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KR102606375B1 - N-방향족 아미드류 화합물 및 이의 제조 방법과 용도 - Google Patents

N-방향족 아미드류 화합물 및 이의 제조 방법과 용도 Download PDF

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KR102606375B1
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trifluoromethyl
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궈홍 양
리쥔 위
쥔저 허
메이쥐엔 두안
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썬전 이디케이 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 식 (I)과 (II) N-방향족 아미드 화합물 및 이의 제조 방법, 상기 식 (I) 또는 (II) 화합물을 함유한 약학 조성물과 약제학적 제제 및 안드로겐 관련 질병을 치료하는 약물 제조 측면에서 상기 식 (I)과 (II) 화합물의 응용에 관한 것이다. 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2, W3, W4 및 W5의 정의는 명세서에서와 동일하다. 식 (I)과 (II) 화합물은 안드로겐 수용체와 결합할 수 있으며, 안드로겐 저항 및 안드로겐 수용체 분해 활성을 갖는다. 상기 화합물은 단독으로 또는 조성물로서 전립선암, 전립선비대증, 유방암, 방광암, 난소암 등과 같은 각종 안드로겐 관련 질병을 치료하는 데 사용할 수 있으며, 여드름, 다모증, 탈모증 등 질병의 치료에도 사용할 수 있다.

Description

N-방향족 아미드류 화합물 및 이의 제조 방법과 용도
본 발명은 N-방향족 아미드 화합물류 및 이의 제조 방법과 이의 제약 응용에 관한 것이다. 상기 화합물은 안드로겐 저항 및 안드로겐 수용체 분해 작용을 나타내며, 전립선암, 전립선비대증, 유방암, 방광암, 여드름, 다모증, 탈모증 등과 안드로겐 관련 질병을 치료하는 데에 사용할 수 있다.
안드로겐 수용체는 리간드에 의해 유도된 핵전사인자의 수용체로, 핵 수용체 패밀리에 속한다. 안드로겐 수용체는 중요한 세포 조절 단백질이다. 이는 내인성 안드로겐을 통해 생리 과정에서 중요한 역할을 한다. 여기에는 남성 2차 징후 발육과 유지 보호, 근육과 골격의 질량, 남성 모발, 전립선의 성장, 정자 발육 등이 포함된다. 내인성 스테로이드 안드로겐은 남성 성호르몬으로 불리며, 여기에는 테스토스테론(testosterone)과 및 디히드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)이 포함된다. 테스토스테론은 남성 혈청에서 발견된 주요한 스테로이드 안드로겐이며, 주로 고환에서 분비된다. 전립선, 피부와 같은 많은 주변 기관에서 테스토스테론은 5α-환원 효소로 활성이 더욱 강한 안드로겐 디히드로테스토스테론(DHT)으로 전환될 수 있다.
많은 질병은 안드로겐 수준과 관련이 있다. 남성은 연령이 높아질수록 체네 안드로겐 수준이 점점 낮아지며, 근육 감소, 골다공증, 성기능 저하 등이 수반된다. 반대로 체내 안드로겐 수준이 너무 높아도 전립선암, 전립선비대증, 여드름, 다모증, 탈모증 등과 안드로겐 관련 질병과 같은 일련의 질병을 유발할 수 있다.
전립선암은 호르몬 의존적이기 때문에, 전립선암의 내분비 치료는 가장 길게 사용하고, 가장 성숙하며, 가장 효과적인 수단이다. 일찍이 1941년 Huggins와 Hodges는 수술로 양측 고환을 잘라 테스토스테론의 근원을 제거하는 외과적 거세 및 에스트로겐이 전이성 전립선암의 진행을 지연시킬 수 있음을 발견하였으며, 전립선암의 안드로겐 제거에 대한 반응성을 처음으로 입증하였다. 그러나 임상 연구에 따르면, 단순한 고환 절단은 혈중 안드로겐의 함량을 낮출 수 있으나, 전립선 조직 중 안드로겐의 함량을 대폭 감소시킬 수 없다. 이는 전립선 조직에는 부신에서 분비하는 스테로이드를 원료로 이용하여 안드로겐을 합성하는 효소 시스템이 존재하며, 안드로겐 테스토스테론을 활성이 보다 강한 안드로겐 디히드로테스토스테론으로 전환할 수 있기 때문이다. 따라서 거세 요법을 채택하더라도, 전립선암에 대한 항안드로겐 약물 치료도 필요하다.
항안드로겐 약물(안드로겐 길항제)을 응용하여 안드로겐과 전립선 세포 상의 안드로겐 수용체의 결합을 경쟁적으로 차단하는 것은 현재 전립선암을 치료하는 표준 치료 방법이다. 일반적인 비스테로이드 안드로겐 수용체 길항제는 하기와 같다.
1. 플루타미드(Fluamide)는 1세대 비스테로이드 안드로겐 수용체 길항제이다(Endocrinology 1972，91,427-437；Biochemical Society Transactions 1979，7, 565-569；Journal of Steroid Biochemistry 1975，6,815-819). 그 대사산물인 2-히드록시플루타미드(2-hydroxyflutamide)가 그 주요 활성 형태이며, 타깃 조직 내에서 안드로겐 수용체와 결합할 수 있고, 디히드로테스토스테론과 안드로겐 수용체 결합을 차단하여 타깃 조직이 테스토스테론을 섭취하는 것을 억제함으로써 항안드로겐 작용을 나타낸다. 복용량이 비교적 많기 때문에 장기 복용 시 남성 유방 발육을 초래하며, 종양과 압통을 수반한다. 또한 메스꺼움, 구토, 설사, 간헐적 피부 반응, 변성 헤모글로빈성 빈혈, 백혈구 및 혈소판 감소가 나타난다. 또한 플루타미드는 치료 과정에서 항안드로겐 금단 증후군이 발생하기 쉬우며, 소수의 환자는 간독성 등의 문제가 나타났다.
2. 비칼루타미드(Bicalutamide)는 2세대 비스테로이드 안드로겐 수용체 길항제이다(The Journal of Endocrinology 1987, 113, R7-R9; Urologic Clinics of North America 1991, 18, 99-110). 이 약물은 라세미 이성질체이며, 그 활성 성분은 좌선성 이성질체이다. 비칼루타미드는 항안드로겐 작용을 가진 것 외에도 플루타미드보다 치료 효과가 우수하며 부작용이 70% 적다. 플루타미드와 유사하게, 타깃 조직 내에서 안드로겐 수용체와 결합할 수 있으며, 디히드로테스토스테론와 안드로겐 수용체 결합을 차단하여 타깃 조직이 테스토스테론을 섭취하는 것을 억제함으로써 항안드로겐 작용을 일으킨다. 단점은 일정한 중위기(median period)(일반적으로 18 내지 24개월)를 지난 후, 거의 모든 환자가 최종적으로 호르몬 저항성 전립선암으로 발전할 수 있다는 것이다. 또한 비칼루타미드는 치료 과정에서 항안드로겐 금단 증후군 등의 문제를 일으킬 수도 있다.
3. 엔잘루타미드(Enzalutamide, 상품명: Xtandi)는 3세대 비스테로이드 안드로겐 수용체 길항제이며(Archives of Pharmacal Research 2015, 38(11): 2076-82), 미국 FDA는 2012년 해당 약물의 판매를 승인하였다. 이는 더욱 강한 안드로겐 수용체 길항제 작용을 가지고 있으며, 내분비 치료에 새로운 약물을 추가하였다. 단점은 가격이 비싸고 호르몬 저항성 전립선암으로 발전할 수도 있다는 것이다. 또한 엔잘루타미드는 치료 과정에서 환자가 경련을 일으키는 부작용을 유발할 수 있기 때문에 그 사용이 어느 정도 제한된다.
따라서 종래의 약물보다 더욱 안전하고 효과적인 신규한 항안드로겐 약물의 개발은 전립선암, 전립선비대증, 유방암, 방광암, 난소암 등 질병과 같은 안드로겐 관련 질병의 연구에서 중요한 가치와 입지를 가지고 있다.
