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KR102593114B1 - 약물 봉입률과 지속방출능력이 향상된 미립구 및 이의 제조방법 - Google Patents

약물 봉입률과 지속방출능력이 향상된 미립구 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR102593114B1
KR102593114B1 KR1020200056206A KR20200056206A KR102593114B1 KR 102593114 B1 KR102593114 B1 KR 102593114B1 KR 1020200056206 A KR1020200056206 A KR 1020200056206A KR 20200056206 A KR20200056206 A KR 20200056206A KR 102593114 B1 KR102593114 B1 KR 102593114B1
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Abstract

본 발명은 약물 봉입률과 지속방출능력이 향상된 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 메만틴 파모에이트 염(memantine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 메만틴 파모에이트 염을 포함하는 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출률을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 메만틴을 유효 농도로 유지시킬 수 있어 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.

Description

약물 봉입률과 지속방출능력이 향상된 미립구 및 이의 제조방법{Microspheres with improved drug encapsulation efficiency and sustained release ability and method for preparing the same}
본 발명은 약물 봉입률과 지속방출능력이 향상된 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 메만틴 파모에이트 염(memantine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약리활성 물질의 지속적이고 제어된 방출을 제공하기 위해 다양한 제형 기술이 사용되어 왔다. 많은 제형들에서, 약물 함유 또는 약물 함유 입자는 하나 이상의 방출 지연층에 의해 코팅되거나 중합체 매트릭스와 같은 미립구(microsphere)내에 분산되기도 한다. 코팅층 또는 매트릭스는 비교적 불용성 물질을 포함하고, 약물의 방출은 약물의 확산에 대한 코팅층 또는 매트릭스의 저항성 또는 투과성에 의해 제어될 수 있다.
이와 같은 제어 방출 제형이 실질적으로 투약 주기의 연장이라는 효과로 연결되기 위해서는 효율적인 초기 방출 제어뿐 아니라, 코팅층 또는 미립구 내에 봉입되는 약물의 함량이 증가하는 것이 필요하다.
한편, 메만틴은 뇌에서 NMDA 수용체를 차단함으로써 작용하는 경구 활성 NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항제로서 3,5-디메틸아다만탄-1-아민 (3,5-dimethyladamantan-1-amine) 화합물이다. 메만틴은 글루타메이트의 과도한 활성을 차단하지만, 뇌가 기억을 형성할 때 발생하는 이러한 수용체의 정상적인 활성화를 여전히 허용한다. 따라서 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)에서 뇌 기능을 향상시키고 뇌 세포에 추가 손상을 일으킬 수 있는 글루타메이트의 활성을 차단할 수 있다. 또한 메만틴은 알츠하이머 병 등 신경계 질환의 치료에 효과적일 뿐만 아니라 자폐증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 및 자폐 스펙트럼 장애 등에도 효과를 나타낸다.
메만틴은 상업적으로 메만틴 하이드로클로라이드(memantine HCl)로 허가되어 상표명 Namenda®로 판매되고 있다. 5mg 및 10mg의 메만틴 하이드로 클로라이드를 함유하는 캡슐형 필름-코팅 정제로서 경구 투여가 가능하다. 현재, 1일 2회의 메만틴 투약 요법으로, 또는 1일 1회 투약 요법으로 즉시 방출 정제가 사용되고 있다.
하지만, 약물 섭취 빈도가 증가함에 따라 환자 순응도가 감소하기 때문에 이와 같은 1일 1회 또는 2회 요법은 최적의 투약 요법이 아니라고 할 수 있다. 또한, 경구 투여 후, 메만틴은 거의 완전히 흡수된다 (약 100%의 생체 이용률). 따라서, 즉시 방출형 정제의 투여는 약물의 빠른 흡수 속도로 인해 더 심한 부작용을 유발할 수 있다.
따라서, 메만틴의 급격한 초기 방출이 제어되어 지속적인 약물 방출 및 흡수를 제공하는 한편, 약물의 봉입률이 향상되어 투약 주기를 연장시킴으로써 환자의 복약 순응도를 높일 수 있는 메만틴 서방형 제제에 대한 요구가 증가하고 있다.
