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KR102645496B1 - 백금계 화합물 인산염 및 그 제조 방법 - Google Patents

백금계 화합물 인산염 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR102645496B1
KR102645496B1 KR1020217007597A KR20217007597A KR102645496B1 KR 102645496 B1 KR102645496 B1 KR 102645496B1 KR 1020217007597 A KR1020217007597 A KR 1020217007597A KR 20217007597 A KR20217007597 A KR 20217007597A KR 102645496 B1 KR102645496 B1 KR 102645496B1
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Abstract

2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염을 제공하는 바, 이의 용해도가 높고 흡습성이 비교적 낮으며, 안정성이 좋고 여러 가지 항종양 약물 제제를 제조하기 적합하다. 또한 무정형의 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염의 제조 방법을 제공하는 바, 그 조작이 간단하고 산업화 구현에 유리하다.

Description

백금계 화합물 인산염 및 그 제조 방법
본 발명은 의약 기술분야에 관한 것으로서, 구체적으로는 4-(디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염, 그 제조 방법 및 그 약물 조성물에 관한 것이다.
암(악성종양)은 현재 인류의 생명을 위협하는 가장 주요한 질환 중의 하나이다. 백금계 항종양 약물은 가장 중요한 항종양 약물로서, 현재 이미 계속하게 성공적으로 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin) 등을 개발하였고, 통계 데이터에 의하면, 종래 모든 화학요법 방안에서 70％~80％는 백금계 약물이 처방에 추가된다.
백금계 화학요법 약물의 독성 부작용을 감소시키고 치료 효과를 향상시키며, 종양 재발을 감소시키고 약물 내성이 발생하는 것을 방지하며, 백금계 화합물의 수용성을 향상시키기 위하여, 대량의 연구를 진행하였다. 예를 들면 시스플라틴의 용해도가 2.65mg/ml이고, 옥살리플라틴의 용해도가 7.9mg/ml이며, 카보플라틴의 용해도가 17.8mg/ml이고, 또한 옥살리플라틴과 카보플라틴 등의 독성 부작용이 시스플라틴에 비하여 낮아졌지만, 단점이라면 상기 이른바 수용성 백금계 화합물의 용해도가 여전히 미용 또는 조금 용해되는 수준 간에 처하고, 또한 항종양 활성이 시스플라틴보다 훨씬 낮다. Murray A.Plan 등이 백금계 화합물의 알콕시화나트륨을 제조하여, 체외에서 효과적으로 용해도를 향상시켰지만(US4322362A), 그 화합물은 반드시 pH10 이상의 조건 하에서만 비로소 용해되고, 또한 독성 문제도 효과적으로 해결되지 않았다. Giulia C 등도 일련의 백금 화합물을 제조하였지만, 이러한 화합물의 용해도는 여전히 현저히 개선되지 못했다(Chem Med　Chem, 2009, 4(10), 1677-1685). WO2006091790A1도 특정 구조를 가지는 일련의 백금 화합물을 게시하였지만, 마찬가지로 용해도와 독성 문제를 성공적으로 해결하지 못하였다.
WO2013007172A1, WO2013041014A1, WO2013083058A1, WO2014075391A1, WO2014114183A1 등이 일련의 수용성 백금계 화합물을 게시하였고, 이는 물속에서 50mg/ml 이상의 용해도를 가지며, 일부 바람직한 화합물의 용해도는 100mg/ml 내지 300mg/ml 이상에 달한다.
WO2014075391A1의 실시예3에서는 화합물 4-(디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II), 이의 p-톨루엔 설폰산염, 황산염, 메실레이트, 주석산염, 호박산염, 아세테이트, 구연산염 등, 및 그 제조 방법을 게시하였다. 하지만 해당 화합물은 물 등 용제에서 거의 용해되지 않고, 메탄올에서 미용이고 또한 pH가 10 이상이어서, 임상에서 사용할 수 있는 약물 제제를 제조하는 것에 적합하지 않으며; 상기 산과 염을 형성한 후, 용해도가 크게 개선되고, pH가 3-5이지만, 공기 중의 흡습성이 아주 강하고 쉽게 조해되어, 종래의 GMP 생산 조건 하에서, 수분 함량을 제어하여 품질이 안정적인 원료약을 제조하기 어렵다. 의외인 것은 임산염 물속 용해도가 500mg/ml 이상이지만, 공기 중의 흡습 속도가 기타 염보다 낮아, 제조 과정에서 품질 제어를 확보할 수 있는 바, 예를 들면 공기 낮은 상대 습도(RH44%)와 비교적 높은 상대 습도(RH69%)의 조건 하의 1h 내에, 기타 염의 흡습이 대부분 3% 내지 5%를 초과하여, 품질 표준 수분 함량의 한도를 초과하였으며; 인산염 흡습 후 속성의 안정은 합격된 원료를 생산하는 중요한 조건이지만, 기타 염은 흡습 후 아주 쉽게 속성의 변화가 발생한다. 그리고, 중간체 4-(디에틸아미노) 부틸말론산이염을 제조할 때, 원 문헌에서는 생성물에 대하여 분리를 진행하지 않고, 직접 반응액을 다음 단계 반응에 사용하여, 쉽게 투여량이 정확하지 않고 불순물이 생성되는 상황이 초래되지만, 본 발명에서는 용제를 개변시키는 것을 통하여 4-(디에틸아미노) 부틸말론산이염 순수물을 취득할 수 있어, 다음 단계 반응 품질 제어를 위하여 양호한 기초를 제공하며; (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)이수화물을 제조할 때 황산은을 사용하고, 황산은이 물 또는 기타 용제 중의 용해도가 비교적 작기 때문에, 화학 반응을 진행할 때 비교적 큰 반응 부피를 필요로 하여 확대 생산을 진행하기 어려워, 해당 제품의 생산 규모를 제약한다. 개선 후의 방법을 사용하는 것을 통하여, 반응 부피가 원래 부피의 40%로 축소되고, 취득한 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)의 순도가 99.5% 이상에 달한다.
본 발명은 또한 4-(디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 및 그 여러 가지 염의 결정형에 대하여 측정을 진행하였고, 결과에 의하면 유리 알칼리와 여러 가지 염의 X-분말 회절 패턴 차이가 현저하고, 여러 가지 염의 분말 회절 패턴도 역시 현저한 차이가 존재하는 것을 표시한다. 해당 화합물 인삼염은 서로 다른 용제를 사용하여 결정화할 때, 취득하는 결정형이 다르고(회절 피크 위치가 다름), 최종적으로 동결 건조 방법을 사용하여 해당 화합물을 제조하고, 대량 제조 시 그 결정형이 안정적이었다고 표시한다. 인산염의 안정적인 결정형을 선택 사용하여 약물 제제를 제조하였고, 그 X-분말 회절 패턴이 원료와 일치하다.
본 발명의 목적 중의 하나는 식(1) 화합물, 즉 4-(디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염을 제공하는 것이다.