본 발명자는 항안드로겐 약물을 연구하는 과정에서 안드로겐 활성에 저항하고 안드로겐 수용체를 분해할 수 있는 작용을 나타내며, 종래의 약물보다 더 안전하고 효과적인 N-방향족 아미드 화합물을 발견하였으며, 이를 통해 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 종래의 약물보다 더욱 안전하고 효과적인 것으로서 안드로겐 활성에 대한 저항을 가지고 있고 안드로겐 수용체를 분해할 수 있는 작용을 나타내는 신규한 N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(이하 '본 발명의 화합물')을 제공하는 데에 있다. 이는 전립선암, 전립선비대증, 유방암, 방광암, 난소암, 여드름, 다모증, 탈모증 등과 같은 안드로겐 관련 질병을 예방 또는 치료하는 데 사용할 수 있다. 상기 N-방향족 아미드 화합물은 하기 화학 구조식 (I) 또는 (II)를 가진다.
여기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노(cyano), 니트로(nitro), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 할로겐(halogen)이다. R3과 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬(alkyl)이거나 R3과 R4는 그들과 연결된 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬(cycloalkyl)을 구성한다. R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아세틸(acetyl), , N-메틸카르바모일(N-methylcarbamoyl)(), C1-C6 알킬, 아릴(aryl) 또는 치환된 아릴이다. W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다. 또한 식 (I)에서 W2와 W3 사이의 화학 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고, R5와 R6은 각각 그룹 중 벤젠(benzene) 고리의 임의의 연결 가능한 위치에 연결된다. 이는 하기에 도시된 2부위, 3부위, 4부위 또는 5부위와 같다.
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식 (II)에서 W2와 W3 사이의 화학 결합이 이중 결합이고, W4와 W5 사이의 화학 결합이 이중 결합이다. R5와 R6은 각각 그룹 에서 임의의 연결 가능한 위치에 연결될 수 있으며, 이는 하기에 도시된 2부위, 3부위, 4부위 또는 5부위와 같다.
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바람직한 실시 양태에 있어서, 상기 식 (I) N-방향족 아미드 화합물은 하기 화학 구조식 (III)을 갖는다.
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여기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이다. R3과 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬이거나 R3과 R4는 그들과 연결된 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 구성한다. R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아세틸, , N-메틸카르바모일(), C1-C6 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. W1은 탄소 원자 또는 질소 원자이고, W2, W3는 탄소 원자이다. R5와 R6은 각각 그룹 중 벤젠 고리의 임의의 연결 가능한 위치에 연결된다.
다른 바람직한 실시 양태에 있어서, 상기 식 (II) N-방향족 아미드 화합물은 하기 화학 구조식 (IV)을 갖는다.
여기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이다. R3과 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬이거나 R3과 R4는 그들과 연결된 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 구성한다. R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아세틸, , N-메틸카르바모일(), C1-C6 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. W1은 탄소 원자 또는 질소 원자이고, W2는 질소 원자이고,
W3, W4 및 W5는 탄소 원자이고, R5와 R6은 각각 그룹 에서 임의의 연결 가능한 위치에 연결된다.
상기 식 (I), (II), (III) 및 (IV) 분자에 키랄 원자가 함유되는 경우, 그 입체 구성은 라세미체, 좌선성(R 구성) 및/또는 우선성(S 구성)일 수 있다. 따라서 본 발명은 상기 식 I (I)과 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입체 이성질체, 즉 이들의 좌선성, 우선성 및/또는 라세미체를 더 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 양태에 있어서, 상기 식 (I), (II) 화합물은 하기 N-방향족 아미드 화합물로부터 선택된다.
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본 발명은 상기 식 (I)과 (II) N-방향족 아미드 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 입체 이성질체의 활성 대사산물을 더 포함하며, 예를 들어 1차 및/또는 2차 대사산물이 있다.
예를 들어, 체내 1차 대사산물은 하기와 같다.
예를 들어, 체내 2차 대사산물은 하기와 같다.
체내 1차 및 2차 대사산물은 하기와 같다.
본 발명의 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물은 용매화물, 예를 들어 수화물의 형태로 존재할 수도 있다. 따라서 본 발명은 상기 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체의 용매화물, 예를 들어 수화물을 더 포함한다.
또한 본 발명의 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물은 프로드러그(prodrug)의 형태로 존재할 수도 있다. 상기 프로드러그는 체내에서 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물로 전환되는 화합물이다. 따라서 본 발명은 상기 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체의 프로드러그를 더 포함한다.
예를 들어, 프로드러그는 하기와 같다.
R7=CH3, C2H5, C3H7, C4H9, 등 알킬
R8=수소 원자, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 할로겐 등 그룹
본 발명의 또 다른 목적은 식 (I) N-방향족 아미드 화합물의 제조 방법을 제공하는 데에 있다. 이는 하기 화학 반응식으로 표시되며, 상기 방법에는 하기 단계가 포함된다.
1) 화합물 (V) 및 화합물 (VI)(모두 시중에서 직접 구매할 수 있음)를 반응시켜 화합물 (VII)를 수득한다.
2) 촉매, 리간드 및 염기가 존재하는 조건 하에서, 화합물 (VII) 및 화합물 (VIII)(직접 시중에서 구매하거나 문헌 Pure Appl. Chem. 1991 63 (3): 419-422, Chemical Reviews. 1979 95 (7): 2457-2483, 및 Journal of Organometallic Chemistry. 1999 576: 147-168 방법에 따라 합성할 수 있음)를 반응시켜 구조식 (I)에 표시된 타깃 화합물을 생성한다.
여기에서 화합물 VIII의 일부는 직접 시중에서 구매할 수 있으며, 일부는 예를 들어 상응하는 화합물 (XII)을 합성하는 것과 같이 하기 노선에 따라 합성할 수 있다.
여기에서 화학 반응식에 표시된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2 및 W3의 정의는 상기 내용에서 본 발명의 식 (I) N-방향족 아미드 화합물 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2 및 W3의 정의와 같다. R9와 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아세틸, , N-메틸카르바모일() 또는 C1-C6 알킬이다.
일 실시 양태에 있어서, 상기 촉매는 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(Copper(I) bromide dimethyl sulfide)이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 또는 트리시클로헥실 포스핀(tricyclohexyl phosphine)이고, 상기 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 인산삼나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼칼륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소이칼륨으로부터 선택되는 약염기이다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 상기 촉매는 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀 또는 트리시클로헥실 포스핀이고, 상기 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택되는 강염기이다.
본 발명의 또 다른 목적은 식 (II) N-방향족 아미드 화합물의 제조 방법을 제공하는 데에 있다. 이는 하기 화학 반응식으로 표시되며, 상기 방법에는 하기 단계가 포함된다.
1) 화합물 (V) 및 화합물 (VI)(모두 시중에서 직접 구매할 수 있음)를 반응시켜 화합물 (VII)를 수득한다.
2) 촉매, 리간드 및 염기가 존재하는 조건 하에서, 화합물 (VII) 및 화합물 (IX)(직접 시중에서 구매하거나 문헌 Pure Appl. Chem. 1991 63 (3): 419-422, Chemical Reviews. 1979 95 (7): 2457-2483, 및 Journal of Organometallic Chemistry. 1999 576: 147-168 방법에 따라 합성할 수 있음)를 반응시켜 구조식 (II)에 표시된 타깃 화합물을 생성한다.
여기에서 화합물 IX의 일부는 직접 시중에서 구매할 수 있으며, 일부는 예를 들어 상응하는 화합물 (XV)을 합성하는 것과 같이 하기 노선에 따라 합성할 수 있다.
여기에서 화학 반응식에 표시된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2, W3, W4 및 W5의 정의는 상기 내용에서 본 발명의 식 (II) N-방향족 아미드 화합물 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2, W3, W4 및 W5의 정의와 같다.
R11과 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아세틸, , N-메틸카르바모일() 또는 C1-C6 알킬이다.
일 실시 양태에 있어서, 상기 촉매는 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀 또는 트리시클로헥실 포스핀이고, 상기 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 인산삼나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼칼륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소이칼륨으로부터 선택되는 약염기이다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 상기 촉매는 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀 또는 트리시클로헥실 포스핀이고, 상기 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택되는 강염기이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안드로겐 관련 질병을 치료 또는 예방하는 약물 제조에서 상기 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 안드로겐 관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 데에 있으며, 여기에는 이를 필요로 하는 포유동물에게 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것이 포함된다.
본 출원에 있어서, 상기 안드로겐 관련 질병에는 전립선암, 전립선비대증, 유방암, 방광암, 난소암, 여드름, 다모증 및 탈모증이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에 있어서, 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환기에 의해 치환된 5-10원의 방향족성을 가진 단일 고리 또는 이중 고리계 탄소 고리기 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 단일 고리 또는 이중 고리계 헤테로 고리기를 의미한다. 여기에서 이중 고리계의 한 고리는 수소화될 수 있으며, 예를 들어 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 디히드로나프틸(dihydronaphthyl), 테트라히드로나프틸(tetrahydronaphthyl), 피리딜(pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 푸릴(furyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라닐(pyranyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티에닐(thienyl), 퓨리닐(purinyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 디아지닐(diazinyl), 이소벤조티에닐(isobenzothienyl), 이소벤조푸라닐(isobenzofuranyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 등이 포함된다. 상기 치환기는 수소 원자, 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 등으로부터 선택된다.