본 발명자는 전술한 종래기술의 문제와 기술적 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과 메만틴을 난용성 염화하여 파모에이트 염의 형태로 생체적합성 고분자에 봉입(encapsulation)하면, 보다 구체적으로는, 메만틴을 파모에이트 염의 형태로 O/W형 (oil-in-water) 제법을 통해 생체적합성 고분자에 봉입하면 메만틴의 봉입률이 현저히 향상될 뿐 아니라 급속한 초기 방출이 제어되고, 지속 가능한 방출 제형을 제공할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 메만틴 파모에이트 염(memantine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 메만틴 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 메만틴 파모에이트 염(memantine pamoate salt)을 5 내지 75중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 메만틴 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 메만틴 파모에이트 염(memantine pamoate salt)을 5 내지 75중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공한다.
본 발명에서 상기 메만틴(memantine)은 화학적 명칭이 3,5-디메틸아다만탄-1-아민 (3,5-dimethyladamantan-1-amine)인 화합물로서 경구 활성 NMDA 수용체 길항제로 보고되어 있으며, 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 알츠하이머성 치매 질환의 예방 및 치료에 유용한 약물로 알려져 있다.
본 발명이 제공하는 메만틴 파모에이트 염은 유리된 메만틴을 산 부가염으로 전환시키거나 하나의 산 부가염을 또 다른 염으로 전환시키는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 파모에이트 염은 유리된 메만틴 용액에 파모산 용액을 적가하고, 이 용액을 감압증류하여 농축시키고 잔류물을 결정화함으로써 메만틴 파모에이트 염이 제조될 수 있다. 대안적으로, 메만틴 파모에이트 염은 예를 들어, 유리된 메만틴에 암모니아수를 넣고 파모산을 적가하여 파모에이트 염으로 전환할 수 있다.
상기 메만틴 파모에이트 염은 유리된 메만틴 및 기타 산 부가염에 대해 이전에 보고된 바와 같은 동일한 성질의 약리학적 활성을 나타낸다.
구체적으로, 상기 미립구에 포함된 메만틴 파모에이트 염은 발작 장애(seizure disorder), 통증 증후군(pain syndrome), (운동 신경 질환(motor neuron disease), 척수병증(myelopathy), 신경근병증(radiculopathy), 및 교감신경계 장애 포함하는) 퇴행성 신경 질환(neurodegenerative disease), 치매(dementia), 뇌혈관성 병태(cerebrovascular condition), 운동 장애(movement disorder), 뇌외상(brain trauma), 뇌신경장애(cranial nerve disorder), 신경정신장애(neuropsychiatric disorder), 및 (바이러스 관련 신경병증, 당뇨 관련 신경병증, 길랑-바레 증후군, 이상단백혈증(dysproteinemia), 트랜스사이레틴-유도 신경병증(transthyretin-induced neuropathy), 및 손목술증후군(carpal tunnel syndrome)을 포함하는) 그 외의 신경병성 질환(disease neuropathy)을 포함하는 중추신경계 질환에 대해 예방 또는 치료활성을 나타낼 수 있다.
상기 발작 장애는 복합 부분 발작(complex partial seizure), 단순 부분 발작(simple partial seizure), 2차성 전신 발작을 수반하는 부분 발작(partial seizures with secondary generalization), (소발작(absence), 대발작(긴장간대발작; grand mal, tonic clonic), 간질지속증(status epilepticus), 긴장(tonic), 무긴장(atonic), 간대성근경련(myoclonic)을 포함하는) 전신발작(generalized seizure), 신생아 및 영아 연축(neonatal and infantile spasm), 약물 유도 발작(drug-induced seizure), 외상 유도 발작(trauma-induced seizures), 및 열발작(febrile seizure), 및 소아 간대성 근경련 간질(juvenile myoclonic epilepsy), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut), 내측두엽간질(mesial temporal lobe epilepsy), 야간 전두엽 간질(nocturnal frontal lobe epilepsy), 정신지체를 수반하는 진행성 간질(progressive epilepsy with mental retardation), 및 진행성 간대성근경련 간질(progressive myoclonic epilepsy)같은 부가적인 특정 간질 증후군, 뿐만 아니라 CNS 종괴성 병변 관련 발작(seizure associated with CNS mass lesions)을 포함한다.