(1)
식(1) 화합물은 물속 용해도가 500mg/ml 이상일 뿐 아니라, 또한 공기 중 흡습성이 비교적 낮고, 쉽게 보존할 수 있으며 또한 임상에 사용될 수 있는 약물 제제를 제조하는데 유리하다.
식(1) 화합물은 서로 다른 용제 조건 하에 결정화하고, 취득하는 결정형 다르며, 바람직하게는 도 6에 도시된 바와 같은 X-분말 회절 패턴 특징 피크를 갖는 결정형이고, 해당 결정형은 안정적이고 재현성이 좋다.
본 발명의 다른 일 목적으로는 식(1) 화합물의 제조 방법을 제공하는 것인 바, 상기 방법에는,
(1) 국제 공개번호 WO2014075391A1에 게시된 방법에 의하여 4-디에틸아미노 부틸말론산이염 용액을 제조하여, 용제를 첨가하여 결정화시켜 4-디에틸아미노 부틸말론산이염을 취득하며; 용제가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸술폭시드(DMSO) 등 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올이며;
(2) 국제 공개번호 WO2014075391A1에 게시된 방법에 의하여 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 이수화염을 제조: (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II)을 제조하여, 다음에 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II)과 질산은을 용제 중에서 반응시켜 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 이수화염을 제조하며; (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II)과 질산은의 몰비가 1-3:1이고, 바람직하게는 1:1이며; 용제가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등으로부터 선택되고, 바람직하게는 물이며; 반응 온도 범위가 0-60℃이고, 바람직하게는 40-50℃이며; 반응 시간이 2-10시간, 바람직하게는 5-6시간이며;
(3) 국제 공개번호 WO2014075391A1에 게시된 방법에 의하여 (4-디에틸아미노) 부틸말론산이염과 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 이수화염을 사용하여 식(1) 화합물을 제조하며;
(4) 식(1) 화합물을 물에 용해하고, 냉동 건조시켜 결정 최종 생성물을 취득하는 단계가 포함된다.
본 발명의 또 다른 일 목적으로는 식(1) 화합물을 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 약물 조성물 제제에는 동결 건조 분말, 원료약 서브패키지 제제와 주사액이 포함되나 이에 제한되지 않으며; 동결 건조 분말, 원료약 서브패키지 제제는 사용 시 5% 포도당 또는 만니톨 주입제에 첨가하여 정맥 주입한다.
본 발명에서는 나아가 식(1) 화합물 결정 상태 고체를 포함하는 주사용 약물 제제를 제공한다. 해당 주사용 약물 제제에는 0.002％-100％, 바람직하게는 5％-100％, 가장 바람직하게는 25％-100％(중량)의 식(1) 화합물이 포함되고, 나머지 부분은 적합한 약물 담체 및/또는 부형제로 구성된다. 당업계에 숙지된 방법을 통하여, 적합한 담체 및/또는 부형제와 식(1) 화합물을 사용하여 주사용 약물 제제로 제조될 수 있는 바, 적합한 부형제의 실예에는 락토스, 글루코스, 스쿠로스, 솔비톨, 만니톨, 인산염 완충액 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 처방 연구 결과에 의하면 여러 가지 담체 및/또는 부형제, 예를 들면 글루코스, 인산염 완충액 등은 제품 외관 속성 및 관련 물질에 대하여 현저한 영향을 미치지 않기 때문에, 제제 공정에서는 바람직하게는 아무런 담체 및/또는 부형제를 첨가하지 않는다.
단위 투여량 제제 중에서 식(1) 화합물의 량은 10mg 내지 1000mg 사이, 바람직하게는 50mg 내지 1000mg 사이, 가장 바람직하게는 100mg 내지 500mg 사이에서 변화한다.
반복하여 식(1) 화합물이 포함된 주사용 약물 제제를 투여할 수 있는 바, 예를 들면 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 이상 회이거나, 또는 연속 주입을 통하여 해당 주사용 약물 제제를 투여할 수 있다. 제제는 무균 주사액과 무군 포장 분말 형식을 사용할 수 있다. 바람직하게는, pH4.0-7.5에서 주사액을 제조한다.
무균 주사액 형식의 본 발명의 약물 제제는 당업계 공지의 기술에 따라, 적합한 희석제 또는 용제를 사용한 무균 주사 용액이고, 사용가능한 허용가능한 용매와 용제에는 물, 글루코스 용액, 만니톨 용액 등 탈이온 용액일 수 있고, 또한 동결 건조 형식의 본 발명의 약물 제제롤 제공할 수 있다.
이상 약물 제제에는 또한 진일보로 증식성 질환을 치료 또는 보조 치료하는 기타 활성 성분이 포함되거나, 또는 증식성 질환을 치료 또는 보조 치료하는 기타 약물과 조합 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명 외의 항증생제, 면역 조절제, 항암제, 세포 독성제, 항종양 보조용 약물과 조합 사용할 수 있다.
도 1은 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)의 X-사선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) p-톨루엔 설폰산염의 X-사선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 메실레이트의 X-사선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) L(+) 주석산염의 X-사선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(A1)의 X-사선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(A2)의 X-사선 분말 회절 패턴이다.
도 7은 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(B)의 X-사선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(C)의 X-사선 분말 회절 패턴이다.