본 출원에 있어서, 용어 "치환된 아릴"은 1개, 2개, 3개 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴을 의미하며, 여기에서 상기 치환기는 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부분이 직쇄 또는 분지화된 포화 탄화수소기를 의미하며, 그 실례에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등이 포함된다. 바람직하게는 알킬은 1-6개 탄소 원자를 포함하며, C1-C6 알킬로 표시될 수 있다. 보다 바람직하게는 알킬은 1-4개 탄소 원자를 포함하며, C1-C4 알킬로 표시될 수 있다.
본 출원에 있어서, 용어 "3-6원 시클로알킬"은 3 내지 6개 고리 탄소 원자를 가진 단일 고리 또는 이중 고리 탄소 고리를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에 있어서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 출원에 있어서, 용어 "제1구리 브로마이드 디메틸설파이드"는 CuBr·S(Me)2[Copper(I) bromide dimethyl sulfide]를 의미한다.
본 출원에 있어서, 는 2개 말단 원자(본 발명의 화합물에서 말단 원자는 탄소 원자 또는 질소 원자임) 사이의 화학 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 출원에 있어서, 용어 "포유동물"에는 영장류 동물(예를 들어 원숭이와 인류), 말과 동물(말 포함), 개과 동물(예를 들어 개), 고양이과 동물, 가축(예를 들어 발굽이 있는 동물, 돼지, 산양, 염소 등), 및 애완동물과 동물원에서 사육하는 동물이 포함되나 이에 한정되지 않으며, 포유동물은 바람직하게는 사람이다.
본 출원에 있어서, 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 독성이 없는 산과 본 발명의 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물의 염기성 부분이 반응하여 형성되는 염을 의미한다. 여기에는 예를 들어 염산염, 아세트산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 인산염, 인산수소염, 옥살산염, 말론산염, 발레르산염, 붕산염, p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 메실산염(mesylate), 타타르산염(tartrate), 벤조산염(benzoate), 젖산염, 구연산염, 말레산염, 푸마르산염(fumarate), 말린산염, 살리실산염(salicylate), 만델산염(mandelate), 석신산염(succinate), 글루콘산염(gluconate), 락토바이오닉산염(lactobionate) 등이 포함된다. 이러한 염은 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실험에 따르면 본 발명의 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물은 안드로겐 수용체와 결합할 수 있으며, 현저한 안드로겐 저항 및 안드로겐 수용체 분해 활성을 가진 것으로 입증되었다. 상기 화합물은 단독으로 또는 조성물로서 예를 들어 전립선암, 전립선비대증, 유방암, 방광암, 난소암을 포함하는 각종 안드로겐 관련 질병을 예방 또는 치료하는 데 사용할 수 있으며, 여드름, 다모증, 탈모증 등 질병의 예방 또는 치료에도 사용할 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약제학적 제제를 더 제공한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 희석제, 충진제, 접합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 가용제 등과 같이 당업계에서 일반적인 약용 담체를 포함할 수 있다. 여기에는 전분, 알파전분(pregelatinized starch), 카복시메틸스타치나트륨(sodium carboxy methyl starch), 슈가 파우더, 젖당, 인산칼슘, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 탈크, 미세 실리카겔, 덱스트린(dextrin), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어 히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 등), 미정질 셀룰로오스, 마니톨(mannitol), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 물, 주사용 물, 생리식염수, 포도당 용액 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물 및 약제학적 제제는 예를 들어 방부제, 유화제, 현탁제, 감미제 등과 같은 다양한 기타 일반적인 첨가제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 모든 적절한 제형으로 제조될 수 있으며, 여기에는 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 미립제제, 시럽제, 주사제, 용액제, 현탁제 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의 유효 경로를 통해 사람과 같은 포유동물에게 투여할 수 있다. 상기 경로에는 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 국소, 경피, 경안(transocular), 경비(transnasal), 흡입, 피하, 근내, 버칼(buccal), 설하, 직장 등이 포함된다. 이는 단독으로 투여하거나, 다른 활성 성분과 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 예를 들어 주치의 등과 같은 본 기술 분야의 당업자가 일반적인 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 결정할 때, 주치의는 여러 가지 요인을 고려해야 한다. 여기에는 투여할 구체적인 화합물, 기타 약제와의 복합 사용, 포유동물의 종류, 크기, 연령과 일반적인 건강 상태, 질병의 심각성 정도, 개별 환자의 반응, 투여 방식, 투여할 제제의 생체이용률 특성, 선택하는 용량 방안, 기타 약물에 수반되는 사용, 및 기타 관련 상황 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 통상적인 용량은 10-1000mg이다.
이하에서는 실시예를 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 설명된 실시예는 본 발명의 전부가 아닌 일부에 불과하다. 이러한 실시예는 본 발명을 예로 들어 설명한 것에 불과하므로 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것으로 이해될 수 없다. 본 발명의 실시예를 기반으로 창의적인 작업 없이 당업자에 의해 획득된 다른 모든 기술적 해결책은 모두 본 출원의 보호 범위에 속한다.
실시예에 있어서, THF는 테트로히드로푸란(tetrahydrofuran)을 나타내고, DMSO-d6은 중수소화 디메틸술폭시드(deuterated dimethyl sulfoxide)를 나타내고, DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내고, CDCL3은 중수소화 클로로포름(deuterated chloroform)을 나타내고, eq는 당량을 나타내고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, PPh3은 트리페닐포스핀(triphenyl phosphine)을 나타내고, PCy3은 트리시클로헥실 포스핀(tricyclohexyl phosphine)을 나타내고, K3PO4는 인산삼칼륨(potassium phosphate tribasic)을 나타내고, DMF는 디메틸포름아미드(dimethylformamide)를 나타내고, Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(tetrakis(triphenyl phosphine)palladium)을 나타내고, DME는 디메톡시에탄(dimethoxyethane)을 나타낸다.
1H NMR 측정은 Bruker AVANCE II 400MHz 핵자기공명기기를 사용한다. 여기에서 s는 단일 피크를 나타내고, bs 또는 brs는 넓은 단일 피크를 나타내고, d는 이중 피크를 나타내고, m은 복수 피크를 나타내고, Ar은 아릴이다. 질량분석 측정은 Bruker amaZon SL 질량분석기를 사용한다. 고분해능 질량분석 측정은 Waters Acquity HPLC + Xeno G2-S TOF Mass를 사용한다. 고성능 액체 크로마토그래피 측정은 SHIMADZU CBM-20A를 사용한다. 박층 크로마토그래피 측정은 60F254 실리카겔 플레이트(Merck)를 사용한다.
I. 화합물 제조 실시예
실시예 1
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-[4-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-1-일]-2-메틸프로판아미드(N-(4-cyano-3-trifluoromethyl)phenyl-2-[4-fluoro-6-(4-fluorophenyl)-1H-indol-1-yl]-2-methylpropanamide)의 제조
제1단계 반응
티오닐 클로라이드(thionyl chloride)(2.62mL, 35.93mmol, 1.2eq)를 30mL의 무수 테트로히드로푸란(THF)의 용액에서 2-브로모-2-메틸프로피온산(2-bromo-2-methylpropionic acid)(5.00g, 29.94mmol)에 점적한다. 점적 시 온도는 0-12°C로 제어하며 시간은 10분으로 사용한다. 수득한 혼합물은 동일한 조건 하에서 2시간 동안 교반한다. 내부 온도를 -5℃가량으로 조절하고, 반응된 혼합물에 트리에틸아민(triethylamine)(Et3N)(5.42mL, 38.92mmol, 1.3eq)을 천천히 첨가한다. 물질을 첨가하는 과정에서 온도는 12℃ 미만이다. 동일한 반응 조건에서 20분 동안 교반한다. 이어서 여기에 30mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 4-시아노-3-트리플루오로메틸-아닐린(4-cyano-3-trifluoromethyl-aniline)(5.57g, 29.94mmol)을 점적하고, 수득한 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(50mL)과 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 8.68g의 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드를 수득한다. 수율은 86.8%, HPLC(유동상은 물과 아세토니트릴(acetonitrile)) 순도는 99%(254nm)이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57(s, 1H, NH), 8.38(s, 1H, ArH), 8.24(d,J=8.4Hz, 1H, ArH), 8.15(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 2.01(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Positive): 335.00[M+H]+
제2단계 반응
6-브로모-4-플루오로-1H-인돌(1.00g, 4.672mmol)을 20mL의 디메톡시에탄(DME)의 현탁 용액에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(([Pd(PPh3)4], 0.54g, 0.4672mmol)에 첨가하고, 아르곤 기체 보호 하의 실온에서 15분 동안 교반한다. 4-플루오로-페닐보론산(4-fluoro-phenylboronic acid)(0.66g, 4.672mmol)을 2.5mL 에탄올의 용액에서 상기 반응액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 동일한 조건에서 10분 동안 교반한다. 다시 탄산칼륨(0.92g, 7.008mmol)을 2.0mL 물에 용해시키고, 상기 반응액에 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 아르곤 기체 보호 하에서 2 내지 3시간 동안 가열 및 환류한다. 박층 크로마토그래피로 반응 종료를 확인한 후, 식염수(20mL)와 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 식염수(15mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1임) 정제하여, 갈색 분말 물질 0.66g을 수득하며, 이는 4-플루오로-6-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌로 확인된다. 수율은 약 62%이다.