상기 통증 증후군은 예를 들어, 두통(예컨대, 편두통(migraine), 긴장성(tension), 및 군집(cluster)), 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증(neuropathic pain), 침해수용성 통증(nociceptive pain), 중추성 통증(central pain) 및 염증성 통증, 약물 유도 신경병증 통증, 작열통(causalgia), 복합 국소 동통 증후군 유형(complex regional pain syndrome type) Ⅰ 및 Ⅱ, 및 반사교감신경 이상증(reflex sympathetic dystrophy(RSDS))를 포함한다.
상기 퇴행성 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발경화증(multiple sclerosis), 헌팅턴병, ALS, 척수근육위축(spinal muscular atrophy), 근육퇴행위축(muscular dystroph) 프리온(prion) 관련 질환, 소뇌조화운동불능(cerebellar ataxia), 프리드리히 조화운동불능(Friedrich's ataxia), SCA, 윌슨병(Wilson's disease), 길랑 바레 증후군, 부신백색질형성장애증(Adrenoleukodystrophy), 멘케의 Sx(Menke's Sx), 피질밑 경색증을 수반하는 뇌 보통염색체 우성 동맥병증(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts(CADASIL)), 샤코 마리 투스 병(Charcot Marie Tooth disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 폰-힙펠 린도우 병(von-Hippel Lindau), 유약 엑스 증후군(Fragile X), 경련성 양측하지마비(spastic paraplesia), 결절 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex), 와덴버그 증후군(Wardenburg syndrome), 척수 운동 위축증(spinal motor atrophy), 태이-삭스 병(Tay-Sach's), 산도프병(Sandoff disease), 가족성 연축성 하지마비(familial spastic paraplegia), 척수병증(myelopathy), 신경근병증(radiculopathy), 외상(trauma), 방사선(radiation), 약물 및 감염, 및 교감신경계 장애(예컨대, 샤이 드레거(Shy Drager)(가족자율신경기능이상(familial dysautonomia))와 관련된 외상 관련 뇌병증(encephalopathy), 당뇨성 신경병증, 약물 유도 및 알코홀성 신경병증을 포함한다.
상기 치매는 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 혈관성 치매, 정상압수두증(normal pressure hydrocephalus), 헌팅턴병, 및 MCI를 포함한다.
상기 뇌혈관성 병태는 뇌혈관성 질환 및 뇌졸중(stroke)(예컨대, 혈전(thrombotic), 색전(embolic), 혈전색전성(thromboembolic), (AVM 및 딸기동맥류(berry aneurysm) 포함하는) 출혈(hemorrhagic), 정맥수축성(venoconstrictive), 및 정맥(venous))를 포함한다.
상기 운동 장애에 포함된 것은 파킨슨병, 근육긴장이상(dystonia), 양성본태떨림(benign essential tremor), 지연근육긴장이상(tardive dystonia), 지연발생운동이상증(tardive dyskinesia), 및 투렛 증후군(Tourette's syndrome)이다.
상기 신경정신장애(neuropsychiatric disorder)는 공황증후군(panic syndrome), 일반불안장애(general anxiety disorder), 모든 유형의 공포증후군(phobic syndromes), 조증(mania), 조울병(manic depressive illness), 경조병( hypomania), 단극 우울(unipolar depression), 우울증(depression), 스트레스장애(stress disorder), PTSD, 신체형장애(somatoform disorder), 성격장애(personality disorder), 정신병(psychosis), 및 정신분열병(schizophrenia)), 및 약물 의존/중독(예컨대, 알코올, 정신자극제(psychostimulants)(예컨대, 농축 코카인(crack), 코카인, 스피드(speed), 메스(meth)), 아편유사제(opioids), 및 니코틴), 및 약물 유도 정신 장애를 포함한다.