도 9는 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산(D)의 X 분말 회절 패턴이다.
도 10은 주사용 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산의 X 분말 회절 패턴이다.
아래 실시예와 도면을 참조하여 본 발명에 대하여 진일보로 상세한 설명을 진행하기로 하지만, 발명의 실시방식은 어떠한 방식이로든지 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 각 화합물의 결정 형식 측정은 모두 분말 X 사선 회절 분석기(Bruker D8 advance)를 사용하여 분석을 진행하였으며, 해당 기기에는 LynxEye 탐지기가 구비된다. 샘플의 2θ 스캔 각도는 3o 내지 40o이고, 스캔 스탭은 0.02o이며, 라이트 튜브의 전압과 전류는 각각 40 kV와 40 mA이다. 샘플은 제로 백그라운드 샘플 홀더를 사용하여 탐지를 진행한다. 당업계의 기술자들은 X-사선 분말 회절 패턴에 일정한 측정 오차가 존재하고, 취득한 측정 조건에 따라 X-사선 분말 회절 패턴 중 각 스펙트럼 선 강도는 조건에 따라 파동하고, 상대적 강도도 조건에 따라 변하기 때문에, 강도의 정확한 수량급을 고려할 필요가 없고, 또한 일반적인 X-사선 분말 회절 패턴에 있어서, 전형적인 회절각의 측정 오차가 5% 이하이기 때문에, 본 발명의 결정 형태는 본 발명에서 도면에 게시된 것과 완전하게 일치한 결정 형태에 제한되지 않고, X-사선 분말 회절 패턴이 도면에 도시된 것과 기본상 같은 임의의 결정 형태도 포함된다.
1H-NMR은 풀 디지털 초전도성 핵자기공명분광기 AVANCE Ⅲ을 사용하여 측정하고, MS는 푸리에 변환 회전 공진 질량 분석기 Bruker APEX Ⅳ를 사용하여 측정하며, C,H,N은 Vario MICRO CUBE 원소 분석기를 사용하여 측정한다.
실시예1: (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)
(a) 디에틸 4-브로모부틸 말론산 제조
디에틸 말론산 480.516g(3mol), 1,4-디브로모부탄 2290.20g(10.5mol)과 디메틸 술폭시드 720ml을 취하여 5L 삼구 플라스크에 넣고, 아이스 배스 하에서 교반하며, 내부 온도 8-12℃ 하에서 몇번에 나누어 수산화나트륨 125.004g(3mol)(약 25g/회, 2.5h 내에 완성)를 첨가하여, 이 온도 하에서 1h 반응시킨다. 12℃ 이하를 유지하면서 600mL 빙수를 한방울씩 첨가한다. 분액깔대기로 옮겨(적은 량의 디클로로메탄으로 반응기 잔류를 세척), 물층을 분리한다. 유기층은 물(600mL×3회)로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 밤 새워 건조시킨다.
건조제를 여과 제거한다. 우선 물 펌프로 감압 증류시켜 50-55mmHg, ≤115℃ 성분(주요하게는 디에틸 말론산과 1,4-디브로모부탄의 혼합물)을 수집하고, 다시 오일 펌프로 감암 증류시켜 6-8mmHg, ≤128℃ 성분을 제거한다. 남은 오일 물질이 바로 디에틸 4-브로모부틸 말론산이고, 합계 459.46g이며, 수율이 51.9%이다. 1H-NMR(CDCl3)(ppm)4.201(m, 4H), 3.404(t, 2H, J=6.7Hz), 3.323(t, 1H, J=7.45Hz), 1.901(m, 4H, J=7Hz), 1.495(m, 2H), 1.272(t, 6H, J=7.1Hz)；MS(m / z)333.01, 317.04, 295.05, 281.04.
(b) 디에틸 (4-디에틸아미노) 부틸 말론산 제조
무수 탄산칼륨 213.02g(1.525mol)과 940ml 아세토니트릴을 취하여 3L 삼구 플라스크에 넣고 교반하고, 다시 디에틸 4-브로모부틸 말론산 450.00g(1.525mol), 디에틸 아민 213.02g(1.525mol)과 1L 아세토니트릴을 첨가한다. 오일 배스에서 55-60℃로 5h 반응시킨다. TLC 탐지에 의하면 반응이 종료되었다고 표시된다. 반응액을 2L 가지 형상 플라스크로 옮기고, 물 펌프로 감압 회전 증류시켜 용제를 제거한다. 이소프로필 에테르 915ml를 첨가하고, 외부 아이스 배스 냉각 하에 교반하며, 10-15℃에서 빙수 915ml를 첨가한다. 분액깔대기에 옮겨 유기층을 분리하고, 물층을 이소프로필 에테르(610ml×3회)로 추출한다. 유기층을 합병시키 삼구 플라스크에 옮기고, 외부 아이스 솔트 배스로 냉각 교반하며, 반응액 온도를 5-10℃로 유지하면서 0.5mol/L HCl을 한방울씩 3050ml 첨가한다. 액체를 분액깔대기에 옮겨 이소프로필 에테르층을 분리하고, 물층을 이소프로필 에테르(915ml×4회)로 세척한다.
물층을 취하여 10L 삼구 플라스크에 넣고 1830ml 에틸 아세테이트를 첨가하고 외부 아이스 솔트 배스로 냉각 교반하며, 반응액 온도를 5-10℃로 유지하면서 0.5mol/L NaOH를 한방울씩3659ml 첨가한다. 분액깍대기로 옮겨 유기층을 분리하고, 물층을 다시 에틸 아세테이트(915ml×3회)로 추출하며, 에틸 아세테이트층을 합병하고, 무수 황산마그네슘으로 밤 새워 건조시킨다. 건조제를 려과 제거하고, 물 펌프로 감압(42℃, -0.095MPa)시켜 용제를 몽땅 제거하여 취득한 목표 생성물은 오일 물질 309.45g이고, 수율이 70.6%이다. 1H-NMR (CDCl3)(ppm)4.193(m, 4H),3.317(t, 1H, J=7.55Hz), 2.526(q, 4H, J=7.15Hz), 2.404(m, 2H), 2.040(s), 1.912(m, 2H), 1.477(m, 2H), 1.326(m, 2H), 1.265(t, 6H, J=7.15Hz), 1.006(t, 6H, J=7.15Hz).MS(m/z) 288.22.
(c) (4-디에틸아미노) 부틸 말론산 나트륨염 제조
10L의 반응 삼구 플라스크에, 디에틸 (4-디에틸아미노) 부틸 말론산 500.00g(1.7397mmol) 오일 물질을 첨가하고, 자력 교반하며, 그 후 내부 온도 25±5℃에서 2mol/L 수산화나트륨의 90% 에탄올 수용액 2175.0mL를 한방울씩 첨가하고, 한방울씩 첨가하는 과정에서 흰색 고체가 석출되며, 알칼리 용액을 한방울씩 첨가하는 것을 완료한 후, 승온 환류 반응 2h 후, 반응 종료점을 TLC가 모니터링한다.