질량분석: (ESI, positive): 230.02[M+H]+
제3단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.17g, 0.500mmol), 4-플루오로-6(4-플루오로-페닐)-1H-인돌(0.22g, 1.00mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(11mg, 0.05mmol), 트리페닐포스핀(PPh3)(13mg, 0.05mmol), 수산화나트륨(22mg, 0.56mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 12시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 황색 분말 물질 73mg을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-[4-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-1-일]-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 30%이다.
핵자기공명: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.43(s,1H, NH),8.20(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.18-8.07(m,2H,ArH), 7.75(d, J=3.6Hz, 1H, 인돌-H),7.52-7.48(m,2H,ArH),7.27-7.22(m,2H,ArH),7.17(d, J=8.4Hz, 1H, ArH),7.14(s,1H,ArH),6.68(d,J=3.2Hz,1H,인돌-H),1.91(s,6H,2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 482.26 [M-H]-
실시예 2
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-플루오로-6-페닐-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
제1단계 반응
실시예 1과 같다.
제2단계 반응
6-브로모-5-플루오로-1H-인돌(1.00g, 4.672mmol)을 20mL의 디메톡시에탄(DME)의 현탁 용액에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(([Pd(PPh3)4], 0.54g, 0.4672mmol)에 첨가하고, 아르곤 기체 보호 하의 실온에서 15분 동안 교반한다. 페닐보론산(0.57g, 4.672mmol)을 2.5mL 에탄올의 용액에서 상기 반응액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 동일한 조건에서 10분 동안 교반한다. 다시 탄산칼륨(0.97g, 7.008mmol)을 2.0mL 물에 용해시키고, 상기 반응액에 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 아르곤 기체 보호 하에서 2 내지 3시간 동안 가열 및 환류한다. 박층 크로마토그래피로 반응 종료를 확인한 후, 식염수(20mL)와 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 식염수(15mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1임) 정제하여, 갈색 분말 물질 0.79g을 수득하며, 이는 5-플루오로-6-페닐-1H-인돌로 확인된다. 수율은 약 80%이다.
질량분석: (ESI, Positive): 212.03[M+H]+
제3단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.32g, 0.9468mmol), 5-플루오로-6-페닐-1H-인돌(0.40g, 1.8937mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(20mg, 0.18937mmol), 트리페닐포스핀(25mg, 0.18937mmol), 수산화나트륨(42mg, 1.0415mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 12시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 담갈색 분말 물질 0.11g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-플루오로-6-페닐-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 25%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.43(s, 1H, NH), 8.26(s, 1H, ArH), 8.14-8.08(m, 2H, ArH), 7.77(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 7.50(d, J=11.6Hz, 1H), 7.42-7.33(m, 3H, ArH),7.30(s, 1H), 7.28(d, J=7.2Hz, 1H), 7.13(d, J=6.4Hz, 1H), 6.62(d, J=2.8Hz, 1H, 인돌-H), 1.89(s, 6H,2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 464.36 [M-H]-
실시예 3
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 5-플루오로-1H-인돌(0.16g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리페닐포스핀(15.7mg, 0.05968mmol), 수산화나트륨(23.9mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 12시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 담갈색 분말 물질 0.13g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 56%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.29(s, 1H, NH), 8.22(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.19(dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.71(d, J=3.6Hz, 1H, 인돌-H),7.37(dd, J=9.6Hz, J=2.8Hz, 1H), 7.12(dd, J=9.2Hz, J=4.0Hz, 1H), 6.95(dt, J=9.2Hz, J=2.4Hz, 1H),6.57(d, J=3.6Hz, 1H, 인돌-H), 1.82(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 388.27 [M-H]-
실시예 4
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 4-플루오로-1H-인돌(0.16g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리페닐포스핀(15.7mg, 0.05968mmol), 수산화나트륨(23.9mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 황색 분말 물질 0.11g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 47.3%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90(s, 1H, ArH), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H, ArH),7.50(br s, 1H, NH), 7.38(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 7.28(m, 1H, ArH), 7.10(d, J=8.4Hz, 1H),6.99(dd, J=9.2Hz, J=2.0Hz, 1H), 6.77(dd, J=9.2Hz, J=2.0Hz, 1H), 6.74(d, J=2.8Hz, 1H, 인돌-H),1.93(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 388.26 [M-H]-
실시예 5
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 6-플루오로-1H-인돌(0.16g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리페닐포스핀(15.7mg, 0.05968mmol), 수산화나트륨(23.9mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 황색 분말 물질 0.12g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 51.6%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=1.6Hz, 1H, ArH), 7.77(d, J=8.4Hz, 1H,ArH), 7.61(dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H, ArH), 7.51(br s, 1H, NH), 7.35(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H),7.11(dd, J=8.4H, J=4.0Hz, 1H, ArH), 7.03(dd, J=10.0Hz, J=2.0Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz,1H), 6.65(d, J=3.0Hz, 1H, 인돌-H), 1.95(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 388.30 [M-H]-
실시예 6
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-니트로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 5-니트로-1H-인돌(0.194g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리페닐포스핀(15.7mg, 0.05968mmol), 수산화나트륨(24mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 담갈색 분말 물질 0.10g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-니트로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 40.2%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45(s, 1H, NH), 8.24(s, 1H, ArH), 8.19(d,J=8.4Hz, 1H, ArH), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.85-7.81(m, 3H), 7.50(d, J=8.8Hz, 1H), 6.70(d,J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 1.90(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 415.29 [M-H]-
실시예 7
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 5-클로로-1H-인돌(0.181g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리페닐포스핀(15.7mg, 0.05968mmol), 수산화나트륨(24mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 황색 분말 물질 0.13g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 53.7%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36(s, 1H, NH), 8.21(d，J=2.0Hz, 1H,ArH), 8.18(dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.73(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 7.41(s, 1H), 7.11-7.08(m, 2H), 6.64(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 1.84(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 403.12[M-H]-
실시예 8
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 5-트리플루오로메틸-1H-인돌(0.22g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리페닐포스핀(15.7mg, 0.05968mmol), 수산화나트륨(24mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 황색 분말 물질 0.15g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 57%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H, NH), 8.25(d，J=1.6Hz, 1H,ArH), 8.17(dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 7.40(m, 1H), 7.12-7.07(m, 2H), 6.62(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 1.87(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 438.25[M-H]-
실시예 9
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 5-시아노-1H-인돌(0.17g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리페닐포스핀(15.7mg, 0.05968mmol), 수산화나트륨(24mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 황색 분말 물질 90mg을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 38%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H, NH), 8.27(s, 1H, ArH), 8.19(d,J=8.4Hz, 1H, ArH), 8.05(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 7.51(d, J=8.6Hz,1H), 7.32(d, J=8.6Hz, 1H), 6.60(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H), 1.85(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 395.20[M-H]-
실시예 10
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-플루오로-1H-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 5-플루오로-1H-2,3-디히드로인돌(0.163g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리시클로헥실 포스핀(16.7mg, 0.05968mmol), 인산삼칼륨(0.152g, 0.7162mmol), 수산화나트륨(24mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 황색 분말 물질 47mg을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5-플루오로-1H-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 20%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78(s, 1H, NH), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),7.60(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 6.85(m, 1H), 6.41-6.37(m, 2H), 3.36-3.33(m, 1H), 3.10-3.04(m, 2H), 2.98-2.95(m, 1M), 1.87(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 390.29[M-H]-
실시예 11
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5,6-디플루오로-1H-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.5968mmol), 5,6-디플루오로-1H-2,3-디히드로인돌(0.185g, 1.1963mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(12.3mg, 0.05868mmol), 트리시클로헥실 포스핀(16.7mg, 0.05968mmol), 인산삼칼륨(0.152g, 0.7162mmol), 수산화나트륨(24mg, 0.5968mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 황색 분말 물질 54mg을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(5,6-디플루오로-1H-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 22%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05(br s, 1H, NH), 8.05(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),7.91(dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 6.68(t, J=8.8Hz, 1H), 6.39(m,1H), 3.42-3.37(m, 2H), 3.02-2.94(m, 2H), 1.88(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 408.28[M-H]-
