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KR102651768B1 - 분석을 실시하기 위한 유체 시스템 - Google Patents

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KR102651768B1
KR102651768B1 KR1020187004165A KR20187004165A KR102651768B1 KR 102651768 B1 KR102651768 B1 KR 102651768B1 KR 1020187004165 A KR1020187004165 A KR 1020187004165A KR 20187004165 A KR20187004165 A KR 20187004165A KR 102651768 B1 KR102651768 B1 KR 102651768B1
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fluid
channel
liquid
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KR1020187004165A
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파브라 호르디 까레라
마띠아스 꾸빨
히베르뜨 라파엘 브루
까싸스 안나 꼬멘헤스
Original Assignee
스타트-다이아그노스티카 앤드 이노베이션, 에스.엘.
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Publication date
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Abstract

유체 테스팅 시스템 및 이용 방법이 제공된다. 유체 테스팅 시스템은 마이크로유체 채널, 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함한다. 마이크로유체 채널은 마이크로유체 채널을 통한 유체의 도입 및/또는 추출을 위한 하나의 포트만을 갖는다. 제1 챔버는 마이크로유체 채널의 말단 단부에 배치된다. 제2 챔버는 유체 채널에 커플링되고, 제2 챔버에 대한 각각의 개구부가 동작 중에 중력 벡터에 실질적으로 평행하게 정렬되도록, 정렬된다.

Description

분석을 실시하기 위한 유체 시스템
본 발명의 실시예는 임상 진단 도구의 분야에 관한 것이다.
분자 테스팅 및 면역분석 기술 자동화의 복잡성을 감안할 때, 환자 부근의 테스팅 셋팅에서 임상적으로 이용할 수 있는 적절한 성능을 제공하는 제품이 부족하다. 전형적인 분자 테스팅은 시약의 정확한 투여량, 샘플 도입, DNA 또는 RNA를 추출하기 위한 세포의 용해, 정제 단계, 및 후속 검출을 위한 증폭을 포함하는 다양한 프로세스를 포함한다. 이러한 프로세스의 일부를 자동화하는 중앙 실험실 로봇 플랫폼이 있지만, 짧은 전환 시간을 필요로 하는 많은 테스트의 경우에, 중앙 실험실은 요구되는 시간 요건 이내에 결과를 제공할 수 없다.
그러나, 합리적인 비용으로 정확하고 신뢰할 수 있는 결과를 제공하는 임상적 셋팅의 시스템을 구현하는 것은 어렵다. 여러 가지 분자 테스팅 기술의 복잡한 특성을 감안하면, 테스팅 매개변수를 신중하게 제어하지 않거나 환경 조건이 이상적이지 않은 경우에, 결과에 오류가 발생하기 쉽다.
분자 기술이 이전의 참조 방법보다 낮은 농도에서 탁월한 감도 수준을 갖는다는 사실은, 위양성을 갖는 잘못된 콜(erroneous calls with false positives)을 방지하면서, 임상적으로 관련된 결론을 획득하는 것을 다소 어렵게 만든다. 이러한 문제를 최소화하기 위해서, 특히 병원체 미생물을 검출하는 경우에, 테스트는 정량화 능력을 가져야 한다. 그에 따라, 확신이 가는 결론을 내리기에 충분한 데이터를 통합하기 위해서 다중화된 분석 및 테스트의 어레이를 실시하는 것이 점점 더 필요하게 되었다. 마이크로어레이 면역분석과 같은 기술이 매우 높은 다중화 능력을 제공하지만, 그들의 주된 한계는 결과 획득의 속력이 늦다는 것이고, 이는 종종 환자 관리에 긍정적인 영향을 주지 못한다.
유체 테스팅 시스템 및 이용 방법이 제공된다. 각각의 테스팅 장소의 동시적인 유체 제어는 테스팅 시간을 줄이고 여러 테스팅 장소들 사이에서 반복 가능한 결과를 획득할 수 있는 가능성을 높인다.
실시예에서, 유체 테스팅 시스템은 마이크로유체 채널, 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함한다. 마이크로유체 채널은 마이크로유체 채널을 통한 유체의 도입 및/또는 추출을 위한 하나의 포트만을 갖는다. 제1 챔버는 마이크로유체 채널의 말단 단부에 배치된다. 제2 챔버는 유체 채널에 커플링되고, 제2 챔버에 대한 각각의 개구부가 동작 중에 중력 벡터에 실질적으로 평행하게 정렬되도록, 정렬된다.
예시적인 방법이 설명된다. 방법은, 액체가 마이크로유체 채널에 커플링된 제1 챔버 내에 저장된 하나 이상의 시약에 도달할 때까지, 마이크로유체 채널의 유일한 포트를 통해서 액체를 유동시키는 단계를 포함한다. 그 후에, 방법은 표적 액체를 형성하기 위해서 하나 이상의 시약의 적어도 일부를 액체 내에서 재-부유시키는 단계(re-suspending)를 포함한다. 이어서, 표적 액체는 마이크로유체 채널을 통해서 그리고 제1 챔버로부터 멀리 유동된다. 이어서, 방법은, 표적 액체가 마이크로유체 채널에 커플링된 제2 챔버를 통해서 유동하도록, 표적 액체를 마이크로유체 채널 내에서 전후로 유동시키는 단계를 포함한다. 방법은 표적 액체 내에서 하나 이상의 재-부유된 시약의 적어도 일부를 제2 챔버 내에 배치된 하나 이상의 시약과 반응시키는 단계 및 마이크로유체 채널의 유일한 포트를 통해서 마이크로유체 채널의 외부로 표적 액체를 유동시키는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 유체 테스팅 시스템은 마이크로유체 채널, 복수의 챔버, 및 마이크로유체 채널의 말단 단부에 배치된 챔버를 포함한다. 마이크로유체 채널은 마이크로유체 채널을 통한 유체의 도입 및/또는 추출을 위한 하나의 포트만을 갖는다. 복수의 챔버의 각각의 길이가 중력 벡터에 실질적으로 평행하게 정렬되도록, 복수의 챔버의 각각이 직렬 배열로 마이크로유체 채널에 커플링된다.
본원에 포함되고 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면이 본 발명의 실시예를 도시하고, 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하기 위한 그리고 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 실시예를 만들고 이용할 수 있게 하기 위한 역할을 추가적으로 한다.
도 1a는 실시예에 따른 테스트 카트릿지 시스템의 도면이다.
도 1b는 실시예에 따른 테스트 카트릿지 시스템의 다른 도면을 디스플레이한다.
도 2는 실시예에 따른, 유체 테스팅 배열체를 도시한다.
도 3은 실시예에 따른, 복수의 유체 테스팅 배열체를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 몇몇 실시예에 따른, 유체 테스팅 배열체의 도면을 도시한다.
도 5는 실시예에 따른, 다른 유체 테스팅 배열체를 도시한다.
도 6은 실시예에 따른, 예시적인 유체 테스팅 방법을 도시한다.
첨부 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명할 것이다.
비록 구체적인 구성 및 배열이 설명되지만, 이러한 것은 단지 설명을 위한 것임을 이해하여야 한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고도, 다른 구성 및 배열이 이용될 수 있다는 것을 알 것이다. 본 발명이 또한 다양한 다른 적용예에서 이용될 수 있다는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
명세서에서 "일 실시예", "실시예", "예시적인 실시예" 등에 대한 언급은, 설명된 실시예가 특별한 특징, 구조, 또는 특성을 포함할 수 있으나, 모든 실시예가 그러한 특별한 특징, 구조, 또는 특성을 반드시 포함하지 않을 수도 있다는 것을 주목하여야 한다. 또한, 그러한 문구가 반드시 동일한 실시예를 언급하는 것은 아니다. 또한, 특별한 특징, 구조, 또는 특성이 실시예와 관련하여 설명될 때, 명시적으로 설명되었거나 그렇지 않았거나 간에, 다른 실시예와 함께 그러한 특징, 구조, 또는 특성을 실시하는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술자의 지식에 포함된다는 것을 제시할 것이다.
본원에서 설명된 일부 실시예는, 면역분석, PCR, DNA 혼성화(hybridization) 등과 같은, 다양한 분자 테스트를 실시하기 위한 테스트 카트릿지 시스템 내에 통합된 마이크로유체 배열체에 관한 것이다. 실시예에서, 테스트 카트릿지는 그러한 테스트를 실시하는데 필요한 모든 구성요소를 하나의, 일회용 패키지 내로 통합한다. 테스트 카트릿지는, 테스트 카트릿지 내에서 발생되는 반응과 관련된 데이터를 제공하는 외부 측정 시스템에 의해서 분석되도록 구성될 수 있다. 실시예에서, 테스트 카트릿지는 각각의 테스팅 챔버로 광학적 검출을 실시하기 위한 투명 창을 갖는 복수의 테스팅 챔버를 포함한다.
일 예에서, 단일 테스트 카트릿지는 주어진 샘플로 면역분석의 어레이를 실시하기 위해서 이용될 수 있다. 테스트 카트릿지는 면역분석을 실시하기 위해서 카트릿지 내로 통합된 밀봉 챔버 내에서 유지되는 모든 필요 버퍼, 시약 및 라벨(label)을 포함한다.
분자 진단 기구의 주된 한계 중 하나는 교차 오염, 반입 오염(carry-over contamination)과 같은 오염과 연관된 문제이다. 본원에서 설명되는 실시예는, 설계에 의해서, 기구에 대한 샘플의 오염을 실질적으로 방지한다.
일 실시예에서, 테스트 카트릿지는 제조 프로세스 중에 밀봉된, 자가-함유형(self-contained) 액체 또는 건조된 시약을 제공한다. 시약 및 도입된 샘플은 환경과 또는 기구의 어떤 부분과도 접촉되지 않는다. 테스트 카트릿지의 이러한 특징은 또한 많은 실험실 및 병원이 제품의 사용 이후에 제품을 안전하게 폐기하는데 있어서 중요하다.
테스트의 어레이를 실시하기 위해서, 테스트 카트릿지는 복수의 테스팅 챔버뿐만 아니라 복수의 유체 채널을 포함한다. 유체 채널은 다양한 테스팅 챔버를 연결하도록, 그리고 테스트 카트릿지의 다른 부분에 액체를 전달하도록 설계될 수 있다. 유체 채널은 유체 채널을 따른 연결 챔버들 내에서 면역분석을 실시하는 것을 돕도록 설계될 수 있다.
테스트 카트릿지 시스템의 구성요소와 관련된 일부 상세 내용이 도면을 참조하여 설명된다. 각각의 물리적 구성요소의 도시는 제한을 의미하지 않는다는 것 그리고 본원의 설명에서 주어진 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않고도 임의의 구성요소를 재배열 또는 달리 변경하는 방법을 인지할 수 있을 것임을 이해하여야 한다. 테스트 카트릿지 시스템에 관한 추가적인 상세 내용은 공동-계류중인 미국 출원 제13/836,845호에서 찾아볼 수 있을 것이며, 그러한 출원의 개시내용은 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다.
도 1a는 실시예에 따른, 예시적인 테스트 카트릿지 시스템(100)을 도시한다. 테스트 카트릿지 시스템(100)은, 다양한 유체 챔버, 채널, 및 저장용기를 수용할 수 있는 카트릿지 하우징(102)을 포함한다. 샘플은, 실시예에 따라, 샘플 포트(104)를 통해서 카트릿지 하우징(102) 내로 도입될 수 있다. 예에서, 샘플 포트(104)는 고체, 반-고체, 또는 액체 샘플을 수용한다. 샘플 포트(104)는 또한, 샘플을 카트릿지 하우징(102) 내의 챔버 또는 유체 채널 내로 주입하기 위해서 주사기의 바늘을 수용하도록 설계될 수 있다. 다른 실시예에서, 카트릿지 하우징(102)은 샘플을 도입하기 위한 하나 초과의 유입구를 포함한다. 카트릿지 시스템(100)의 다양한 챔버 및 채널에 관한 추가적인 상세 내용을 함께-계류중인 미국 출원 제13/836,845호에서 찾아 볼 수 있을 것이다.
실시예에 따라, 카트릿지 시스템(100)은, 카트릿지 하우징(102) 내에서 안내부(106)를 따라서 측방향으로 이동되는 전달 챔버를 포함할 수 있다. 이러한 전달 챔버는 여러 유체 포트를 전달 챔버와 정렬시키기 위해서 그리고 카트릿지 시스템(100)의 여러 유체 채널 및 챔버 전체를 통한 유체의 이동을 제어하기 위해서 이용될 수 있다.
카트릿지 시스템(100)은 실시예에 따른 하나 이상의 관통-홀(108)을 포함한다. 관통-홀(108)은 카트릿지 시스템(100)의 얇은 부분 상에 위치될 수 있다. 일 예에서, 이러한 얇은 부분은 카트릿지 하우징(102) 내의 많은 유체 챔버로부터 멀리 위치된다. 관통-홀(108)은 다양한 시약이 관통-홀(108) 내에 배치되어 홀을 효과적으로 "틀어 막을" 수 있게 한다. 따라서, 시약은 관통-홀(108) 내에 편안하게 피팅되는(snugly fit) 작은 플러그 상에 배치될 수 있다. 시약의 예는 고정된 항체, 단백질, 효소, 단일-가닥 또는 이중-가닥 DNA 또는 RNA를 포함할 수 있다. 실질적인 누출-방지 피팅을 보장하기 위해서, 플러그의 연부 주위에서 가스켓 밀봉부가 이용될 수 있다. 이러한 플러그에 관한 추가적인 상세 내용이 도 4을 참조하여 이하에서 설명된다.
도 1b는 실시예에 따른, 예시적인 테스트 카트릿지 시스템(100)의 배면도를 도시한다. 수 많은 유체 채널을 카트릿지 하우징(102) 내에서 볼 수 있다. 일 예에서, 이러한 유체 채널은 마이크로유체 채널이고, 유체는 채널을 통해서 층류 유동 체제로 유동한다. 따라서, 마이크로유체 채널의 치수는 예를 들어 5 mm2 미만, 1mm2 미만, 10,000 ㎛2 미만, 5,000 ㎛2 미만, 1,000 ㎛2 미만, 또는 500 ㎛2 미만의 횡단면을 가질 수 있다.
실시예에 따라, 여러 유체 테스팅 지역이 카트릿지 하우징(102) 내에 통합된다. 예를 들어, 테스팅 지역(110)은 복수의 유체 테스팅 배열체를 포함할 수 있고, 각각의 유체 테스팅 배열체는, 테스트 카트릿지(100)의 다른 측면으로부터의 관통-홀(108)의 하나와 정렬되는 개구부(112)를 갖는다. 따라서, 개구부(112)의 각각은, 시약으로 틀어 막힐 때, 다양한 생물학적 및 화학적 테스트를 위한 테스팅 챔버를 형성한다. 이러한 테스트는, 단지 몇몇을 지명하면, 면역분석, 효소 상호 작용, 세포 반응, 또는 DNA 혼성화를 포함할 수 있다. 실시될 수 있는 다른 테스트는 주어진 본원의 개시 내용의 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 테스팅 지역(110) 내에 도시된 각각의 테스팅 배열체와 관련한 추가적인 상세 내용은 도 2를 참조하여 이하에서 설명된다.
다른 유체 지역(114)은, 실시예에 따른, 직렬 배열로 연결된 복수의 챔버를 포함한다. 이러한 챔버는 희석을 위해서 그리고 시스템 내의 다른 챔버 및 유체 채널에 정확한 투여 농도를 제공하기 위해서 이용될 수 있다. 도시된 유체 지역(114)과 관련한 추가적인 상세 내용은 도 5를 참조하여 이하에서 설명된다. 다른 다양한 유체 채널(116)이 또한 도시되어 있고, 카트릿지 하우징(102) 내의 여러 챔버들 사이에서 유체를 안내하기 위해서, 그리고 유체를 여러 챔버로/여러 챔버로부터 테스팅 지역(110) 또는 유체 지역(114)에 도시된 채널 중 임의의 채널로 안내하기 위해서 이용될 수 있다.
도 2는 실시예에 따른, 유체 테스팅 배열체(200)의 예를 도시한다. 일 예에 따라, 유체 테스팅 배열체(200)가 최대 유효성을 위해서 이용되도록 설계된 배향을 제공하기 위해서, 중력 벡터가 또한 도시되어 있다. 다른 배향이 또한 가능할 수 있으나, 다른 배향은 채널 내에 원치 않는 기포가 형성되게 할 수 있다.
실시예에 따라, 유체 테스팅 배열체(200)는 단지 하나의 포트(204)를 갖는 마이크로유체 채널(202)을 포함한다. 마이크로유체 채널(202)의 타 단부는 폐쇄된 챔버(216)에서 종료된다. 이러한 폐쇄된 챔버는, 유체가 포트(204)를 통해서 마이크로유체 채널(202)을 통해서 밀릴 때 마이크로유체 채널(202) 내에 포획된 공기를 위한 저장용기로서 작용한다. 폐쇄된 챔버(216)를 포함시키는 것은 공기가 시스템을 빠져 나가게 할 수 있는 환기부의 이용 필요성을 대체한다. 환기부를 가지지 않는 것은, 누출 및 오염 가능성의 감소와 같은, 장점을 제공한다.
마이크로유체 채널(202)은 마이크로유체 채널(202)의 길이를 따라서 배치된 하나 이상의 챔버 또는 확대된 지역을 가질 수 있다. 예를 들어, 마이크로유체 채널(202)은, 206a 및 206b과 같은, 하나 이상의 채널 확대부(206)를 포함할 수 있다. 채널 확대부(206a 및 206b)는 액체 감지 지역으로서 작용할 수 있다. 따라서, 채널 확대부(206a 및 206b)는, 액체가 채널 확대부(206a 및 206b) 내에 존재하는지의 여부를 결정하기 위한 하나 이상의 외부 광학 탐침과 함께 이용될 수 있다. 이러한 결정을 이용하여 테스트 카트릿지 시스템(100)의 다른 기능을 활성화시킬 수 있다. 다른 실시예에서, 채널 확대부(206a 및 206b)는, 패터닝된 저항 센서와 같은 통합된 센서를 포함하여, 유체의 존재 또는 유량을 표시할 수 있다.
마이크로유체 채널(202)은 또한 혼합 챔버(208)와 커플링될 수 있다. 실시예에서, 혼합 챔버(208)는 마이크로유체 채널(202)보다 큰 횡단면 치수를 갖는다. 혼합 챔버(208) 내의 유체 체제가 더 이상 층류가 아니고, 난류가 되도록, 이러한 큰 횡단면 치수가 선택될 수 있다. 포트(204)에 인가되는 압력을 변경함으로써, 샘플 용액이 혼합 챔버(208) 내에서 전후로 이동될 수 있고, 그에 따라 유체의 수동적 혼합을 제공할 수 있다. 실시예에 따라, 혼합 챔버(208)에 대한 개구부가 중력 벡터와 실질적으로 정렬되도록, 혼합 챔버(208)가 정렬된다. 이러한 정렬은 유체가 혼합될 때 챔버 내의 기포의 생성을 감소시키는데 도움을 준다.
마이크로유체 채널(202)은 또한 테스팅 챔버(210)를 포함한다. 일 예에서, 테스팅 챔버(210)는 마이크로유체 채널(202) 내에서 혼합 챔버(208)보다 더 하류에 위치된다. 테스팅 챔버(210)는 도 1a에 도시된 관통-홀(108) 중 하나의 위에 정렬될 수 있다. 따라서, 시약은, 도 4에 도시된 바와 같은 플러그 삽입체를 이용하여, 테스팅 챔버(210)의 일 측면을 "틀어 막는 것"에 의해서 테스팅 챔버(210) 내로 배치될 수 있다. 테스팅 챔버(210)의 기하형태는 테스팅 챔버(210) 내의 여러 시약과의 상호 작용을 위한 큰 표면적을 허용한다. 예를 들어, 테스팅 챔버(210)의 직경은 표준-크기의 96-웰 플레이트(well plate), 24-웰 플레이트, 48-웰 플레이트, 또는 384-웰 플레이트 중 하나의 플레이트의 직경과 실질적으로 유사하도록 선택될 수 있다. 테스팅 챔버(210) 내의 유체 부피는 50 μL 미만일 수 있다. 일 예에서, 테스팅 챔버(210) 내의 유체 부피는 10 내지 30 μL이다. 테스팅 챔버(210)의 부피는 50 μL 샘플 용액에 의해서 완전히 충진될 수 있을 정도로 충분히 크게 설계될 수 있다. 실시예에서, 테스팅 챔버(210)의 개구부는 중력 벡터에 실질적으로 평행하게 정렬된다. 개구부가 이러한 방식으로 정렬되면, 챔버는 유체 채널을 따라서 배치될 수 있고, 그에 따라 유체는 하단부로부터 위쪽으로 챔버를 충진할 수 있다. 테스팅 챔버(210)를 이러한 방식으로 충진함으로써, 기포의 발생이 감소될 수 있다. 일 실시예에서, 테스팅 챔버(210)는 시약 상호 작용을 위한 표면적을 증가시키기 위해서 복수의 비드(bead)를 포함할 수 있다. 포트(204)에 인가되는 압력을 변경함으로써, 샘플 용액이 테스팅 챔버(210) 내에서 전후로 이동될 수 있고, 그에 따라 테스팅 챔버(210) 내에 고정된 시약과 샘플 용액 내의 시약 사이의 상호 작용을 최대화할 수 있다.
테스팅 챔버(210) 내의 유체 체제가 더 이상 층류가 아니고, 난류가 되도록, 테스팅 챔버(210)의 큰 횡단면 치수가 선택될 수 있다. 이러한 난류 유동은 테스팅 챔버(210) 내의 고정된 시약과 용액 내의 시약 사이의 반응 속도를 높인다. 실시예에 따라, 테스팅 챔버(210)에 대한 개구부가 중력 벡터와 실질적으로 정렬되도록, 테스팅 챔버(210)가 정렬된다. 이러한 정렬은, 샘플 용액이 테스팅 챔버(210) 내에서 전후로 이동될 때, 챔버 내의 공기 기포의 생성을 감소시키는데 도움을 준다.
테스팅 챔버(210) 내의 시약 상호 작용의 검출은 테스트 카트릿지 시스템(100)이 내부에 배치된 분석기에 커플링된 외부 광원 및 광검출기를 이용하여 이루어질 수 있다. 따라서, 광학적 검출을 허용하기 위해서, 테스팅 챔버(210)의 임의의 벽 또는 커버가 투명할 수 있다. 일 예에서, 광검출기는 하나 이상의 파장에서 테스팅 챔버(210) 내의 액체를 통한 흡광도를 측정한다. 다른 예에서, 광검출기는 테스팅 챔버(210) 내의 형광 화합물로부터 발생된 형광 신호를 측정한다. 실시예에서, 형광 측정은 테스팅 챔버(210)의 아래로부터 취해진다. 테스팅 챔버(210)는 다른 검출 수단, 예를 들어, 전기화학적, 전기기계적, 표면 플라스몬(plasmon) 공진, 시간-분해된 형광, 등을 위해서 구성될 수 있다.
저장 챔버(212)는 마이크로유체 채널(202)을 따라서 그리고 테스팅 챔버(210)보다 하류에 위치될 수 있다. 저장 챔버(212)는 동결된 또는 동결건조된 피분석물과 같은 건조 화학물질을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 저장 챔버(212)는 건조 시약(214) 또는 생물학적 샘플을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 저장 챔버(212) 내에서 동결 건조될 수 있다. 그러한 생물학적 또는 화학적 화합물은 사용시까지 긴 기간 동안 저장 챔버(212) 내에 저장될 수 있다. 일 실시예에 따라, 저장 챔버(212)의 치수는 구체적으로, 약 몇 밀리미터 직경의, (건조된 화학물질 비드와 같은) 건조된 시약(214)의 크기에 피팅되도록 설계될 수 있다. 일 예에서, 저장 챔버(212)를 향해서 끌어 당겨진 유체는 유체 내의 건조된 시약(214)과 혼합되고 그러한 시약을 재-부유시킨다. 이어서, 재부유된 시약을 갖는 액체는 분석을 위해서 테스팅 챔버(210)를 향해서 역으로 끌어 당겨질 수 있다.
마이크로유체 채널(202)을 따른 여러 챔버는 적용예 및 실시되는 테스트에 따라서 전략적으로 배치될 수 있다. 예를 들어, 도 2에 도시된 배열체에서, 버퍼 액체가, 인가된 양압에 의해서, 포트(204)를 통해서 그리고 저장 챔버(212) 주위 전체로 강제되어, 건조된 시약(214)을 버퍼 용액 내에 재-부유시키고 그에 따라 테스트 용액을 형성한다. 다음에, 포트(204)에서 인가된 음압에 의해서, 또는 이전에 인가된 양압을 해제하는 것에 의해서, 테스트 용액이 마이크로유체 채널(202)을 통해서 역으로 끌어 당겨질 수 있다. 테스트 용액은 채널 확대부(206a)까지 전부 되돌아 갈 수 있다. 이 이후에, 유체는 채널 확대부(206a)와 저장 챔버(212) 사이에서 다수의 횟수로 전후로 강제되어, 혼합 챔버(208) 및 테스팅 챔버(210) 모두를 통과할 수 있다. 이러한 방식으로, 유체는 혼합 챔버(208)를 통해서 계속 혼합되는 한편, 테스팅 챔버(210) 내의 포착된(captured) 시약과 상호 작용 한다. 면역분석의 예에서, 포착 항체가 테스팅 챔버(210) 내에서 고정되는 한편, 테스트 용액 내에 존재하는 단백질이 포착 항체에 도입된다. 결합 반응은 양성(positive) 테스트 결과를 나타낼 수 있다(형광 신호를 생성할 수 있다). 테스트 용액이 테스팅 챔버(210)를 통해서 도입되고 충분한 시간이 되면, 그 용액은 포트(204)의 외부로 끌어 당겨질 수 있고, (예를 들어, 잘못된 양성을 제거하기 위해서) 다른 세척 용액이 도입되어 테스팅 챔버(210) 내의 모든 결합되지 않은 재료를 세척할 수 있다. 세척 용액은, 저장 챔버(212)를 통과할 필요가 없이, 테스팅 챔버(210) 내의 피분석물 위로 도입될 수 있다. 이러한 것이 유리한데, 이는 저장 챔버(212) 내에 남아 있는 임의의 건조 화학물질이 재-부유될 가능성을 방지하기 때문이다. 이러한 것이 유체 테스팅 배열체(200)의 단지 하나의 예시적인 이용이라는 것, 그리고 챔버의 배열이 적용예를 기초로 변화될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
도 3은 실시예에 따른, 동일한 입력 유체 채널(302)에 연결된 복수의 유체 테스트 배열체를 도시한다. 입력 유체 채널(302)은 액체의 도입 및 방출을 위한, 그리고 액체에 대한 압력의 인가 또는 해제를 위한 하나의 포트(304)를 포함한다. 입력 유체 채널(302)은 유체 접합부(306)에 커플링될 수 있고, 그러한 유체 접합부에서 하나의 유체 채널이 복수의 유체 채널로 분할된다. 하나의 예에서, 복수의 유체 채널의 각각은 그 자체의 테스팅 배열체(308)에 공급한다. 비록 단지 3개의 테스팅 배열체(308)가 입력 유체 채널(302)에 연결된 것으로 도시되어 있지만, 임의 수 및 유형의 유체 테스팅 배열체가 입력 유체 채널(302)에 커플링될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
각각의 테스팅 배열체(308) 내의 저장 챔버(310)는, 상이한 농도의 시약들 또는 모두가 다른 저장 챔버들(310)로부터 유래된 상이한 시약들을 포함할 수 있다. 유사하게, 각각의 테스팅 배열체(308) 내의 테스팅 챔버(312) 내에 배치된 시약은 상이한 농도의 시약들 또는 모두가 다른 테스팅 챔버들(312)로부터 유래된 상이한 시약들을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 다중화된 실험 어레이가 동일한 입력 유체 채널(302)로부터 실시될 수 있다.
도 4a 및 도 4b는 실시예에 따른, 유체 테스팅 배열체(200)의 일부인 테스팅 챔버(210) 내에 시약 삽입체(402)를 배치하기 위한 과정을 도시한다. 도 4a 및 도 4b의 도면은 어떠한 방식으로도 유체 시스템의 설계를 제한하기 위한 것이 아니고, 단지 시약 삽입체(402)가 어떻게 이용될 수 있는지를 보여주기 위해서 제공된 것임을 이해하여야 한다.
시약 삽입체(402)는 하우징(401)의 후방면 상의 홀(404) 내에 편안하게 피팅되도록 성형되는 한편, 홀(404)은 하우징(401)의 전방 측면 상의 테스팅 챔버(210) 내에 정렬된다. 시약 삽입체는, 홀(404) 내에 배치된 후에 임의 유체의 누출을 방지하는데 도움을 주기 위해서 그 연부 주위에서 가스켓 밀봉부를 포함할 수 있다. 시약 삽입체(402)의 일 측면은 테스팅 챔버(210) 내에서 이용하기 위한 다양한 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시약 삽입체(402)는 면역분석에서 이용하고자 하는 특정 포착 항체를 갖는 표면을 포함할 수 있다. 시약은 시약 삽입체(402)의 표면 상에서 동결 건조될 수 있거나, 삽입체(402)의 상단부 상에 코팅될 수 있다. 삽입체(402)는 유체와 접촉될 때 용해되는 보호 코팅을 포함할 수 있다. 일 실시예에 따라, 시약 삽입체(402)는 다른 시약 삽입체와 교체하고자 할 때 언제라도 홀(404)로부터 제거될 수 있다. 시약 삽입체(402)는, 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 임의의 유지 구조물 또는 접착제에 의해서 카트릿지에 고정될 수 있다.
도 5는 실시예에 따른, 다른 유체 배열체(500)를 도시한다. 마이크로유체 채널(502)은 단지 하나의 포트(504)를 포함하고, 마이크로유체 채널(502)을 따라 직렬로 배열된 챔버들(506) 사이에 커플링된다. 일 예에서, 마이크로유체 채널(502)은 도 5에 도시된 바와 같이 해당 경로를 따라서 수평으로 정렬된 챔버들(506)을 갖는 사문형(serpentine) 경로를 따른다. 각각의 개별적인 챔버는 폭보다 긴 길이를 갖는 것으로 형성될 수 있고, 그러한 길이는 도시된 바와 같이 중력 벡터와 실질적으로 평행하게 정렬된다. 부가적으로, 각각의 챔버(506)의 상단부 및 하단부에서 개구부는 중력 벡터와 정렬된다. 실시예에 따라, 마이크로유체 채널(502)은 봉입된(enclosed) 챔버(510)에서 종료된다. 봉입된 챔버(510)는, 액체가 포트(504)를 통해서 진입할 때, 마이크로유체 채널(502)을 통해서 강제되는 공기를 위한 저장용기로서 설계될 수 있다. 복수의 챔버의 각각의 챔버는 250 ㎕ 미만, 100 ㎕ 미만, 또는 50 ㎕ 미만의 유체 부피를 가질 수 있다.
마이크로유체 채널(502)은 또한 복수의 채널 확대부(508a 내지 508e)를 포함할 수 있다. 채널 확대부(508a 내지 508e)는 도 2 및 도 3을 참조하여 전술한 것과 유사한 방식으로 작용할 수 있다. 인접한 채널 확대부들 사이의 챔버(506)의 수가 가변적이도록, 채널 확대부(508a 내지 508e)가 마이크로유체 채널(502)을 따라서 배열될 수 있다. 이러한 맥락에서, 인접한 채널 확대부들은, 마이크로유체 채널(502)의 경로를 따라서 다른 채널 확대부를 사이에 가지지 않는 임의의 2개의 채널 확대부들을 기술한다. 다시 말해서, 유체가 봉입된 챔버(510)를 향해서 마이크로유체 채널(502) 아래로 이동될 때 채널 확대부(508)(CE) 및 챔버(506)(CH)의 예시적인 패턴은: CE; CH; CE; CH; CH; CE; CH; CH; CH; CH; CE; CH; CH; CH; CH; CE 이다.
실시예에 따라, 유체 배열체(500)는 희석, 시약 투여, 여러 혼합 단계를 실시하기 위해서 이용될 수 있다. 챔버(506)는 또한 추후의 이용을 위해서 여러 유체를 저장하기 위해서 이용될 수 있다. 예를 들어, 가장 좌측의 챔버에서 가장 낮은 농도를 갖고 챔버(506)의 가장 우측의 챔버 내에서 가장 높은 농도를 가질 때까지 우측으로 각각의 챔버에 대한 농도가 증가되는, 상이한 농도의 시약 용액들이 챔버(506) 내에 저장될 수 있다. 대안적으로, 가장 높은 농도가 챔버(506)의 가장 좌측의 챔버 내에 있을 수 있고, 챔버(506)의 가장 우측의 챔버 내에서 가장 낮은 농도를 가질 때까지 우측으로 각각의 챔버에 대한 농도가 감소될 수 있다.
일 예에서, 제1 액체는 채널 확대부(508a)에 도달할 때까지 포트(504)를 통해서 진입된다. 채널 확대부(508a)에서 액체 센서를 이용하여 제1 액체의 존재를 결정한다. 제1 액체가 채널 확대부(508a)에 있는 것으로 결정될 때, 제1 액체의 유동을 정지시키도록 신호가 송신될 수 있다. 그 후에, 제2 액체는 더 하류의 다른 채널 확대부(508b 내지 508e 중 임의의 하나)에 도달할 때까지 포트(504)를 통해서 유동된다. 이는 제2 액체 이후의 다른 액체로도 반복될 수 있다. 이러한 방식으로, 농도를 알고 있는 둘 이상의 액체가 챔버(506) 내에 저장될 수 있다.
도 6은, 실시예에 따른, 유체 테스팅 배열체를 이용하는 방법(600)을 도시한 흐름도이다. 방법(600)에 도시된 단계가 포괄적이지 않다는 것 그리고, 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않고도, 다른 단계가 또한 실시될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
블록(602)에서, 실시예에 따라, 액체는 저장 챔버 내에 저장된 시약에 도달할 때까지 (예를 들어, 인가된 압력에 의해서) 유체 채널을 통해서 유동된다. 액체는, 유체 채널의 유일한 입력/출력 포트인 하나의 포트를 통해서 유체 채널에 진입할 수 있다. 시약은, 예를 들어, 액체에 의해서 용해하고자 하는 임의의 건조된 시약, 동결 건조된 시약, 또는 펠릿 내에 포함된 시약일 수 있다. 이러한 단계는, 도 2에 도시된 바와 같이, 액체가 저장 챔버(212) 내의 건조된 시약(214)에 도달할 때까지, 마이크로유체 채널(202)을 통해서 이동되는 액체를 설명할 수 있다.
블록(604)에서, 시약은 액체 내에서 재-부유된다. 일 예에서, 액체는 시약이 버퍼 내에서 용해되게 할 수 있고 버퍼 내에서 안정적으로 유지될 수 있게 하는 성질을 갖는 버퍼 용액일 수 있다. 시약이 대부분 용해되면, 액체는 프로세스의 나머지 단계를 위한 표적 액체로 지칭될 수 있다.
블록(606)에서, 표적 액체는 저장 챔버로부터 멀리 유동된다. 도 2에 도시된 예에서, 표적 액체는 마이크로유체 채널을 통해서 역으로 그리고 저장 챔버(212)로부터 멀리 끌어 당겨질 수 있다.
블록(608)에서, 실시예에 따라, 표적 액체가 테스팅 챔버를 통해서 교차되도록, 표적 액체는 유체 채널 내에서 전후로 유동된다. 이러한 테스팅 챔버는, 표적 액체 내에서 재-부유된 시약과 반응하는 다른 시약의 세트를 포함할 수 있다. 표적 액체는 테스팅 챔버 내에서만, 또는 유체 시스템의 다른 부분을 또한 통해서 전후로 이동될 수 있다. 예를 들어, 그리고 도 2를 참조하면, 표적 액체가 테스팅 챔버(210) 및 혼합 챔버(208) 모두를 가로지르도록, 표적 액체는 채널 확대부들(206a 및 206b) 사이에서 전후로 이동될 수 있다. 혼합 챔버(208)를 통해서 액체를 다수의 횟수로 통과시키는 것은, 표적 액체 내의 재-부유된 시약의 보다 양호한 혼합을 제공하기 위한 선택적인 단계일 수 있다. 액체는 또한 채널 확대부(206a) 및 저장 챔버(212) 사이에서 전후로 이동될 수 있다.
블록(610)에서, 표적 액체 내의 시약은 제2 챔버 내의 시약과 반응한다. 이러한 프로세스는 블록(608)에서 전술한 액체의 이동과 동시에 발생된다. 면역분석의 경우에, 포착 항체 또는 항원 샘플이 제2 챔버 내에 고정될 수 있는 한편, 표적 항체/항원이 포착 항체/항원에 결합될 수 있다. 다른 반응은, 색채(예를 들어, 흡광도) 변화를 초래하는 효소 반응 또는 생물 발광(bioluminescent) 단백질을 포함하는 반응을 포함할 수 있다.
블록(612)에서, 실시예에 따라, 표적 액체는 단일 포트에 의해서 유체 채널의 외부로 유동된다. 표적 액체는 단일 포트에 음압을 인가하는 것, 그에 따라 표적 액체를 외부로 끌어 당기는 것을 통해서 제거될 수 있다. 표적 액체의 제거에 이어서, 다른 액체가 유체 시스템을 통해서 도입될 수 있다. 예를 들어, 여러 세척 액체가 도입되고 제2 챔버를 통해서 유동되어 모든 미결합 재료를 세척하여 제거할 수 있다.
특정 실시예에 관한 전술한 설명은 본 발명의 일반적인 특성을 완전히 나타낼 것이고, 그에 따라 다른 사람은, 관련 기술 분야의 통상의 기술자의 지식을 적용하는 것에 의해서, 본 발명의 일반적인 개념을 벗어나지 않고, 과도한 실험이 없이도, 다양한 적용예를 위해서 그러한 특정 실시예를 용이하게 수정 및/또는 적응시킬 수 있을 것이다. 그에 따라, 그러한 적응 및 수정은, 본원에서 제시된 교시 내용 및 지침을 기초로, 개시된 실시예의 균등물의 의미 및 범위 내에 포함될 것이다. 본원의 어구 또는 용어는 설명을 위한 것이고 제한적인 것이 아니며, 그에 따라 본 명세서의 용어 및 어구는 교시 내용 및 지침에 비추어 볼 때 통상의 기술자에 의해서 해석될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 실시예는 특정 기능 및 그 관계의 구현예를 설명하는 기능적 구축 블록의 도움으로 전술되었다. 이러한 기능적 구축 블록의 경계는 설명의 편의를 위해서 본원에서 임의적으로 규정되었다. 특정 기능 및 관계가 적절하게 실시될 수 있는 한, 대안적인 경계가 규정될 수 있다.
'발명의 내용' 및 '요약서' 항목은 본 발명자(들)가 생각하는 바와 같은 본 발명의 모든 예시적인 실시예가 아닌 하나 이상 예시적인 실시예를 기술할 수 있고, 그에 따라 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떠한 방식으로도 제한하기 위한 것은 아니다.
본 발명의 폭 및 범위는 전술한 예시적인 실시예의 어느 것에 의해서도 제한되지 않고, 이하의 청구범위 및 그 균등물에 따라서만 규정되어야 할 것이다.

Claims (29)

  1. 유체 테스팅 배열체이며:
    하우징으로서,
    단지 하나의 포트를 갖는 마이크로유체 채널;
    마이크로유체 채널의 말단 단부에 배치된 제1 챔버; 및
    마이크로유체 채널에 커플링된 제2 챔버로서, 제1 챔버와 직렬로 배열되는, 제2 챔버를 포함하는, 하우징; 및
    시약 삽입체로서, 시약 삽입체의 표면 상에 하나 이상의 시약을 가지고, 하우징의 후방면을 통해 관통-홀 내에 피팅되도록 성형되며, 관통-홀은 제2 챔버 내에 정렬되는, 시약 삽입체
    를 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
  2. 제1항에 있어서,
    마이크로유체 채널에 커플링된 하나 이상의 액체 감지 지역을 더 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
  3. 제1항에 있어서,
    마이크로유체 채널에 커플링되고, 하나 이상의 시약을 포함하도록 구성되는 제3 챔버를 더 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
  4. 제3항에 있어서,
    제3 챔버는 하나 이상의 시약을 포함하는 동결-건조된 펠릿을 포함하기 위한 크기를 갖는, 유체 테스팅 배열체.
  5. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 시약은 포착 항체를 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
  6. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 시약은 단일 가닥의 또는 이중 가닥의 DNA를 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
  7. 제1항에 있어서,
    제2 챔버는 광학적 조사(interrogation)를 허용하기 위한 적어도 하나의 투명 벽을 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
  8. 제1항에 있어서,
    제2 챔버는 복수의 비드를 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
  9. 제1항에 있어서,
    마이크로유체 채널은 복수의 마이크로유체 채널로 분할되도록 구성되고, 복수의 마이크로유체 채널의 각각은 각각의 제1 챔버, 각각의 제2 챔버, 및 각각의 제3 챔버에 커플링되는, 유체 테스팅 배열체.
  10. 제1항에 있어서,
    제3 챔버를 더 포함하고, 제3 챔버는 마이크로유체 채널에 커플링되고, 제3 챔버를 통해서 이동되는 유체를 혼합하도록 구성되는, 유체 테스팅 배열체.
  11. 제1항에 있어서,
    제2 챔버는 50 마이크로리터 미만의 유체 부피를 갖는, 유체 테스팅 배열체.
  12. 방법이며:
    액체가 유체 채널에 커플링된 제1 챔버 내에 저장된 하나 이상의 시약에 도달할 때까지, 유체 채널의 유일한 포트를 통해서 액체를 유동시키는 단계;
    표적 액체를 형성하기 위해서 하나 이상의 시약의 적어도 일부를 액체 내에서 재-부유시키는 단계;
    유체 채널을 통해서 그리고 제1 챔버로부터 멀리 표적 액체를 유동시키는 단계;
    표적 액체가 유체 채널에 커플링된 제2 챔버를 통해서 유동되도록, 표적 액체를 유체 채널 내에서 전후로 유동시키는 단계;
    표적 액체 내의 하나 이상의 재-부유된 시약의 적어도 일부를 제2 챔버 내에 고정된 하나 이상의 시약과 반응시키는 단계; 및
    유체 채널의 유일한 포트를 통해서 유체 채널의 외부로 표적 액체를 유동시키는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    표적 액체를 유체 채널 내에서 전후로 유동시키는 단계는 표적 액체를 유체 채널의 2개의 위치들 사이에서 전후로 유동시키는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    유체 채널의 2개의 위치의 각각에서 액체의 존재를 감지하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    표적 액체를 유체 채널 내에서 전후로 유동시키는 단계는 표적 액체를 제3 챔버를 통해서 유동시키는 단계 및 표적 액체가 제3 챔버를 통해서 유동될 때 표적 액체를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제12항에 있어서,
    제2 챔버로부터 광학적 신호를 측정하는 단계를 더 포함하고, 광학적 신호는 제2 챔버 내의 하나 이상의 재-부유된 시약의 농도와 연관되는, 방법.
  17. 제12항에 있어서,
    유체 채널의 유일한 포트를 통해서 제2 액체를 유동시키는 단계;
    제2 액체가 제2 챔버를 통해서 유동되도록, 제2 액체를 유체 채널 내에서 전후로 유동시키는 단계;
    유체 채널의 유일한 포트를 통해서 유체 채널의 외부로 제2 액체를 유동시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    제2 액체가 세척 버퍼인, 방법.
  19. 제12항에 있어서,
    반응시키는 단계는 표적 액체 내의 하나 이상의 재-부유된 시약의 적어도 일부를 제2 챔버 내에 배치된 하나 이상의 시약과 결합시키는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    단지 하나의 포트를 갖는 제2 마이크로유체 채널;
    복수의 챔버로서, 복수의 챔버의 각각의 가장 긴 길이가 서로에 대해 평행하게 정렬되도록, 복수의 챔버의 각각의 챔버가 직렬 배열로 제2 마이크로유체 채널에 커플링되는, 복수의 챔버; 및
    제2 마이크로유체 채널의 말단 단부에 배치된 챔버를 더 포함하고,
    제2 마이크로유체 채널의 적어도 일부는 사문형 경로를 따르고, 복수의 챔버의 각각의 챔버는 사문형 경로를 따라 배열되는, 유체 테스팅 배열체.
  21. 제20항에 있어서,
    복수의 챔버의 각각의 챔버는 50 마이크로리터 미만의 유체 부피를 갖는, 유체 테스팅 배열체.
  22. 제20항에 있어서,
    제2 마이크로유체 채널을 따라 복수의 액체 감지 지역을 더 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
  23. 제22항에 있어서,
    복수의 액체 감지 지역은 복수의 챔버와 함께 주어진 패턴으로 제2 마이크로유체 채널을 따라 배열되는, 유체 테스팅 배열체.
  24. 제23항에 있어서,
    주어진 패턴은 액체 감지 지역들 중 인접한 지역들 사이에서 복수의 챔버 중 상이한 수의 챔버를 포함하는, 유체 테스팅 배열체.
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