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KR102591886B1 - 축합고리 피리미딘계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법, 조성물 및 응용 - Google Patents

축합고리 피리미딘계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법, 조성물 및 응용 Download PDF

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KR102591886B1
KR102591886B1 KR1020187004890A KR20187004890A KR102591886B1 KR 102591886 B1 KR102591886 B1 KR 102591886B1 KR 1020187004890 A KR1020187004890 A KR 1020187004890A KR 20187004890 A KR20187004890 A KR 20187004890A KR 102591886 B1 KR102591886 B1 KR 102591886B1
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KR
South Korea
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compound
mmol
alkyl group
substituted
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KR1020187004890A
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주셩 슈
농 장
팅한 왕
칭루이 선
유구앙 왕
Original Assignee
광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 축합고리 피리미딘계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법, 조성물과 응용을 개시한다. 본 발명은 식I로 표시되는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체를 제공한다. 본 발명은 면역 체계 질환, 자가 면역 질환, 세포 증식 질환, 알레르기 질환과 심혈관 질환에서의 하나 또는 여러가지를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 것인 상기 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체의 약물 제조에서의 응용을 더 제공한다. 상기 화합물은 야누스 키나아제, 섬유아세포 성장인자 수용체 키나아제, fms형 티로신 키나아제3과 Src패밀리 키나아제에 대하여 아주 강한 억제 작용이 있다.

Description

축합고리 피리미딘계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법, 조성물 및 응용
본 출원은 2015년 7월 21일에 출원된 중국 특허 출원 CN201510430641.5의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허 출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 축합고리 피리미딘계 화합물(fused ring pyrimidine compound), 중간체, 이의 제조 방법, 조성물과 응용에 관한 것이다.
야누스 키나아제-신호 변환 및 전사 활성화 인자(Janus kinase - signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT) 신호 경로는 최근 발견된 사이토카인(cytokine)으로 자극된 신호 전달 경로로서, 세포의 증식, 분화, 사멸 및 면역 조정 등 수많은 중요한 생물학 과정에 참여한다(Aaronson, D.S. et al. Science 2002, 296, 1653-1655; O' Shea, J.J. et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 555-564). 이 신호는 기타 신호 경로보다 전달 과정이 간단하고, 주로 3개 성분, 즉 티로신 키나아제(Tyrosine kinase) 관련 수용체, 티로신 키나아제 야누스 키나아제(Janus Kinase)와 전사 인자 STAT로 구성된다. 세포 내 분자 야누스 키나아제(Janus Kinase, JAK)는 업스트림 수용체 분자의 신호를 수신한 후, 신속하게 수용체 상에 모집되면서 활성화되고, 활성화된 야누스 키나아제는 수용체를 티로신(Tyrosine) 인산화가 발생하도록 촉매 작용하며, 수용체 분자 상의 인산화 티로신은 신호 분자 STAT SH2의 식별 및 결합 사이트이고, STAT는 수용체와 결합된 후 티로신의 인산화가 더 발생하여, 티로신 인산화의 STAT가 이중체를 형성하여 세포핵 내로 진입한다. 이중체STAT 분자는 활성이 있는 전사 인자로서, 관련 유전자의 발현에 영향을 미치므로, 타겟 세포의 증식 또는 분화 상태를 변화시킨다.
야누스 키나아제-신호 변환 및 전사 활성화 인자 경로는 생체 내 각종 조직 세포 내에 광범위하게 존재하고, 특히 림프구계의 분화, 증식, 항감염에 대하여 중요한 역할을 하며, 다양한 염증 인자와의 상호 작용과 신호 전달에 참여한다(Kiesseleva T. et al. J. Gene, 2002, 285, 1-24). 상기 경로의 비정상적인 활성화는 다양한 질환과 밀접하게 관련되어 있으며, 야누스 키나아제 억제제를 찾고 선별하는 것이 야누스 키나아제-신호 변환 및 전사 활성화 인자의 조절 메커니즘을 깊이 연구하는데 도음을 주고, 나아가 관련 질환의 예방 및 치료에 새로운 약물과 수단을 제공한다.
종양의 발생, 성장, 침윤과 전이는 야누스 키나아제-신호 변환 및 전사 활성화 인자 신호 전달 경로와 관련된다. 정상적인 신호 전달에서 STATs의 활성화는 빠르고 짧으며, STATs 지속성은 세포의 악성 전환 과정과 밀접하게 관련된다(Buettner R. et al. Clin . Cancer Res. 2002, 8(4), 945-954). STAT3은 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 인터류킨(interleukin)6/야누스 키나아제(IL-6/JAK), Src 등 다수의 발암성 티로신 키나아제 신호 경로가 모이는 초점이고, 유방암, 난소암, 두경부 편평 세포암, 전립선암, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 림프종, 뇌 종양, 비소 세포 폐암과 각종 백혈병 등과 같은 다양한 종양 세포와 조직에서 모두 활성화되어 있다(Niu G. et al. Oncogene 2002, 21(13), 2000-2008). 야누스 키나아제-신호 변환 및 전사 활성화 인자 경로 억제제는 단백질 티로신 키나아제(PTK) 억제제에 속하되, 상기 효소는 암 유전자 단백질과 원암 유전자 패밀리 성원으로서, 세포의 정상적 및 비정상적 증식에서 중요한 역할을 한다. 종양의 발생과 성장은 모두 단백질 티로신 키나아제를 벗어날 수 없으므로, 야누스 키나아제-신호 변환 및 전사 활성화 인자 경로 억제제는 단백질 티로신 키나아제를 길항하여 종양의 성장을 억제함으로써, 현저한 항종양 효과를 나타낸다(Mora L.B. et al. J. Cancer Res. 2002, 62(22), 6659-6666).
이 외에, 최신 연구에 따르면, 장기 이식 거부, 건선, 조직과 기관 섬유화, 기관지 천식, 허혈성 심근증, 심장 쇠약, 심근 경색, 혈액 계통 질환 및 면역 체계 질환은 모두 야누스 키나아제-신호 변환 및 전사 활성화 인자 신호 전달 경로와 밀접하게 관련되고, 이 신호 경로는 세포의 정상적인 생리 기능 유지에 대하여 중요한 의미가 있을 뿐만 아니라, 질환의 발생과 발전에 대해서도 중요한 조정 작용이 있는 것으로 나타났다.
섬유아세포 성장인자 수용체(Fibroblast Growth Factor Receptor) 패밀리는 새로운 수용체 키나아제 패밀리에 속하는 것으로, 이는 4개의 밀접하게 관련된 유전자로부터 코딩된 4가지 수용체 아형(섬유아세포 성장인자 수용체-1, 섬유아세포 성장인자 수용체-2, 섬유아세포 성장인자 수용체-3과 섬유아세포 성장인자 수용체-4) 및 일부 이성질체 분자를 포함하고, 이들은 섬유아세포 성장인자(FGF)와 헤파란황산(heparan sulfate)에 의해 3원 복합물을 형성하여, 나아가 일련의 신호 전도 경로를 야기시켜, 생물 체내의 생리 과정 조절에 참여한다. 섬유아세포 성장인자 수용체는 체내에서 광범위한 생리 및 병리 작용이 있다. (1) 배아 발육. 연구 결과, 배아 발육 과정에서, 섬유아세포 성장인자 수용체의 신호 전달이 대부분의 기관 발육과 배아 모드의 형성에 대하여 모두 결정적인 것으로 나타났다. (2) 세포의 분열, 전이 및 분화. 섬유아세포 성장인자 수용체는 세포 증식을 자극하는 동시에, 병리 과정에서의 세포 형질전환에 참여하고, 수많은 평행 경로 섬유아세포 성장인자 수용체에 의해 매개된 세포 분열의 신호 전달을 실현할 수 있으며, 이는 수많은 연구에 의해 입증되었다(J.K. Wang et al., Oncogene 1997, 14, 1767-1778.). (3) 골격 질환. 골격의 성장과 분화도 섬유아세포 성장인자 패밀리의 조정을 받으며, 섬유아세포 성장인자 수용체의 돌연변이는 골격 기형을 초래할 수 있다(R.Shang et al., Cell 1994, 78, 335-342.). (4) 종양의 발생. 섬유아세포 성장인자 수용체는 내피 세포의 전이, 증식과 분화를 촉진시킬 수 있고, 혈관 형성과 혈관 생성의 조정에서 중요한 역할을 하며, 조절되지 않는 혈관 생성은 종양의 발생과 전이암의 증가를 초래할 수 있다(J. Folkman. Nat. Med. 1995, 1, 27-31.).
fms형 티로신 키나아제3(Fms-like tyrosine kinase 3, FLT3)은 III형 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase III, RTK III) 패밀리에 속하는 성원으로서, 이는 세포 외 영역, 세포 내 영역과 막 관통 영역 3개 부분으로 구성되고, 이는 최초로 인간 조혈 줄기 세포에서 발현되었으며, fms형 티로신 키나아제3은 이의 리간드 fms형(FL)과 상호 작용되고, 줄기 세포를 자극하거나 작용하므로, 줄기 세포의 성장과 분화에 모두 중요한 의미가 있다. fms형 티로신 키나아제3은 야생형 FLT3-WT 및 이들의 주요 활성화 돌연변이형 FLT3-ITD와 FLT3-D835Y를 갖는다. fms형 티로신 키나아제3은 주로 정상적인 골수 세포의 전구체에서 발현되지만, 대부분 급성 골수 세포 백혈병(AML) 세포에서도 이들의 비정상적 발현을 발견하였다. 근래, 수많은 대형 샘플 연구 결과, fms형 티로신 키나아제3의 활성화 돌연변이는 급성 골수 세포 백혈병의 발생 및 질환의 발전에서 아주 중요한 병리적 작용을 일으키는 것을 입증함으로써, fms형 티로신 키나아제3은 급성 골수 세포 백혈병을 치료하는 중요한 타겟으로 되었다.
Src패밀리 키나아제(Src family kinase, SFK)는 비수용체 티로신 키나아제 패밀리로서, c-Src, LYN, FYN, LCK, HCK, FGR, BLK, YES와 YRK를 포함하고, 여기서, LYN키나아제는 LYNα와 LYNβ 두가지 아형을 가지고, LYN키나아제 및 이 두가지 아형은 모두 흡사한 세포 내 티로신 인산화를 야기시킬 수 있다. 아미노기(Amino group) 서열에 따라, Src패밀리 키나아제를 2개 아형 패밀리로 분류할 수 있는 바, 하나의 패밀리는 c-Src, FYN, YES와 FGR로서, 상이한 조직에서 광범위하게 발현되고; 다른 하나의 패밀리는 LCK, BLK, LYN과 HCK로서, 조혈 세포와 밀접하게 관련된다. Src패밀리 키나아제는 체내 여러 신호 전달 경로와 연결되어, 성장인자, 사이토카인과 면역 세포 수용체, G단백질 연결 수용체 및 인테그린(integrin)과 기타 세포 접착 분자에 의해 활성화된 후, 해당 신호 전달 경로를 활성화시켜, 세포의 다양한 생리학 효과를 일으킬 수 있다. Src패밀리 키나아제의 활성은 주로 세포 형태학, 세포 운동, 세포 증식 및 생존의 조절을 포함한다. 이러한 키나아제의 비정상적인 활성화와 발현은 대량의 고형 종양, 다양한 악성 혈액 질환 및 일부 신경 병리학과 같은 광범위한 질환의 발생과 발전을 초래한다. 따라서, Src패밀리 키나아제 억제제를 찾는 것은 약물 화학 분야에서 전망이 있는 연구 과제이다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 야누스 키나아제, 섬유아세포 성장인자 수용체 키나아제, fms형 티로신 키나아제3과 Src패밀리 키나아제에 대하여 아주 강한 억제 작용이 있는 축합고리 피리미딘계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법, 조성물과 응용을 제공하는 것이다.