실시예 12
N-(3-클로로-4-시아노)페닐-2-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
제1단계 반응
티오닐 클로라이드(2.62mL, 35.93mmol, 1.2eq)를 30mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 2-브로모-2-메틸프로피온산(5.00g, 29.94mmol)에 점적한다. 점적 시 온도는 0 내지 12℃로 제어하며 시간은 10분으로 사용한다. 수득한 혼합물은 동일한 조건 하에서 2시간 동안 교반한다. 내부 온도를 -5℃가량으로 조절하고, 반응된 혼합물에 트리에틸아민(triethylamine)(Et3N)(5.42mL, 38.92mmol, 1.3eq)을 천천히 첨가한다. 물질을 첨가하는 과정에서 온도는 12℃ 미만이다. 동일한 반응 조건에서 20분 동안 교반한다. 이어서 여기에 30mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 3-클로로-4-시아노-아닐린(4.57g, 29.94mmol)을 점적하고, 수득한 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(50mL)과 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=19:1) 정제하여 담황색 분말 물질 6.77g을 수득하며, 이는 2-브로모-N-(3-클로로-4-시아노-페닐)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 75%, HPLC(유동상은 물과 아세토니트릴) 순도는 99%(254nm)이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43(s, 1H, NH), 8.43(s, 1H, ArH), 8.34(d,J=8.6Hz, 1H, ArH), 8.28(d, J=8.6Hz, 1H, ArH), 2.05(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, positive): 301.02[M+H]+
제2단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(3-클로로-4-시아노-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.30g, 0.9948mmol), 5-플루오로-페닐)-1H-인돌(0.269g, 1.9896mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(20.5mg, 0.0994mmol), 트리페닐포스핀(26.1mg, 0.09948mmol), 인산삼칼륨(0.25g, 1.1938mmol), 수산화나트륨(44mg, 0.56mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 14시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=19:1 내지 9:1) 정제하여 황색 분말 물질 0.145g을 수득하며, 이는 N-(3-클로로-4-시아노)페닐-2-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 41%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60(br s, 1H, NH), 7.79(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),7.52(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.38-7.26(m, 2H), 7.22-7.18(m, 3H), 6.61(d, J=3.2Hz, 1H, 인돌-H),1.90(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 354.02 [M-H]-
실시예 13
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-[3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드(N-(4-cyano-3-trifluoromethyl)phenyl-2-[3-fluoro-4-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-1-yl]-2-methylpropanamide)의 제조
제1단계 반응
실시예 1과 같다.
제2단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 3-플루오로-4-브로모-1H-피라졸(2.00g, 12.124mmol), 4-플루오로-페닐보론산(2.04g, 14.549mmol), 팔라듐 아세테이트(palladium acetate)(II)(54mg, 0.2424mmol), 트리페닐포스핀(0.128mg, 0.483mmol), 탄산칼륨(3.36g, 24.248mmol), 20mL 에티진(ethizine)과 10mL 물을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 환류될 때까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 3 내지 4시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 종료를 확인한 후, 물(30mL)와 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 식염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1 내지 1:1임) 정제하여, 담황색 분말 물질 0.66g을 수득하며, 이는 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로 확인된다. 수율은 약 30%이다.
질량분석: (ESI, positive): 181.07[M+H]+
제3단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.43g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 12시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 담황색 분말 물질 0.26g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-[3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 50%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14(s, 1H, NH), 8.33(d, J=1.6Hz, 1H, ArH),8.21(dd, J=8.2Hz, J=1.6Hz, 1H, ArH), 8.11(d, J=8.2Hz, 1H, ArH), 8.05(d, J=3.0Hz, 1H, 피라졸-H),7.86-7.82(m, 2H), 7.25-7.21(m, 2H), 1.86(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 433.27 [M-H]-
실시예 14
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드(N-(4-cyano-3-trifluoromethyl)phenyl-2-[4-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-1-yl]-2-methylpropanamide)의 제조
제1단계 반응
실시예 1과 같다.
제2단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1H-피라졸(1.00g, 6.8041mmol), 4-플루오로-페닐보론산(1.14g, 8.1649mmol), 팔라듐 아세테이트(II)(30mg, 0.1361mmol), 트리페닐포스핀(71.4mg, 0.2722mmol), 탄산칼륨(1.88g, 13.6082mmol), 20mL 에티진과 10mL 물을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 환류될 때까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 3 내지 4시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 종료를 확인한 후, 물(30mL)과 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 식염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1 내지 1:1임) 정제하여, 담황색 분말 물질 0.55g을 수득하며, 이는 4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로 확인된다. 수율은 약 50%이다.
질량분석: (ESI, positive): 163.02[M+H]+
제3단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.39g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 12시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 백색 분말 물질 0.28g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 56.4%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12(s, 1H, NH), 8.31(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.18(dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 8.03(d, J=3.0Hz, 1H, 피라졸-H),7.84-7.80(m, 2H), 7.23-7.19(m, 2H), 1.86(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 415.27 [M-H]-
실시예 15
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 4-플루오로-1H-피라졸(0.21g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 12시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 백색 분말 물질 0.15g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 37%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.05(s, 1H, NH), 8.27(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.16(dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.14(d, J=4.4Hz, 1H, 피라졸-H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, ArH),7.57(d, J=4.0Hz, 1H, 피라졸-H), 1.77(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 339.26 [M-H]-
실시예 16
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 3-플루오로-1H-피라졸(0.21g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 12시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 백색 분말 물질 0.12g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 30%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.05(s, 1H, NH), 8.27(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.16(dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.95(d, J=3.0Hz, 1H, 피라졸-H),6.11(m, 1H), 1.79(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 339.25 [M-H]-
실시예 17
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 4-클로로-1H-피라졸(0.245g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 14시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 백색 분말 물질 0.233g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 55%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.04(s, 1H, NH), 8.26(s, 1H, ArH), 8.23(s,1H, 피라졸-H), 8.15(d, J=8.6Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=8.6Hz, 1H, ArH), 7.36(s, 1H, 피라졸-H), 1.79(s,6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 355.08[M-H]-
실시예 18
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 4-트리플루오로메틸-1H-피라졸(0.325g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 백색 분말 물질 0.144g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 31%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.04(s, 1H, NH), 8.42(s, 1H, 피라졸-H),8.25(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.17(dd, J=8.2Hz, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.11(d, J=8.2Hz, 1H, ArH),7.90(s, 1H, 피라졸-H), 1.85(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 389.21[M-H]-
실시예 19
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 4-니트로-1H-피라졸(0.27g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 담황색 분말 물질 0.17g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 39%이다.
핵자기공명;: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.02(s, 1H, NH), 8.88(s, 1H, 피라졸-H), 8.34(s,1H, 피라졸-H), 8.25(d, J=1.2Hz, 1H, ArH), 8.16(dd, J=8.6Hz, J=1.2Hz, 1H, ArH), 8.11(d, J=8.6Hz,1H, ArH), 1.84(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 366.19[M-H]-
실시예 20
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 4-시아노-1H-피라졸(0.222g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1 내지 1:1) 정제하여 담황색 분말 물질 0.182g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 45%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.01(s, 1H, NH), 8.63(s, 1H, 피라졸-H),8.25(d, J=1.2Hz, 1H, ArH), 8.14(dd, J=8.8Hz, J=1.2Hz, 1H, ArH), 8.13(s, 1H, 피라졸-H), 8.10(d,J=8.8Hz, 1H, ArH), 1.82(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 346.23[M-H]-
실시예 21
1-{1-[(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-2-메틸-1-옥소프로판(oxopropan)-2-일}-N-메틸-1H-피라졸-4-포름아미드(formamide)의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 1H-피라졸-4-N-메틸포름아미드(0.30g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 담황색 분말 물질 45mg을 수득하며, 이는 1-{1-[(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2일}-N-메틸-1H-피라졸-4-포름아미드로 확인된다. 수율은 10%이다.