상기 메만틴 파모에이트 염이 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있는 다른 질환은 신경병증은 길랑-바레, 당뇨 관련 신경병증(diabetes associated neuropathy), 이상단백혈증, 트랜스사이레틴 유도 신경병증, HIV 관련 신경병증, (헤르페스 조스터(herpes zoster)를 포함하는) 헤르페스 바이러스 또는 다른 바이러스의 감염, 라임병(Lyme disease)과 관련된 신경병증, 손목굴증후군, 발목굴증후군(tarsal tunnel syndrome), 아밀로이드 유도 신경병증, 나병신경병증(leprous neuropathy), 얼굴마비, 압박신경병증(compression neuropathy), 사르코이드증 유도 신경병증(sarcoidosis-induced neuropathy), 다발뇌신경염(polyneuritis cranialis), 중금속 유도 신경병증(heavy metal induced neuropathy), 전이금속유도 신경병증(transition metal-induced neuropathy), 약물유도 신경병증(drug-induced neuropathy), 수막염후증후군(post-menengitis syndrome), 경색후증후군(post-polio syndrome), 프리온 질환(prion disease), 및 방사선 관련 신경병성 증후군(radiation associated neuropathic syndromes)를 포함한다.
상기 메만틴 파모에이트 염이 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있는 또 다른 질환은 피로증후군(fatigue syndrome(예컨대, 만성피로증후군(chronic fatigue syndrome) 및 섬유근육통(fibromyalgia)), 실조증 증후군(ataxic syndromes), 올리브교뇌소뇌퇴행(olivopontoicerebellar degeneration), 줄무늬체흑질변성(striatonigral degeneration), 및 뇌축삭손상(axonic brain damage)를 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구 내에 포함되는 메만틴 파모에이트 염의 함량은 5 내지 75중량%일 수 있다. 미립구에 포함된 메만틴 파모에이트 염의 함량이 75중량%를 초과하는 경우 체내 환경에서 메만틴의 초기 방출양이 지나치게 높아 약물의 혈중농도가 급격하게 상승하는 문제가 발생할 수 있으며, 미립구에 포함된 메만틴 파모에이트 염의 함량이 5중량% 미만인 경우 상대적으로 생체적합성 고분자 비율이 높아져 투여량이 과다해지므로 투여가 힘들어지는 문제가 있을 수 있다.
바람직하게는, 상기 미립구 내에 포함되는 메만틴 파모에이트 염의 함량은 10 내지 70중량%일 수 있고, 보다 바람직하게는 10 내지 60중량%일 수 있고, 가장 바람직하게는 10 내지 40중량%일 수 있다.
본 발명이 제공하는 상기 미립구는 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 상기 메만틴 파모에이트 염이 봉입된 것을 의미하며, 본 명세서에서는 이를 단순히 메만틴 함유 미립구, 메만틴 미립구 또는 미립구 등으로 지칭한다. 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 메만틴 파모에이트 염이 봉입된 것이라면, 이용한 생체적합성 고분자의 종류 등에 제한 없이 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에서 상기 "생체적합성 고분자(biocompatible polymer)"는 생체 내에 투여하였을 때 높은 세포독성 및 염증반응 등을 유발하지 않는 생체 내 안전성이 확보된 고분자를 의미하며, 본 명세서에서 단순히 고분자로 지칭되기도 한다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 0.1 내지 1.9dL/g의 고유점도를 가질 수 있다. 본 발명에서 생체적합성 고분자가 0.1 dL/g 미만의 고유점도를 가지면 고분자의 분해가 너무 빨라 원하는 시간까지 메만틴의 지속적인 방출이 어려울 수 있고, 0.9 dL/g을 초과하는 고유점도를 가지면 고분자의 분해가 너무 느려 메만틴의 방출량이 적어 약효가 나타나지 않을 수 있다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 미립구 전체 중량에 대하여 25 내지 95중량%, 바람직하게는 30 내지 90중량%, 보다 더 바람직하게는 40 내지 90중량%, 가장 바람직하게는 60 내지 90중량%가 포함될 수 있다. 본 발명에서 생체적합성 고분자가 25중량% 미만으로 포함되면 메만틴 파모에이트 염의 분포가 상대적으로 증가하여 초기 과다 방출 내지 원하는 기간 동안 약효를 유지시키지 못하는 문제가 있을 수 있고, 95중량%를 초과하여 포함되면 환자에게 투여해야 할 양이 너무 많아져 투여가 힘들거나 투여 자체가 불가능해질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 메만틴은 그 염의 종류에 따라 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구에 봉입되는 비율이 현저한 차이를 나타내는 것으로 확인되었다. 구체적으로는, 메만틴 하이드로클로라이드 염의 경우 생체적합성 고분자 미립구 내 봉입률이 10% 미만인 것으로 확인이 되었으며, 이외에 다른 염에서도 산업적으로 활용이 가능한 정도의 봉입률을 나타내지 못했다. 이에 반해, 메만틴 파모에이트 염은 90% 이상의 높은 봉입률을 나타내는 것으로 확인이 되었다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구는 봉입된 메만틴을 조절 또는 연장된 방출 형태로 제공할 수 있다. 