본 발명은 식I로 표시되는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체를 제공하고,
Figure 112018017449109-pct00001
여기서, P는 수소 원자 또는 중수소 원자로부터 선택되며;
X는 CH 또는 S로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR5로부터 선택되며;
U는 화학 결합 또는 CH로부터 선택되고;
V는 N 또는 CH로부터 선택되며;
W는 N 또는 CR6으로부터 선택되고;
R1, R2, R3과 R6이 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬기(alkyl group), , , , , 시클로알킬기(Cycloalkyl group) 또는 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group)이며; 상기 R7, R8, R9, R10과 R15는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 히드록시기(Hydroxyl group), 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 알콕시기(Alkoxy group), 또는 헤테로시클로알킬기이고; 상기 R11은 수소 원자, 중수소 원자 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기이고, 예를 들어, 메틸기(methyl group)임)이며; 또는, 상기 R6, R2 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리(Carbon hetero ring)"를 공동으로 형성하고; 또는, 상기 R6, R3 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"를 공동으로 형성하며; 상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"에서 헤테로 원자는 질소, 산소와 유황 중의 하나 또는 여러가지이고;
R4는 수소 원자, 중수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기이며;
R5는 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 또는 알킬기이고;
상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 "치환 또는 비치환된 알킬기"에서 상기 "치환"은 하나 또는 여러가지의 할로겐(바람직하게는 불소임), 히드록시기, 아미노기, 알킬기(바람직하게는 C1-10의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1-4의 알킬기이며, 예를 들어 메틸기임), 알콕시기(바람직하게는 C1-10의 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 C1-4의 알콕시기이며, 예를 들어, 메톡시기(Methoxy group)임), , , , 와 헤테로시클로알킬기(상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 기타 라디칼과 연결될수 있고; 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이며, 더욱 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개 (예를 들어 1 또는 2)이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고, 가장 바람직하게는 , , , 또는 임)에 의해 치환되며, 다수의 치환기가 존재할 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; 상기 R12는 수소 원자, 중수소 원자 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기이고, 예를 들어 메틸기임)이며;
상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 "치환 또는 비치환된 알킬기"에서 상기 "치환"은 하나 또는 여러가지의 중수소 원자, 할로겐(바람직하게는 불소임), 히드록시기, 아미노기, 알킬기(바람직하게는 C1-10의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1-4의 알킬기이며, 예를 들어 메틸기임), 알콕시기(바람직하게는 C1-10의 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 C1-4의 알콕시기이며, 예를 들어 메톡시기임), , , , , 와 헤테로시클로알킬기(상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 기타 라디칼과 연결될 수 있고; 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이며, 더욱 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 4개 (예를 들어 1 또는 2)이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고, 가장 바람직하게는 , , 또는 임)에 의해 치환되고, 다수의 치환기가 존재할 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; 상기 R13은 수소 원자 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기이고, 예를 들어 메틸기임)이고;
상기 R4에서, "치환 또는 비치환된 알킬기"와 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"에서 상기 "치환"은 하나 또는 여러가지의 히드록시기, 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기임), , , 또는 헤테로시클로알킬기(상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 기타 라디칼과 연결될 수 있고; 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이며, 더욱 바람직하게는 임)에 의해 치환되며, 다수의 치환기가 존재할 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; 상기 R14는 수소 원자, 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기임), 히드록시메틸기(Hydroxymethyl group) 또는 알콕시기(바람직하게는 C1-4의 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 tert-부톡시기(Tert-butoxy group) 또는 에톡시기(Ethoxy group)임)이며;
상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"에서 상기 "치환"은 하나 또는 여러가지의 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기(Ethyl group), 프로필기(Propyl group) 등임)에 의해 치환된다.
상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 할로겐은 바람직하게는 불소 또는 염소이고; 상기 "치환 또는 비치환된 알킬기"에서 상기 알킬기는 바람직하게는 C1-4의 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이고; 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 기타 라디칼과 연결될 수 있으며; 상기 헤테로시클로알킬기는 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이며, 더욱 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 4개 (예를 들어 1 또는 2)이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고, 가장 바람직하게는 , , , 또는 이다.
상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 할로겐은 바람직하게는 불소이고; 상기 "치환 또는 비치환된 알킬기"에서 상기 알킬기는 바람직하게는 C1-10의 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C1-4의 알킬기이고, 가장 바람직하게는 메틸기, 트리데테로메틸기(Trideuteromethyl group), 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기(Isopropyl group)이며; 상기 알콕시기는 바람직하게는 C1-10의 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 C1-4의 알콕시기이며, 가장 바람직하게는 메톡시기이고; 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 기타 라디칼과 연결될 수 있으며; 상기 헤테로시클로알킬기는 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고, 더욱 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 4개 (예를 들어 1 또는 2)이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이며, 가장 바람직하게는 , , , , , 또는 이다.
상기 R4에서, 상기 "치환 또는 비치환된 알킬기"에서 상기 알킬기는 바람직하게는 C1-4의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이며; 상기 알콕시기는 바람직하게는 C1-4의 알콕시기이고; 상기 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"에서 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 기타 라디칼과 연결될 수 있으며; 상기 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"에서 상기 헤테로시클로알킬기는 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이며, 더욱 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 2개이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기”이고, 예를 들어 , 이다.
상기 R5에서, 상기 할로겐은 바람직하게는 불소이고; 상기 알킬기는 바람직하게는 C1-4의 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"에서 상기 "5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"는 바람직하게는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 4개이며, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"이고, 더욱 바람직하게는 또는 이다.
바람직하게 상기 화합물I은 식I-1 또는 식I-2로 포시되고,
Figure 112018017449109-pct00045
;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, V, W와 P의 정의는 독립적으로 상기와 같다.
바람직하게 상기 화합물I-1은 식I-1-1 또는 식I-1-2로 표시되고,
Figure 112018017449109-pct00046
여기서, M은 CH2 또는 O이고, R1, R3, R4, R5, P, V와 W의 정의는 독립적으로 상기와 같다.
바람직하게 상기 화합물I-2는 식I-2-1 또는 식I-2-2로 표시되고,
Figure 112018017449109-pct00047
여기서, R1, R3, R4, Y와 P의 정의는 독립적으로 상기와 같다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 Y는 CR5이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R5는 수소 원자 또는 알킬기이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 W는 CR6이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R6는 수소 원자이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R6, R2 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"를 공동으로 형성한다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R1과 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R1 또는 R2는 수소 원자이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R3은 수소 원자, , 할로겐 또는 이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R4는 "치환 또는 비치환된 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"이다.
야누스 키나아제1에 대하여, 보다 바람직하게 상기 각 치환기는 하기와 같다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 Y는 CR5이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R5는 수소 원자 또는 알킬기이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 W는 CR6이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R6은 수소 원자이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R6, R2 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"를 공동으로 형성한다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R1과 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R1 또는 R2는 수소 원자이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R3은 수소 원자, , 할로겐 또는 이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R4는 "치환 또는 비치환된 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"이다.
야누스 키나아제2에 대하여, 보다 바람직하게 상기 각 치환기는 하기와 같다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 X는 S이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 Y는 CR5이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R5는 알킬기이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 U는 화학 결합이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 W는 CR6이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R6는 수소 원자이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R6, R2 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"를 공동으로 형성한다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R1과 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R1 또는 R2는 수소 원자이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R3은 수소 원자, , 할로겐 또는 이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R4는 "치환 또는 비치환된 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"이다.
야누스 키나아제3에 대하여, 보다 바람직하게 상기 각 치환기는 하기와 같다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 X는 S이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 Y는 CR5이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R5는 알킬기이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 W는 CR6이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R6은 수소 원자이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R6, R2 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 탄소헤테로 고리"를 형성한다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R1과 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게, 상기 R1 또는 R2는 수소 원자이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R3은 수소 원자 또는 이다.
상기 화합물I에서, 바람직하게 상기 R4는 "치환 또는 비치환된 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"이다. 바람직하게, 본 발명에서 상기 화합물I은 하기 어느 하나의 화합물이다.
Figure 112018017449109-pct00059
Figure 112018017449109-pct00060
Figure 112018017449109-pct00061
Figure 112018017449109-pct00062
Figure 112018017449109-pct00063
Figure 112018017449109-pct00064
Figure 112018017449109-pct00065
Figure 112018017449109-pct00066
Figure 112018017449109-pct00067
Figure 112018017449109-pct00068
Figure 112018017449109-pct00069
Figure 112018017449109-pct00070
Figure 112018017449109-pct00071
Figure 112018017449109-pct00072
Figure 112018017449109-pct00073
Figure 112018017449109-pct00074
Figure 112018017449109-pct00075
본 발명에 관한 화합물I은 호변이성질체, 구조이성질체와 부분입체이성질체 현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이의 임의의 호변이성질체 또는 구조이성질체 또는 입체이성질체 형식 및 이의 혼합물을 포함하고, 이들은 키나아제 활성을 조절하는 능력을 구비하며, 또한 이 능력은 임의의 이성질체 또는 이의 혼합물의 형식에 제한되지 않고; 바람직하게 상기 키나아제는 야누스 키나아제, 섬유아세포 성장인자 수용체 키나아제, fms형 티로신 키나아제3과 Src패밀리 키나아제이다.
본 발명의 식I로 표시되는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체에 함유되는 원자의 각 동위 원소는 자연계에서 각 동위 원소 존재비 분포에 따라 존재한다. 상기 동위 원소 존재비를 동위 원소 상대 존재비라고도 하고, 자연계에 존재하는 일부 원소의 각종 동위 원소의 상대 함량(원자 %로 계산)을 지칭하는 바, 예를 들어, 수소 원자의 동위 원소 존재비: 1H=99.985 %이고, D=0.015 %이며; 산소 원자의 동위 원소 존재비: 16O=99.76 %이고, 17O=0.04 %이며, 18O=0.20 %이다.
본 발명에서, 식I로 표시되는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체에 함유되는 원자의 각 동위 원소 사이에서 하나 또는 여러가지는 임의로 교환하여 사용할 수 있고, 예를 들어, 1H를 D로 교환하며, 동위 원소가 교환된 후의 화합물은 교환 전 화합물의 제조 방법을 참고하여 제조할 수 있고, 또한 교환 전 화합물과 동일한 생물 활성을 가진다. 본 발명에서, 교환하여 사용하는 동위 원소는 자연계에 존재하는 것일 수도 있고, 인간이 만든 것일 수도 있다.