핵자기공명: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H,NH),8.52-8.48(m, 2H,NH+피라졸-H),8.25(d,J=1.2Hz,1H,ArH),8.15(dd, J=8.0Hz,J=1.2Hz, 1H,ArH),8.09(d,J=8.0Hz,1H,ArH),8.02(s,1H,피라졸-H),1.82(s,6H, 2xCH3),1.37(s,3H,CH3).
질량분석: (ESI, Negative): 378.31[M-H]-
실시예 22
N-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
제1단계 반응
티오닐 클로라이드(2.62mL, 35.93mmol)를 30mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 2-브로모-2-메틸프로피온산(5.00g, 29.94mmol)에 점적한다. 점적 시 온도는 0-12°C로 제어하며 시간은 10분으로 사용한다. 수득한 혼합물은 동일한 조건 하에서 2시간 동안 교반한다. 내부 온도를 -5℃가량으로 조절하고, 반응된 혼합물에 트리에틸아민(Et3N)(5.42mL, 38.92mmol)을 천천히 첨가한다. 물질을 첨가하는 과정에서 온도는 12℃ 미만이다. 동일한 반응 조건에서 20분 동안 교반한다. 이어서 여기에 20mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 5-아미노-3-트리플루오로메틸-2-시아노피리딘(5.60g, 29.94mmol)을 점적하고, 수득한 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(50mL)과 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 8.0g의 2-브로모-N-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드를 수득한다. 수율은 80%, HPLC(유동상은 물과 아세토니트릴) 순도는 99%(254nm)이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73(s, 1H, NH), 9.39(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.81(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 2.03(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, positive): 335.9951 [M+H]+
제2단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드(0.30g, 0.8926mmol), 4-플루오로-1H-피라졸(0.154g, 1.7852mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(18.3mg, 0.08926mmol), 트리페닐포스핀(23.4mg, 0.08926mmol), 인산삼칼륨(0.227g, 1.0711mmol), 수산화나트륨(39.3mg, 0.9818mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 15시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 담황색 분말 물질 0.11g을 수득하며, 이는 N-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 36%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.29(s, 1H, NH), 9.12(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.47(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.15(d, J=4.8Hz, 1H, 피라졸-H), 7.56(d, J=4.0Hz, 1H, 피라졸-H), 1.79(s,6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 340.19[M-H]-
실시예 23
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-시클로부탄카복스아미드(cyclobutanecarboxamide)의 제조
제1단계 반응
티오닐 클로라이드(2.45mL, 33.52mmol)를 30mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 1-브로모-2-시클로부탄카복실산(yclobutanecarboxylic acid)(5.00g, 27.93mmol)에 점적한다. 점적 시 온도는 0-12°C로 제어하며 시간은 10분으로 사용한다. 수득한 혼합물은 동일한 조건 하에서 2시간 동안 교반한다. 내부 온도를 -5℃가량으로 조절하고, 반응된 혼합물에 트리에틸아민(Et3N)(5.06mL, 36.31mmol)을 천천히 첨가한다. 물질을 첨가하는 과정에서 온도는 12℃ 미만이다. 동일한 반응 조건에서 20분 동안 교반한다. 이어서 여기에 30mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 4-시아노-3-트리플루오로메틸-아닐린(5.20g, 27.93mmol)을 점적하고, 수득한 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(50mL)과 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 황색 분말 물질 7.95g을 수득하며, 이는 1-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-시클로부탄카복스아미드로 확인된다. 수율은 82%, HPLC(유동상은 물과 아세토니트릴) 순도는 98.5%(254nm)이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H, NH), 8.36(d, J=1.6Hz, 1H, ArH),8.23(dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H, ArH), 8.13(d,J=8.4Hz,1H, ArH), 2.90-2.86(m, 2H), 2.65-2.60(m,2H), 2.03-1.92(m, 2H).
질량분석: (ESI, Positive): 347.0002 [M+H]+
제2단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-시클로부탄카복스아미드(0.30g, 0.8642mmol), 4-플루오로-1H-피라졸(0.149g, 1.7285mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(17.8mg, 0.08642mmol), 트리페닐포스핀(22.7mg, 0.08642mmol), 인산삼칼륨(0.22g, 1.0366mmol), 수산화나트륨(38mg, 0.9507mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 15시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 정제하여 담황색 분말 물질 0.106g을 수득하며, 이는 N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-시클로부탄카복스아미드로 확인된다. 수율은 35%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.02(s, 1H, NH), 8.26(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.15-8.15(m, 2H, ArH+피라졸-H), 8.11(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.55(d, J=4.0Hz, 1H, 피라졸-H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.02-1.91(m, 2H), 1.78(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 351.19[M-H]-
실시예 24
N-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-시클로부탄카복스아미드의 제조
제1단계 반응
티오닐 클로라이드(2.45mL, 33.52mmol)를 30mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 1-브로모-2-시클로부탄카복실산(5.00g, 27.93mmol)에 점적한다. 점적 시 온도는 0-12°C로 제어하며 시간은 10분으로 사용한다. 수득한 혼합물은 동일한 조건 하에서 2시간 동안 교반한다. 내부 온도를 -5℃가량으로 조절하고, 반응된 혼합물에 트리에틸아민(Et3N)(5.06mL, 36.31mmol)을 천천히 첨가한다. 물질을 첨가하는 과정에서 온도는 12℃ 미만이다. 동일한 반응 조건에서 20분 동안 교반한다. 이어서 여기에 20mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 5-아미노-3-트리플루오로메틸-2-시아노피리딘(5.23g, 27.93mmol)을 점적하고, 수득한 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(50mL)과 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 황색 분말 물질 7.70g을 수득하며, 이는 1-브로모-N-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로부탄카복스아미드로 확인된다. 수율은 75%, HPLC(유동상은 물과 아세토니트릴) 순도는 98.5%(254nm)이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77(s, 1H, NH), 9.40(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.85(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 2.82-2.78(m, 2H), 2.59-2.53(m, 2H), 2.04-1.95(m, 2H).
