
서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드, 및
서열 번호 1 ∼ 399 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
로 이루어지는 군에서 선택되는 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;
(2) 서열 번호 1 ∼ 5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드,
서열 번호 1 ∼ 5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드, 및
서열 번호 1 ∼ 5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283 및 292 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
로 이루어지는 군에서 선택되는 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;
(3) 서열 번호 1 ∼ 5, 167 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드,
서열 번호 1 ∼ 5, 167 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드, 및
서열 번호 1 ∼ 5 및 167 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
로 이루어지는 군에서 선택되는 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;
(4) 서열 번호 1 ∼ 5 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드,
서열 번호 1 ∼ 5 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드, 및
서열 번호 1 ∼ 5 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드로 이루어지는 군에서 선택되는 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;
(5) 상기 (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, PDGFRα 양성 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물 ;
(6) 상기 (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 골수 간엽계 줄기 세포를 골수로부터 말초혈로 동원하기 위해서 사용되는 조성물 ;
(7) 상기 (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물 ;
(8) 상기 (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물 ; 에 관한 것이다.
본 발명의 펩티드는, 예를 들어, PDGFRα 양성 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물, 골수 간엽계 줄기 세포를 골수로부터 말초혈로 동원하기 위해서 사용되는 조성물, 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물 또는 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물의 유효 성분으로서 이용할 수 있다.
도 1 은, 6 종류 (인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44) 와 43 번째, 44 번째의 아미노산을 개변한 5 종의 펩티드 (펩티드-1 내지 5)) 의 펩티드의 혈장 중 안정성 시험의 결과를 나타낸다. P1 내지 P5 는, 펩티드-1 내지 5 의 펩티드를 의미한다. 세로축은, 혈장 첨가 직후의 펩티드를 100 으로 하여 산출한 잔존율을 나타내고, 가로축은 혈장 첨가 후의 시간을 나타낸다. 또한, 2-44 의 펩티드의 혈장 첨가 후 15 분 이후의 샘플은 정량 하한 (0.5 ㎍/㎖) 이하였으므로, 도 1 중에는 잔존율을 플롯하고 있지 않다.
도 2 는, 2 종류의 펩티드 (인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44) 와 43 번째, 44 번째의 아미노산을 개변한 펩티드 (펩티드-6)) 의 세포 유주 활성 측정의 결과이다. NC 는 음성 컨트롤을 나타낸다.
도 3 은, 3 종류의 펩티드 (인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44) 와 43 번째, 44 번째의 아미노산을 개변한 2 종의 펩티드 (펩티드-3 및 6)) 의 혈장 중 안정성 시험의 결과를 나타낸다. 세로축은, 혈장 첨가 직후의 펩티드를 100 으로 하여 산출한 잔존율을 나타내고, 가로축은 혈장 첨가 후의 시간을 나타낸다.
본 발명은, 이하의 (a) ∼ (c) 중 어느 하나에 기재된 펩티드를 제공한다.
(a) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드
(b) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
(c) 서열 번호 1 ∼ 399 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
본 발명은, 이하의 (a) ∼ (c) 중 어느 하나에 기재된 펩티드를 함유하는, PDGFRα 양성 세포 또는 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물을 제공한다.
(a) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드
(b) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
(c) 서열 번호 1 ∼ 399 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
본 발명의 PDGFRα 양성 세포 또는 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물에는, 시약 조성물 및 의약 조성물이 포함된다. 본 명세서에 있어서, 시약 조성물은 시약이라고도 표현되고, 의약 조성물은 의약, 약제 또는 약학적 조성물이라고도 표현된다.
본 발명의 PDGFRα 양성 세포 또는 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 시약 조성물은, 예를 들어, 재생 의료, 재생 유도 의료 개발을 위한 기초 연구 및 임상 연구에 필요한 시약으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 그 시약 조성물을 사용함으로써, 실험 동물에 있어서의 생체 조직에 세포를 동원하고, 조직 수복, 조직 기능 재건의 정도를 검토하는 것이 가능해진다. 또 예를 들어, 그 시약 조성물을 사용함으로써, 시험관 내에서 세포의 동원에 의한 조직 재생 유도 연구를 실시할 수 있다.
또 본 발명의 PDGFRα 양성 세포 또는 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 의약 조성물은, 예를 들어, 재생 의료, 재생 유도 의료에 있어서의 의약으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 그 의약 조성물을 사용함으로써, 조직을 재생할 수 있다. 또 예를 들어, 그 의약 조성물은, 이른바 예방 의약으로서 조직 줄기 세포의 감소에 의한 조직·장기 기능의 저하를 예방할 수 있고, 혹은 항가령 의약으로서 가령성 변화의 진행을 지연시킬 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서, PDGFRα 양성 세포 또는 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 조성물은, PDGFRα 양성 세포 또는 골수 유래 간질 세포 유주를 자극하기 위해서 사용되는 제, 세포 유주의 자극제, 세포 유주를 유도하기 위해서 사용되는 조성물, 세포 유주를 유도하기 위해서 사용되는 제, 세포 유주의 유도제, 또는 세포의 유도제라고도 표현된다.
본 발명에 있어서, 세포 유주 자극 활성이란, 세포 유주를 자극하는 활성을 의미한다. 본 명세서에 있어서, 세포 유주 자극 활성은, 세포 유주 유도 활성 또는 세포 유도 활성이라고도 표현된다.
본 발명은 이하의 (a) ∼ (c) 중 어느 것에 기재된 물질을 함유하는, 골수 간엽계 줄기 세포를 골수로부터 말초혈로 동원하기 위해서 사용되는 조성물을 제공한다.
(a) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드
(b) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
(c) 서열 번호 1 ∼ 399 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
본 발명의 골수 간엽계 줄기 세포를 골수로부터 말초혈로 동원하기 위해서 사용되는 조성물에는, 시약 조성물 및 의약 조성물이 포함된다.