본 발명은 방법1 ~ 13 중의 임의의 하나인 상기 화합물I의 제조 방법을 더 제공하고,
방법1은, 유기 용매(바람직하게는 아세톤(acetone)임)에서, 염기(바람직하게는 탄산칼륨(Potassium carbonate)임)존재 하에서, 화합물1-a와 메틸기화 시약을 치환 반응시켜, 화합물1을 얻는 단계를 포함하고; 상기 치환 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있으며;
Figure 112018017449109-pct00076
;
방법2는, 유기 용매(바람직하게는 부탄올(Butanol) 및/또는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)임)에서, 촉매(바람직하게는 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), p-톨루엔설폰산 일 수화물과 트리(디벤질리덴인데논)디팔라듐(Tris(dibenzylidene indenone) dipalladium) 중의 하나 또는 여러가지임) 존재 하에서, 화합물II와 화합물VI를 치환 반응시켜, 화합물I을 얻는 단계를 포함하고; 상기 치환 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있으며; 상기 촉매가 트리(디벤질리덴인데논)디팔라듐일 경우, 바람직하게, 상기 반응은 염기(바람직하게는 탄산칼륨임)와 리간드(바람직하게는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl임)를 더 포함하고, 상기 반응은 불활성 기체 보호 하에서 진행되고;
Figure 112018017449109-pct00077
;
방법3은, 불활성 기체 보호 하에서, 유기 용매(바람직하게는 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 톨루엔(Toluene)과 N,N-디메틸포름아미드 중의 하나 또는 여러가지임)에서, 염기(바람직하게는 탄산나트륨(Sodium carbonate), 인산칼륨(Potassium phosphate)과 탄산칼륨 중의 하나 또는 여러가지임)와 팔라듐 촉매(바람직하게는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane) 복합물, 아세트산팔라듐(Palladium acetate), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)중의 하나 또는 여러가지임) 존재 하에서, 화합물III과 화합물VII를 커플링 반응시켜, 화합물I을 얻는 단계를 포함하고; 여기서, A는 Br 또는 I이며; 상기 커플링 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있고; 상기 유기 용매가 1,4-디옥산일 경우, 바람직하게, 상기 반응 체계는 물을 더 포함할 수 있으며; 상기 팔라듐 촉매가 아세트산팔라듐일 경우, 바람직하게, 상기 반응 체계는 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl)을 더 포함하고;
Figure 112018017449109-pct00078
;
방법4는, 유기 용매(바람직하게는 디클로로메탄(Dichloromethane)임)에서, 염기(바람직하게는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)임) 존재하에서, 화합물9-a와 2-(4-피페리디닐)-2-프로판올(2-(4-piperidinyl)-2-propanol)을 치환 반응시켜, 화합물9를 얻는 단계를 포함하며; 상기 치환 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있고;
Figure 112018017449109-pct00079
;
방법5는, 유기 용매(바람직하게는 아세토니트릴(Acetonitrile)임)에서, 염기(바람직하게는 탄산칼륨임) 존재 하에서, 화합물17-a와 모르폴린(Morpholine)을 치환 반응시켜, 화합물17을 얻는 단계를 포함하며; 상기 치환 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있고;
Figure 112018017449109-pct00080
;
방법6은, 유기 용매(바람직하게는 아세토니트릴임)에서, 염기(바람직하게는 탄산칼륨임) 존재 하에서, 화합물17-a와 피롤리딘(Pyrrolidine)을 치환 반응시켜, 화합물18을 얻는 단계를 포함하며; 상기 치환 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있고;
Figure 112018017449109-pct00081
;
방법7은, 유기 용매(바람직하게는 아세토니트릴임)에서, 염기(바람직하게는 탄산칼륨임) 존재 하에서, 화합물17-a와 N-메틸피페라진(N-methylpiperazine)을 치환 반응시켜, 화합물19를 얻는 단계를 포함하며; 상기 치환 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있고;
Figure 112018017449109-pct00082
;
방법8은, 유기 용매(바람직하게는 디클로로메탄임)에서, 염기(바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민임), N-히드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드(1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride) 존재 하에서, 화합물23-b와 아제티딘(Azetidine)을 축합 반응시켜, 화합물23을 얻는 단계를 포함하며; 상기 축합 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있고;
Figure 112018017449109-pct00083
;
방법9는, 유기 용매(바람직하게는 디클로로메탄임)에서, 산(바람직하게는 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate)임)이 존재하는 조건 하에서, 화합물IV를 탈보호 반응시켜, 화합물I을 얻는 단계를 포함하며; 여기서, R4는 이고; 상기 탈보호 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있으며;
Figure 112018017449109-pct00085
;
방법10은, 유기 용매(바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드임)에서, 염기(바람직하게는 탄산칼륨임)가 존재하는 조건 하에서, 화합물31과 2-할로에탄올(2-haloethanol)을 치환 반응시켜, 화합물34를 얻는 단계를 포함하고; 상기 치환 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있으며;
Figure 112018017449109-pct00086
;
방법11은, 유기 용매(바람직하게는 디클로로메탄임)에서, 염기(바람직하게는 디이소프로필에틸아민임), 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드가 존재하는 조건 하에서, 화합물32와 2-히드록시아세트산(2-hydroxyacetic acid)을 축합 반응시켜, 화합물36을 얻는 단계를 포함하고; 상기 축합 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있으며;
Figure 112018017449109-pct00087
;
방법12는, 유기 용매(바람직하게는 디클로로에탄(Dichloroethane)임)에서, 산(바람직하게는 아세트산(Acetic acid)임)이 존재하는 조건 하에서, 화합물40-a와 디메틸아민(Dimethylamine), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(Sodium triacetoxyborohydride)를 환원 암모니아화 반응시켜, 화합물40을 얻는 단계를 포함하고; 상기 환원 암모니아화 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있으며;
Figure 112018017449109-pct00088
;
방법13은, 유기 용매(바람직하게는 디클로로메탄임)에서, 염기(바람직하게는 트리에틸아민(Triethylamine)임)가 존재하는 조건 하에서, 화합물31과 에틸클로로포르메이트(Ethyl chloroformate)를 축합 반응시켜, 화합물50을 얻는 단계를 포함하고; 상기 축합 반응의 조건은 본 기술 분야에서 상기 반응의 통상적인 조건일 수 있다.
Figure 112018017449109-pct00089
본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 화합물II를 더 제공하고,
;
여기서, R1, R2, R3, X, Y, U, P, V와 W의 정의는 상기와 같다. 바람직하게, 이는 하기 어느 하나의 화합물이다.
Figure 112018017449109-pct00091
본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 화합물III을 더 제공하고,
;
여기서, A는 Br 또는 I이며, R4, X, Y, U와 P의 정의는 상기와 같다. 바람직하게, 이는 하기 어느 하나의 화합물이다.
Figure 112018017449109-pct00093
본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 화합물IV를 더 제공하고,
;
여기서, R1, R2, R3, X, Y, U, V, W와 P의 정의는 상기와 같다. 바람직하게, 이는 하기 어느 하나의 화합물이다.
Figure 112018017449109-pct00095
본 발명은 하기 어느 하나의 화합물인 화합물V를 더 제공하고,
Figure 112018017449109-pct00096
본 발명은 예를 들어, 장기 이식 거부와 같은 면역 체계 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 다발성 경화증 등과 같은 자가 면역 질환; 예를 들어, 골수 섬유증, 혈액 종양(예를 들어, 백혈병, 림프종 등), 고형 종양(예를 들어, 신장암, 간암, 위암, 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 난소암, 교모세포종, 피부암, 흑색종 등)과 같은 세포 증식 질환; 예를 들어, 기관지 천식 등과 같은 알레르기 질환; 예를 들어, 허혈성 심근증, 심장 쇠약, 심근 경색 등과 같은 심혈관 질환 중의 하나 또는 여러가지를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 것인 상기와 같은 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체의 약물 제조에서의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 야누스 키나아제, 바람직하게는 야누스 키나아제1, 야누스 키나아제2와 야누스 키나아제3 중의 하나 또는 여러가지; 섬유아세포 성장인자 수용체 키나아제, 바람직하게는 섬유아세포 성장인자 수용체1, 섬유아세포 성장인자 수용체2와 섬유아세포 성장인자 수용체3 중의 하나 또는 여러가지; fms형 티로신 키나아제3, 바람직하게는 FLT3-WT, FLT3-ITD와 FLT3-D835Y 중의 하나 또는 여러가지; Src패밀리 키나아제, 바람직하게는 c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yes와 Yrk 중의 하나 또는 여러가지를 억제하고; 상기 야누스 키나아제, 섬유아세포 성장인자 수용체 키나아제, fms형 티로신 키나아제3및/또는 Src패밀리 키나아제를 억제하여 예를 들어, 장기 이식 거부와 같은 면역 체계 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 다발성 경화증 등과 같은 자가 면역 질환; 예를 들어, 골수 섬유증, 혈액 종양(예를 들어, 백혈병, 림프종 등), 고형 종양(예를 들어, 신장암, 간암, 위암, 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 난소암, 교모세포종, 피부암, 흑색종 등)과 같은 세포 증식 질환; 예를 들어, 기관지 천식 등과 같은 상기 알레르기 질환; 예를 들어, 허혈성 심근증, 심장 쇠약, 심근 경색 등과 같은 상기 심혈관 질환 중의 하나 또는 여러가지를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 것인 상기와 같은 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체의 약물 제조에서의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 상기와 같은 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체, 및 약학적으로 허용 가능한 하나 또는 여러가지의 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약물 조성물을 제공하고; 바람직하게, 상기 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 대사 산물, 이의 대사 전구체 또는 이의 약물 전구체의 조제량은 치료 유효랑이다.
본 발명의 약물 조성물은 경구에 적합한 형식일 수 있거나, 무균 주사 수용액 형식일 수 있고, 본 기술 분야의 임의의 공지된 약용 조성물을 제조하는 방법에 따라 경구 또는 주사 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 하나 또는 여러가지의 임상에서 사용되는 화학요법 약과, 임의의 적합한 비례로, 본 기술 분야의 통상적인 방법에 따라 단일 제형, 특히 지질체(liposomal) 제형으로 제조되어 각종 종양 질환을 치료할 수 있다.
다른 설명이 없으면, 본 발명의 명세서와 청구 범위에서 나타난 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
용어 "알킬기"(단독 사용 및 기타 라디칼에 포함되는 경우를 포함)는 1 ~ 20개 탄소 원자의 분지쇄와 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기(Aliphatic hydrocarbon group)를 지칭하고, 바람직하게는 1 ~ 10개 탄소 원자이며, 더욱 바람직하게는 1 ~ 8개 탄소 원자이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, N-프로필기(N-propyl group), 이소프로필기, N-부틸기(N-butyl group), tert-부틸기(Tert-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), 펜틸기(Pentyl group), 헥실기(Hexyl group), 헵틸기(Heptyl group), 옥틸기(Octyl group), 노닐기(Nonyl group), 데실기(Decyl group), 4,4-디메틸펜틸기(4,4-dimethylpentyl group), 2,2,4-트리메틸펜틸기(2,2,4-trimethylpentyl group), 운데실기(Undecyl group), 도데실기(Dodecyl group), 및 이들의 여러가지 이성질체 등이 있다.
용어 "지방족 고리" 또는 "시클로알킬기"(단독 사용 및 기타 라디칼에 포함되는 경우를 포함)는 포화 또는 불포화(1개 또는 2개 이중 결합을 포함하지만, 고리 중 어느 하나도 완전 공액 π 전자계를 가지고 있지 않음)의 1 ~ 3개 고리를 포함하는 고리상 탄화수소(Hydrocarbon) 라디칼을 지칭하고, 이는 모노시클로알킬기(Monocycloalkyl group), 비시클로알킬기(Bicycloalkyl group) 및 트리시클로알킬기(Tricycloalkyl group)를 포함하며, 이는 3 ~ 20개의 고리를 형성할 수 있는 탄소를 포함하고, 바람직하게는 3 ~ 10개 탄소를 포함하며, 예를 들어, 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group), 시클로옥틸기(Cyclooctyl group), 시클로데칸(Cyclodecane), 시클로도데실기(Cyclododecyl group), 시클로헥세닐기(Cyclohexenyl group) 등이 있다.