상기 조절 또는 연장된 방출 형태란 “서방성”, “제어 방출” 또는 “지연된 방출”과 동일한 의미로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 메만틴의 방출이 24시간 이상 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 메만틴은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되고, 나머지가 24시간 이후에 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 메만틴의 방출이 1일 내지 12주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 메만틴은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되고, 나머지가 2주 내지 12주간의 기간 동안 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 메만틴의 방출이 1주 내지 4주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 메만틴은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되고, 나머지가 1주 내지 4주간의 기간 동안 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 메만틴 파모에이트 염을 포함하는 상기 미립구는 유제를 통한 용매증발 또는 추출법, 보다 바람직하게는, 생체적합성 고분자, 메만틴 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 O/W형 용매증발법에 의해서 제조된 것일 수 있다.
메만틴 파모에이트 염을 포함하는 미립구는 당업계에 공지된 다양한 미립구 제조방법들(예를 들어, O/W형, O/O형 또는 W/O/W형 용매증발법 또는 용매추출법, 분무 건조에 의한 미립구 제조방법, 상분리에 의한 미립구 제조방법 등) 중에서 O/W형 유제를 통한 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조되었을 때, 미립구 내 메만틴 파모에이트 염의 봉입률이 현저히 향상될 수 있다.
이를 보다 구체적으로 설명하면, O/W형 유제를 제조하여 이를 고분자 미립자로 응집시키는 방법으로 제조하기 위하여 우선 생체적합성 고분자, 메만틴 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W형 유제를 제조한다.
O/W형 유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며, 보다 구체적으로, O/W형 유제의 제조를 위해서는 생체적합성 고분자 및 메만틴 파모에이트 염을 포함하는 분산상을 분산용매에 첨가하여 제조할 수 있다.
이러한 메만틴 파모에이트 염 함유 고분자 미립자는 용매증발법 또는 용매추출법에 의해 유제를 미립자로 응집시키거나 ammonolysis 또는 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. ammonolysis 과정에 의하는 경우 암모니아의 첨가, hydrolysis 과정에 의하는 경우 산 또는 염기의 첨가로 ammonolysis 또는 hydrolysis 반응이 일어나 수불용성인 유기용매가 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조시 추가로 포함된다.
용매증발법은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 미국 특허 제6,471,996호, 제5,985,309호 및 제5,271,945호 등에 기재된 방법, 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 O/W형 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 유기용매를 증발시킴으로써 메만틴 파모에이트 염 함유 고분자 미립구를 형성시킬 수 있다.
용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 메만틴 파모에이트 염 함유 고분자 미립구의 제조에 사용되는 통상의 용매추출법을 포함한다.
아울러, 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법, 예를 들어, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,544,559호, 제6,368,632호 및 제6,572,894호 등에 기재된 방법 등이 포함된다.
ammonolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제918092호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 ammonia를 첨가하여 ammonolysis를 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 제2009-109809호, 제2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 NaOH, LiOH, KOH와 같은 염기 또는 HCl, H2SO4와 같은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
또한 상기 (a) 단계의 고분자 화합물은 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)일 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 메만틴 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계는 메만틴 파모에이트 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 제조하는 단계이다. 상기 (a) 단계에서 메만틴 파모에이트 염은 상기 생체 적합성 고분자 100중량부에 대하여 5 내지 300중량부로, 바람직하게는 10내지 250중량부로, 더 바람직하게는 15 내지 150중량부로, 가장 바람직하게는 25 내지 100중량부로 분산되거나 용해될 수 있다. 유기상 제조를 위해 사용되는 용매는 그 종류가 특별히 제한되는 것은 아니지만 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다.