본 발명의 조직을 재생하기 위해서 사용되는 시약 조성물은, 예를 들어, 재생 의료, 재생 유도 의료 개발을 위한 기초 연구 및 임상 연구에 필요한 시약으로서 사용할 수 있다. 또 본 발명의 조직을 재생하기 위해서 사용되는 의약 조성물은, 예를 들어, 재생 의료, 재생 유도 의료에 있어서의 의약으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 그 의약 조성물을 사용함으로써, 말초 순환 중에 골수 세포를 동원하여, 조직을 재생할 수 있다. 또 예를 들어, 그 의약 조성물을 이용하여 말초혈 중에 동원시킨 세포를 체외로 회수 후, 농축하여 조직에 투여하여 치료할 수도 있다. 종래의 방법에서는 체내 심부에 있는 골수로부터 세포를 회수하기 때문에, 생체에 대해 침습이 있지만, 본 발명의 의약 조성물을 사용하면, 저침습에 골수 세포를 말초혈로부터 회수하여, 골수 세포 이식 등에 이용할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 골수 간엽계 줄기 세포를 골수로부터 말초혈로 동원하기 위해서 사용되는 조성물은, 골수 간엽계 줄기 세포를 골수로부터 말초혈로 유도하기 위해서 사용되는 조성물이라고도 표현된다.
본 발명은 이하의 (a) ∼ (c) 중 어느 것에 기재된 물질을 함유하는, 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물을 제공한다.
(a) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드
(b) 서열 번호 1 ∼ 399 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
(c) 서열 번호 1 ∼ 399 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드
본 발명의 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물에는, 시약 조성물 및 의약 조성물이 포함된다.
본 발명의 조직을 재생하기 위해서 사용되는 시약 조성물은, 예를 들어, 재생 의료, 재생 유도 의료 개발을 위한 기초 연구 및 임상 연구에 필요한 시약으로서 사용할 수 있다. 또 본 발명의 조직을 재생하기 위해서 사용되는 의약 조성물은, 예를 들어, 재생 의료, 재생 유도 의료에 있어서의 의약으로서 사용할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서, 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물은, 조직 재생을 유도 또는 촉진하기 위해서 사용되는 조성물, 조직 재생을 유도 또는 촉진하기 위해서 사용되는 제, 조직 재생 유도제 또는 조직 재생 촉진제라고도 표현된다. 또 조직 재생에는, 조직 수복도 포함된다.
본 발명의 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물은, 투여·첨가 부위를 선택하지 않는다. 즉, 그 조성물은, 재생이 필요한 조직, 재생이 필요한 조직과는 상이한 조직, 혈중 등, 어느 조직에 투여되어도, 그 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들어, 그 조성물을 투여·첨가함으로써, 투여·첨가 부위 또는 그 근방의 조직에 세포가 동원되어, 조직 재생이 유도 또는 촉진된다. 또 예를 들어, 그 조성물을 손상 조직 부위 또는 그 근방에 투여·첨가함으로써, 그 손상 조직에 세포가 동원되어, 조직 재생이 유도 또는 촉진된다. 또 예를 들어, 그 조성물을 재생이 필요한 조직과는 상이한 조직에 투여·첨가함으로써, 골수로부터 재생이 필요한 조직에 말초 순환을 통하여 골수 세포가 동원되어, 조직 재생이 유도 또는 촉진된다. 여기서, 「말초 순환」 이란, 「혈액 순환」, 「말초 순환 혈류」 라고도 칭해진다.
재생이 필요한 조직으로는, 손상되어 있는 조직, 괴사하고 있는 조직, 수술 후 조직, 기능이 저하되어 있는 조직, 섬유화되어 있는 조직, 노화된 조직, 병의 조직 등을 예시할 수 있고, 예를 들어, 생체 피부 조직, 체내 생검 (수술) 조직 (뇌, 폐, 심장, 간장, 위, 소장, 대장, 췌장, 신장, 방광, 비장, 자궁, 정소나 혈액 등) 을 예시할 수 있다.
재생이 필요한 조직과는 상이한 조직으로의 투여란, 재생이 필요한 부위 이외의 부위 (재생이 필요한 부위와는 상이한 부위) 에 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 「재생이 필요한 조직과는 상이한 조직」 은, 재생이 필요한 조직과는 상이한 부위, 재생이 필요한 부위와는 상이한 부위, 재생이 필요한 조직으로부터 떨어진 부위, 재생이 필요한 부위로부터 떨어진 부위, 재생이 필요한 부위로부터 원위 (遠位) 에 있는 부위, 재생이 필요한 조직으로부터 원위에 있는 조직, 원위부, 원위 조직이라고 표현할 수도 있다. 즉, 본 발명의 조성물은, 체외에서 직접 약제를 투여하는 것이 곤란한 조직 (뇌, 심장 등) 을 재생하기 위해, 유효하게 이용된다.
재생이 필요한 조직에 동원된 세포는, 여러 가지 세포로 분화되어, 재생이 필요한 조직의 기능적 재생 및 기능 유지, 기능 강화에 기여한다. 본 발명에 있어서, 재생이 필요한 조직으로는, 허혈, 소혈 (疎血)·저산소 상태에서 기인하는 여러 가지 병태, 외상, 열상, 염증, 자기 면역, 유전자 이상 등에 의해 손상된 조직을 들 수 있지만, 이들 원인에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 조직으로는, 골수 유래 세포가 분화 가능한 조직인 한, 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 피부 조직, 뼈 조직, 연골 조직, 근 조직, 지방 조직, 심근 조직, 신경계 조직, 폐조직, 소화관 조직, 간·담·췌 조직, 비뇨·생식기 등, 생체 내의 모든 조직을 예시할 수 있다. 또, 상기 조성물을 사용함으로써, 난치성 피부 궤양, 피부 창상, 수포증, 탈모증 등의 피부 질환은 물론, 뇌경색, 심근경색, 골절, 폐경색, 위궤양, 장염 등의 재생이 필요한 조직에 있어서, 기능적 조직 재생을 유도하는 치료가 가능해진다. 상기 조성물이 투여되는 동물종으로는 특별히 제한은 없고, 포유류, 조류, 어류 등을 들 수 있다. 포유류로는, 인간 또는 비인간 동물을 들 수 있고, 예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 원숭이, 돼지, 개, 토끼, 햄스터, 모르모트, 말, 양, 고래 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또, 재생이 필요한 조직과는 상이한 조직으로는, 혈액 조직, 근육 조직, 피하 조직, 피내 조직, 복강 등을 예시할 수 있다.