용어 "헤테로시클로알킬기"(단독 사용 및 기타 라디칼에 포함되는 경우를 포함)는 1 ~ 4개 헤테로 원자(예를 들어, 질소, 산소 및 유황 중의 하나 또는 여러가지임)를 포함하는 4 ~ 12원 단일 고리 또는 다중 고리 라디칼을 지칭하고, 여기서 각 고리는 하나 또는 다수의 이중 결합을 포함하지만, 고리 중 어느 하나도 완전 공액 π 전자계를 가지고 있지 않는다. 이 정의 범위 내에서의 헤테로시클로알킬기는 옥사졸린(Oxazoline), 옥시시클로부틸기(Oxycyclobutyl group), 피라닐기(Pyranyl group), 테트라히드로피라닐기(Tetrahydropyranyl group), 아제티딜기(Azetidinyl group), 1,4-디옥사닐기(1,4-dioxanyl group), 헥사히드로아제피닐기(Hexahydroazepinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 피페리디닐기(Piperidinyl group), 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 티오모르폴리닐기(Thiomorpholinyl group), 디히드로푸라닐기(Dihydrofuranyl group), 디히드로이미다졸릴기(Dihydroimidazolyl group), 디히드로인돌리닐기(Dihydroindolinyl group), 디히드로이소옥사졸릴기(Dihydroisoxazolyl group), 디히드로이소티아졸릴기(Dihydroisothiazolyl group), 디히드로옥사디아졸릴기(Dihydrooxadiazolyl group), 디히드로옥사졸릴기(Dihydrooxazolyl group), 디히드로피라지닐기(Dihydropyrazinyl group), 디히드로피라졸릴기(Dihydropyrazolyl group), 디히드로피리딜기(Dihydropyridyl group), 디히드로피리미디닐기(Dihydropyrimidinyl group), 디히드로피롤릴기(Dihydropyrrolyl group), 디히드로테트라졸릴기(Dihydrotetrazolyl group), 디히드로티아디아졸릴기(Dihydrothiadiazolyl group), 디히드로티아졸릴기(Dihydrothiazolyl group), 디히드로티오페닐기(Dihydrothiophenyl group), 디히드로트리아졸릴기(Dihydrotriazolyl group), 디히드로아제티딜기(Dihydroazetidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group)와 테트라히드로티오페닐기(Tetrahydrothiophenyl group) 및 이의 N-산화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 기타 라디칼과 연결될 수 있다. 이 외에, 임의의 헤테로시클로알킬기 고리는 시클로알킬기, 아릴기(Aryl group), 헤테로아릴기(Heteroaryl group) 또는 헤테로시클로알킬기 고리 상에 축합되어, 앤드 고리(And ring), 브릿지 고리(Bridge ring) 또는 스피로 고리(spiro ring)를 형성할 수 있다.
용어 "알콕시기"(단독 사용 및 기타 라디칼에 포함되는 경우를 포함)는 산소 가교를 통해 연결된 상기 탄소 원자 개수를 구비한 고리상 또는 비고리상 알킬기를 나타낸다. 이로써, "알콕시기"는 이상의 알킬기와 시클로알킬기의 정의를 포함한다.
용어 "아릴기"(단독 사용 및 기타 라디칼에 포함되는 경우를 포함)는 임의의 안정된 각 고리에서 가능하게 최대 7개 원자의 단일 고리 또는 이중 탄소 고리를 지칭하고, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이다. 상기 아릴기 단위의 구현예로, 페닐기(Phenyl group), 나프틸기(Naphthyl group), 테트라히드로나프틸기(Tetrahydronaphthy groupl), 2,3-히드로인덴기(2,3-hydrindene group), 비페닐기(Biphenyl group), 페난트릴기(phenanthryl group), 안트릴기(Anthryl group) 또는 아세나프틸기(acenaphthyl group)를 포함한다. 아릴기 치환기는 디시클로 치환기이고, 여기서 하나의 고리는 비방향족 고리인 경우, 연결은 아릴 고리에 의해 진행되는 것을 이해할 수 있다.
용어 "방향족 헤테로기(aromatic　hetero group)" 또는 "헤테로아릴기"(단독 사용 및 기타 라디칼에 포함되는 경우를 포함)는 각 고리에서 가능하게 최대 7개 원자의 안정한 단일 고리 또는 이중 고리를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이며 O, N, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 4개 헤테로 원자를 함유한다. 이 정의 범위 내에서의 헤테로아릴기는 아크리디닐기(Acridinyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 신놀리닐기(Cinnolinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 인돌릴기(Indolyl group), 벤조트리아졸릴기(Benzotriazolyl group), 푸라닐기(furanyl group), 티에닐기(Thienyl group), 벤조티에닐기(Benzothienyl group), 벤조푸라닐기(Benzofuranyl group), 퀴놀리닐기(Quinolinyl group), 이소퀴놀리닐기(Isoquinolyl group), 옥사졸릴기(Oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 인돌릴기, 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 피리딜기(Pyridyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 테트라히드로퀴놀린기(Tetrahydroquinoline group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 "헤테로시클로알킬기"의 정의와 같이, "헤테로아릴기"를 임의의 질소 함유 헤테로아릴기의 N-산화물 유도체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 여기서, 헤테로아릴기 치환기는 이중 고리 치환기이고 하나의 고리가 비방향족 고리 또는 헤테로 원자를 포함하지 않을 경우, 연결은 각각 방향족 고리 또는 고리를 함유하는 헤테로 원자를 통해 진행되는 것을 이해할 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 아스타틴을 나타낸다.
용어 "히드록시기"는 -OH를 나타낸다.
용어 "아미노기"는 -NH2를 나타낸다.
용어 "시아노기(Cyano group)"는 -CN를 나타낸다.
용어 "설포닐기(Sulfonyl group)"는 를 나타낸다. R-는 상기 각 용어의 정의를 포함할 수 있다.
용어 "아실기(Acyl group)"는 를 나타내고, 유기 또는 무기의 산소 함유 산에서 히드록시기를 제거한 후 남은 1가 원자단을 지칭한다. R-는 상기 각 용어의 정의를 포함할 수 있다.
용어 "-BOC"는 를 포함한다.
본 발명에서, "약용 가능한 염"은 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭하고, 화합물A의 생물 유효성과 성질을 보류하며, 적합한 무독성 유기산 또는 무기산, 또는 유기염 또는 무기염으로 형성된다. 산 부가염의 예로 무기산 및 유기산으로부터 유도된 그러한 염을 포함하고, 상기 무기산은 예를 들어, 염산(Hydrochloric acid), 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 요오드화수소산(Hydriodic acid), 황산(sulfuric acid), 설팜산(Sulfamic acid), 인산(Phosphoric acid)과 질산(Nitric acid)이고, 상기 유기산은 예를 들어, p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid), 살리실산(Salicylic acid), 메탄설폰산(Methanesulfonic acid), 옥살산(oxalic acid), 숙신산(Succinic acid), 구연산(Citric acid), 말레산(Maleic acid), 락트산(Lactic acid), 푸마르산(Fumaric acid) 등이 있다. 염기 부가염의 예로 암모늄, 칼륨, 나트륨과 4급 암모늄 수산화물(Quaternary ammonium hydroxide)의 염을 포함하고, 예를 들어, 테트라메틸암모늄히드록시드(Tetramethylammonium hydroxide)가 있다. 약용 화합물(즉 약물)을 화학적으로 염으로 변성시키는 것은 약제사들이 이미 알고 있는 기술로서, 개선된 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성과 용해성을 얻는다.
본 발명에서, "약학적으로 허용 가능한 하나 또는 여러가지의 담체 및/또는 희석제"에서 "약학적으로 허용 가능한"은 특정 화합물의 투여 대상에 대하여 약용 가능하고 기본적으로 독성이 없는 것을 지칭한다.
본 기술 분야의 상식을 위배하지 않는 기초 상에서, 상기 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약과 원료는 모두 시중에서 구매할 수 있다.
본 발명의 긍정적인 효과는 상기 화합물이 야누스 키나아제, 섬유아세포 성장인자 수용체 키나아제, fms형 티로신 키나아제3과 Src패밀리 키나아제에 대하여 아주 강한 억제 작용이 있다.
이하, 실시예의 방식으로 본 발명을 더 설명하지만, 본 발명은 상기 실시예 범위에 의해 한정되지 않는다. 하기 실시예에서 구체적인 실험 방법을 표시하지 않은 것은 통상적인 방법과 조건을 따르거나, 제조 업체의 명세서에 따라 선택한다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는 질량 스펙트럼(MS)으로 결정되고, 핵 자기 공명 스펙트럼은 Bruker Avance-500기기로 획득하며, 중수소디메틸설폭시드(Deuterium dimethyl sulfoxide),중수소클로로포름(Deuterium chloroform)과 중수소메탄올(Deuterium Methanol) 등을 용매로 하고, 테트라메틸실란(Tetramethylsilane, TMS)을 내부표준으로 한다. 질량 스펙트럼은 액체 크로마토그래피-질량 스팩트럼(LC-MS) 분석계Agilent Technologies 6110으로 얻고, ESI 이온원을 사용한다.
마이크로파 반응은 미국 CEM사에서 생산한 Explorer자동마이크로파 합성기에서 진행되고, 마그네트론 주파수는 2450 MHz이며, 연속 마이크로파 출력은 300 W이다.
고속 액체 크로마토그래피 제조에 사용되는 의기는 길슨(Gilson) 281이고, 사용된 제조 칼럼은 Shimadazu Shim-Pack, PRC-ODS, 20×250 mm, 15 ㎛이다.
실시예1
N-[7-(2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물1)
Figure 112018017449109-pct00100
화합물1-f의 합성
0 ℃에서, 수소화나트륨(Sodium hydride)(1.3 g, 32.1 mmol)을 4-니트로피라졸(4-Nitropyrazole)(3.3 g, 29.2 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(30 mL) 용액에 넣고, 1시간 동안 교반한 후, 요오드메탄(iodomethane)(2 mL)을 천천히 넣어, 실온 하에서 계속하여 2시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 얼음물(100 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(Ethyl acetate)(50 mL×3)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 석유에테르(Petroleum ether)와 에틸아세테이트(20:1)의 혼합 용매(20 mL)에 넣어, 교반하면 고체가 석출되고, 여과하여, 고체를 진공에서 8시간 동안 건조시켜 백색 고체1-f(2.6 g, 산율은 70 ％임)를 얻는다. 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z =128 [M+H]+.
화합물1-e의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 10 %의 팔라듐-탄소(0.2 g)를 화합물1-f(1.0 g, 7.87 mmol)의 에탄올(Ethanol)(15 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 25 ℃ 온도에서 18시간 동안 반응시킨 후, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유에테르:에틸아세테이트=1:1) 적색 유상 물질1-e(700 mg, 산율: 92 ％)를 얻으며, 산물을 더 정제할 필요 없다.
화합물1-d의 합성
7-브로모-2,4-디클로로-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(7-Bromo-2,4-dichloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)(5.0 g, 16.89 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)과 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 반응액을 0 ℃까지 냉각시켜, 수소화붕소나트륨(Sodium borohydride)(3.19 g, 84.5 mmol)을 차수를 나누어 넣는다. 반응액을 승온시켜 3시간 동안 교반한 후, 물(500 mL)을 넣고 디클로로메탄(300 mL×3)으로 추출한다. 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜 황색 액체1-d(4 g, 수율은 90 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 265 [M+H]+.