반응 종료점에 도달한 후, 환류 상태 하에서, 무수 에탄올 3250mL을 첨가하고, 그 후 빙수 배스로 내부 온도 0~5℃까지 냉각시키고 1h 교반하여 결정을 석출하며, 그 후 감압 여과하여 고체를 얻고, 다시 무수 에탄올로 500mL×3회 드립 세척하며, 다시 고체를 55±5℃ 블래스트 오븐에 넣고 4h 좌우 건조시켜, 마지막으로 흰색과 유사한 고체 449.7g을 취득하고, 수율이 93.9%이다. HPLC 탐지한 순도가 99.1%이고, 1H-NMR (D2O)(ppm)3.15(t,1H), 2.40-2.36(m,6H),1.79(m,2H),1.39(m,2H),1.29(m,2H),1.02(t,6H).
(d) (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II) 제조
칼륨 테트라클로로플래티나이트 498.096g(1.2mol)과 9L 정제수를 50L 반응기에 넣고, N2를 통과시키고 빛을 차단하며, 20-25℃에서 교반 용해시킨다. 요오드화 칼륨 1593.60g(9.6mol)함유하는 9L 수용액을 첨가하고, 50-55℃에서 20min 반응시킨다. (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 137.04g(1.2mol)을 함유한 6L 수용액을 첨가하고, 계속하여 이 온도 하에서 30min 반응시키고, 20-25℃로 온도를 낮춘다. 여과하고 정제수 1350ml으로 여러 차례 나누어 드립 세척하고, 다시 무수 에탄올 1350ml로 여러 차례 나누어 드립 세척하며, 마지막으로 이소프로필 에테르 1350ml로 여러 차례 나누어 드립 세척하고, 생성물을 40℃에서 블로잉 에어로 건조시킨다. 옅은 노란색 고체 666.56g를 취득하고, 수율이 98.6%이다. 1HNMR (DMSO-d6)(ppm) 6.5-5.5 (m,4H), 2.5- 1.0(m,10H).MS(m/z) 601.85, 580.92.
(e) (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 이수화 질산염 수용액 제조
정제수 10L과 질산은 180.81g(1.05mol)을 취하여 50L 반응기에 넣고, (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II)과 5L 정제수를 첨가하며, N2를 통과시켜 보호하고 또한 빛을 차단하고 교반하며, 40-45℃에서 6h 반응시킨다. 실온으로 낮춘 후 10분 동안 두었다 여과한다. 정제수 2917ml로 여러 차례 나누어 드립 세척하고, 합병하여 무색 투명 용액을 취득하여, 바로 다음 단계 반응에 사용한다.
(f) (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 제조
(4-디에틸아미노) 부틸 말론산 나트륨염 289.01g(1.05mol)과 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 이수화 질산염 수용액 (1.05mol)을 취하여 50L 반응기에 넣고, N2를 통과시켜 보호하고 또한 빛을 차단하고 교반하며, 40-45℃에서 6h 반응시키고, 실온에서 두고 밤을 새운다. 반응액을 40-45℃ 하에서, 물 펌프로 9279ml 남을 때까지 감압 회전 증류 농축시킨다. 내경이 235mm인 여과 깔대기에 컬럼 크로마토그래피 실리가 겔(100-200메쉬) 292.62g을 채우는 바, 두께가 1.5cm이고, 정제수로 침습 후 여과하며, 또한 정제수 2336ml로 여러 차례 나누어 드립 세척하고, 합병하여 옅은 남색 투명 여과액을 취득한다.
여과액을 50L 반응기에 옮기고, 빛을 차단하고 교반 냉각하며, 4-8℃ 하에서 5% NaOH 수용액 2054.27g(2.573mol)을 한방울씩 첨가하는 바, 10min에 다 첨가하며, 대량의 흰색 고체가 생성한다. 4-8℃ 유지하고 30min 교반한다. 여과하고, 정제수 1.5L로 여러 차례 나누어 세척하며, 생성물을 40℃ 블로잉 에어로 밤새워 건조시키며, 분쇄하여 80메쉬 체로 친다. 흰색 분말 443.22g을 취득하며, 수율이 78.4%이다. 실시예식(1) 화합물은 물속에서 용해되지 않는다.
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm) 5.911(m, 2H), 5.225(m, 2H), 3.492(t, 1H, J=6.7Hz), 2.415(q, 4H), 2.315(t, 2H), 1.793(m, 4H), 1.357(m, 2H), 0.929(t, 6H, J=7.1Hz).MS(m/z) 539.21866. 원소 분석 C 55.27%,H5.08%,N3.03%이다.
X 분말 회절 측정은 Bruker GADDS을 사용하고, 분말 샘플을 1mm 얇은 벽 모세관에 넣고, 데이터 수집 기간 모세관을 회전시키며, 샘플과 탐지기 거리가 17cm이고, 방사선이 CuKα(45Kv,110mA,λ=1.54060Å)이고, 데이터는 3。 <2θ<50。 부터 수집하고, 샘플 노출 시간은 70초이다.
도 1은 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)의 X 분말 회절 패턴이고, 해당 도면은 대량의 회절 피크를 보여주고 있다.
XRPD 대표적 피크는 표 1에 표시된 바와 같다.
회절각(。 2θ) D 값(Å) 상대적 강도(%)
4.380 20.158 99.3
8.754 10.092 37.0
12.241 7.725 16.7
13.177 6.714 13.0
17.041 5.194 42.7
17.594 5.037 28.7
18.056 4.909 6.7
18.622 4.761 7.7
19.186 4.622 8.8
19.553 4.536 6.1
19.981 4.440 6.4
20.409 4.348 59.6
21.736 4.085 32.4
22.514 3.946 5.0
22.854 3.727 12.0
24.54 3.625 7.5
24.895 3.574 6.8
25.320 3.515 10.5
26.517 3.359 12.7
27.870 3.199 5.0
실시예1 화합물 결정 특징은 X 분말 회절 패턴(CuKα,λ=1.54060Å, 약 25℃에서)이고, 또한 아래 데이터를 통하여 표시할 수 있는 바, 4.3±0.2, 8.7±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 17.0±0.2, 17.6±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2, 22.8±0.2, 25.3±0.2, 26.5±0.2에서 선택되는 2θ값이 포함된다.
실시예2:
2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) p-톨루엔 설폰산염
2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 유리 알칼리 3.50g(6.51mmol)을 취하여 100mL 메탄올에 현탁시키고, 실온에서 교반하며, p-톨루엔 술폰산 1.311g(7.62mmol)이 함유된 메탄올 용액 20mL를 한방울씩 첨가하고, 첨가를 마치면 계속하여 1시간 교반하여 반응시키며, 용액은 무색 투명하다. 활성탄을 넣어 탈색시키고 여과하며, 감압시켜 일부 용제 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고 냉각시켜 결정화하며, 부흐너 깔대기를 사용하여 고체를 여과 수집하고, 감압 진공 건조시켜 흰색 분말 목표 생성물 4.62g을 취득하며, 수율이 97.6%이다.
도 2는 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)은 p-톨루엔 설폰산염의 X 분말 회절 패턴이고, 해당 도면은 해당 화합물이 회절 피크가 없다는 것을 보여주고 있다.
실시예3:
2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 메실레이트
2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 유리 알칼리 2.50g(4.64mmol)을 취하여 50mL 메탄올에 현탁시키고, 실온에서 교반하며, 메탄 술폰산 0.47g(4.87mmol)이 함유된 메탄올 용액 50mL를 한방울씩 첨가하고, 첨가를 마치면 계속하여 1시간 교반하여 반응시키며, 용액은 무색 투명하다. 활성탄을 넣어 탈색시키고 여과하며, 감압시켜 일부 용제 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고 냉각시켜 결정화하며, 부흐너 깔대기를 사용하여 고체를 여과 수집하고, 감압 진공 건조시켜 흰색 분말 목표 생성물 2.95g을 취득하며, 수율이 99.5%이다.
도 3은 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 메실레이트의 X 분말 회절 패턴이고, 해당 도면은 해당 화합물이 선명한 회절 피크가 없다는 것을 보여주고 있다.
실시예4:
2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) L-(+) 주석산염
2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 유리 알칼리 1.20g(2.23mmol)을 취하여 30mL 메탄올에 현탁시키고, 실온에서 교반하며, L-(+) 주석산 0.35g(2.39mmol)이 함유된 메탄올 용액 20mL를 한방울씩 첨가하고, 첨가를 마치면 계속하여 1시간 교반하여 반응시키며, 용액은 무색 투명하다. 활성탄을 넣어 탈색시키고 여과하며, 감압시켜 메탄올을 제거하고, 에탄올을 첨가하여 용해시키고 냉각시켜 결정화하며, 부흐너 깔대기를 사용하여 고체를 여과 수집하고, 감압 진공 건조시켜 흰색 분말 목표 생성물 1.15g을 취득하며, 수율이 74.9%이다.
도 4는 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) L-(+) 주석산염의 X 분말 회절 패턴이고, 해당 도면은 해당 화합물이 선명한 회절 피크가 없다는 것을 보여주고 있다.
실시예5: 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염
인산 224.04g(644.937mmol)과 4.5L 메탄올을 취하여 10L 삼구 플라스크에 넣고, 아이스 솔트 배스로 -5~0℃까지 냉각 교반하고, 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)을 첨가하고, 또한 사전에 -10~-5℃까지 냉각된 메탄올 1.3L로 잔류를 세척한다. -5~0℃에서 30min 반응시킨다. 내경이 235mm인 여과 깔대기에 컬럼 크로마토그래피 실리가 겔(100-200메쉬) 292.62g을 채우는 바, 두께가 1.5cm이고, 이소프로필 에테르 23.773L로 침습 후 흡인 여과하며, 또한 -5~0℃까지 사전 냉각된 메탄올 1.9L로 3차에 나누어 세척하고, 합병하여 무색 투명 여과액을 취득한다.
여과액을 50L 반응기에 넣고, 교반 하에 0~5℃까지 사전 냉각된 이소프로필 에테르 15.39L을 첨가하는 바, 5-10min에 다 첨가하고, 대량의 흰색 고체가 생성하며, 40min 교반한 후 흡인 여과하고, -5~0℃까지 사전 냉각된 이소프로필 에테르 1.5L로 반복하여 세척한다.
이소프로필 에테르 6L를 취하여 50L 반응기에 넣고, -5~0℃까지 냉각시키며, 교반 하에 필터 케이크를 첨가하고, 또한 -5~0℃까지 사전 냉각된 이소프로필 에테르 2.4L로 여러 차례 나누어 잔류를 세척한다. -5~0℃ 하에서 10min 교반한다. 흡인 여과하고 또한 이소프로필 에테르로 세척하며, 고체를 40℃ 하에서 블로잉 에어로 밤 새워 건조하고, 분쇄하여 80메쉬 체로 치며, 6h 진공 건조시킨다(-0.095MPa, 실온, P2O5 내장). 생성물 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염 흰색 고체 360.07g를 취득하고, 수율이 87.7%이다.
이 방법으로 제조한 결정을 결정 A1로 정의한다.
도 5는 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(결정 A1)의 X 분말 회절 패턴이다. 패턴 데이터는 표 2에 표시된 바와 같다.
회절각(2θ) D 값(Å) 상대적 강도(%)
4.005 22.042 91.9
6.742 13.100 86.6
6.918 12.767 100
식(1) 화합물 결정(A1) 특징은 X 분말 회절 패턴(CuKα,λ=1.54060Å, 25℃에서)이고, 또한 아래 데이터를 통하여 표시할 수 있는 바, 4.0±0.2, 6.7±0.2, 6.9±0.2에서 선택되는 2θ값이 포함된다.상기 취득한 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(결정 A1)을 500mL 무균수 중에 용해시키고, 여과하여 냉동 건조시켜 생성물 342.7g을 취득하고, 수율이 95.2%이다.