질량분석: (ESI, Positive): 347.09951 [M+H]+
제2단계 반응
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-N-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로부탄카복스아미드(0.30g, 0.8618mmol), 4-플루오로-1H-피라졸(0.148g, 1.7236mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(17.7mg, 0.08618mmol), 트리페닐포스핀(22.6mg, 0.08618mmol), 인산삼칼륨(0.22g, 1.0341mmol), 수산화나트륨(38mg, 0.9480mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 15시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 황색 분말 물질 82mg을 수득하며, 이는 N-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-시클로부탄카복스아미드로 확인된다. 수율은 27%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H, NH), 9.10 (d, J=2.0Hz, 1H,ArH), 8.72(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.13(d, J=4.8Hz, 1H, 피라졸-H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H, 피라졸-H),2.91-2.86(m, 2H), 2.67-2.60(m, 2H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.89(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 352.21[M-H]-
실시예 25
2-(4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸(0.394g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 14시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 백색에 가까운 분말 물질 0.24g을 수득하며, 이는 2-(4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 48%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04(s, 1H, NH), 8.25(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.16-8.14(m, 2H, ArH+피라졸-H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 1.84(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 417.02 [M-H]-
실시예 26
2-(3,4-디플루오로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.4771mmol), 4mL 무수 테트로히드로푸란을 용매로 첨가하고, 아르곤 기체 보호 하에서 5분간 교반한다. 그 후 드라이아이스/아세톤 조를 이용해 반응액을 -78℃까지 냉각한다. 2.5mol의 n-부틸 리튬 용액(0.382mL, 0.9542mmol)을 상기 반응액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 동일한 조건에서 15분 동안 교반한다. 다시 N-플루오로벤젠술폰이미드(N-fluorobenzenesulfonimide)(0.15g, 0.4771mmol)를 2.0mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 상기 반응액에 첨가한다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 점차 온도를 되돌리고, 아르곤 기체 보호 하에서 15시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 종료를 확인한 후, 식염수(20mL)와 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 담황색 분말 물질 43mg을 수득하며, 이는 2-(3,4-디플루오로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 25%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36(s, 1H, NH), 8.43(d, J=2.0Hz, 1H, ArH),8.22(dd, J=8.0Hz, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 7.85(m, 1H, 피라졸-H), 1.90(s, 6H,2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 357.16 [M-H]-
실시예 27
2-(3-클로로-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 3-클로로-4-메틸-1H-피라졸(0.278g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 14시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 백색에 가까운 분말 물질 0.16g을 수득하며, 이는 2-(3-클로로-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 36.4%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00(s, 1H, NH), 8.22(d, J=1.0Hz, 1H, ArH),8.13(dd, J=8.4Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.91(s, 1H, 피라졸-H), 1.91(s, 3H, CH3),1.82(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 369.12 [M-H]-
실시예 28
2-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸(0.433g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 14시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 백색 분말 물질 0.22g을 수득하며, 이는 2-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 42.3%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01(s, 1H, NH), 8.24-8.21(m, 2H, ArH+피라졸-H), 8.13(d, J=8.8Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=8.8Hz, 1H, ArH), 1.81(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 433.01 [M-H]-
실시예 29
2-(3-플루오로-4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드(0.20g, 0.4591mmol), 4mL 무수 테트로히드로푸란을 용매로 첨가하고, 아르곤 기체 보호 하에서 5분간 교반한다. 그 후 드라이아이스/아세톤 조를 이용해 반응액을 -78℃까지 냉각한다. 2.5mol의 n-부틸 리튬 용액(0.367mL, 0.9182mmol)을 상기 반응액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 동일한 조건에서 15분 동안 교반한다. 다시 N-플루오로벤젠술폰이미드(0.145g, 0.4591mmol)를 2.0mL의 무수 테트로히드로푸란의 용액에서 상기 반응액에 첨가한다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 점차 온도를 되돌리고, 아르곤 기체 보호 하에서 15시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 종료를 확인한 후, 식염수(20mL)와 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1) 정제하여 황색 분말 물질 50mg을 수득하며, 이는 2-(3-플루오로-4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 29%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H, NH), 8.44(d, J=1.6Hz, 1H, ArH),8.23(dd, J=8.2Hz, J=1.6Hz, 1H, ArH), 8.11(d, J=8.2Hz, 1H, ArH), 7.97(d, J=3.6Hz, 1H, 피라졸-H),1.89(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 373.10 [M-H]-
실시예 30
2-(3-클로로-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드의 제조
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸프로판아미드(0.40g, 1.1936mmol), 3-클로로-4-시아노-1H-피라졸(0.304g, 2.38727mmol), 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(25mg, 0.11936mmol), 트리페닐포스핀(31mg, 0.11936mmol), 인산삼칼륨(0.304g, 1.4323mmol), 수산화나트륨(53mg, 1.3130mmol), 10mL 무수 톨루엔을 용매로 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃까지 가열하고, 아르곤 가스 보호 하에서 14시간 교반한다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 확인한 후, 반응액을 20±5℃로 냉각한다. 그 다음 물(30mL)과 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하고, 짧게 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상은 생리식염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하며, 유기상을 추출 건조하여 유상 물질을 수득한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고(유동상은 헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 2:1) 정제하여 백색 분말 물질 0.16g을 수득하며, 이는 2-(3-클로로-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판아미드로 확인된다. 수율은 35%이다.
핵자기공명: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99(s, 1H, NH), 8.69(s, 1H, 피라졸-H), 8.21(s,1H, ArH), 8.12(d, J=8.4Hz, H, ArH), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 1.83(s, 6H, 2xCH3).
질량분석: (ESI, Negative): 380.15 [M-H]-
II.제제 제조 실시예
제제 실시예 A: 주사제의 제조
(1) 제제 구성:
실시예 15 화합물 25g
폴리소베이트 80 20g
마니톨 10g
주사용 물 5000ml
1000개
(2) 제조 방법:
제제 구성에 따라, 실시예 15 화합물, 폴리소르베이트 80 및 마니톨을 4000ml 주사용 물에 첨가하고 교반하여 용해시킨 후, 주사용 물을 전체 5000ml까지 만들고 계속해서 교반한다. 0.22㎛ 미세공 필터를 통해 멸균 여과를 수행하며, 여액은 각각 5ml로 5ml 앰플(규격 25mg/개)에 무균 상태로 담고 밀봉하여 멸균한다.
제제 실시예 B: 정제의 제조
(1) 제제 구성:
제제 2-1 식 I 정제 제제(1000개당 용량)
실시예 15 화합물 200g
젖당 100g
미정질 셀룰로오스 60g
알파전분 40g
카복시메틸스타치나트륨 40g
미세 실리카겔 4g
스테아린산 마그네슘 4g
0.3 % HPMC 적정량
1000개
제제 2-2 식 I 정제 제제(1000개당 용량)
실시예 15 화합물 50g
젖당 50g
미정질 셀룰로오스 15g
알파전분 10g
카복시메틸스타치나트륨 10g
미세 실리카겔 0.1g
스테아린산 마그네슘 1g
0.3 % HPMC 적정량
1000개
제제 2-3 식 I 정제 제제(1000개당 용량)
실시예 15 화합물 10g
젖당 10g
미정질 셀룰로오스 3g
알파전분 2g
카복시메틸스타치나트륨 2g
미세 실리카겔 0.02g
스테아린산 마그네슘 0.2g
0.3 % HPMC 적정량
1000개
(2) 제조 공정
실시예 15 화합물, 젖당 및 일부 미정질 셀룰로오스를 200:100:40의 비율로 미세분말화하고, 제제 비율에 따라 80메쉬로 체질한 잔여 미정질 셀룰로오스, 알파전분, 미세 실리카겔 및 카복시메틸스타치나트륨을 첨가하여 균일하게 혼합한다. 그 다음 0.3% HPMC 용액을 적정량 첨가하고 부드러운 재질로 제작하여 18메쉬로 체질하여 입자로 만든다. 60℃에서 건조하고(입자 수분 함량을 약 3%로 제어함) 80메쉬로 체질한 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 입자와 균일하게 혼합한 다음 16메쉬로 체질하여 크기를 정리하고 정제하여 포장한다.
III. 생물 활성 검출
시약과 기기 설비: 방사성 표시된 디히드로테스토스테론(DHT-d3)과 미표시된 디히드로테스토스테론(DHT)은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)에서 구입. 섬광 용액(scintillation solution)은 Perkin Elmer Life Sciences(Boston, MA)에서 구입. 수산회인회석(Hydroxylapatite, HAP) 현탁액은 Bio-Rad Laboratories(Hercules, CA)에서 구입. 완충액(10mM Tris, 1.5mM EDTA 디소듐, 0.25M sucrose, 10mM 몰리브덴산나트륨(sodium molybdate)과 1mM PMSF를 함유하며 pH는 7.4로 조정). 수산회인회석(HAP) 용액(50mM Tris 및 1mM KH2PO4를 함유하며, pH는 7.4로 조정).
본 발명에 있어서, 식 (I) 및 (II) N-방향족 아미드 화합물의 생물 활성은 하기 방법에 따라 검출한다. 제조 실시예에서 수득한 본 발명 화합물 및 대조군 화합물을 DMSO에 용해시키고, 일정한 농도의 모액을 제조한다. DMSO로 이를 몇 농도 구배로 희석한 다음, 완충액을 이용해 각 농도를 희석하며(10-1nM 내지 10-4nM), 사용할 때까지 4℃ 냉장고에서 보관한다. 안드로겐 수용체(수컷 SD 래트의 전립선에 제조, 수컷 Sprague-Dawley 래트 200-250g)와 방사성 표시된 디히드로테스토스테론(DHT-d3, 84 Ci/mmol)을 완충액에 첨가하고 균일하게 혼합하여 반응액으로 제조한다. 각 화합물 농도를 구배 희석하여 각각 반응액에 첨가하며 균일하게 교반하고 4℃에서 15시간 동안 배양한다. 화합물 및 디히드로테스토스테론과 안드로겐 수용체를 충분히 반응시키고, 수산회인회석(HAP) 현탁액을 첨가하여 균일하게 혼합하고, 4℃에서 10분간 배양하여 원심 분리하며, 유리 디히드로테스토스테론가 함유된 상청액을 버린다. 안드로겐 수용체와 결합하는 디히드로테스토스테론은 수산회인회석 상에 흡착되어 침정 입자에 남기 때문에, 결합 및 미결합된 방사성 표시의 리간드를 분리하는 목적을 달성한다. 침전물에 섬광 용액(scintillation solution)을 첨가하여 균일하게 혼합하고, WALLACE MicroBeta Trilux 액체섬광기(Perkin Elmer)를 이용해 방사능 강도 검출을 수행한다. 검출된 각 농도 구배의 방사능 강도 수치에 따라 데이터 처리를 수행하여 IC50 및 Ki 값을 획득한다. 구체적인 생물 활성(안드로겐 수용체 리간드와 방사성 리간드 경쟁 결과)은 하기 표와 같다.