화합물1-c의 합성
화합물1-d(4.0 g, 15.15 mmol)를 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 활성 이산화망간(manganese dioxide)(6.6 g, 75.8 mmol)을 넣어, 실온 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 규조토로 여과시키고, 필터 케이크를 디클로로메탄(50 mL×5)으로 세척한다. 합병한 여액을 감압 농축시켜 황색 고체1-c(3.8 g, 수율은 96 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 263 [M+H]+.
화합물1-b의 합성
화합물1-c(500 mg, 1.91 mmol), 2-히드록시벤젠보론산(2-hydroxybenzeneboronic acid)(267 mg, 1.91 mmol)과 탄산나트륨(619 mg, 5.73 mmol)을 디옥산(Dioxane)/물(5 mL/5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(163 mg, 0.2 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고 80 ℃까지 가열하여 하룻밤 반응시킨다. 용매를 스핀건조시킨 후 디클로로메탄(150 mL)과 물(150 mL)로 분층시키고, 유기상을 분리시킨 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시키며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올(Methanol)=100:1)로 정제시켜 담갈색 고체1-b(610 mg)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 277 [M+H]+.
화합물1-a의 합성
화합물1-b(610 mg, 2.21 mmol)과 1-메틸-4-아미노피라졸(1-methyl-4-aminopyrazole)(643 mg, 6.63 mmol)을 부탄올(15 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일 수화물(1.3 g, 6.63 mmol)을 넣는다. 이 혼합물을 110 ℃까지 가열하여 하룻밤 경과하고, 농축시켜 건조시킨 후, 디클로로메탄(150 mL)과 포화 탄산나트륨(150 mL)으로 분액시켜, 유기상을 분리한 후 건조시키며, 여과시키고, 농축시켜 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제시켜 황색 고체1-a(250 mg, 수율은 39 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 338 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (t, J=8Hz, 1H), 7.28 (d, J=8Hz, 1H), 7.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.08 (t, J=8Hz, 1H), 6.99 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) ppm
화합물1의 합성
화합물1-a(120 mg, 0.36 mmol)를 아세톤(2 mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(74 mg, 0.54 mmol)을 넣으며, 요오드메탄(77 mg, 0.54 mmol)을 천천히 넣어, 실온에서 하룻밤 교반한다. 여과하고, 아세톤(20 mL)으로 세척하며, 합병한 여액을 감압 농축한 후, 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 0.05 %의 트리플루오로아세테이트 수용액:아세토니트릴 = 30 % ~ 62 %)로 정제시켜 담황색 고체1(40mg, 수율은 32 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =352 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm
실시예2
N-[7-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물2)
Figure 112018017449109-pct00101
화합물2-b의 합성
화합물7-브로모벤조디히드로푸란(Bromobenzodihydrofuran)(0.4 g, 2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)(0.78 g, 3 mmol)과 무수 아세트산칼륨(Potassium acetate)(0.4 g, 4 mmol)디메틸설폭시드(Dimethyl sulfoxide)(5mL)에 현탁시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.16 g, 0. 2 mmol)를 넣는다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거하고, 다음 80 ℃ 온도 하에서 8시간 동안 가열시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(100 mL)로 희석하며, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출시키며, 합병한 유기상을 순차적으로 물 (50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시켜, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 30:1)로 정제시켜 화합물2-b(0.29 g, 수율은 56 %임)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 1H), 6.83 (t, J=8Hz, 1H), 4.63 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.16 (t, J=8.8Hz, 1H), 1.36 (s, 12H) ppm
화합물2-a의 합성
4-아미노-1-메틸피라졸(4-Amino-1-methylpyrazole)1-e(0.9 g, 9 mmol), p-톨루엔설폰산(2.26 g, 12 mmol)과 화합물1-c(1.5 g, 6 mmol)를 부탄올(10 mL)의 용액에 넣는다. 108 ℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시킨다. 포화 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate) 수용액(80 mL)으로 퀀칭시킨다. 디클로로메탄(100 mL×5)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제시켜 황색 고체2-a(1660 mg, 수율은 86.7 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 324 [M+H]+.
화합물2의 합성
화합물2-a(180 mg, 0.75 mmol), 화합물2-b(164 mg, 0.5 mmol), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(36 mg, 0.05 mmol)와 탄산나트륨(106 mg, 1 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)과 물(2 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거하고, 다음 90 ℃ 온도 하에서 8시간 동안 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하여, 합병한 유기상을 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)로 젱제시켜 황색 고체2 (41 mg, 수율은 22.6 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 364 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 8.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J=2Hz, 1H), 7.06 (t, J=8Hz, 1H), 4.88 (t, J=8Hz, 2H), 4.58 (t, J=8Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm
실시예3
N-[7-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-l-methyl-lH-pyrazole-4-amine)(화합물3)
Figure 112018017449109-pct00102
화합물3-b의 합성
2-브로모페놀(2-bromophenol)(5 g, 29.07 mmol), 에틸렌글리콜모노메틸에테르(Ethylene glycol monomethyl ether)(3.3 g, 43.61 mmol)와 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)(11.4 g, 43.61 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 혼합액을 0 ℃까지 냉각시키며, 디이소프로필아조디카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate)(8.9 g, 43.61 mmol)를 천천히 적가한다. 적가 완료 후, 실온 하에서 3시간 동안 교반시키고, 농축시킨 후, 석유에테르와 에틸아세테이트(10:1)의 혼합 용매(100 mL)를 넣어, 30분 동안 교반한 후, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제시켜 담황색 유상 물질3-b(5 g, 수율은 75 %임)를 얻는다.
화합물3-a의 합성
화합물3-b(1 g, 4.44 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(1.7 g, 6.67 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(1.1 g, 13.32 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(370 mg, 0.45 mmol)를 넣는다. 질소 기체 보호 하에서 80 ℃까지 가열시켜 하룻밤 경과하고, 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔여물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제시켜 황색의 유상 물질3-a(630 mg, 수율은 51 %임)를 얻는다.
화합물3의 합성
화합물3-a(51 mg, 0.06 mmol), 화합물2-b(30 mg, 0.03 mmol)와 탄산나트륨(42 mg, 0.39 mmol)을 디옥산(0.5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합 용매에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(13 mg, 0.016 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 마이크로파로 90 ℃까지 가열시켜 40분 동안 반응시킨다. 바응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 황색 고체3(10 mg, 수율은 27 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 396 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.41-7.744 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (t, J=8Hz, 1H), 7.06 (d, J=8Hz, 1H), 6.94 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm
실시예4
N-[7-(4-메틸설포닐-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(4-Methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물4)
Figure 112018017449109-pct00103
화합물4-e의 합성
2-메톡시-4-플루오로니트로벤젠(2-methoxy-4-fluoronitrobenzene)(5 g, 29.24 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(35 mL)에 용해시키고, 50 %의 티오메톡시드나트륨(Sodium thiomethoxide)(6.1 g, 43.86 mmol)을 넣어, 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합액을 물(200 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하여, 분리한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 석유에테르와 에틸아세테이트의 혼합 용매(10:1, 50 mL)로 세척하여 황색 고체4-e(2.8 g, 수율은 48 %임)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J=9Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, J=9Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) ppm
화합물4-d의 합성
화합물4-e(3 g, 15.09 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 메타클로로과산화벤조산(metachloroperbenzoic acid)(7.8 g, 37.74 mmol)을 넣어, 반응액을 실온 하에서 16시간 동안 교반한다. 0 ℃까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 차가운 디클로로메탄으로 세척한다. 합병한 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:2)로 정제시켜 황색 고체4-d(1.7 g, 수율은 49 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =232 [M+H]+.
화합물4-c의 합성
화합물4-d(1.7 g, 7.36 mmol)를 에탄올(20 mL)과 물(20 mL)에 용해시키고, 염화암모늄(Ammonium chloride)(2 g, 36.79 mmol)과 아연 분말(2.4 g, 36.79 mmol)을 넣는다. 혼합물을 80 ℃까지 가열시켜 2시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 농축시켜 잔여물을 에틸아세테이트(200 mL)와 물(200mL)로 분층시켜, 유기상을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜, 여액을 감압 농축시킨 후, 갈색의 유상 물질4-c(1 g, 수율은 68 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z =202 [M+H]+.
화합물4-b의 합성
화합물4-c(1 g, 4.98 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 구리브로마이드(Copper bromide)(1.9 g, 7.50 mmol)를 넣은 후, tert-부틸니트라이트(Tert-butyl nitrite)(0.73 mL)를 천천히 넣는다. 혼합물을 80 ℃까지 가열시켜 1시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 다음 감압 농축시켜, 잔여물을 에틸아세테이트(100 mL)와 물(50 mL)로 희석하며, 규조토로 여과시켜, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 담황색 고체4-b(540 mg, 수율은 41 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =265 [M+H]+.
화합물4-a의 합성
화합물4-b(300 mg, 1.14 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(433 mg, 1.71 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(281 mg, 3.42 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(98 mg, 0.15 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 혼합물을 85 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸아세테이트(20 mL)로 희석하고, 규조토로 여과시켜, 여액을 농축 건조시킨 후, 흑색의 유상 물질4-a(350 mg)를 얻으며, 이 산물을 더 정제시킬 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물4의 합성
화합물4-a(72 mg, 0.23 mmol), 화합물2-a(50 mg, 0.16 mmol)와 탄산나트륨(50 mg, 0.47 mmol)을 디옥산(0.5 mL)과 물(0.5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(14 mg, 0.02 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 혼합물을 마이크로파로 90 ℃까지 가열시켜 40분 동안 반응시킨다. 감압 스핀건조시킨 후, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 담황색 고체4(15 mg, 수율은 23 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =430 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H), 7.68-7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (d, J=2Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (br, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.50 (s, 4H) ppm
실시예5
N-[7-(2,6-디메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물5)
Figure 112018017449109-pct00104
화합물 2,6-디메톡시벤젠보론산(2,6-dimethoxybenzeneboronic acid)(136 mg, 0.75 mmol), 화합물2-a(164 mg, 0.5 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(36 mg, 0.05 mmol)과 아세트산팔라듐(0.112 g, 0.5 mmol) 인산칼륨 (0.422 g, 2 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 90 ℃ 온도 하에서 8시간 동안 가열시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출시켜, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제시켜 황색 고체5 (53 mg, 수율은 27.8 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 382 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 8.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.84 (d, J=2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 2.41 (s, 3H) ppm
실시예6
N-[7-(4-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-lH-pyrazol-4-amine)(화합물6)
Figure 112018017449109-pct00105
화합물6의 합성
4-클로로-2-메톡시페닐보론산(4-Chloro-2-methoxyphenylboronic acid)(52 mg, 0.27 mmol), 화합물2-a(75 mg, 0.23 mmol)와 탄산나트륨(73 mg, 0.69 mmol)을 디옥산(1.2 mL)과 물(0.3 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(17 mg, 0.02 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 혼합물을 90 ℃ 온도 하에서 마이크로파로 1시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하여, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 담황색 고체6(30 mg, 수율은 23 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =385 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.43 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.657 (s, 1H), 7.19-7.38 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) ppm
실시예7
N-[7-(2,4-디메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물7)
Figure 112018017449109-pct00106
화합물7의 합성
2,4-디메톡시벤젠보론산(2,4-dimethoxybenzeneboronic acid)(43 mg, 0.23 mmol), 화합물2-a(50 mg, 0.16 mmol)와 탄산나트륨(51 mg, 0.47 mmol)을 디옥산(0.5mL)과 물(0.5mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(13 mg, 0.02 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃ 온도 하에서 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 담황색 고체7(15 mg, 수율은 25 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =381 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J=8Hz, 1H), 7.07 (br, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm
실시예8
N-[7-(5-메틸설파닐-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(5-Methylsulfanyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물8)
Figure 112018017449109-pct00107
화합물8-c의 합성
4-히드록시페닐설폰(4-hydroxy phenyl sulfone)(4.5g, 26.16 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)과 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 실온 하에서 피리디늄트리브로마이드(Pyridinium tribromide)(8.3 g, 26.16 mmol)를 넣어, 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(100 mL)과 물(100 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물에 석유에테르와 에틸아세테이트(3:1)의 혼합 용매(50 mL)를 넣으면, 고체가 석출되며, 여과시켜 백색 고체8-c(1.2 g, 수율은 19 %임)를 얻는다.