상기 (b) 단계는 외부 연속상(continuous phase)에 상기 (a) 단계에서 제조한 분산상을 분산시켜 에멀젼 용액(O/W)을 제조하여 미립구를 고형화하는 단계이다.
상기 (b) 단계에서는 친수성 고분자가 계면활성제로서 포함이 될 수 있으며, 이의 종류가 특별히 제한되지 않으며, 메만틴 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상이 상기 외부 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용될 수 있다. 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올일 수 있다.
상기 (b) 단계에서 외부 연속상은 1 내지 3%(w/w)의 친수성 고분자 수용액일 수 있으며, 이 때 친수성 고분자의 분자량은 10,000 내지 30,000일 수 있고, 가수분해도는 80 내지 90%일 수 있다.
상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조된 메만틴 파모에이트 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 drop-by-drop 방식으로, 또는 in-line mixer를 이용한 방식으로 상기 친수성 고분자가 포함된 외부 연속상에 첨가하고, 격렬하게 교반하여 에멀젼 용액(O/W)을 제조한다. 이와 같은 과정에서 상기 메만틴 파모에이트 염이 생체적합성 고분자 미립구 내로 봉입된다.
이후 상기 (c) 단계에서 용매를 제거하고, 통상적인 여과 및 세척을 거친 후 목적하는 미립구를 수득할 수 있다. 즉, 필요에 따라 초기 방출 억제 효과를 향상시키기 위해 수득된 미립구를 에탄올과 같은 유기용매를 이용하여 세척하는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 메만틴 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 메만틴 파모에이트 염의 중량 대비 50% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 메만틴 파모에이트의 봉입률이 50% 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 메만틴 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 메만틴 파모에이트 염의 중량 대비 70% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 메만틴 파모에이트의 봉입률이 70% 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 메만틴 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 메만틴 파모에이트 염의 중량 대비 90% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 메만틴 파모에이트의 봉입률이 90% 이상일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 중추신경계 질환에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 미립구를 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명에 따른 메만틴 파모에이트 염이 함유된 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 메만틴을 유효 농도로 유지시킬 수 있어, 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 비교예 1 (1a) 및 실시예 2 (1b)에서 제조된 미립구의 형태를 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 관찰한 결과이다.
도 2는 메만틴 파모메이트 염과 메만틴 파모에이트 염이 봉입된 미립구의 메만틴 초기 방출율을 평가한 실험결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 메만틴 파모에이트 염(memantine pamoate salt)의 제조
메만틴 하이드로클로라이드(Memantine hydrochloride) 2g을 초순수 100 ml에 녹이고, 디소디움 파모에이트(Disodium pamoate) 4.008g을 초순수 100 ml에 완전히 녹였다. 메만틴 하이드로클로라이드 용액을 비이커에 담고 300 rpm으로 교반 하에 디소디움파모에이트 용액을 천천히 첨가하여 메만틴 파모에이트 염을 수득하고, 건조하였다.
비교예 1: 메만틴 하이드로클로라이드 염을 포함하는 미립구의 제조
메만틴 하이드로클로라이드(Memantine hydrochloride) 0.24g을 메탄올 0.83g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 504H, 제조사: 에보닉, poly(D,L-lactide-co-glycolide), lactide:glycolide 50:50, Mw: 38,000-54,000) 1.00g 는 메틸렌클로라이드 5.35g 에 녹인후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다.
연속상은 1% 폴리비닐알콜(분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 10℃로 하고, 인라인믹서기(실버슨, 영국)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 온도를 25℃로 올려 5시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 2: 메만틴 파모에이트 염을 포함하는 미립구(Memantine pamoate microsphere)의 제조
실시예 1에서 제조된 메만틴 파모에이트 염 0.50g을 디메틸설폭시드 1.16g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 504H, 제조사: 에보닉) 1.00g 는 메틸렌클로라이드 5.35g 에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 10℃로 하고, 인라인믹서기(실버슨, 영국)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 온도를 25℃로 올려 5시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
실험예 1: 미립구 형태 측정
상기 비교예 1 및 실시예 2에서 제조된 미립구의 형태를 관찰하기 위하여 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 분석하였다. 미립구 약 20㎎을 알루미늄 스터브에 고정 후, SEM에 장착하여 미립구의 표면을 관찰하였다. 모든 이미지는 약 500X의 배율로 10KeV 전자빔으로 관찰하였다.