시험물과 양성 대조군을 비교하여 하기의 결론을 얻을 수 있다.
실시예 1(IC50=0.546μM), 실시예 2(IC50=0.337μM), 실시예 3(IC50=0.215μM), 실시예 4(IC50=0.246μM), 실시예 5(IC50=0.227μM), 실시예 6(IC50=0.261μM), 실시예 7(IC50=0.253μM), 실시예 8(IC50=0.357μM), 실시예 9(IC50=0.232μM), 실시예 10(IC50=0.437μM), 실시예 11(IC50=0.505μM), 실시예 12(IC50=0.205μM) 및 실시예 13(IC50=0.416μM)의 안드로겐 수용체에 대한 길항 작용은 비칼루타미드(IC50=0.637μM) 양성 대조군보다 현저하게 강하다.
실시예 15(IC50=0.125μM), 실시예 16(IC50=0.147μM), 실시예 17(IC50=0.116μM), 실시예 18(IC50=0.168μM), 실시예 20(IC50=0.107μM), 실시예 22(IC50=0.073μM), 실시예 23(IC50=0.115μM), 실시예 24(IC50=0.068μM), 실시예 25(IC50=0.091μM), 실시예 26(IC50=0.075μM), 실시예 27(IC50=0.133μM), 실시예 28(IC50=0.159μM), 실시예 29(IC50=0.105μM) 및 실시예 30(IC50=0.088μM의 안드로겐 수용체에 대한 길항 작용은 심지어 최신 항전립선암 신약 엔잘루타미드(IC50=0.215μM) 양성 대조군보다 현저하게 강하다.
실시예 3(Ki=0.367μM), 실시예 4(IC50=0.491μM), 실시예 5(Ki=0.314μM), 실시예 6(Ki=0.421μM), 실시예 7(Ki=0.295μM), 실시예 8(Ki=0.440μM), 실시예 9(Ki=0.445μM), 실시예 10(Ki=0.387μM), 실시예 11(Ki=0.505μM) 및 실시예 12(Ki=0.351μM)의 안드로겐 수용체의 결합 활성 작용은 비칼루타미드(Ki=1.25μM) 대조군보다 강하고, 엔잘루타미드(Ki=2.75μM) 대조군보다 더욱 강하다.
상기 표에서 생물학적 활성 측정의 결과는 본 발명의 화합물이 양성 대조군(비칼루타미드 및 엔잘루타미드)에 비해 안드로겐 수용체와 더욱 강하게 결합하고, 항안드로겐 수용체 활성이 더욱 강하다는 것을 보여준다. 따라서 종래의 약물보다 안전하고 효과적인 신규한 N-방향족 아미드류 항안드로겐 약물을 개발하는 것은 안드로겐 관련 질병을 치료하는 연구에 있어서 중요한 가치와 입지를 가진다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 조성물로서 예를 들어 전립선암, 전립선비대증, 유방암, 방광암, 난소암과 같은 각종 안드로겐 관련 질병을 예방 또는 치료하는 데 사용할 수 있으며, 여드름, 다모증, 탈모증 등 질병의 예방 또는 치료에도 사용할 수 있다.
상기 내용은 본 발명의 예시적인 실시 양태와 실시예에 불과하므로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서 내용을 이용해 수행한 동등한 수준의 구조 또는 동등한 수준의 프로세스 변경, 또는 직간접적으로 다른 관련 기술 분야에 적용한 경우, 마찬가지로 이는 모두 본 발명의 범위에 속한다.

Claims (19)

  1. 식 (I) 또는 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,

    여기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 시아노(cyano), 니트로(nitro), 또는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)이고;
    R3과 R4는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬(alkyl)이거나 R3과 R4는 그들과 연결된 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬(cycloalkyl)을 구성하고;
    R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아세틸(acetyl), , N-메틸카르바모일(N-methylcarbamoyl), C1-C6 알킬, 아릴(aryl) 또는 치환된 아릴이고, 치환된 아릴에서, 상기 치환기는 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;
    W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자이고,
    또한 식 (I)에서 W2와 W3 사이의 화학 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고, R5와 R6은 각각 그룹 중 벤젠(benzene) 고리의 임의의 연결 가능한 위치에 연결되고;
    식 (II)에서 W2와 W3 사이의 화학 결합이 이중 결합이고, W4와 W5 사이의 화학 결합이 이중 결합이고, R5와 R6은 각각 그룹 에서 임의의 연결 가능한 위치에 연결될 수 있는 N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학 구조식 (III)을 갖고,

    여기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3과 R4는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이거나 R3과 R4는 그들과 연결된 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 구성하고;
    R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아세틸, , N-메틸카르바모일, C1-C6 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고, 치환된 아릴에서, 상기 치환기는 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;
    W1은 CH 또는 질소 원자이고;
    또한 식 (III)에서, 는 2개 말단 원자 사이의 화학 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내고;
    R5와 R6은 각각 그룹 중 벤젠 고리의 임의의 연결 가능한 위치에 연결되는 식 (I) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학 구조식 (IV)을 갖고,

    여기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3과 R4는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이거나 R3과 R4는 그들과 연결된 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 구성하고;
    R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아세틸, , N-메틸카르바모일, C1-C6 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고, 치환된 아릴에서, 상기 치환기는 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;
    W1은 CH 또는 질소 원자이고;
    또한 R5와 R6은 각각 그룹 에서 임의의 연결 가능한 위치에 연결되는 식 (II) N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    광학 이성질체가 라세미, 좌선성 및/또는 우선성 이성질체인 것을 특징으로 하는 N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    화합물은 하기 N-방향족 아미드 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.




  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물.
  7. 제1항에 따른 식 (I) N-방향족 아미드 화합물의 제조 방법에 있어서,
    하기 화학 반응식으로 표시되며, 상기 방법은,
    1) 화합물 (V) 및 화합물 (VI)를 반응시켜 화합물 (VII)를 수득하는 단계; 및
    2) 촉매, 리간드 및 염기가 존재하는 조건 하에서, 화합물 (VII) 및 화합물 (VIII)를 반응시켜 구조식 (I)로 표시되는 타깃 화합물을 생성하는 단계를 포함하고,

    여기에서 화학 반응식에 표시된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2 및 W3의 정의는 제1항에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2 및 W3에 대한 정의와 동일한 것을 특징으로 하는 식 (I) N-방향족 아미드 화합물의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 촉매는 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(Copper(I) bromide dimethyl sulfide)이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 또는 트리시클로헥실 포스핀(tricyclohexyl phosphine)이고, 상기 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 인산삼나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼칼륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소이칼륨으로부터 선택되는 약염기인 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 촉매는 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀 또는 트리시클로헥실 포스핀이고, 상기 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택되는 강염기인 제조 방법.
  10. 제1항에 따른 식 (II) N-방향족 아미드 화합물의 제조 방법에 있어서,
    하기 화학 반응식으로 표시되며, 상기 방법은,
    1) 화합물 (V) 및 화합물 (VI)를 반응시켜 화합물 (VII)를 수득하는 단계; 및
    2) 촉매, 리간드 및 염기가 존재하는 조건 하에서, 화합물 (VII) 및 화합물 (IX)를 반응시켜 구조식 (II)로 표시되는 타깃 화합물을 생성하는 단계를 포함하고,

    여기에서 화학 반응식에 표시된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2, W3, W4 및 W5의 정의는 제1항에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2, W3, W4 및 W5에 대한 정의와 동일한 것을 특징으로 하는 식 (II) N-방향족 아미드 화합물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서
    상기 촉매는 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드(Copper(I) bromide dimethyl sulfide)이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 또는 트리시클로헥실 포스핀(tricyclohexyl phosphine)이고, 상기 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 인산삼나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼칼륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소이칼륨으로부터 선택되는 약염기인 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 촉매는 제1구리 브로마이드 디메틸설파이드이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀 또는 트리시클로헥실 포스핀이고, 상기 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택되는 강염기인 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 N-방향족 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 안드로겐 관련 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물로서,
    안드로겐 관련 질병이 전립선암, 전립선비대증, 유방암, 방광암, 난소암, 여드름, 다모증 또는 탈모증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 삭제
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