KR102668356B1

KR102668356B1 - 날리딕스산 유도체의 화상병 방제제

Info

Publication number: KR102668356B1
Application number: KR1020220002849A
Authority: KR
Inventors: 이일영; 최지혜; 염현석; 최경자; 김헌; 이소영; 임소연
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2022-01-07
Filing date: 2022-01-07
Publication date: 2024-05-21
Anticipated expiration: 2042-01-07
Also published as: KR20230106999A

Abstract

본 발명의 목적은 잠재적인 새로운 화상병 방제제로써 nalidixic acid 유도체 제공에 있으며, 본 발명의 nalidixic acid의 7번 위치가 치환된 1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 유도체의 농학적으로 허용가능한 염은 화상병균에 우수한 억제 효과를 나타내므로 화상병의 치료 및 예방 용도로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 nalidixic acid와 7번 위치가 치환된 1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 유도체의 농학적으로 허용가능한 염 중 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함함으로써 화상병의 치료 및 예방용 방제제로 사용 가능하다.

Description

날리딕스산 유도체의 화상병 방제제 {Fire blight control agent of nalidixic acid derivatives}

본 발명은 날리딕스산(nalidixic acid) 유도체의 화상병 방제제에 관한 것이다.

식물방역법에 근거, 금지 병해충으로 지정, 관리되는 과수화상병에 의한 경제적 피해가 확대되고 있다. 과수 화상병은 2015년 5월 안성시 배나무 과원에서 최초로 발생이 확인된 이래로 천안, 제천, 충주, 원주, 평창, 음성, 연천, 파주, 이천, 용인으로 확산되어 그 피해가 확대되고 있다. 특히 우리나라 사과 주산지인 충북 충주, 제천, 경북 안동, 영주, 의성 청송 등으로 과수 화상병의 발생이 집중되고 있는 충주, 제천 지역에서 제대로 방제가 되지 않을 경우 지리적으로 인접한 경북지역의 사과 주산지까지 피해가 확산 가능성이 크다. 화상병은 항생제 등 화학적 방제로 치료가 될 수 있으나 약제 저항성 균의 발생 빈도가 매우 높아 대체할 수 있는 방제제 개발이 필요한 실정이다.

과수 화상병은 식물병원성 세균인 Erwinia amylovora에 의해 발생하는 식물병으로 사과, 배뿐 아니라 모과, 살구, 자두, 라즈베리 등 장미과에 속하는 28종의 기주식물에 큰 손실을 초래하는 대표적인 식물병원성세균 병해이다. 과수화상병원 세균은 높은 습도를 매우 좋아하며 최적 생육온도가 21-28℃로 국내에서는 5-7월 사이에 발생이 집중되고 있다.

화상병균은 멸균한 과수원 토양 내에서 54일, 비멸균 토양에서 38일간 생존하며 잘라낸 가지에서도 10-29일, 감염되어 제거된 산사나무에서 200일간 생존하며 사과 진딧물에서도 72시간 동안 생존하는 것으로 보고되었다. 화상병균의 확산은 비, 바람, 곤충 등에 의해 확산되기도 하지만 과수원에서 사용되는 전정가위(6시간 생존), 신발(24시간 생존) 등을 통해 타 과수원으로 확산되는 경향이 있다.

화상병의 발생은 미국 동부 지역에서 200 년전 최초로 보고된 이래, 다수의 유럽국가에서 발생하였으며, 최근에는 중국과 경계 지역인 중앙아시아 카자흐스탄과 키르키스탄에서도 발생하고 있으나 상용화된 항생제의 내성이 생겨 방제에 어려운 점이 있다.

화상병균 방제를 사용되는 항생제는 aminoglycoside 계열 항생제인 Streptomycin과 Kasugamycin이 사용되고 있으며 oxytetracycline의 경우 강수량이 적고 건조한 지역에서 화상병 방제에 효과적인 것으로 알려져 있다. 하지만 oxytetracycline의 경우 aminoglycoside 계열 항생제가 가지고 있는 치료 효과와 달리 증식을 억제하는 정균항생제(Bacteriostat)의 특성을 나타낸다.