미립구의 형태를 측정한 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1a는 비교예 1, 도 1b는 실시예 2에서 진행한 미립구의 형태 관찰사진이다.
각 실시예에서 제조된 미립구는 모두 다공이 존재하지 않는 구형임을 확인하였다.
실험예 2: 미립구 내 메만틴 로딩량 및 봉입률 측정
미립구 약 30mg 취하여 50mL 용량플라스크에 담고 디메틸설폭시드으로 완전히 용해한 후, DW로 표선을 맞춰 0.45um 시린지 필터로 여과했다. 이 용액을 일부 취하여 5N 수산화나트륨을 넣어 교반 후 톨루엔(제조사: 허니웰)을 넣어 혼합했다. 이후, 상층액을 취하여 가스크로마토그래피 장비를 이용하여 불꽃이온화검출기로 검출했다. 컬럼 충진은 G-27, 내부 직경이 30m x 0.32mm, 필름두께는 0.25um이다.
이에 대한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1에서 제조된 미립구는 메만틴의 로딩량이 1.12%(w/w)였고 이에 따른 봉입률이 4.15%(w/w)였다. 이에 반하여 실시예 2에서 제조된 미립구는 로딩량이 14.51%로 메만틴의 봉입률이 91.57%임을 확인하였다.
즉, 메만틴 파모에이트 염을 사용하는 경우 메만틴의 봉입률을 현저히 높일 수 있다는 것을 확인하였다.
실험예 3: 생체 외 방출시험 및 초기방출률 평가
상기 비교예 1 및 실시예 2에서 제조된 미립구를 약 15mg을 취하여 바이알에 넣고 폴리소르베이트20이 포함된 pH7.4 PBS 용액을 8mL 넣어 100rpm으로 교반하며 37℃로 유지했다. 일정 시간의 방출양을 측정하기 위하여, 원심분리 후 상층액을 취하여 0.45um filter로 여과하고 5N 수산화나트륨을 넣어 교반했다. 이후, 톨루엔을 넣고 혼합하여 그 상층액을 가스크로마토그래피 장비의 불꽃이온화 검출기를 사용하여 각 시점의 방출양을 분석했다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 1에서 제조한 미립구는 24시간 이내에 봉입된 약물의 56%가 방출됨을 확인하였다. 반면 실시예 2에서 제조한 미립구는 24시간 이내에 12%만이 방출되었고, 일주일 이상 방출이 지속되는 것을 확인하였다.
즉, 실시예 2 결과에 나타난 바와 같이 메만틴 파모에이트 염을 이용하면 초기 방출률 억제 및 우수한 서방출 능력을 가지는 제형을 만들 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 따른 메만틴 파모에이트 염을 함유한 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 메만틴을 유효 농도로 유지시킬 수 있어, 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (11)

  1. 메만틴 파모에이트 염(memantine pamoate salt)을 10 내지 40중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자 60 내지 90중량%를 포함하며,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 생체적합성 고분자는 0.1 내지 1.9dL/g의 고유점도를 가지며,
    상기 메만틴 파모에이트 염이 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되고, 나머지가 14일 내지 35일까지 지속적으로 방출되며, 용출률이 80중량% 이상인 미립구.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 미립구는 생체적합성 고분자, 메만틴 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W (oil-in-water)형 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 미립구.
  6. (a) 메만틴 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하며,
    상기 (a) 단계에서 메만틴 파모에이트 염은 상기 생체적합성 고분자 100중량부에 대하여 25 내지 100중량부로 분산되거나 용해되는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 미립구의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서, 상기 (c) 단계 이후에 수득된 미립구를 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 메만틴 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 메만틴 파모에이트 염의 중량 대비 50% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 주사용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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