신경 조직으로는, 중추 신경 조직을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 또, 신경 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물은, 예를 들어, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌좌상 등의 치료에 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다. 또 뼈 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물은, 예를 들어, 골절의 치료에 사용할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 또 피부 조직을 재생하기 위해서 사용되는 조성물은, 예를 들어, 피부 궤양, 수술창의 봉합 부전, 열상, 절상, 좌상, 피부 미란, 찰과상 등의 치료에 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
또, 본 발명에 있어서, 유주가 자극되는 세포 또는 골수로부터 말초혈로 동원되는 세포로는, 미분화된 세포, 여러 가지 분화 단계에 있는 세포를 들 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다. 또, 본 발명에 있어서, 유주가 자극되는 세포 또는 골수로부터 말초혈로 동원되는 세포로는, 줄기 세포, 비줄기 세포 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 줄기 세포에는, 순환성의 줄기 세포, 또는 비순환성의 줄기 세포가 포함된다. 비순환성의 줄기 세포로는, 조직에 상재 (尙在) 하고 있는 조직 줄기 세포를 예시할 수 있다. 순환성의 줄기 세포로는, 혈중 순환성의 줄기 세포를 예시할 수 있다.
또, 유주가 자극되는 세포 또는 골수로부터 말초혈로 동원되는 세포로는, 골수 유래 세포 또는 조혈계 줄기 세포를 들 수 있지만, 이것에 제한되지 않는다. 본 명세서에 있어서 「조혈계 줄기 세포」 란 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구, 단구, 매크로파지 등의 백혈구 외에, 적혈구, 혈소판, 비만 세포, 수상 세포 등의 혈구계의 세포로 분화 가능한 줄기 세포이고, 마커로서 인간에서는 CD34 양성, CD133 양성, 마우스에서는 CD34 음성, c-Kit 양성, Sca-1 양성, 리니지 마커 (Lineage marker) 음성인 것이 알려져 있다. 또, 조혈계 줄기 세포는, 배양 접시에서 배양하는 경우, 단독으로 배양하는 것이 곤란하고, 스트로마 세포와의 공배양이 필요하다는 것이 특징이다.
본 명세서에 있어서, 「골수 세포」 란, 골수 내에 존재하는 세포를 의미하고, 한편, 「골수 유래 세포」 란, 골수로부터 골수 외로 동원되거나 또는 취출된 「골수 세포」 를 의미한다. 「골수 세포」 는 골수 중에 존재하는 조직 전구 세포 집단을 포함하는 세포를 포함한다. 또 「골수 유래 세포」 는 메소혈관모세포 (mesoangioblast) 를 포함하는 세포이어도 되고, 메소혈관모세포를 제외한 세포이어도 된다.
조직 전구 세포는, 혈액계 이외의 특정 조직 세포로의 일방향성 분화능을 갖는 미분화 세포로 정의되고, 상기 서술한 간엽계 조직, 상피계 조직, 신경 조직, 실질 장기, 혈관 내피로의 분화능을 갖는 미분화 세포를 포함한다.
「골수 세포」, 「골수 유래 세포」 는, 조혈계 줄기 세포 및 이것에서 유래하는 백혈구, 적혈구, 혈소판, 골아 세포, 파이브로사이트 등의 분화 세포, 또는 지금까지 골수 간엽계 줄기 세포, 골수 간엽계 간질 세포, 골수 다능성 간질 세포 혹은 골수 다능성 줄기 세포라고 불리고 있는 세포로 대표되는 줄기 세포이다. 본 명세서에 있어서, 「골수 줄기 세포」 란, 골수 내에 존재하는 줄기 세포를 의미하고, 한편, 「골수 유래 줄기 세포」 란, 골수로부터 골수 외로 동원되거나 또는 취출된 「골수 줄기 세포」 를 의미한다. 본 발명에 있어서, 유주가 자극되는 세포 또는 골수로부터 말초혈로 동원되는 세포로는, 「골수 유래 줄기 세포」 를 들 수 있지만, 이것에 제한되지 않는다. 「골수 세포」, 「골수 유래 세포」 는, 골수 채취 (골수 세포 채취), 혹은 말초혈 채혈에 의해 단리할 수 있다. 조혈계 줄기 세포는 비부착 세포이지만, 「골수 세포」, 「골수 유래 세포」 의 일부는, 골수 채취 (골수 세포 채취), 말초혈 채혈에 의해 얻어진 혈액 중의 단핵구 분획 세포 배양에 의해, 부착 세포로서 얻어진다.
또, 「골수 세포」, 「골수 유래 세포」 는, 간엽계 줄기 세포를 포함하고, 골아 세포 (분화를 유도하면 칼슘의 침착을 관찰함으로써 특정 가능), 연골 세포 (알시안 블루 염색 양성, 사프라닌-O 염색 양성 등으로 특정 가능), 지방 세포 (수단 III 염색 양성으로 특정 가능), 나아가서는 섬유아 세포, 평활근 세포, 스트로마 세포, 건세포 등의 간엽계 세포, 나아가서는 신경 세포, 상피 세포 (예를 들어 표피 각화 세포, 장관 상피 세포는 시토케라틴 패밀리를 발현한다), 혈관 내피 세포로의 분화 능력을 갖는 것이 바람직하다. 분화 후의 세포는 상기 세포에 한정되는 것은 아니며, 간장, 신장, 췌장 등의 실질 장기 세포로의 분화능도 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「골수 간질 세포」 란, 골수 내에 존재하는 세포 중, 조혈 줄기 세포 및 이것에서 유래하는 혈구계 세포 이외의 세포로서, 골수로부터 채취되고, 배양 접시에 대한 부착 세포로서 배양·증식하는 것이 가능한 세포를 말한다. 골수 간질 세포 또는 골수 외로 취출된 골수 유래 간질 세포 중에는, 다능성을 갖는 세포 (골수 다능성 간질 세포 또는 골수 유래 다능성 간질 세포) 가 포함된다. 또, 골수 유래 간질 세포는, 세포주로서 수립된 것이어도 된다. 주화 (株化) 된 골수 유래 간질 세포의 예로서, ST2 세포 (Ogawa et al., EMBO J 1988 ; 7 : 1337-43) 등을 들 수 있다. ST2 세포는, 골아 세포 및 지방 세포로 분화되는 능력을 갖는 골수 유래 다능성 간질 세포주이다.
본 명세서에 있어서, 「골수 간엽계 줄기 세포」 라는 용어는, 「골수 간엽계 간질 세포」, 「골수 다능성 간질 세포」 및 「골수 다능성 줄기 세포」 와 호환적으로 사용된다. 본 명세서에 있어서, 「골수 간엽계 줄기 세포」 란, 골수 내에 존재하는 세포로서, 골수로부터 직접 혹은 그 밖의 조직 (혈액이나 피부, 지방, 그 밖의 조직) 으로부터 간접적으로 채취되고, 배양 접시 (플라스틱 혹은 유리제) 에 대한 부착 세포로서 배양·증식 가능하고, 뼈, 연골, 지방 등의 간엽계 조직 (간엽계 줄기 세포), 혹은 골격근, 심근, 나아가서는 신경 조직, 상피 조직 (다능성 줄기 세포) 로의 분화능을 갖는다는 특징을 갖는 세포이며, 골수 세포 채취에 의해 취득할 수 있는 세포이다.
한편, 또, 골수로부터 골수 외로 동원된 「골수 유래 간엽계 줄기 세포」, 「골수 유래 간엽계 간질 세포」, 「골수 유래 다능성 간질 세포」, 혹은 「골수 유래 다능성 줄기 세포」 는, 말초혈 채혈, 나아가서는 지방 등 간엽 조직, 피부 등의 상피 조직, 뇌 등의 신경 조직으로부터의 채취에 의해 취득할 수 있는 세포이다.
또, 이들 세포는, 채취 후 직접, 혹은 한 번 배양 접시에 부착시킨 세포를 생체의 손상부에 투여함으로써, 예를 들어 피부를 구성하는 케라티노사이트 등의 상피계 조직, 뇌를 구성하는 신경계의 조직으로의 분화능도 갖는다는 특징도 갖는다.
골수 간엽계 줄기 세포, 골수 간엽계 간질 세포, 골수 다능성 간질 세포, 골수 다능성 줄기 세포, 혹은 골수로부터 골수 외로 동원된 이들 세포는, 골아 세포 (분화를 유도하면 칼슘의 침착을 관찰하는 것 등으로 특정 가능), 연골 세포 (알시안블루 염색 양성, 사프라닌-O 염색 양성 등으로 특정 가능), 지방 세포 (수단 III 염색 양성 등으로 특정 가능) 외에, 예를 들어 섬유아 세포, 평활근 세포, 골격근 세포, 스트로마 세포, 건세포 등의 간엽계 세포, 신경 세포, 색소 세포, 표피 세포, 모포 세포 (시토케라틴 패밀리, 헤어 케라틴 패밀리 등을 발현한다), 상피계 세포 (예를 들어 표피 각화 세포, 장관 상피 세포는 시토케라틴 패밀리 등을 발현한다), 내피 세포, 또한 간장, 신장, 췌장 등의 실질 장기 세포로 분화되는 능력을 갖는 것이 바람직하지만, 분화 후의 세포는 상기 세포에 한정되는 것은 아니다.
인간 골수 세포, 인간 골수 유래 세포로는, 골수 채취 (골수 세포 채취), 말초혈 채혈, 지방 채취에 의해 취득하고, 직접 혹은 단핵구 분획을 분리 후에 배양하여 부착 세포로서 취득할 수 있는 세포를 예시할 수 있지만, 이것에 제한되는 것은 아니다. 인간 골수 세포 또는 인간 골수 유래 세포 (예를 들어 골수 간엽계 줄기 세포) 의 마커로는, PDGFRα 양성, PDGFRβ 양성, Lin 음성, CD45 음성, CD44 양성, CD90 양성, CD29 양성, Flk-1 음성, CD105 양성, CD73 양성, CD90 양성, CD71 양성, Stro-1 양성, CD106 양성, CD166 양성, CD31 음성, CD271 양성, CD11b 음성의 전부 또는 일부를 예시할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
또, 마우스 골수 세포, 마우스 골수 유래 세포로는, 골수 채취 (골수 세포 채취), 말초혈 채혈, 지방 채취에 의해 취득하고, 직접 혹은 단핵구 분획을 분리 후에 배양하여 부착 세포로서 취득할 수 있는 세포를 예시할 수 있지만, 이것에 제한되는 것은 아니다. 마우스 골수 세포 또는 마우스 골수 유래 세포 (예를 들어 골수 간엽계 줄기 세포) 의 마커로는, CD44 양성, PDGFRα 양성, PDGFRβ 양성, CD45 음성, Lin 음성, Sca-1 양성, c-kit 음성, CD90 양성, CD29 양성, Flk-1 음성, CD271 양성, CD11b 음성의 전부 또는 일부를 예시할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 유주가 자극되는 세포 또는 골수로부터 말초혈로 동원되는 세포로는, PDGFRα 양성 세포를 들 수 있지만, 이것에 제한되지 않는다. 또, PDGFRα 이외의 마커로는 CD29 양성, CD44 양성, CD90 양성, CD271 양성, CD11b 음성, Flk-1 음성의 전부 또는 일부를 예시할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. PDGFRα 양성 세포로는, PDGFRα 양성의 골수 유래 세포, PDGFRα 양성의 골수 유래 간엽계 줄기 세포, PDGFRα 양성의 조직에 상재하고 있는 조직 세포 (예를 들어, 섬유아 세포 등을 예시할 수 있다), PDGFRα 양성의 골수 유래 세포로서, 골수 채취 (골수 세포 채취), 말초혈 채혈에 의해 얻어진 혈액 중의 단핵구 분획 세포 배양에 의해, 부착 세포로서 얻어지는 세포 등을 예시할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에는, 상기 (a) ∼ (c) 중 어느 것에 기재된 펩티드 중 적어도 1 개의 펩티드 이외에 다른 물질이 포함되어도 된다. 본 발명의 조성물에 있어서, 상기 (a) ∼ (c) 에 기재된 펩티드 중 적어도 1 개의 펩티드 이외의 물질로는, 세포 유주 자극 활성, 세포 동원 활성, 또는 조직 재생 촉진 활성을 저해하지 않는 한, 특별히 제한은 없다. 예를 들어, 본 발명의 조성물에는, 상기 (a) ∼ (c) 에 기재된 펩티드 중 적어도 1 개의 펩티드에 더하여, 상기 (a) ∼ (c) 에 기재된 펩티드의 기능을 강화하는 관련 분자 (군), 상기 (a) ∼ (c) 에 기재된 펩티드의 기대되는 효과 이외의 작용을 억제하는 분자 (군), 세포의 증식이나 분화를 제어하는 인자, 이들 인자 혹은 세포의 기능을 강화·유지하는 그 밖의 인자를 포함하는 것이 가능하다.