이 방법으로 제조한 제품 결정을 결정 A2로 정의하고, 모두 3차례의 제품에 대하여 X 분말 회절 패턴 탐지를 진행하는 바, 3차례 탐지 결과가 모두 도 6과 일치하며, 이는 본 발명의 방법으로 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염을 제조하는 것은 품질 제어를 확보할 수 있다는 것을 설명한다. 1H-NMR(DMSO-d6)(ppm) 6.75(브로드 피크), 5.90-5.96(m, 2H), 5.27-5.29(m, 2H), 3.51-3.55(t,1H), 2.82-2.85(q, 4H), 2.69-2.73(t, 2H), 2.08(m, 2H), 1.79-1.83(m, 2H), 1.79-1.83(m, 2H), 1.53-1.59(m,2H), 1.44-1.15(m, 2H), 1.22-1.29(m, 2H), 1.22-1.29(m, 2H), 1.09-1.13(t, 6H), 0.97-1.04(m, 2H).
도 6은 (4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(결정 A2)의 X 분말 회절 패턴이다. 결과는 표 3을 참조할 수 있다.
회절각(2θ) D 값(Å) 상대적 강도(%)
4. 051 21.794 52.5
7.977 11.074 100
31.847 2.808 30.3
식(1) 화합물 결정(A2) 특징은 X 분말 회절 패턴(CuKα,λ=1.54060Å, 약25℃에서)이고, 또한 아래 데이터를 통하여 표시할 수 있는 바, 4.0±0.2, 8.0±0.2에서 선택되는 2θ값이 포함된다.
실시예6:
100ml 반응 삼구 플라스크에, 20ml 이소프로판올 수용액(95:5)을 첨가하고, 그 후 아이스 배스로 실온 0～5℃까지 냉각시키며, 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)(유리 알칼리) 화합물 1.08g(2.0mmol)을 첨가하여, 고체가 완전히 용액 중에 현탁되도록 하고, 0～5℃를 유지하고 15min 교반하며, 그 후 내부 온도 0～5℃에서 인산 0.235g(2.40mmol)을 함유한 이소프로판올 수용액 5mL을 한방울씩 첨가하고, 이소프로판올을 다 한방울씩 첨가한 후 내부 온도 0～5℃에서 40min 교반하며 결정을 석출하며, 용액이 완전하게 투명해지면 반응이 끝난다. 감압으로 일부 이소판올을 제거하고, 냉동으로 결정화하며, 고체를 여과 수집하고, 감압 건조시켜 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염 1.01g를 취득하고, 수율이 79.4%이다.
이 방법으로 제조한 결정을 결정 B로 정의한다. X 분말 회절로 그 결정형을 측정한다. 도 7은 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(B)의 X 분말 회절 패턴이고, 해당 도면은 해당 화합물이 회절 피크가 있다는 것을 보여주고 있다.
회절각(。 2θ) D 값(Å) 상대적 강도(%)
4.480 19.706 100
8.827 10.009 21.1
12.236 7.228 8.0
13.213 6.695 7.0
17.040 5.199 17.3
17.544 5.051 12.3
18. 563 4.776 8.9
20.399 4.350 29.6
21.755 4.082 19.2
22.480 3.952 8.7
23.930 3.715 11.1
25.306 3.516 12.1
26.467 3.365 9.4
28.696 3.108 7.1
31.736 2.817 6.6
37.639 2.388 7.8
식(1) 화합물 결정(B) 특징은 X 분말 회절 패턴(CuKα,λ=1.54060Å, 약 25℃에서)이고, 또한 아래 데이터를 통하여 표시할 수 있는 바, 4.5±0.2, 8.83±0.2, 20.4±0.2에서 선택되는 2θ값이 포함된다.
실시예7:
100ml 반응 삼구 플라스크에, 15ml 이소프로판올 수용액(90:10)을 첨가하고, 그 후 아이스 배스로 내부 온도 0～5℃까지 냉각시키며, 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)(유리 알칼리) 화합물 1.08g(2.0mmol)을 첨가하여, 고체가 완전히 용액 중에 현탁되도록 하고, 0～5℃를 유지하고 15min 교반하며, 그 후 내부 온도 0～5℃에서 인산 0.235g(2.40mmol)을 함유한 이소프로판올 수용액(90:10) 3mL을 한방울씩 첨가하고, 이소프로판올을 다 한방울씩첨가한 후 내부 온도 0～5℃에서 30min 교반하며 결정을 석출하며, 용액이 완전하게 투명해지면 반응이 끝난다. 용액에 10mL 이소프로판올을 한방울씩 첨가하고, 냉동으로 결정화하며, 고체를 여과 수집하고, 감압 건조시켜 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염 1.12g를 취득하고, 수율이 88.1%이다.
이 방법으로 제조한 결정을 결정 C로 정의한다.
X 분말 회절로 그 결정형을 측정하는 바, 도 8은 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염(C)의 X 분말 회절 패턴이고, 해당 도면은 해당 화합물 회절 피크가 있다는 것을 보여주고 있다.
회절각(。 2θ) D 값(Å) 상대적 강도(%)
3.809 23.179 100
4.391 20.108 96.9
7.541 11.714 80.7
8.790 10.051 36.7
11.312 7.816 27.3
12.716 6.956 27.3
17.038 5.200 45.3
17.529 5.055 53.8
18.703 4. 741 35.8
19.930 4.451 61.7
20.375 4.355 50.4
20.861 4.255 51.1
21.729 4.087 41.9
22.419 3.962 51.0
22.837 3.891 40.1
24.743 3.595 36.4
25.346 3.511 36.9
26.516 3.359 34.0
29.650 3.011 24.3
33.352 2.684 24.0
36.646 2.450 27.2
식(1) 화합물 결정(C) 특징은 X 분말 회절 패턴(CuKα,λ=1.54060Å, 25℃에서)이고, 또한 아래 데이터를 통하여 표시할 수 있는 바, 3.8±0.2, 4.4±0.2, 7.5±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 20.8±0.2에서 선택되는 2θ값이 포함된다.
실시예8:
100ml 반응 삼구 플라스크에, 22ml 무수 메탄올을 첨가하고, 솔트 아이스 배스로 내부 온도 -10～-5℃까지 냉각시키며, 다시 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)(유리 알칼리) 1.08g(2.0mmol)을 첨가하여, 고체가 완전히 무수 메탄올 중에 용해되도록 하고, -10～-5℃를 유지하고 30min 교반하며, 그 후 내부 온도 -5～0℃에서 인산 0.235g(2.40mmol)을 함유한 이소프로판올 용액 15mL을 한방울씩 첨가하고, 이소프로판올을 다 한방울씩 첨가한 후 내부 온도 -5～0℃에서 10min 교반하며 결정을 석출하며, 감압 여과시켜 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염 0.89g을 취득하고, 수율이 69.9%이다.
도 9는 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 인산염의 X 분말 회절 패턴이고, 해당 도면은 해당 화합물이 회절 피크가 있다는 것을 보여주고 있다. 이 방법으로 제조한 결정을 결정 D로 정의한다.
회절각(2θ) D 값(Å) 상대적 강도(%)
3.915 21.042 90.1
6.772 12.950 84.8
7.108 12.668 100
식(1) 화합물 결정(D) 특징은 X 분말 회절 패턴(CuKα,λ=1.54060Å, 25℃에서)이고, 또한 아래 데이터를 통하여 표시할 수 있는 바, 3.9±0.2, 6.8±0.2, 7.1±0.2에서 선택되는 2θ값이 포함된다.
제제 실시예1
식(1) 화합물(A2)형 결정 20g
만니톨 50g
주사용수 1000ml까지 첨가
1000개 제조
공정: 저 결정도의 식(1) 화합물 20g과 만니톨 50g을 1000ml 유리 용기 그릇에 첨가하고, 저온(2-8℃) 하에서 주사용수 1000ml을 첨가하여 용해되도록 하며, 약용 활성탄 2.0그램을 첨가하고, 10min 교반한 후 20min 두어 흡착시킨다. 0.22μm 미세공 여과막으로 여과한 후, 2ml의 바이알에 나누어 담는 바, 매 병이 1ml 용액을 주입하여 담고, 냉동 건조시키면 규격이 20mg/병인 것을 취득한다. 생성물은 흰색 느슨한 덩어리 물질이고, pH가 4.10이다.
제제 실시예2
식(1) 화합물(A2)형 결정 100g
주사용수 1000ml까지 첨가
공정: 저 결정도의 식(1) 화합물 50g을 1000ml 유리 용기 그릇에 첨가하고, 저온(2-8℃) 하에서 주사용수 1000ml을 첨가하여 용해되도록 하며, 약용 활성탄 2.0그램을 첨가하고, 10min 교반한 후 20min 두어 흡착시킨다. 0.22μm 미세공 여과막으로 여과한 후, 2ml의 바이알에 나누어 담는 바, 매 병이 1ml 용액을 주입하여 담고, 냉동 건조시키면 규격이 100mg/병인 것을 취득한다.
생성물은 흰색 느슨한 덩어리 물질이고, pH가 4.20이다.
X 분말 회절 패턴은 도 10에 도시된 바와 같고, 그 결정형의 회절 패턴이 원료와 같고, 피크 형상이 비교적 무디고, 피크 형상이 비교적 넓으며, 이는 결정에 결함이 존재하거나, 또는 입경 또는 결정벽 등이 피크 형상에 영향을 미쳤음을 표시하며; 주요한 회절 피크의 2θ각이 원료와 일치한 바, 이는 물을 용제로 할 때 여러 차례의 냉동 건조가 결정형에 영향을 미치지 않는다는 것을 설명한다. 동물 모델 상에서, 해당 약의 약효학과 독리학은 이러한 결정형이 사용 중에 안전하고 효과가 있다는 것을 증명한다.
회절각(2θ) D 값(Å) 상대적 강도(%)
4.102 21.524 51.2
8.058 10.963 100.0
9.362 9.439 39.2
식(1) 화합물 동결 건조 제제 결정 특징은 X 분말 회절 패턴(CuKα,λ=1.54060Å, 25℃에서)이고, 또한 아래 데이터를 통하여 표시할 수 있는 바, 4.1±0.2, 8.0±0.2에서 선택되는 2θ값이 포함된다.
제제 실시예3
식(1) 화합물(A2)형 결정 20g
아인산 이수소나트륨-인산 수소이나트륨 완충액 100ml까지 첨가
공정: 저 결정도의 식(1) 화합물 20g을 200ml 유리 용기 그릇에 첨가하고, 저온(2-8℃) 하에서 아인산 이수소나트륨-인산 수소이나트륨 완충액(pH6.0) 100ml을 첨가하여 용해되도록 하며, 약용 활성탄 0.5그램을 첨가하고, 10min 교반한 후 20min 두어 흡착시킨다. 0.22μm 미세공 여과막으로 여과한 후, 2ml의 바이알에 나누어 담는 바, 매 병이 1ml 용액을 주입하여 담고, 냉동 건조시키면 규격이 200mg/병인 것을 취득한다.
생성물은 흰색 느슨한 덩어리 물질이고, pH가 4.67이다.
실험예: 2-(4-디에틸아미노) 부틸말론산-(1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II)의 여러 가지 염 용해도와 흡습성 실험
염 명칭 속성 흡습성 시험 용해도
(mg/mL)
25℃±1℃; 상대 습도 44%±2% 25℃±1℃; 상대 습도 69%±2%
1 시간 24 시간 1 시간 24 시간
속성 흡습율
(%)		 속성 흡습율
(%)		 속성 흡습율
(%)		 속성 흡습율
(%)
인산염
(A1)		 흰색 분말 흰색 분말 2.09 흰색 분말 5.89 흰색 분말 2.79 흰색 분말 8.86 500
이상
인산염
(A2)		 흰색 분말 흰색 분말 1.79 흰색 분말 3.98 흰색 분말 2.02 흰색 분말 4.32 500
이상
인산염
(B)		 흰색 분말 흰색 분말 1.98 흰색 분말 4.79 흰색 분말 2.93 흰색 분말 8.58 500
이상
인산염
(C)		 흰색 분말 흰색 분말 2.21 흰색 분말 6.32 흰색 분말 3.45 흰색 분말 9.36 500
이상
인산염
(D)		 흰색 분말 흰색 분말 2.32 흰색 분말 7.63 흰색 분말 3.43 흰색 분말 10.76 500
이상
p-톨루엔 설폰산염 흰색 분말 점성 고체 4.56 옅은 회백색 점성 물질 8.78 점성 고체 5.30 옅은 회백색 점성 물질 9.86 500
이상
메실레이트 흰색 분말 점성 고체 4.98 옅은 회색 점성 덩어리 형상 고체 9.89 점성 고체 6.37 옅은 회색 덩어리 형상 점성 고체 13.89 500
이상
L(+) 주석산염 흰색 분말 점성 고체 4.88 옅은 회색 점성 덩어리 형상 고체 9.76 점성 고체 5.78 옅은 회백색 덩어리 형상 점성 고체 12.79 500
이상
푸마르산염 흰색 분말 점성 고체 5.87 반투명 점성 물질 10.83 점성 고체 6.83 반투명 점성 물질 13.90 500
이상
낙산염 흰색 분말 점성 고체 5.36 옅은 회색 점성 덩어리 형상 고체 11.21 점성 고체 5.69 옅은 회백색 덩어리 형상 점성 고체 12.76 358