한국등록특허 제10-2274105호, 액제 제형을 갖는 옥솔린산을 유효성분으로 포함하는 과수 화상병 방제를 위한 수간주사용 조성물 및 이의 용도, 2021년 07월 01일, 등록.

본 발명의 목적은 잠재적인 새로운 화상병 방제제로써 날리딕스산(nalidixic acid) 유도체를 제공하는데 있다.

상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 나프티리딘 유도체 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 포함하는 화상병 방제제를 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁은 (C₁-C₆)알킬이며;

R₂는 히드록시, 아미노, (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)사이클로알킬(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆)알킬아미노, 디(C₁-C₆)알킬아미노, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질옥시, 치환 또는 비치환 페닐아민, 치환 또는 비치환 벤조일아민, 치환 또는 비치환 피페리딘에서 선택되는 치환기로 치환되고,

상기 R₂의 페닐, 벤질옥시, 페닐아민, 벤조일아민 또는 피페리딘은 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환된다.

또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은

(E)-1-에틸-7-((하이드록시이미노)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 1);

(E)-1-에틸-7-((메톡시이미노)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 2);

(E)-7-(((사이클로프로필메톡시)이미노)메틸)-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 3);

(E)-7-(((벤질옥시)이미노)메틸)-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 4);

(E)-1-에틸-4-옥소-7-((페닐이미노)메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 5);

(E)-1-에틸-7-(하이드라지닐리덴메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 6);

(E)-7-((2,2-디메틸하이드라지닐리덴)메틸)-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 7);

(E)-1-에틸-4-옥소-7-((피페리딘-1-일이미노)메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 8);

(E)-1-에틸-4-옥소-7-((2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라지닐리덴)메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 9);

(E)-1-에틸-4-옥소-7-((2-페닐하이드라지닐리덴)메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 10);

(E)-1-에틸-7-((2-(4-메톡시페닐)하이드라지닐리덴)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 11);

(E)-7-((2-벤조일하이드라지닐리덴)메틸)-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 12); 및

(E)-1-에틸-7-((2-(4-플루오로벤조일)하이드라지닐리덴)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 13);

으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 포함하는 화상병 방제제를 제공한다.

또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 나프티리딘 유도체 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 화상병 방제제를 제공한다.

또한 본 발명은 유효성분을 0.001 내지 90 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 화상병 방제제를 제공한다.

또한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 나프티리딘 유도체 또는 이의 이성질체를 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁은 (C₁-C₆)알킬이며;

R₂는 아미노, (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)사이클로알킬(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆)알킬아미노, 디(C₁-C₆)알킬아미노, 치환 또는 비치환 벤질옥시, 치환 또는 비치환 페닐아민, 치환 또는 비치환 벤조일아민에서 선택되는 치환기로 치환되고,

상기 R₂의 벤질옥시, 페닐아민 또는 벤조일아민은 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환된다.

상기 화학식 1의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.

본 발명에서 사용된 용어 "알킬”이란, 선형 또는 분지형의 포화된 C₁ 내지 C₇, 바람직하게는 C₁ 내지 C₅, 보다 바람직하게는 C₁ 내지 C₃의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명에 사용된 용어 “알콕시”란 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미하며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명에서 사용된 용어 “할로” 또는 “할로겐”이란 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미하며, 바람직하게는 브로모, 아이오도일 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 “사이클로알킬”은 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 의미한다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

이하 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 5-치환된 1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 유도체의 제조방법을 상술한다.

본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 naphthyridine-3-carboxylic acid 화합물의 유도체는 하기의 반응식들로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다.