본 발명에 있어서의 인간 HMGB1 단백질은, 인간 유래의 HMGB1 단백질로서 서열 번호 : 401 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 단백질을 의미한다. 또, HMGB1 단백질의 1 내지 44 번째까지의 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드는 서열 번호 402 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 의미한다.
펩티드의 세포 유주 자극 활성은, 예를 들어 실시예에 기재된 방법 외에, WO2012/147470 으로 개시된 방법에 의해서도 확인할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
펩티드의 혈장 중 안정성은, 예를 들어 실시예에 기재된 방법에 의해 확인할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
본 발명의 펩티드로는, 이하의 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 예시할 수 있지만, 이하에 한정되지 않는다.
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Figure 112019115924545-pct00002
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본 발명의 펩티드로는, 또한, 상기의 서열 번호 1 ∼ 399 에 기재된 펩티드의 43 번째 또는/및 44 번째의 아미노산을 비천연의 아미노산으로 치환한 펩티드나, 상기의 서열 번호 403 에 기재된 펩티드의 42 번째 또는/및 43 번째의 아미노산을 비천연의 아미노산으로 치환한 펩티드도 포함된다.
본 발명의 펩티드는, 서열 번호 1 ∼ 5 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서 아미노산의 보존적 치환을 갖는 것이어도 된다. 보존적 치환이란, 원래의 아미노산과 화학적으로 유사한 구조 또는 특성을 갖는 다른 아미노산으로의 치환으로서 펩티드의 기능을 실질적으로 변화시키지 않는 것을 말한다. 보존적 치환의 예로는, 산성 아미노산인 아스파르트산과 글루탐산 사이의 상호 치환, 염기성 아미노산인 리신, 알기닌 및 히스티딘 사이의 상호 치환, 친수성 아미노산인 세린, 스레오닌, 아스파라긴 및 글루타민 사이의 상호 치환 등을 들 수 있다. 예를 들어, 서열 번호 167 의 펩티드는, 서열 번호 5 의 펩티드의 44 번째의 글루탐산 (E) 를 아스파르트산 (D) 로 치환한 것이고, 서열 번호 5 의 펩티드와 동등한 기능을 갖는 것으로 생각된다. 또한 서열 번호 126, 128, 129, 138, 248, 254, 280, 282, 283 및 292 에 기재된 펩티드도, 서열 번호 1 ∼ 5 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서 아미노산의 보존적 치환을 갖는 것이며, 서열 번호 1 ∼ 5 에 기재된 어느 펩티드와 동등한 기능을 갖는 것으로 생각된다. 하나의 양태에 있어서, 본 발명의 펩티드는, 서열 번호 1 ∼ 5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 것이다. 상기의 기능을 보다 확실하게 갖는 것을 기대할 수 있는 관점에서, 하나의 보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 펩티드는, 서열 번호 1 ∼ 5, 167 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 것이고, 하나의 더욱 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 펩티드는, 서열 번호 1 ∼ 5 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 것이다.
따라서, 상기 (a) 에서 규정되는 펩티드의 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드이고, 보다 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5, 167 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드이고, 더욱 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드이다.
또한, 상기 (b) 에서 규정되는 펩티드의 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드이고, 보다 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5, 167 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드이고, 더욱 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 서열로 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드이다.
또한, 상기 (c) 에서 규정되는 펩티드의 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5, 126, 128, 129, 138, 및 167, 248, 254, 280, 282, 283 및 292 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드이고, 보다 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5 및 167 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드이고, 더욱 바람직한 하나의 양태는, 서열 번호 1 ∼ 5 에 기재된 어느 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 42 번째의 아미노산 또는 서열 번호 403 에 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 1 - 41 번째의 아미노산에 있어서, 1 혹은 복수개 (예를 들어 2 ∼ 40 개, 2 ∼ 30 개, 2 ∼ 20 개, 2 ∼ 10 개, 2 ∼ 5 개, 또는 4 개, 3 개 혹은 2 개) 의 아미노산이 치환, 결실 혹은 삽입된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 또한 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드이다.
본 발명의 펩티드의 「유도체」 란, 실질적으로 본 발명의 펩티드와 동일한 생물학적 기능 또는 활성, 즉 세포의 유주를 자극하는 활성을 갖는 펩티드를 의미한다. 그 펩티드의 유도체의 C 말단은 카르복실기, 카르복실레이트, 아미드 또는 에스테르 중 어느 것이어도 된다. 예를 들어, 수식기를 부가하여 얻어진 수식 펩티드, 아미노산 잔기를 개변함으로써 얻어진 변이체 펩티드 등을 들 수 있다.
수식기로는, 형광성을 나타내는 관능기, 펩티드의 입체 구조의 형성에는 관여하지 않는 관능기 등을 들 수 있다. 또, 천연 유래의 본 발명의 펩티드를 구성하는 아미노산 잔기 이외의 아미노산 잔기 (예를 들어, β-알라닌 등) 이어도 된다. 형광성을 나타내는 관능기로는, 에오신이나 플루오레세인이소티오시아네이트 (FITC) 등을 들 수 있다. 펩티드의 입체 구조의 형성에는 관여하지 않는 관능기로는, β-알라닌 잔기 등으로 대표되는 스페이서기 등을 들 수 있다. 이러한 관능기는 말단에 존재하는 것이 바람직하다. 나아가서는, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 수식한 펩티드도 「유도체」 에 포함된다.
본 발명의 펩티드의 「제약상 허용되는 염」 으로는, 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 특히 산 부가염이 바람직하다. 이와 같은 염으로는, 예를 들어, 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산과의 염, 또는 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산과의 염 등이 사용된다.
본 발명 펩티드 또는 상기 염의 「용매화물」 로는, 본 발명의 펩티드에 대하여, 임의의 수의 용매 분자가 배위하고 있는 것을 들 수 있고, 바람직하게는 수화물이다.
본 발명은, 상기 서술한 펩티드를 제공한다. 본 발명에 있어서의 펩티드의 합성에서는, 펩티드 액상 합성법 및 펩티드 고상 합성법 중 어느 방법에 의해서도 펩티드를 화학 합성할 수 있다. 본 발명에 있어서는 펩티드 고상 합성법에 의해 합성한 펩티드가 바람직하다. 펩티드 고상 합성법은 펩티드를 화학적으로 합성할 때, 일반적으로 사용되는 방법의 하나이며, 예를 들어 다음과 같이 실시할 수 있다 : 표면을 아미노기로 수식한 직경 0.1 ㎜ 정도의 폴리스티렌 고분자 겔의 비드 등을 고상으로서 사용하고, 여기서부터 탈수 반응에 의해 1 개씩 아미노산 사슬을 신장시켜 간다. 목적으로 하는 펩티드의 서열이 완성되면 고상 표면으로부터 잘라내어, 목적으로 하는 물질을 얻는다.
고상 합성법에 의해, 박테리아 중에서 합성시키는 것이 어려운 리보솜 펩티드의 합성이나, D 체나 중원자 치환체 등의 비천연 아미노산의 도입, 펩티드 및 단백질 주사슬의 수식 등도 가능하다. 고상법에 있어서 70 내지 100 개를 초과하는 긴 펩티드 사슬을 합성하는 경우, 네이티브 케미컬 라이게이션법을 사용하여, 2 개의 펩티드 사슬을 결합시킴으로써 합성하는 것이 가능하다.
본 발명의 조성물의 투여 방법은, 경구 투여 또는 비경구 투여를 들 수 있고, 비경구 투여 방법으로는 구체적으로는, 주사 투여, 경비 투여, 경폐 투여, 경피 투여 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 주사 투여의 예로는, 예를 들어, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사 등에 의해 본 발명의 조성물을 전신 또는 국부적 (예를 들어, 피하, 피내, 피부 표면, 안구 혹은 안검 결막, 비강 점막, 구강내 및 소화관 점막, 질·자궁내 점막, 또는 손상 부위 등) 으로 투여할 수 있다.
또, 본 발명의 조성물의 투여 방법으로는, 예를 들어, 혈관내 투여 (동맥내 투여, 정맥내 투여 등), 혈액내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 복강내 투여가 예시되지만, 이들에 한정되지 않는다.
또 투여 부위에 제한은 없고, 재생이 필요한 조직 부위 혹은 그 근방, 재생이 필요한 조직과는 상이한 부위, 또는 재생이 필요한 조직에 대해 원위 또한 이소 (異所) 인 부위를 예시할 수 있다. 예를 들어, 혈중 (동맥내, 정맥내 등), 근육, 피하, 피내, 복강내를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
또, 환자의 연령, 증상에 따라 적절히 투여 방법을 선택할 수 있다. 본 발명의 펩티드를 투여하는 경우, 예를 들어, 1 회의 투여에 대하여, 체중 1 ㎏ 당 0.0000001 ㎎ 내지 1000 ㎎ 의 범위에서 투여량을 선택할 수 있다. 혹은, 예를 들어, 환자당 0.00001 내지 100000 ㎎/신체의 범위에서 투여량을 선택할 수 있다. 본 발명의 펩티드를 분비하는 세포나 그 펩티드를 코드하는 DNA 가 삽입된 유전자 치료용 벡터를 투여하는 경우도, 그 펩티드의 양이 상기 범위 내가 되도록 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 의약 조성물은 이들 투여량에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 의약 조성물은, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있고 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, U.S.A), 의약적으로 허용되는 담체나 첨가물을 함께 포함하는 것이어도 된다. 예를 들어 계면 활성제, 부형제, 착색료, 착향료, 보존료, 안정제, 완충제, 현탁제, 등장화제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 유동성 촉진제, 교미제 등을 들 수 있지만, 이들에 제한되지 않고, 그 밖의 상용의 담체를 적절히 사용할 수 있다. 구체적으로는, 경질 무수 규산, 젖당, 결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 백당, 카르복시메틸셀룰로오스, 콘 스타치, 무기 염류 등을 들 수 있다.
또한 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌은, 참조로서 본 명세서에 도입된다.
실시예
본 발명은, 이하의 실시예에 의해 더욱 예시되지만, 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
각종 HMGB1 펩티드의 합성
인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 아미노산으로 이루어지는 펩티드 (2-44) 및 인간 HMGB1 의 1 번째 내지 44 번째까지의 펩티드에 있어서 43 번째 및/또는 44 번째의 아미노산 서열을 치환한 이하의 5 종의 펩티드 (펩티드-1 내지 5) 를 고상법으로 합성하였다.
Figure 112019115924545-pct00031
실시예 2
세포 유주 활성 측정
마우스 골수 유래 간질 세포주인 ST2 세포 (RCB0224, 이화학 연구소 바이오 리소스 센터) 를 TrypLE Express (Thermo Fisher Scientific) 를 사용하여 디시로부터 벗긴 뒤, 25 ℃, 1500 rpm, 5 분간의 원심에 의해 회수하였다. 세포 펠릿을 RPMI1640/10 ％ FBS/1 ％ PenStrep (Gibco) 으로 7 x 105 세포/㎖ 로 조제하고, 컬처 인서트 (닛폰 제네틱스) 를 세트한 24 웰 플레이트에, 70 ㎕/인서트 웰로 파종하였다. 24 시간 후, 컬처 인서트를 빼내고, RPMI1640 으로 1 회 세정하였다. 어세이 배지 (RPMI1640/0.1 ％ FBS) 으로 10 μM 으로 조제한 각 펩티드 샘플 (인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44), 실시예 1 에서 제조한 5 종의 개변 펩티드 펩티드-1 내지 5) 을 550 ㎕ 첨가하고, 추가로 하룻밤 배양하였다. 음성 컨트롤 (NC) 에는, 어세이 배지만을 첨가하였다. 배양 후, 세포를 고정화·DiffQuik 염색하고, 촬상하였다. 촬상한 화상으로부터 각 군의 세포 유주도를 5 단계의 스코어 (-, ±, +, ++, +++) 로 평가하였다. 또, 동일한 조건으로, 각 펩티드 샘플 모두 3 회 시험을 실시하였다.
결과
인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44), 실시예 1 에서 제조한 5 종류 개변 펩티드 펩티드-1 내지 5 및 NC 의 유주 활성의 유무를 확인한 결과, 5 종의 개변 펩티드 중 어느 것에도 유주 활성이 관찰되었다 (표 1).
Figure 112019115924545-pct00032
실시예 3
펩티드의 혈장 중의 안정성
항응고제 EDTA·2K 를 사용하여 Crl:CD(SD) 래트로부터 채취한 전혈을 원심하여, 블랭크 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장은 빙상 보관하고, 안정성 시험 당일에만 사용하였다.
실시예 2 에서 사용한 6 종의 펩티드를 각각 0.1 ％ TFA 수용액에 1 ㎎/㎖ 로 용해시킨 원액으로부터, 증류수로 375 ㎍/㎖ 로 조제한 용액을 조제하였다. 그 용액 16 ㎕ 를 블랭크 혈장 1184 ㎕ 에 대해 첨가하고 안정성 시험용 샘플 (어세이 농도 : 5 ㎍/㎖) 을 조제하였다. 안정성 시험용 샘플을 빙상에 가만히 정지시키고, 첨가 직후, 1, 3, 5, 15, 30, 60 분 후에 50 ㎕ (각 시점, 3 예) 를 채취하였다. 채취한 50 ㎕ 의 샘플에 대해, 270 m㏖/ℓ 시트르산 용액/130 m㏖/ℓ EDTA·2K 수용액 (4 : 1, v/v) 250 ㎕, 0.1 ％ TFA 수용액 25 ㎕, IS 용액 (인간 HMGB1 의 1 번째 내지 44 번째의 펩티드 중, 18 번째, 38 번째, 41 번째의 페닐알라닌의 탄소 원자 9 개, 질소 원자 1 개를 각각 안정 동위체로 치환한 화합물의 4 ㎍/㎖ 0.1 ％ TFA 수용액) 25 ㎕ 를 첨가하여 혼합하였다. 혼합물에 대해 메탄올 350 ㎕ 를 첨가하여 혼합한 후, 추가로 아세토니트릴 100 ㎕ 를 첨가하여 혼합하고, 드라이아이스로 일단 동결시켰다. 실온에서 융해시키고, 원심하여 얻어진 상청을 다른 용기로 옮기고, 교반한 것을 측정용 시료로 하였다.
측정용 시료를 고속 액체 크로마토그래프-탠덤 4 중극형 질량 분석계에 도입하고, 각 펩티드에 특유의 모니터 이온을 검출하였다. 별도로 조제한 농도가 이미 알려진 시료로부터 0.1 - 10 ㎍/㎖ 의 농도 범위에서 검량선을 작성하고, 각 샘플을 측정하여 얻어진 크로마토그램의 피크 면적으로부터 역회귀하여 샘플 중의 펩티드 농도를 얻었다. 각 시점에 있어서의 펩티드 농도를 평균을 내고, 첨가 직후를 100 으로 하여 산출한 잔존율 (％) 을 첨가 후 시간에 대해 플롯하였다 (도 1).
결과
인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44) 와 43 번째, 44 번째의 아미노산을 개변한 5 종의 펩티드 (펩티드-1 내지 5) 의 래트 혈장 중 (빙상) 에 있어서의 안정성 시험의 결과, 2-44 는 첨가 후 15 분 이후의 샘플은 정량 하한 (0.5 ㎍/㎖) 이하였다. 한편, 펩티드-1 내지 5 의 5 종의 개변 펩티드는 모두 2-44 와 비교하여 안정적인 것을 확인할 수 있었다 (도 1).
실시예 4
HMGB1 펩티드의 합성
인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44) 에 있어서 C 말단의 2 개의 아미노산을 치환한 이하의 서열로 이루어지는 펩티드 (펩티드-6) 를 고상법으로 합성하였다.
Figure 112019115924545-pct00033
실시예 5
세포 유주 활성 측정
마우스 골수 유래 간질 세포주인 ST2 세포 (RCB0224, 이화학 연구소 바이오 리소스 센터) 를 2.5 g/ℓ-트립신/1 m㏖/ℓ-EDTA 용액 (nacalai tesque) 을 사용하여 디시로부터 벗긴 후, 25 ℃, 200 g, 3 분간의 원심에 의해 회수하였다. 세포 펠릿을 RPMI1640/10 ％ FBS/1 ％ PenStrep (nacalai tesque) 으로 8.6 x 105 세포/㎖ 로 조제하고, 컬처 인서트 (닛폰 제네틱스) 를 세트한 24 웰 플레이트에, 70 ㎕/인서트 웰로 파종하였다. 18 시간 후, 컬처 인서트를 빼내고, RPMI1640 으로 1 회 세정하였다. 어세이 배지 (RPMI1640/0.1 ％ FBS) 로 20 μM 으로 조제한 각 펩티드 샘플 (인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44), 및 실시예 4 에서 제조한 개변 펩티드 펩티드-6) 을 1000 ㎕ 첨가하고, 추가로 20 시간 배양하였다. 음성 컨트롤 (NC) 에는, 어세이 배지만을 첨가하였다. 어세이 배지 첨가 직후 및 20 시간 배양 후에, 세포를 촬상하였다. 촬상한 화상으로부터, 컬처 인서트에 의해 제조한 공백 영역 (어세이 배지 첨가 시점에서 세포가 존재하고 있지 않은 영역) 의 면적에 대한, 20 시간 동안 당해 영역에 유주한 세포가 차지하는 면적의 비율 (％) 로서 각 군의 세포 유주도를 평가하였다.