화합물8-b의 합성
화합물8-c(150 mg, 0.57 mmol)와 탄산칼륨(236mg, 1.71mmol)을 아세톤(10 mL)에 현탁시키고, 요오드메탄(809 mg, 5.71 mmol)을 넣는다. 반응 혼합물을 실온 하에서 16시간 동안 교반하고, 여과하며, 필터 케이크를 에틸아세테이트(10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 에틸아세테이트(50mL)와 물(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 여액을 감압 농축시켜 담황색 고체8-b(150 mg, 수율은 95 %임)를 얻는다.
화합물8-a의 합성
화합물8-b(150 mg, 0.57 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(160 mg, 0.63 mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(141 mg, 1.71 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(130 mg, 0.17 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서 85 ℃까지 가열시켜 하룻밤 경과하고, 반응액을 실온에서 냉각시키며, 에틸아세테이트(20 mL)로 희석하고, 규조토로 여과시키며, 여액을 감압 농축시킨 후 흑색의 유상 물질8-a(185 mg)를 얻고, 이 산물을 더 정제시킬 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물8의 합성
화합물8-a(150 mg, 0.46 mmol), 화합물2-a(100 mg, 0.31 mmol)와 탄산나트륨(100 mg, 0.93 mmol)을 디옥산(0.5 mL)과 물(0.5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(26 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 80 ℃까지 가열시켜 18시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 스핀건조시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 백색 고체8(25 mg, 수율은 19 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =430 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J=9Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (d, J=9Hz, 1H), 6.85 (br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm
실시예9
2-{1-[(3-메톡시-4-{6-메틸-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]티오펜[3,2-d]피리미딘-7-일}페닐)메틸]피페리딘-4-일}프로판-2-올(2-{1-[(3-methoxy-4-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thiophene[3,2-d]pyrimidin-7-yl}phenyl)methyl]piperidin-4-yl}propan-2-ol)(화합물9)
Figure 112018017449109-pct00108
화합물9-e의 합성
화합물3-메톡시벤질알콜(3-methoxybenzyl alcohol)(10 g, 72.4 mmol)을 아세토니트릴(250 mL)과 물(250 mL)의 혼합 용액에 용해시킨 후, 브롬산나트륨(Sodium bromate)(19.1 g, 127 mmol)과 아황산수소나트륨(sodium hydrogen sulfite)(13.2 g, 127 mmol)을 반응액에 넣고, 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨(Sodium thiosulfate)의 포화 수용액(250 mL)으로 퀀칭 반응시킨 후, 디클로로메탄(200 mL×3)으로 추출시킨다. 합병한 유기상을 순차적으로 물(200 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 3:1)로 정제시켜 황색 고체9-e (1.39 g, 수율은 88 %임)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 7.41 (d, J=12Hz, 1H), 7.06 (d, J=4Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4Hz, J=8Hz, 1H), 4.70 (d, J=8Hz, 2H), 3.81(s, 3H) ppm
화합물9-d의 합성
화합물9-e(2.16 g, 10 mmol)와 p-톨루엔설폰산(1.72 g, 1 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 넣은 후, 3,4-디히드로피란(3,4-dihydropyran)(1.64 g, 20 mmol)을 천천히 적가하면서 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate) 수용액(50 mL)으로 퀀칭 반응시키며, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출시키고, 합병한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 직접 -78 ℃의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 넣고, 다음으로 N-부틸리튬(N-butyl lithium)의 N-헥산(N-hexane) 용액(5 mL, 12.5 mmol)을 적가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응액에 트리메틸보레이트(Trimethyl borate)(1.3 g, 12.5 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 승온시키고, 계속하여 2시간 동안 교반한다. 물(50 mL)과 수산화나트륨(Sodium hydroxide)(0.8 g, 20 mmol)을 넣어 퀀칭 반응시키고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출한다. 수상을 1 M의 염산(hydrochloric acid) 수용액으로 pH = 7로 조절하고, 다음으로 에틸아세테이트(50 mL×3)로 수상을 추출한다. 유기상을 감압 농축시켜 황색 고체9-d(2.1 g, 수율은 72.7 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 289[M+H]+.
화합물9-c의 합성
화합물9-d(486 mg, 10 mmol), 화합물2-a(480 mg, 15 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(36 mg, 0.05 mmol)과 2 M의 탄산나트륨 수용액(8 mL, 16 mmol)을 1,4-디옥산(13 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 90 ℃ 온도 하에서 6시간 동안 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(100 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하며, 합병한 유기상을 순차적으로 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제시켜 황색 고체9-c (610 mg, 수율은 87 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 466 [M+H]+.
화합물9-b의 합성
화합물9-c(468 mg, 1 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨다. 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세테이트(1 mL)를 넣어, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)으로 용해시키며 포화 탄산나트륨 용액(50 mL)으로 희석한다. 분리된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM의 탄산수소암모늄(Ammonium bicarbonate) 수용액:아세토니트릴 = 40 % ~ 50 %)로 황색 고체9-b(310 mg, 수율은 81 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 382 [M+H]+.
화합물9-a의 합성
삼브롬화인(Phosphorus tribromide)(1 mL)을 화합물9-b(310 mg, 0.81 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 천천히 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)으로 퀀칭 반응시킨다. 혼합액을 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고, 합병한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 화합물9-a(280 mg, 수율은 78 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 444 [M+H]+.
화합물9의 합성
화합물9-a(140 mg, 0.316 mmol), 2-(4-피페리디닐)-2-프로판올(54 mg, 0.38 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.082 g, 0.632 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 넣고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제시켜 황색 고체9(100 mg, 수율은 62.5 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =507 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.37(s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.17(s, 2H), 2.60 (t, J=8Hz, 2H), 2.41 (t, J=8Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.56 (t, J=8Hz, 2H), 1.41 (t, J=8Hz, 2H), 0.91 (s, 6H) ppm
실시예10
N-{7-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-{7-[2-(Difluoromethoxy)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine) (화합물10)
Figure 112018017449109-pct00109
화합물10-a의 합성
2-브로모디플루오로메틸페닐에테르(2-Bromodifluoromethylphenyl ether)(1 g, 4.51 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(1.71 g, 6.75 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(1.1 g, 13.53 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(369 mg, 0.45 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 반응액을 85 ℃까지 가열시키고 16시간 동안 교반하며, 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 정제시켜 담황색 유상 물질10-a(1.1 g, 수율은 90.2 %임)를 얻는다.
화합물10의 합성
화합물10-a(126 mg, 0.465 mmol), 화합물2-a(100 mg, 0.31 mmol)와 탄산나트륨(99 mg, 0.93 mmol)을 디옥산(0.5 mL)과 물(0.5mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(25 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃에서 마이크로파로 50분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 담황색 고체10(35 mg, 수율은 30 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 389 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 6.81(br, 1H), 6.13-6.50 (t, JH-F=74Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm
실시예11
N-{7-[4-(3-메틸설포닐프로폭시)-2-메톡시페닐]-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-{7-[4-(3-Methylsulfanylpropoxy)-2-methoxyphenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine) (화합물11)
Figure 112018017449109-pct00110
화합물11-c의 합성
3-메틸티오프로판올(3-methylthiopropanol)(830 mg, 7.83 mmol)과 3-메톡시-4-브로모페놀(3-methoxy-4-bromophenol)(1.44 g, 7.13 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(2.8 g, 10.68 mmol)을 넣는다. 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 디이소프로필아조디카복실레이트(2.24 g, 7.13 mmol)를 적가하며, 적가 완료 후, 실온까지 승온시키고, 계속하여 18시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 정제시켜 황색 유상 물질11-c(250 mg, 수율은 12 %임)를 얻는다.
화합물11-b의 합성
화합물11-c(610 mg, 2.10 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 메타클로로과산화벤조산(907 mg, 5.26 mmol)을 넣어, 실온 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 차가운 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 백색 고체11-b(210 mg, 수율은 31 %임)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J=9Hz, 1H), 6.47 (d, J=2Hz, 1H), 6.38 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 4.11 (t, J=6Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (t, J=6Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.35 (m, 2H) ppm
화합물11-a의 합성
화합물11-b(100 mg, 0.31 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(120 mg, 0.46 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(77 mg, 0.93 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(25 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 반응액을 85 ℃까지 승온시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(20 mL)로 세척하고, 규조토로 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 담황색 고체11-a(45 mg, 수율은 39 %임)를 얻는다.
화합물11의 합성
화합물11-a(40 mg, 0.11 mmol), 화합물2-a(35 mg, 0.11 mmol)와 탄산나트륨(35 mg, 0.33 mmol)을 디옥산(0.5 mL)과 물(0.5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(16 mg, 0.02 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃ 온도 하에서 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시켜 용매를 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제시켜 담황색 고체11(15 mg, 수율은 29 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =488 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, J=8Hz, 1H), 6.90 (br, 1H), 6.61-6.64 (m, 2H), 4.20 (t, J=6Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.31 (t, J=6Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.42 (m, 2H) ppm
실시예12
N-(7-{2-메톡시-4-[(3R)-3-테트라히드로푸란옥시]페닐}-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-(7-{2-methoxy-4-[(3R)-3-tetrahydrofuranoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물12)
Figure 112018017449109-pct00111
화합물12-c의 합성
아이스 배스(Ice bath) 하에서, 화합물(S)-테트라히드로푸란-3-메탄올(1 mL, 12.48 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 각각 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane)(4.76 g, 42.43 mmol)과 P-톨루엔설포닐클로라이드(P-Toluenesulfonyl chloride)(3.09 g, 16.2 mmol)를 넣는다. 다 넣은 후, 반응액을 실온까지 승온시켜 1시간 동안 교반한다. P-톨루엔설포닐클로라이드(1 g, 5.25 mmol)를 더 넣어, 반응액을 28 ℃하에서 계속하여 16시간 동안 교반한다. 반응액을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 물(30 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=30:1)로 정제시켜 유상 물질12-c(2.1 g, 수율은 70 %임)를 얻는다.
화합물12-b의 합성
실온 하에서, 화합물12-c(0.57 g, 2.36 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 각각 3-메톡시-4-브로모페놀(3-methoxy-4-bromophenol)(0.4 g, 1.97 mmol)과 탄산세슘(Cesium carbonate)(0.96 g, 2.96 mmol)을 넣는다. 다 넣은 후, 반응액을 75 ℃ 온도 하에서16시간 동안 교반한다. 반응액을 에틸아세테이트(10 mL)로 희석하고, 순차적으로 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL×3)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 정제시켜 화합물12-b(0.55 mg, 수율은 86 %임)를 얻는다.