<합성방법 1>

화학구조 1 (Nalidixic acid; 5.0 g, 21.53 mmol)을 Sulfolane (21.5 mL)에 용해시킨 후 Selenium dioxide (2.0 eq.)를 분취하여 넣고 140℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응 종결 후 상기 혼합물을 실온에서 chloroform을 사용하여 용해시키고 celite pad 필터 후 감압 농축하였다. 잔류물을 Diethyl ether로 재결정하여 화학구조 2를 1.64g (31%) 수득하였다.

<합성방법 2>

(상기 화학구조 3-1의 -OR 또는 화학구조 3-2의 -R‘은 상기 화학식 1 R₂에서 본 바와 같이 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)사이클로알킬(C₁-C₃)알콕시, 치환 또는 비치환 벤질옥시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 피페리딘에 해당한다.)

상기 화학구조 2로 나타내는 화합물과 RONH₂·HCl (R의 치환기를 갖는 하이드록실 아민 염)을 공지된 방법에 의해 반응시켜 상기 화학구조 3-1로 나타내는, 본 발명 상기 화학식 1에 해당하는 화합물을 제조할 수 있다.

또한, 상기 화학구조 2로 나타내는 화합물과 R’NH₂·HCl을 공지된 방법에 의해 반응시켜 상기 화학구조 3-2로 나타내는, 본 발명 상기 화학식 1에 해당하는 화합물을 제조할 수 있다.

<합성방법 3>

(상기 화학구조 4-1의 -NHR 또는 화학구조 4-2의 -NRR’은 상기 화학식 1 R₂에서 본 바와 같이 아미노, (C₁-C₆)알킬아미노, 디(C₁-C₆)알킬아미노, 치환 또는 비치환 페닐아민, 또는 치환 또는 비치환 벤조일아민에 해당한다.)

상기 화학구조 2로 나타내는 화합물과 RNHNH₂ (R의 치환기를 갖는 하이드라진)을 공지된 방법에 의해 반응시켜 상기 화학구조 4-1로 나타내는, 본 발명 상기 화학식 1에 해당하는 화합물을 제조할 수 있다.

또한, 상기 화학구조 2로 나타내는 화합물과 RNR’NH₂을 공지된 방법에 의해 반응시켜 상기 화학구조 4-2로 나타내는, 본 발명 상기 화학식 1에 해당하는 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물을 작물에 화상병 방제에 포함한다.

본 발명 화상병 치료제는 작물의 재배시에 발생하는 경엽 (莖葉) 산포, 토양 시용 또는 수면 시용 등에 의해 사용할 수 있다.

본 발명 화상병 치료제는 농약으로서 취할 수 있는 형태, 즉, 수화제, 입제, 분말제, 유제, 수용제, 현탁제, 과립 수화제 등의 농약 제제의 형태로 사용할 수 있다.

고체의 제제에 사용하는 첨가제 및 담체로는, 대두분, 소맥분 등의 식물성 분말, 규조토, 인회석, 석고, 탤크, 벤토나이트, 파이로필라이트, 클레이 등의 광물성 미분말, 벤조산소다, 우레아, 망초 등의 유기 및 무기 화합물 등을 들 수 있다.

액체의 제제에 이용되는 용제로는, 케로신, 자일렌 및 석유계 방향족 탄화수소, 시클로헥산, 시클로헥사논, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 알코올, 아세톤, 트리클로로에틸렌, 메틸이소부틸케톤, 광물유, 식물유, 물 등을 들 수 있다.

또한, 이들 제제에 있어서 균일하고 또한 안정된 형태를 취하기 위해, 필요에 따라 계면 활성제를 첨가할 수 있다. 첨가할 수 있는 계면 활성제는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 폴리옥시에틸렌이 부가된 알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌이 부가된 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌이 부가된 고급 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌이 부가된 소르비탄 고급 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌이 부가된 트리스티릴페닐에테르 등의 비이온성 계면 활성제, 폴리옥시에틸렌이 부가된 알킬페닐에테르의 황산에스테르염, 알킬벤젠술폰산염, 고급 알코올의 황산에스테르염, 알킬나프탈렌술폰산염, 폴리카르복실산염, 리그닌술폰산염, 알킬나프탈렌술폰산염의 포름알데히드 축합물, 이소부틸렌-무수말레산 공중합체 등을 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 수화제, 유제, 플로어블제, 수용제 혹은 과립 수화제는 물에 의해 소정의 농도로 희석하여, 용해액, 현탁액 혹은 유탁액으로서 식물에 산포하는 방법으로 사용된다. 또, 분제ㆍ입제는 그대로 식물에 산포하는 방법으로 사용된다.