Claims (10)

  1. 식(1) 구조와 같은 백금계 화합물,
    상기 백금계 화합물은 A2 결정형이며, 또한 X-분말 회절 패턴에서, 2θ 값이 4.0±0.2 및 8.0±0.2에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 백금계 화합물.
    (1)
  2. 제1항에 있어서,
    도 6에 도시된 X-분말 회절 패턴 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 백금계 화합물.
    [도 6]
  3. 제1항의 백금계 화합물의 제조 방법에 있어서,
    (1) 4-디에틸아미노 부틸말론산이염 용액을 제조하고, 용제를 첨가하여 결정화하여 4-디에틸아미노 부틸말론산이염을 취득하며; 용제가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, DMSO 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며;
    (2) 다음과 같은 단계를 통하여 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 이수화염을 제조하며: (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II)을 제조하고, 다음에 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II)과 질산은을 용제 중에서 반응시켜 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 이수화염을 취득하며; (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II)과 질산은의 몰비가 1-3:1이며; 용제가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올으로부터 선택되며; 반응 온도 범위가 0-60℃이며; 반응 시간이 2-10시간이며;
    (3) (4-디에틸아미노) 부틸말론산이염과 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 백금(II) 이수화염을 사용하여 식(1) 화합물을 제조하며;
    (4) 식(1) 화합물을 물에 용해하고, 냉동 건조시켜 결정 최종 생성물을 취득하는 단계가 포함되는 것을 특징으로 하는 백금계 화합물의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    (1) 단계 중의 상기 용제가 에탄올인 것을 특징으로 하는 백금계 화합물의 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    (2) 단계 중 (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민 디요오드 백금(II)과 질산은의 몰비가 1:1인 것을 특징으로 하는 백금계 화합물의 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    (2) 단계 중 상기 용제가 물인 것을 특징으로 하는 백금계 화합물의 제조 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    (2) 단계의 반응 온도가 40-50℃인 것을 특징으로 하는 백금계 화합물의 제조 방법.
  8. 제3항에 있어서,
    (2) 단계의 반응 시간이 5-6시간인 것을 특징으로 하는 백금계 화합물의 제조 방법.
  9. 암을 치료하기 위한 약물 조성물에 있어서, 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  10. 삭제
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Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20230308

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20230919

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20230308

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
PX0901 Re-examination

Patent event code: PX09011S01I

Patent event date: 20230919

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20230508

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20210312

Comment text: Amendment to Specification, etc.

PX0701 Decision of registration after re-examination

Patent event date: 20240129

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PX07013S01D

Patent event date: 20231205

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20230919

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX07011S01I

Patent event date: 20230508

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20210312

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20240305

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20240305

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration