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KR102671396B1 - 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents

프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR102671396B1
KR102671396B1 KR1020180086378A KR20180086378A KR102671396B1 KR 102671396 B1 KR102671396 B1 KR 102671396B1 KR 1020180086378 A KR1020180086378 A KR 1020180086378A KR 20180086378 A KR20180086378 A KR 20180086378A KR 102671396 B1 KR102671396 B1 KR 102671396B1
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이두병
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Abstract

본 발명은 프로테인 카이네이즈, 특히 변이성 상피세포 성장인자 수용체(mutant epidermal growth factor receptor)에 대한 프로테인 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 갖는 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법{Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same}
본 발명은 프로테인 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 갖는 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
WO 2016/060443은 프로테인 카이네이즈(protein kinase), 특히 변이성 상피세포 성장인자 수용체(mutant epidermal growth factor receptor)에 대한 프로테인 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 갖는 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한 바 있다. 상기 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 비소세포폐암에 대한 효과적이고 안전한 치료법을 제공할 수 있다. WO 2016/060443은 아미노피리미딘 유도체로서 예를 들어 하기 화학식 1의 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 및 이의 제조방법을 개시한 바 있다.
<화학식 1>
Figure 112018073400287-pat00001
WO 2016/060443은 화학식 (I)의 아미노피리미딘 유도체의 제조방법으로서 예를 들어 하기 반응식으로 표시되는 제조방법을 개시하고 있다. 하기 반응식에서, R1은 메톡시이고, R2는 수소이고, R3는 모폴리닐이고, R4는 수소이고, R5는 페닐이고, R6는 수소이고, R7은 다이메틸아미노일 수 있다.
<반응식>
Figure 112018073400287-pat00002
구체적으로, 상기 반응식에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법은 화학식 (a)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물을 소디움 하이드라이드를 사용하여 반응시켜 화학식 (c)의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 (c)의 화합물과 화학식 (d)의 화합물을 소디움 하이드라이드를 사용하여 반응시켜 화학식 (e)의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 (e)의 화합물을 환원성 아민화 반응(reductive amination)을 통해 화학식 (f)의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 (f)의 화합물을 철과 암모늄 클로라이드를 사용하여 환원시켜 화학식 (g)의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 (g)의 화합물과 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 제조방법은 화학식 (c)의 화합물 및 화학식 (e)의 화합물을 제조하기 위하여 소디움 하이드라이드를 사용한 반응을 포함한다. 그러나, 소디움 하이드라이드는 화재 및 폭발 가능성이 큰 화합물로서 산업적 대량생산에 사용하기 어려운 문제점이 있다.
또한, 상기 제조방법은 화학식 (f)의 화합물의 나이트로기를 아미노기로의 환원 단계에서 철의 사용을 포함한다. 그러나, 철의 사용은 반응기의 부식과 오염을 유발할 수 있어 대량생산에 적용하기 어려운 문제점이 있다. 또한, 화학식 (g)의 화합물을 제조하기 위한 철과 암모늄 클로라이드를 사용한 환원반응 과정에서, 미지의 타르(tar) 성분과 유연물질이 생성되며, 생성물(즉, 화학식 (g)의 화합물)이 검은 색상을 띄는 문제점이 있다. 따라서, 최종 생성물인 화학식 (I) 화합물을 적합한 순도를 갖도록 제조하기 위하여, 대량생산에 적용하기 어려운 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제공정의 수행을 필요로 한다.
또한, 화학식 (I) 화합물의 최종 제조단계에서 사용된 아크릴로일 클로라이드는 안정성이 낮아 생산 현장에서 취급이 어려울 뿐만 아니라, 화학식 (g)의 화합물과 아크릴로일 클로라이드와의 반응 과정에서 다양한 유연물질이 생성되어 적합한 순도를 갖는 화학식 (I) 화합물의 제조에 어려움이 있다.
본 발명은 산업적 대량생산에 적합한 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물) 또는 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)를 화학식 13의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 2의 화합물)의 제조방법이 제공된다:
<화학식 13>
Figure 112018073400287-pat00003
식 중, Z는 할로겐이다.
상기 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)는 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)를 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)와 화학식 13의 화합물과의 반응은 산 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 예를 들어 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)와 화학식 13의 화합물과의 반응은 금속 촉매, 리간드, 및 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 예를 들어 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)와 화학식 13의 화합물과의 반응은 산 존재하에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)는 (i) tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 6의 화합물)와 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다:
<화학식 11>
Figure 112018073400287-pat00004
<화학식 5>
Figure 112018073400287-pat00005
식 중, X 및 Y는 서로 독립적으로 할로겐이다.
다른 구현예에서, 상기 tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 6의 화합물)는 tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 7의 화합물)를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 7의 화합물)는 tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 8의 화합물)를 모르폴린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 8의 화합물)는 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(화학식 9의 화합물)을 다이부틸다이카보네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 13의 화합물은 하기 화학식 14의 화합물을 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 15의 화합물)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 14>
Figure 112018073400287-pat00006
식 중, Z 및 Z'은 서로 독립적으로 할로겐이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
<화학식 5>
Figure 112018073400287-pat00007
식 중, Y는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 6의 화합물)가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 7의 화합물)가 제공된다.
본 발명의 제조방법은 신규한 중간체 즉, 화학식 2, 3, 4, 5, 6 및 7의 화합물을 경유하여, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 1의 화합물)을 제조함으로써, 종래의 제조방법에 있어서의 문제점들을 효과적으로 해소할 수 있다. 즉, 본 발명의 제조방법은 화학식 6의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조한 후 이를 화학식 4의 화합물로 전환함으로써, 또한 선택적으로 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환함으로써, 아크릴로일 클로라이드의 사용을 회피할 수 있을 뿐만 아니라, 불순물(impurities)의 제거 및 관리가 용이하다. 또한, 본 발명의 제조방법은 화학식 6의 화합물의 제조 공정, 즉 환원 공정에서 철과 암모늄 클로라이드의 사용을 회피할 수 있으므로, 철의 사용에 따른 반응기의 부식과 오염의 문제를 해결할 수 있어 산업적 대량생산에 적합하다.
본 발명은 N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(화학식 1의 화합물)의 핵심 중간체 중 하나인 N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 2의 화합물)의 신규의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 신규의 중간체를 경유한 화학식 2의 화합물의 신규의 제조방법 및 이를 이용한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법을 전체적인 반응식으로 나타내면, 하기 반응식 1과 같다.
<반응식 1>
Figure 112018073400287-pat00008
상기 반응식 1에서, X, Y, 및 Z는 서로 독립적으로 할로겐이다.
이하에서는, 상기 반응식 1의 각 공정을 중심으로 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명은 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물) 또는 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)를 화학식 13의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 2의 화합물)의 제조방법을 제공한다:
<화학식 13>
Figure 112018073400287-pat00009
식 중, Z는 할로겐이다.
본 발명에 있어서, 상기 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)은 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)을 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 산은 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산 또는 염산일 수 있다. 상기 산의 사용량은 특별히 제한된 것은 아니며, 예를 들어 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식 4의 화합물과 산과의 반응은 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 에틸 아세테이트, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 또는 부탄올 등의 C1∼C5 알코올일 수 있다.
상기 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)와 화학식 13의 화합물과의 반응은 산 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 산은 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산 또는 염산일 수 있다. 상기 산의 사용량은 특별히 제한된 것은 아니며, 예를 들어 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 0.01 내지 1 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식 4의 화합물과 화학식 13의 화합물과의 반응은 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 에틸 아세테이트, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 또는 부탄올 등의 C1∼C5 알코올일 수 있다.
또한, 상기 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)와 화학식 13의 화합물과의 반응은 금속 촉매, 리간드, 및 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 금속 촉매는 팔라듐, 구리, 철, 카드뮴, 아연, 및 니켈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 아세틸아세토네이트, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐일 수 있다. 상기 리간드는 2,2'-비스다이페닐포스피노-1,1'-바이나프탈렌(BINAP: 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene), 1,1'-비스다이페닐포스피노페로센(DPPF: 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene), 및 4,5-비스다이페닐포스피노-9,9-다이메틸크산텐(Xantphos: 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 4,5-비스다이페닐포스피노-9,9-다이메틸크산텐(Xantphos)일 수 있다. 상기 금속 촉매 및 리간드의 사용량은 종류에 따라 상이하지만, 예를 들어, 화학식 3의 화합물 1 당량에 대하여 0.05∼1.0 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 염기는 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 세슘 카보네이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN:1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 13의 화합물과의 반응은 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 에틸 아세테이트, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 또는 부탄올 등의 C1∼C5 알코올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란일 수 있다. 또한, 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 13의 화합물과의 반응은 40 내지 150℃, 바람직하게는 70 내지 90℃의 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 13의 화합물과의 반응은 산 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 산은 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산 또는 염산일 수 있다. 상기 산의 사용량은 특별히 제한된 것은 아니며, 예를 들어 화학식 3의 화합물 1 당량에 대하여 0.01 내지 1 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 13의 화합물과의 반응은 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 에틸 아세테이트, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 또는 부탄올 등의 C1∼C5 알코올일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)는 (i) tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 6의 화합물)와 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다:
<화학식 11>
Figure 112018073400287-pat00010
<화학식 5>
Figure 112018073400287-pat00011
식 중, X 및 Y는 서로 독립적으로 할로겐이다.
일 구현예에서, 단계(i) 및 단계(ii)는 상기 화학식 5의 화합물을 단리하지 않고, 단일 용기 반응(one-pot reaction)에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 산업적 대량생산에 적합하다.
단계(i)의 반응 즉, 화학식 6의 화합물과 화학식 11의 화합물과의 반응은 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 화학식 6의 화합물 1 당량에 대하여 1∼5 당량, 바람직하게는 1∼3 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응은 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸설폰아마이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이메틸에테르, 다이에틸에테르, 다이아이소프로필에테르, 에틸 아세테이트, 다이메톡시에탄 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 아이소프로필 알코올, 또는 부탄올 등의 C1∼C5 알코올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
단계(ii)의 반응, 즉 화학식 5의 화합물과 염기와의 반응에 있어서, 상기 염기는 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 소디움 하이드록사이드, 트리에틸아민 또는 다이아이소프로필아민일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민일 수 있다. 상기 염기는 화학식 6의 화합물 1 당량에 대하여 1∼20 당량, 바람직하게는 5∼10 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응은 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 다이에틸 에테르, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 아세톤, 다이클로로메탄, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴일 수 있다. 상기 화학식 5의 화합물과 염기와의 반응은 40 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 사용된 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 6의 화합물)는 tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 7의 화합물)를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 환원은 포름산 및 암모늄 포메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 환원제는 화학식 7의 화합물 1 당량에 대하여 1∼15 당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 환원은 팔라듐, 팔라듐/카본, 아연, 구리, 마그네슘, 및 플라티늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐/카본의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 불활성 극성 용매, 예를 들어 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 에탄올일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 7의 화합물)는 tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 8의 화합물)를 모르폴린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 화학식 8의 화합물과 모르폴린과의 반응은 소듐 하이드라이드, 소듐 C1∼C6 알콕사이드, 포타슘 C1∼C6 알콕사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 트리에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민일 수 있다. 또한, 상기 화학식 8의 화합물과 모르폴린과의 반응은 불활성 극성 용매 중에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 예를 들어, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로퓨란일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 8의 화합물)는 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(화학식 9의 화합물)을 다이부틸다이카보네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 9의 화합물과 다이부틸다이카보네이트와의 반응은 소디움 하이드라이드, 소디움 C1∼C6 알콕사이드, 포타시움 C1∼C6 알콕사이드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 바이카보네이트, 포타시움 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민일 수 있다. 또한, 반응성을 향상시키기 위해 4-다이메틸아미노피리딘을 추가로 사용할 수 있다. 상기 반응은 불활성 극성 용매, 예를 들어 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 다이클로로메탄일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 반응식 1에서 중간체로 사용되는 화학식 13의 화합물은 하기 화학식 14의 화합물을 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 15의 화합물)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 14>
Figure 112018073400287-pat00012
식 중, Z 및 Z'은 서로 독립적으로 할로겐이다.
상기 화학식 14의 화합물과 화학식 15의 화합물과의 반응은 소디움 하이드라이드, 소디움 C1∼C6 알콕사이드, 포타시움 C1∼C6 알콕사이드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 바이카보네이트, 포타시움 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 포타시움 카보네이트일 수 있다. 상기 반응은 불활성 극성 용매, 예를 들어 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 다이메틸포름아마이드일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기한 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 2의 화합물)은, 상기 반응식 1에 따라, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 상기 전환은 (a) 다이메틸아민 또는 이의 산부가염과, 환원제 및 염기의 존재하에서 반응시켜 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 1의 화합물)를 형성하는 단계; 및 (b) 단계(a)의 반응 혼합물로부터 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 1의 화합물)를 단리하는 단계를 포함할 수 있다.
단계(a)의 반응은 환원성 아민화 반응이다. 상기 환원성 아민화 반응에 사용되는 환원제는 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드, 및 소디움 보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드일 수 있다. 상기 환원제는 환원제의 종류에 따라 상이하지만, 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1∼5 당량, 바람직하게는 1∼3 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응에서 사용되는 염기는 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 환원성 아민화 반응은 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 0∼50℃, 바람직하게는 20∼30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.
단계(b)의 단리는 단계(a)의 반응액으로부터 결정화함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 단계(b)의 단리는 단계(a)의 반응 혼합물에 반용매를 가하여 결정화함으로써 수행될 수 있다. 상기 반용매로는 C1∼C5 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올), 물, 또는 이들의 혼합용매일 수 있으며, 물일 수 있다. 상기 반용매의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화학식 2의 화합물에 대하여 2∼20 배, 바람직하게는 3∼10 배의 중량비로 사용될 수 있다. 상기 단리 공정 또한 0∼40℃, 바람직하게는 20∼30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.
본 발명은 상기 신규의 제조방법에 사용되는 신규의 중간체를 포함한다.
즉, 본 발명은 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 3의 화합물)를 제공한다.
또한, 본 발명은 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 4의 화합물)를 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
<화학식 5>
Figure 112018073400287-pat00013
식 중, Y는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화학식 6의 화합물)를 제공한다.
또한, 본 발명은 tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트(화학식 7의 화합물)를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-페닐-1H- 피라졸 -4- 카바알데히드(화합물 13)의 제조
2,4-다이클로로피리미딘(30.0 g, 0.201 mol), 포타시움 카보네이트(55.6 g, 0.402 mol), 및 다이메틸포름아마이드(180.0 mL)의 혼합물을 0-5℃로 냉각한 후, 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(41.6 g, 0.242 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반한 다음, 정제수(1.2 L)를 가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제화합물 48.8 g을 얻었다. (수율: 85.1%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.08(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.94-8.95(d, 1H), 8.09-8.10(d, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.52-7.55(m, 3H)
실시예 2. tert -부틸 (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)카바메이트(화합물 8)의 제조
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(60.0 g, 0.322 mol) 및 다이클로로메탄(500.0 mL)의 혼합물을 0-5℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에, 다이클로로메탄(120.0 mL) 중의 다이부틸다이카보네이트(91.5 g, 0.419 mol) 용액, 4-다이메틸아미노피리딘(3.9 g, 0.032 mol), 트리에틸아민(65.2 g, 0.645 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20-30℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 농축하여 표제화합물 92.3 g을 얻었다. (수율: 100.0%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.88(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.72(d, 1H), 3.95(s, 3H), 1.54(s, 9H)
실시예 3. tert -부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트(화합물 7)의 제조
tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)카바메이트(92.3 g, 0.322 mol), 아세토니트릴(600.0 mL), 다이아이소프로필에틸아민(54.1 g, 0.419 mol), 및 모르폴린(36.5 g, 0.419 mol)의 혼합물을 약 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 표제화합물 99.0 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.57(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.86(t, 4H), 3.03(t, 4H), 1.53(s, 9H)
실시예 4. tert -부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화합물 6)의 제조
tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트(120.0 g, 0.340 mol), 테트라하이드로퓨란(1.2 L), 에탄올(1.2 L), 암모늄 포메이트(180.0 g, 2.854 mol), 및 팔라듐/카본(12.0 g)의 혼합물을 15-25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 농축하고 다이클로로메탄(1.4 L)과 정제수(1.0 L)를 투입하여 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압 농축하여 표제 화합물 100.5 g을 얻었다. (수율: 91.5%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.95(t, 4H), 3.80(s, 3H), 2.87(t, 4H), 1.51(s, 9H)
실시예 5. tert -부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(화합물 4)의 제조
tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(10.0 g, 0.031 mol), 아세토니트릴(100.0 mL), 탄산수소나트륨(7.8 g, 0.093 mol), 및 3-클로로프로피오닐클로라이드(5.1 g, 0.040 mol)의 혼합물을 20-30℃에서 1시간 동안 교반하여 tert-부틸 (5-(3-클로로프로판아미도)-2-메톡시-4-몰폴리노페닐)카바메이트(화합물 5)를 형성시켰다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(31.3 g, 0.309 mol)을 투입하고 약 7시간 동안 환류 교반 후, 20-30℃로 냉각하고, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 농축하여 표제 화합물 11.5 g을 얻었다. (수율: 98.5%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.11(s, 1H), 8.38(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.41(d, 1H), 6.27(t, 1H), 5.74(d, 1H), 3.85(m, 7H), 2.84(t, 4H), 1.52(s, 9H)
실시예 6. N- (5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 3)의 제조
tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(38.0 g, 0.100 mol), 에탄올(380.0 mL), 및 진한 염산(52.4 g, 0.503 mol)의 혼합물을 50-60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각한 후, 다이클로로메탄(500 mL), 정제수(500 mL), 및 탄산수소나트륨(63.4 g, 0.755 mol)를 투입하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 표제화합물 25.4 g을 얻었다. (수율: 91.7%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.36(d, 1H), 6.25(t, 1H), 5.74(d, 1H), 3.83(m, 9H), 2.83(t, 4H)
실시예 7. N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 2)의 제조
N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(0.2g, 0.721 mmol), 테트라하이드로퓨란(2.0 mL), 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.2 g, 0.721 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.03 g, 0.036 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.04 g, 0.072 mmol), 및 세슘 카보네이트(0.47 g, 1.442 mmol)의 혼합물을 16시간 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각한 후, 정제수(2.0 mL)를 적가 투입하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제화합물 0.32 g을 얻었다. (수율: 84.4%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.15(s, 1H), 9.95(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.98(br, 1H), 8.62(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.30(d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, 4H), 2.86(t, 4H)
실시예 8. N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 2)의 제조
N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(1.0 g, 3.606 mmol), 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(1.0 g, 3.512 mmol), 부탄올(15 mL), 및 진한 염산(0.03 mL, 0.361 mmol)의 혼합물을 약 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(20.0 mL)를 적가 투입하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제화합물 1.23 g을 얻었다. (수율: 64.9%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.15(s, 1H), 9.95(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.98(br, 1H), 8.62(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(m, 2), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.30(d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, 4H), 2.86(t, 4H)
실시예 9. N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 2)의 제조
tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트(0.25g, 0.662 mmol), 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(0.20g, 0.702 mmol), 부탄올 (2mL), 및 진한 염산(0.08 mL, 0.066 mmol)의 혼합물을 약 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(20.0 mL)를 적가 투입하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제화합물 0.2 g을 얻었다. (수율: 57.4%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.95 (br, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (m, 2), 7.51(m, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (t, 4H), 2.86 (t, 4H)
실시예 10. N- (5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸) -3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 1)의 제조
N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(3.0 g, 0.006 mol), 다이메틸아세트아미드(30.0 mL), 다이메틸아민 염산염(0.9 g, 0.011 mol), 및 다이아이소프로필에틸아민(3.7 g, 0.029 mol)의 혼합물을 20-30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(3.6 g, 0.017 mol)를 투입하고, 20-30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(30.0 mL)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 2.9 g을 얻었다. (수율: 92.0％)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.48(m. 2H), 7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.74(q, 1H), 6.44(d, 1H), 5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)

Claims (27)

  1. tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트 또는 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드를 화학식 13의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, N-(5-(4-(4-포르밀-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드의 제조방법:
    <화학식 13>
    Figure 112018073400287-pat00014

    식 중, Z는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드가 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트를 산과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트와 화학식 13의 화합물과의 반응이 산 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드와 화학식 13의 화합물과의 반응이 금속 촉매, 리간드, 및 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 금속 촉매가 팔라듐, 구리, 철, 카드뮴, 아연, 및 니켈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 금속 촉매가 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 아세틸아세토네이트, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 리간드가 2,2'-비스다이페닐포스피노-1,1'-바이나프탈렌, 1,1'-비스다이페닐포스피노페로센, 및 4,5-비스다이페닐포스피노-9,9-다이메틸크산텐으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 염기가 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 소디움 포스페이트, 세슘 카보네이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, N-(5-아미노-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드와 화학식 13의 화합물과의 반응이 산 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트가
    (i) tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트와 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 tert-부틸 (5-아크릴아미도-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법
    에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 11>
    Figure 112018073400287-pat00015

    <화학식 5>
    Figure 112018073400287-pat00016

    식 중, X 및 Y는 서로 독립적으로 할로겐이다.
  14. 제13항에 있어서, 단계(i) 및 단계(ii)가 상기 화학식 5의 화합물을 단리하지 않고, 단일 용기 반응(one-pot reaction)에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 단계(i) 또는 단계(ii)의 반응이 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 소디움 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 tert-부틸 (5-아미노-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)카바메이트가 tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트를 환원시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 환원이 포름산 및 암모늄 포메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 환원이 팔라듐, 팔라듐/카본, 아연, 구리, 마그네슘, 및 플라티늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 tert-부틸 (2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐)카바메이트가 tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)카바메이트를 모르폴린과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 반응이 소듐 하이드라이드, 소듐 C1∼C6 알콕사이드, 포타슘 C1∼C6 알콕사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)카바메이트가 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린을 다이부틸다이카보네이트와 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 13의 화합물이 하기 화학식 14의 화합물을 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드와 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 14>
    Figure 112018073400287-pat00017

    식 중, Z 및 Z'은 서로 독립적으로 할로겐이다.
  23. 삭제
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  26. 삭제
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