본 발명의 화상병 치료제 중에 있어서의 유효 성분량은, 통상적으로 제제 전체에 대하여, 바람직하게는 0.0~90 중량％, 보다 바람직하게는 0.05~85 중량％이다.

본 발명의 화상병치료제의 시용량은 기상 조건, 제제 형태, 시용 시기, 시용 방법, 시용 장소, 방제 대상 병해, 대상 작물 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 헥타르당 유효성분 화합물량으로서 1~1,000g, 바람직하게는 10~100g이다.

수화제, 유제, 현탁제, 수용제, 과립 수화제 등을 물로 희석하여 시용하는 경우, 그 시용 농도는 1~1000ppm, 바람직하게는 10~250ppm이다.

본 발명의 목적은 잠재적인 새로운 화상병 방제제로써 nalidixic acid 유도체 제공에 있으며, 본 발명의 nalidixic acid의 7번 위치가 치환된 1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 유도체의 농학적으로 허용가능한 염은 화상병균에 우수한 억제 효과를 나타내므로 화상병의 치료 및 예방 용도로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 nalidixic acid와 7번 위치가 치환된 1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3- carboxylic acid 유도체의 농학적으로 허용가능한 염 중 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함함으로써 화상병의 치료 및 예방용 방제제로 사용 가능하다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서는 자명할 것이다.

<제조실시예. 1-Ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 유도체의 제조>

실시예 1. ( E )-1-Ethyl-7-((hydroxyimino)methyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 1)의 제조

1-에틸-7-포밀-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 엑시드 (100 mg; 0.40 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시킨 후 1N 수산화나트륨 수용액 (0.81 mL)에 용해된 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (56.4 mg; 0.8 mmol)을 넣고 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후 형성된 고체를 에탄올 (2 mL)을 사용하여 세척하였다. 세척한 고체는 실리카 흡착 후 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH = 49:1)를 통해 상기 화학식의 화합물 1을 흰색 고체 형태로 78 mg 수득하였다 (73%).

¹H NMR (300MHz, Acetone) δ14.55 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 2. ( E )-1-Ethyl-7-((methoxyimino)methyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 2)의 제조

1-에틸-7-포밀-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 엑시드 (100 mg; 0.40 mmol)을 에탄올 (4 mL)에 용해시킨 후 증류수 (0.2 mL)에 용해된 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (34 mg; 0.40 mmol)을 넣고 1 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 형성된 고체를 에탄올 (2 mL)을 사용하여 세척하였다. 세척한 고체는 실리카 흡착 후 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH = 49:1)를 통해 상기 화학식의 화합물 2를 흰색 고체 형태로 32 mg 수득하였다 (28%).

¹H NMR (300MHz, Acetone) δ14.51 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 3. ( E )-7-(((Cyclopropylmethoxy)imino)methyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 3)의 제조

O-사이클로프로필메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일하게 실시하여 화합물 3을 흰색 고체 형태로 수득하였다 (22%).

¹H NMR (300MHz, Acetone) δ 14.53 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36-1.19 (m, 1H), 0.68-0.56 (m, 2H), 0.44-0.36 (m, 2H).

실시예 4. ( E )-7-(((Benzyloxy)imino)methyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 4)의 제조

O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일하게 실시하여 화합물 4를 흰색 고체 형태로 수득하였다 (12%).