결과
인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44), 실시예 4 에서 제조한 개변 펩티드 (펩티드-6) 및 NC 의 유주 활성의 유무를 확인한 결과, 개변 펩티드 (펩티드-6) 에는 인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (2-44) 와 동등한 유주 활성이 관찰되었다 (도 2).
실시예 6
펩티드의 혈장 중의 안정성
미리 10 ％ EDTA·2K 를 60 ㎕ 넣은 5 ㎖ 튜브에 Crl : CD(SD) 래트로부터 채취한 전혈을 3 ㎖ 넣고, 실온에서 30 분간 가만히 정지시킨 후, 3000 rpm (1600 × g), 4 ℃ 에서 10 분간 원심하고, 상청을 회수하여 블랭크 혈장으로 하였다. 얻어진 혈장은 빙상 보관하고, 안정성 시험 당일에만 사용하였다.
인간 HMGB1 의 2 번째 내지 44 번째까지의 펩티드 (이하, 2-44), 실시예 1 에서 제조한 개변 펩티드 (펩티드-3) 및 실시예 4 에서 제조한 개변 펩티드 (펩티드-6) 를 각각 0.1 ％ TFA 수용액에 1 ㎎/㎖ 로 용해시킨 원액으로부터, 증류수로 375 ㎍/㎖ 로 조제한 용액을 조제하였다. 그 용액 8 ㎕ 를 블랭크 혈장 592 ㎕ 에 대해 첨가하여 안정성 시험용 샘플 (어세이 농도 : 5 ㎍/㎖) 을 조제하였다. 안정성 시험용 샘플을 빙상에 가만히 정지시키고, 첨가 직후, 30 분 후 및 60 분 후에 50 ㎕ 를 채취하였다. 채취한 50 ㎕ 의 샘플에 대하여, 270 m㏖/ℓ 시트르산 용액/130 m㏖/ℓ EDTA·2K 수용액 (4 : 1, v/v) 250 ㎕, 0.1 ％ TFA 수용액 50 ㎕ 를 첨가하여 혼합하였다. 혼합물에 대해 메탄올 350 ㎕ 를 첨가하여 혼합한 후, 추가로 아세토니트릴 100 ㎕ 를 첨가하여 혼합하고, 드라이아이스로 일단 동결시켰다. 5 ∼ 60 분 후, 당해 샘플을 실온에서 융해시키고, 14000 × g, 4 ℃ 에서 3 분간 원심하여 얻어진 상청을 400 ㎕ 채취하고, 원심식 농축기 (스핀 드라이어 라이트 VC-36R, 타이텍 주식회사 제조) 로 건고시킨 후, 1 ％ TFA/2 ％ ACN 완충제 200 ㎕ 에 용해시키고, 필터 여과 (0.22 ㎛) 한 것을 측정용 시료로 하였다.
측정용 시료를 고속 액체 크로마토그래프-싱글 4 중극형 질량 분석계에 도입하고, 각 펩티드에 특유의 모니터 이온을 검출하였다. 별도로 조제한 농도가 이미 알려진 시료로부터 0.1 - 10 ㎍/㎖ 의 농도 범위에서 검량선을 작성하고, 각 샘플을 측정하여 얻어진 크로마토그램의 피크 면적으로부터 역회귀하여 샘플 중의 펩티드 농도를 얻었다. 각 시점에 있어서의 펩티드 농도에 대하여, 첨가 직후를 100 으로 하여 산출한 잔존율 (％) 을 첨가 후 시간에 대해 플롯하였다 (도 3).
결과
래트 혈장 중 (빙상) 에 있어서의 안정성 시험의 결과, 2-44 는 첨가 후 30 분의 시점에서 정량 하한 (0.5 ㎍/㎖) 이하였다. 한편, 펩티드-3 및 펩티드-6 은 모두 2-44 와 비교하여 안정적인 것이 확인되었다. 또, 펩티드-3 과 펩티드-6 의 안정성은 동등한 것으로 관찰되었다 (도 3).
산업상 이용가능성
본 발명의 펩티드, 그 유도체, 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 재생 의료 분야에 있어서 사용된다.
SEQUENCE LISTING <110> SHIONOGI & CO.,LTD GENOMIX CO.,LTD <120> Peptide for inducing regeneration of tissue and use thereof <130> 18-010-PCTJP <150> JP 2017-085793 <151> 2017-04-25 <160> 403 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 1 Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr 1 5 10 15 Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro 20 25 30 Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Pro 35 40 <210> 2 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 2 Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr 1 5 10 15 Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro 20 25 30 Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Lys 35 40 <210> 3 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 3 Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr 1 5 10 15 Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro 20 25 30 Asp Ala Ser 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Claims (8)

  1. 서열 번호 1 ~ 5, 166 ~ 181, 242 ~ 259 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드, 그 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  2. 서열 번호 1 ~ 5, 167, 248, 254 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드, 그 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  3. 서열 번호 1 ∼ 5, 167 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드, 그 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  4. 서열 번호 1 ∼ 5 및 403 에 기재된 어느 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드, 그 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 펩티드, 그 생리학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물을 함유하는, 배양된 PDGFRα 양성 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 시약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 펩티드, 그 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물을 함유하는, 난치성 피부 궤양, 피부 창상, 수포증, 탈모증, 뇌경색, 심근경색, 골절, 폐경색, 위궤양, 및 장염으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용되는 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 펩티드, 그 제약상 허용되는 염 또는 그 용매화물을 함유하는, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌좌상, 골절, 피부 궤양, 수술창의 봉합 부전, 열상, 절상, 좌상, 피부 미란, 및 찰과상으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용되는 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 펩티드, 그 생리학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물을 함유하는, 배양된 골수 유래 간질 세포의 유주를 자극하기 위해서 사용되는 시약 조성물.
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