화합물12-a의 합성
화합물12-b(615 mg, 2.25 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(860 mg, 3.38 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(662 mg, 6.75 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(183 mg, 0.23 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 반응액을 100 ℃까지 승온시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(20 mL)로 희석하고, 규조토로 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 정제시켜 화합물12-a(550 mg, 수율은 53 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =321 [M+H]+.
화합물12의 합성
화합물12-a(70 mg, 0.22 mmol), 화합물2-a(72 mg, 0.22 mmol)와 탄산나트륨(70 mg, 0.66 mmol)을 디옥산(3 mL)과 물(3 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(20 mg, 0.025 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 80 ℃ 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트(20 mL)로 세척하며, 여액을 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제시켜 화합물12(10 mg, 수율은 10 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =438 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (brs, 1H), 6.61 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 4.96-5.07 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 3H), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.17-2.33 (m, 2H) ppm
실시예13
N-[7-(2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-에틸기-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-ethyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물13)
Figure 112018017449109-pct00112
화합물13-c의 합성
브로모에탄(Bromoethane)(1.1 g, 10 mmol)과 탄산칼륨(2.76 g, 20 mmol)을 각각 4-니트로피라졸(1.13 g, 10 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 용액에 넣어, 90 ℃까지 가열하여 12시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후 물(60 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하며, 유기상을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)로 정제시켜 화합물13-c (1.2 g, 수율은 85％임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 142 [M+H]+.
화합물13-b의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 10 ％의 팔라듐-탄소(0.1 g)를 화합물13-c(1.0 g, 7.1 mmol)의 메탄올(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 화합물13-b(760 mg, 수율은 96 ％)를 얻으며, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z = 112 [M+H]+.
화합물13-a의 합성
2-메톡시페닐보론산(2-Methoxyphenylboronic acid)(150 mg, 1 mmol), 화합물1-c(380 mg, 1.5 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(36 mg, 0.05 mmol)와 2 M의 탄산나트륨 수용액(2 mL, 4 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 110 ℃ 온도 하에서 6시간 동안 가열시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(100 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(100 mL×3)으로 세척하고, 합병한 유기상을 순차적으로 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제시켜 황색 고체13-a(239 mg, 수율은 87 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 291 [M+H]+.
화합물13의 합성
화합물13-b(83 mg, 0.75 mmol), p-톨루엔설폰산(150 mg, 0.75 mmol)과 화합물13-a(145 mg, 0.5 mmol)를 부탄올(10 mL)의 용액에 넣어, 108 ℃까지 가열하여 6시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후 반응액을 농축시키고, 잔여물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(80 mL)에 넣으며, 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출한다. 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제시켜 황색 고체13 (67 mg, 수율은 38 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 366 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 8.67(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J=8Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J=8Hz, 1H), 7.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 1H), 3.90 (q, J=8Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (t, J=8Hz, 3H) ppm
실시예14
N-[7-(2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-이소프로필기-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2-Methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물14)
Figure 112018017449109-pct00113
화합물14-b의 합성
2-요오드프로판(2-iodopropane)(2.3 g, 13.27 mmol)과 탄산칼륨(1.81 g, 13.27 mmol)을 4-니트로피라졸(1.0 g, 8.85 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 순차적으로 넣고, 60 ℃까지 가열시켜 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음물(100 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜 황색 유상 물질14-b(1.1 g, 수율은 81％)를 얻는다. 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물14-a의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 10 ％의 팔라듐-탄소(0.2 g)를 화합물14-b(1.1 g, 8.8 mmol)의 에탄올(20 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 반응시킨 후, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 화합물14-a(830 mg, 수율은 94％)를 얻으며, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z = 126 [M+H]+.
화합물14의 합성
화합물14-a(94 mg, 0.75 mmol), p-톨루엔설폰산(150 mg, 0.75 mmol)과 13-a(145 mg, 0.5 mmol)를 부탄올(10 mL)의 용액에 넣는다. 108 ℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 농축시키고, 잔여물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(80 mL)에 넣으며, 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출한다. 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제시켜 황색 고체14(87 mg, 수율은 46 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 380 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (t, J=8Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J=8Hz, 1H), 7.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 1H), 4.20 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (d, J=8Hz, 6H) ppm
실시예15
N-(7-{2-메톡시-4-[(3S)-3-테트라히드로푸란옥시]페닐}-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-(7-{2-methoxy-4-[(3S)-3-tetrahydrofuranoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물15)
Figure 112018017449109-pct00114
화합물15-c의 합성
아이스 배스 하에서, 화합물 (R)-테트라히드로푸란-3-메탄올(0.9 mL, 11.24 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 각각 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(2.52 g, 22.47 mmol)과 P-톨루엔설포닐클로라이드(4.28 g, 22.45 mmol)를 넣는다. 다 넣은 후, 반응액을 실온까지 승온시켜 1시간 동안 교반한다. 반응액을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 물(30 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=30:1)로 정제시켜 화합물15-c(2.17 g, 수율은 80 %임)를 얻는다.
화합물15-b의 합성
실온 하에서, 화합물15-c(0.43 g, 1.78 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 용액에 각각 3-메톡시-4-브로모페놀(0.4 g, 1.97 mmol)과 탄산세슘(0.96 g, 2.96 mmol)을 넣는다. 다 넣은 후, 반응액을 80 ℃ 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 에틸아세테이트(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL×3)로 순차적으로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 정제시켜 화합물15-b(0.31 mg, 수율은 64 %임)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.94 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 3H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.07-2.29 (m, 2H) ppm
화합물15-a의 합성
화합물15-b(309 mg, 1.13 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(430 mg, 1.7 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(333 mg, 3.39 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(90 mg, 0.1 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 반응액을 100 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(20 mL)로 희석하고, 규조토로 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 정제시켜 화합물15-a(170 mg, 수율은 47 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =321 [M+H]+.
화합물15의 합성
화합물15-a(92 mg, 0.28 mmol), 화합물2-a(100 mg, 0.31 mmol)와 탄산나트륨(92 mg, 0.86 mmol)을 디옥산(2.5 mL)과 물(2.5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(15 mg, 0.018 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 80 ℃ 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트(20 mL)로 세척하며, 여액을 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제시켜 화합물15(16 mg, 수율은 13 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =438 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (brs, 1H), 6.52 - 6.66 (m, 2H), 4.96-5.07 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 3H), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.17-2.31 (m, 2H) ppm
실시예16
N-(7-{4-[3-(1-아제티딜)프로폭시]-2-메톡시페닐}-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-(7-{4-[3-(1-Azetidinyl)propoxy]-2-methoxyphenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물16)
Figure 112018017449109-pct00115
화합물16-c의 합성
3-메톡시-4-브로모페놀(350 mg, 1.73 mmol)과 탄산칼륨(716 mg, 5.19 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 현탁시키고, 1,3-디브로모프로판(1,3-dibromopropane)(700 mg, 3.46 mmol)을 넣는다. 반응액을 80 ℃까지 가열시켜 6시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시킨 후 여과하며, 필터 케이크를 에틸아세테이트(50 mL)로 세척하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 에틸아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)로 분층시키고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 정제시켜 무색 유상 물질16-c(310 mg, 수율은 56 %임)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J=9Hz, 1H), 6.49 (d, J=3Hz, 1H), 6.40 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 4.11 (t, J=6Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (t, J=6Hz, 2H), 2.31 (m, 2H) ppm
화합물16-b의 합성
화합물16-c(150 mg, 0.47 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide)(1 mL)에 용해시키고, 아제티딘(0.5 mL)을 넣어, 반응액을 80 ℃까지 가열시켜 2시간 동안 반응시킨 후, 물(20 mL)로 희석하고, 다음으로 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하며, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜 담황색 유상 물질16-b(310 mg)를 얻고, 산물을 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z =300 [M+H]+.
화합물16-a의 합성
화합물16-b(310 mg, 1.03 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(177 mg, 0.69 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(114 mg, 1.39 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(41 mg, 0.05 mmol)을 넣는다. 반응액을 질소 기체 보호 하에서 85 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(20 mL)를 넣어 희석하며, 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 흑색의 유상 물질16-a(190 mg)를 얻고, 산물을 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z =348[M+H]+.
화합물16의 합성
화합물16-a(190 mg, 0.54 mmol), 화합물2-a(90 mg, 0.28 mmol)와 탄산나트륨(88 mg, 0.84 mmol)을 디옥산(0.5 mL)과 물(0.5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(25 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 체계를 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃ 온도 하에서 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시켜 용매를 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 합병한 유기상을 각각 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 35 % ~ 45 %)로 정제시켜 백색 고체16(12 mg, 수율은 7 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =465 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 1H), 6.94 (br, 1H), 6.62-6.65 (m, 2H), 4.08 (t, J=6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 4H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 2H) ppm
실시예17
N-(7-{2-메톡시-4-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]페닐}-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-(7-{2-methoxy-4-[3-(4-morpholinyl)propoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine(화합물17)
Figure 112018017449109-pct00116
화합물17-c의 합성
3-메톡시-4-브로모페놀(5 g, 24.75 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(9.43 g, 37.13 mmol)을 디옥산(50 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(6.1 g, 74.25 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(2 g, 2.47 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서 반응액을 80 ℃까지 가열시키고 16시간 동안 교반하며, 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(50 mL)를 넣어 희석하고, 규조토로 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 담황색 고체17-c(2.8 g, 수율은 45 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =251[M+H]+.
화합물17-b의 합성
화합물17-c(900 mg, 3.6 mmol), 화합물2-a(969 mg, 3.0 mmol)와 탄산나트륨(980 mg, 9.0 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(245 mg, 0.3 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃까지 가열시켜 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시켜 제거하고, 잔여물을 에틸아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제시켜 담황색 고체17-b(350 mg, 수율은 32 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =368 [M+H]+.
화합물17-a의 합성
화합물17-b(90 mg, 0.25 mmol)와 탄산칼륨(51 mg, 0.37 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 현탁시키고, 1,3-디브로모프로판(72 mg, 0.36 mmol)을 넣는다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 가열시켜 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후 여과하며, 필터 케이크를 에틸아세테이트(50 mL)로 세척하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 에틸아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)로 분층시키고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 담황색 오일17-a(120 mg)를 얻으며, 산물을 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물17의 합성
화합물17-a(35 mg, 0.072 mmol)와 탄산칼륨(30 mg, 0.22 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 현탁시키고, 모르폴린(19 mg, 0.22 mmol)을 넣어, 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열시켜 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(10 mL)로 세척하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 0.05 %의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 20 % ~ 50 %)로 정제시켜 담황색 고체17(20 mg, 수율은 56 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =495 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.61-6.67 (m, 2H), 4.10 (t, J=6Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (br, 4H), 2.59 (t, J=6Hz, 2H), 2.51 (br, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.03 (m, 2H) ppm
실시예18
N-(7-{2-메톡시-4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-(7-{2-methoxy-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물18)
Figure 112018017449109-pct00117
화합물18의 합성
화합물17-a(35 mg, 0.072 mmol)와 탄산칼륨(15 mg, 0.11 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 현탁시키고, 피롤리딘(8 mg, 0.11 mmol)을 넣어, 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열시켜 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(10 mL)로 세척하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 0.05 %의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 45 % ~ 75 %)로 정제시켜 담황색 고체18(8 mg, 수율은 28 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =408 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.13 (br, 1H), 6.62-6.66 (m, 2H), 4.10 (t, J=6Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (t, J=6Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (m, 4H) ppm
실시예19
N-(7-{2-메톡시-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-(7-{2-methoxy-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물19)
Figure 112018017449109-pct00118
화합물19의 합성
화합물17-a(35 mg, 0.072 mmol)와 탄산칼륨(15 mg, 0.11 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 현탁시키고, N-메틸피페라진(11 mg, 0.11 mmol)을 넣어, 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열시켜 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(10 mL)로 세척하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 0.05 %의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 20 % ~ 50 %)로 정제시켜 담황색 고체19(8 mg, 수율은 28 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =508 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 6.83 (br, 1H), 6.61-6.66 (m, 2H), 4.10 (t, J=6Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.59 (t, J=6Hz, 2H), 2.52 (br, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.67 (br, 4H) ppm
실시예20
2-(4-{[7-(4-메틸설파닐-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-1-에탄올(2-(4-{[7-(4-Methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)-1-ethanol)(화합물20)
Figure 112018017449109-pct00119
화합물20-c의 합성
4-니트로피라졸(1.6 g, 14.16 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 순차적으로 브로모에탄올(Bromoethanol)(1.9 g, 15.57 mmol)과 탄산칼륨(2.9 g, 21.12 mmol)을 넣는다. 이 현탁액을 60 ℃ 온도 하에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(10 mL)로 세척하며, 여액을 감압 농축시켜 황색의 유상 물질20-c(1.1 g, 수율은 49.5 %임)를 얻으며, 산물을 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물20-b의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 10 ％의 팔라듐-탄소(0.2 g)를 화합물20-c(1.1 g, 7 mmol)의 에탄올(20 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 적색의 유상 물질20-b(740 mg, 수율은 83％)를 얻으며, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z = 128 [M+H]+.