¹H NMR (400MHz, Acetone) δ 14.51 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 5. ( E )-1-Ethyl-4-oxo-7-((phenylimino)methyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 5)의 제조

1-에틸-7-포밀-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 엑시드 (50 mg; 0.20 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시킨 후 아닐린 (55 uL; 0.6 mmol)을 넣고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후 형성된 고체를 에탄올 (2 mL)을 사용하여 세척하였다. 세척한 고체는 실리카 흡착 후 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH = 49:1)를 통해 상기 화학식의 화합물 5를 노란색 고체 형태로 8 mg (12%) 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.74 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 149 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 6. ( E )-1-Ethyl-7-(hydrazineylidenemethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 6)의 제조

1-에틸-7-포밀-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 엑시드 (100 mg; 0.4 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시킨 후 64% 하이드라진 모노하이드레이트 (320 uL, 4 mmol)을 넣고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후 형성된 고체를 에탄올 (2 mL)을 사용하여 세척하였다. 세척한 고체는 실리카 흡착 후 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH = 49:1)를 통해 상기 화학식의 화합물 6을 연한 노란색 고체 형태로 50 mg (47%) 수득하였다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.13 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 7. ( E )-7-((2,2-Dimethylhydrazineylidene)methyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 7)의 제조

1-에틸-7-포밀-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 엑시드 (100 mg; 0.40 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시킨 후 1N 수산화나트륨 수용액 (0.42 mL)에 용해된 다이메틸하이드라진 하이드로클로라이드 (40 mg; 0.40 mmol)을 넣고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후 형성된 고체를 에탄올 (2 mL)을 사용하여 세척하였다. 세척한 고체는 실리카 흡착 후 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH = 49:1)를 통해 상기 화학식의 화합물 7을 연한 노란색 고체 형태로 44 mg 수득하였다 (15%).

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 15.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 8. ( E )-1-Ethyl-4-oxo-7-((piperidin-1-ylimino)methyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 8)의 제조

1-에틸-7-포밀-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 엑시드 (100 mg; 0.40 mmol)을 에탄올 (4 mL)에 용해시킨 후 아미노피페리딘 (44 uL, 0.40 mmol)을 넣고 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 형성된 고체를 에탄올 (2 mL)을 사용하여 세척하였다. 세척한 고체는 실리카 흡착 후 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH = 49:1)를 통해 상기 화학식의 화합물 8을 노란색 고체 형태로 8 mg 수득하였다 (6%).

¹H NMR (400MHz, Acetone) δ 14.85 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.77 (qd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m, 4H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.57 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 9. ( E )-1-Ethyl-4-oxo-7-((2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)hydrazineylidene)methyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 9)의 제조

3-(트리플루오로메틸)페닐하이드라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일하게 실시하여 화합물 9를 노란색 고체 형태로 수득하였다 (76%).

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 14.97 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 10. ( E )-1-Ethyl-4-oxo-7-((2-phenylhydrazineylidene)methyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 10)의 제조

1-에틸-7-포밀-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 엑시드 (50 mg; 0.20 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시킨 후 페닐하이드라진 (120 uL, 0.60 mmol)을 넣고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후 형성된 고체를 에탄올 (2 mL)을 사용하여 세척하였다. 세척한 고체는 실리카 흡착 후 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH = 49:1)를 통해 상기 화학식의 화합물 10을 노란색 고체 형태로 46 mg 수득하였다 (68%).

¹H NMR (300MHz, Acetone) δ 14.78 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73-8.68 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.79 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 11. ( E )-1-Ethyl-7-((2-(4-methoxyphenyl)hydrazineylidene)methyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 11)의 제조

4-(메톡시)페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일하게 실시하여 화합물 11을 주황색 고체 형태로 수득하였다 (28%).

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 11.23 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 4.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 12. ( E )-7-((2-benzoylhydrazineylidene)methyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 12)의 제조

1-에틸-7-포밀-4-옥소-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 엑시드 (100 mg; 0.40 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시킨 후 벤조하이드라자이드 (56 mg, 0.40 mmol)을 넣고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후 형성된 고체를 에탄올 (2 mL)을 사용하여 세척하였다. 세척한 고체는 실리카 흡착 후 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH = 49:1)를 통해 상기 화학식의 화합물 12를 연한 분홍색 고체 형태로 94 mg 수득하였다 (26%).

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 14.79 (s, 1H), 12.34 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.70-7.51 (m, 3H), 4.69 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 13. ( E )-1-Ethyl-7-((2-(4-fluorobenzoyl)hydrazineylidene)methyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid(화합물 13)의 제조

4-플루오로벤좌이드라자이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 12와 동일하게 실시하여 화합물 13을 노란색 고체 형태로 수득하였다 (24%).

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 14.79 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12-7.99 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

<실험예 1. 화상병균에 대한 화합물의 살균 활성>

화합물들의 식물병원성 세균인 과수 화상병균(Erwinia amylovora)에 대한 살균 활성을 조사하기 위하여 최소억제농도(minimum inhibitory concentration, MIC) 실험을 실시하였다. 화상병균은 MGY broth(D-mannitol 10g; L-glutamic acid 2g; KH₂PO₄ 0.5g; NaCl 0.2g; MgSO₄·7H₂0 0.2g; yeast extract 1g; 증류수 1L, pH 7.0) 배지에 접종하고 30℃에서 150rpm으로 1일 동안 진탕배양하여 준비하고 새로운 MGY broth 배지로 희석하였다.

96-웰 플레이트의 100μl 웰에 DMSO로 용해한 화합물들이 각각 0.1, 0.2, 0.4, 0.8, 1.6, 3.1, 6.3, 12.5, 25, 50, 100μg/mL의 농도가 되도록 처리하였으며, 화상병균은 1 × 10⁴bacterial cells/ml이 포함하도록 세균 현탁액을 접종하였다. 이때 DMSO의 함량은 1% 미만이었고, 1% DMSO만 첨가한 것을 무처리구로 사용하였다. 30℃에서 2일 동안 배양한 다음 육안으로 관찰했을 때, 세균의 생장이 완전히 억제되는 농도를 최소억제농도(minimum inhibitory concentration, MIC)로 결정하였다.

상기 실시예에서 얻어진 화합물의 화상병 방제에 대한 효능을 다음과 같이 확인하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

상기 표 1에서 보이는 바와 같이 본 발명의 Nalidixic acid 유도체인 화합물이 비교물질(oxolinic acid)과 비교하여 화상병 방제에 대하여 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 나프티리딘 유도체 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 포함하는 화상병 방제제.
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R₁은 (C₁-C₆)알킬이며;
R₂는 히드록시, 아미노, (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)사이클로알킬(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆)알킬아미노, 디(C₁-C₆)알킬아미노, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 페닐아민에서 선택되는 치환기로 치환되고,
상기 R₂의 치환 페닐 또는 페닐아민은 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환된다.
상기 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
(E)-1-에틸-7-((하이드록시이미노)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 1);
(E)-1-에틸-7-((메톡시이미노)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 2);
(E)-7-(((사이클로프로필메톡시)이미노)메틸)-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 3);
(E)-1-에틸-4-옥소-7-((페닐이미노)메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 5);
(E)-1-에틸-7-(하이드라지닐리덴메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 6);
(E)-7-((2,2-디메틸하이드라지닐리덴)메틸)-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 7);
(E)-1-에틸-4-옥소-7-((피페리딘-1-일이미노)메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 8);
(E)-1-에틸-4-옥소-7-((2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라지닐리덴)메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 9);
(E)-1-에틸-4-옥소-7-((2-페닐하이드라지닐리덴)메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 10); 및
(E)-1-에틸-7-((2-(4-메톡시페닐)하이드라지닐리덴)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실릭 애시드(화합물 11);
으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 포함하는 화상병 방제제.
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