화합물20-a의 합성
화합물1-c(1 g, 3.82 mmol)와 화합물20-b(1.45 g, 11.45 mmol)를 부탄올(15 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일 수화물(2.17 g, 11.45 mmol)을 넣는다. 이 혼합물을 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한 후, 0 ℃까지 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 세척하여 담황색 고체20-a(950 mg, 수율은 71 %임)를 얻고, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.LC-MS (ESI): m/z =354[M+H]+.
화합물20의 합성
화합물20-a(102 mg, 0.29 mmol), 화합물4-a(136 mg, 0.43 mmol)와 탄산나트륨(93 mg, 0.86 mmol)을 디옥산(2 mL)과 물(2 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(25 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 체계를 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃까지 가열시켜 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 담황색 고체20(10 mg, 수율은 8 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =460 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 6.98 (br, 1H), 4.19 (t, J=6Hz, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.13 (s, 4H), 2.67 (s, 3H) ppm
실시예21
2-(4-{[7-(2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-1-에탄올(2-(4-{[7-(2-Methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)-1-ethanol)(화합물21)
Figure 112018017449109-pct00120
화합물21의 합성
화합물20-a(100 mg, 0.28 mmol), 2-메톡시페닐보론산(65 mg, 0.42 mmol)과 탄산나트륨(89 mg, 0.84 mmol)을 디옥산(2 mL)과 물(2mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(25 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃까지 가열시키고 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 담황색 고체21(25 mg, 수율은 23 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =382 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38-7.74 (m, 3H), 7.13 (t, J=8Hz, 1H), 7.06 (d, J=8Hz, 2H), 6.88 (br, 1H), 4.08 (t, J=4Hz, 1H), 3.95 (t, J=4Hz, 4H), 3.09 (br, 1H), 2.49 (s, 3H) ppm
실시예22
4-[2-(4-{[7-(2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에틸]피페라진-1-아민(4-[2-(4-{[7-(2-Methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]piperazin-1-amine)(화합물22)
Figure 112018017449109-pct00121
화합물22-c의 합성
4-니트로피라졸(2.81 g, 13.88 mmol)과 1-히드록시에틸-4-메틸피페라진(1-hydroxyethyl-4-methylpiperazine)(1.0 g, 6.94 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 질소 기체 보호 하에서 트리페닐포스핀(3.64 g, 13.88 mmol)과 디이소프로필아조디카복실레이트(2.81 g, 13.88 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(6 mL) 용액을 적가하며, 반응액을 실온 하에서 1시간 동안 교반한다. 1 N의 염산(30 mL)과 물(50 mL)을 반응액에 넣고, 수상을 에틸아세테이트(50 mL ×2)로 추출하며, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제시켜 화합물22-c(1.0 g, 수율은 60.2 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 240.2 [M+H]+.
화합물22-b의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 10 ％의 팔라듐-탄소(0.2 g)를 화합물22-c(1.0 g, 4.18 mmol)의 메탄올(20 mL) 용액에 천천히 넣는다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 디클로로메탄(50 mL)을 반응액에 넣고, 반응액을 규조토로 여과시켜 팔라듐 탄소를 제거하며, 여액을 감압 농축시켜 화합물20-b(680 mg, 수율은 77.8 ％)를 얻고, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물22-a의 합성
화합물1-c(200 mg, 0.76 mmol)와 화합물22-b(319 mg, 1.53 mmol)를 이소부탄올(Isobutanol)(5 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일 수화물(435 mg, 2.29 mmol)을 넣는다. 이 혼합물을 108 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL)을 천천히 여기에 적가하고, 수상을 테트라히드로푸란과 에틸아세테이트(1:1)의 혼합 용매(50 mL×2)로 추출한다. 합병한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:암모니아수=64:8:1)로 정제시켜 화합물22-a(150 mg, 수율은 45 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 436 [M+H]+.
화합물22의 합성
화합물22-a(60 mg, 0.138 mmol), 2-메톡시페닐보론산(42 mg, 0.275 mmol)과 탄산나트륨(44 mg, 0.414 mmol)을 디옥산(1.6 mL)과 물(0.4 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(10 mg, 0.0138 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃까지 가열시키고 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키며, 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 40 % ~ 50 %)로 정제시켜 담황색 고체22(38 mg, 수율은 59.6 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =464 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d : 8.73 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.10 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.39-2.56 (m, 11H), 2.29 (s, 3H) ppm
실시예23
1-(아제티딜)-2-(3-메톡시-4-{6-메틸-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}페녹시)-1-에탄올(1-(Azetidinyl)-2-(3-methoxy-4-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl}phenoxy)-1-ethanol)(화합물23)
Figure 112018017449109-pct00122
화합물23-b의 합성
화합물17-b(120 mg, 0.33 mmol)와 에틸브로모아세테이트(Ethyl bromoacetate)(82 mg, 0.49 mmol)를 아세토니트릴(2 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(69 mg, 0.49 mmol)을 넣어, 반응 혼합물을 실온 하에서 16시간 동안 교반한다. 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(50 mL)으로 세척하며, 합병한 여액을 농축시켜 건조시킨 후, 담황색 슬러리 물질23-b(110 mg, 수율은 74 %임)를 얻고, 산물을 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z =454 [M+H]+.
화합물23-a의 합성
화합물23-b(110 mg, 0.24 mmol)를 테트라히드로푸란(3 mL)과 물(0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일 수화물(Lithium hydroxide)(20 mg, 0.49 mmol)을 넣어, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔여물을 2N의 염산으로 pH=3으로 조절시키며, 여과하고, 필터 케이크를 진공 건조시켜 담황색 고체23-b(108 mg)를 얻으며, 산물을 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물23의 합성
23-b(108 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 mL), N-히드록시벤조트리아졸(7 mg, 0.05 mmol), 아제티딘(28 mg, 0.49 mmol)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드(139 mg, 0.73 mmol)를 넣는다. 반응액을 실온 하에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하며, 순차적으로 물(20 mL), 0.1 N의 염산(20 mL)과 물(20 mL)로 세척하고, 유기상을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 35 % ~ 45 %)로 정제시켜 무색 고체23(25 mg, 수율은 23 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =465 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 1H), 6.81 (br, 1H), 6.62-6.65 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.41 (t, J=8Hz, 2H), 4.14 (t, J=8Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (m, 2H) ppm
실시예24
2-[4-({7-[4-(3-메틸설포닐프로폭시)-2-메톡시페닐]-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-1-에탄올(2-[4-({7-[4-(3-Methylsulfanylpropoxy)-2-methoxyphenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl}amino)-1H-pyrazol-1-yl]-1-ethanol)(화합물24)
Figure 112018017449109-pct00123
화합물24의 합성
화합물20-a(100 mg,0.28 mmol), 화합물11-a(125 mg, 0.34 mmol)와 탄산나트륨(89 mg, 0.84 mmol)을 디옥산(10 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(41 mg, 0.056 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 35 % ~ 45 %임)로 정제시켜 담황색 고체19(41 mg, 수율은 28 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =518 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예25
N-[7-(2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2-Methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(화합물25)
Figure 112018017449109-pct00124
화합물25-c의 합성
4-니트로피라졸(2 g, 17.69 mmol), 트리페닐포스핀(6.95g, 26.54mmol)과 N-메틸-4-히드록시피페리딘(2.4 g, 21.23 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시킨다. 0 ℃까지 냉각시키고, 디이소프로필아조디카복실레이트(5.4 g, 26.54 mmol)를 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 혼합물을 실온까지 승온시킨 하에서16시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압 농축시키고, 잔여물을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석하며, 3N의 염산 수용액(50 mL)을 넣는다. 수상을 포화 탄산칼륨 용액으로 pH=9로 조절한 후, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 황색 유상 물질25-c(2.1 g, 수율은 57 %임)를 얻는다.
화합물25-b의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 10％의 팔라듐-탄소(0.1 g)를 화합물25-c(1.0 g, 4.18 mmol)의 에탄올(10 mL) 용액에 천천히 넣는다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 규조토로 여과시켜 팔라듐 탄소를 제거하고, 여액을 감압 농축시켜 적갈색의 유상 물질25-b(420 mg, 수율은 98 ％)를 얻으며, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z =181 [M+H]+.
화합물25-a의 합성
화합물1-c(200 mg, 3.09 mmol)와 화합물25-b(334 mg, 9.28 mmol)를 부탄올(2 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(P-toluenesulfonic acid) 일 수화물(588 mg, 15.48 mmol)을 넣는다. 반응액을 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물을 디클로로메탄(20 mL)과 포화 탄산나트륨 용액(20 mL)으로 분액하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제시켜 담황색 고체25-a(50 mg, 수율은 20 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =407 [M+H]+.
화합물25의 합성
화합물25-a(50 mg, 0.12 mmol), 2-메톡시페닐보론산(28 mg, 0.19 mmol)과 탄산나트륨(40 mg, 0.37 mmol)을 디옥산(0.5 mL)과 물(0.5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(11 mg, 0.02 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 80 ℃까지 가열시키고 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시켜 용매를 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제시켜 담황색 고체25(21 mg, 수율은 40 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =435 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.04-7.13 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H) ppm
실시예26
N-[7-(2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2-Methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-1H-pyrazol-4-amine)(화합물26)
Figure 112018017449109-pct00125
화합물26-d의 합성
4-니트로피라졸(2.5 g, 22.12 mmol)의 아세토니트릴(50 mL) 용액에 순차적으로 1,3-디브로모프로판(8.92 g, 44.2 mmol)과 탄산칼륨(6.10 g, 44.2 mmol)을 넣고, 이 현탁액을 60 ℃ 온도 하에서 8시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합액에 디클로로메탄(200 mL)을 넣어, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 석유에테르(30 mL×2)로 세척한 후, 화합물26-c(3.6 g, 수율은 69.6 %임)를 얻고, 산물을 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물26-c의 합성
화합물26-d(1.5 g, 6.41 mmol)의 아세토니트릴(25 mL) 용액에 순차적으로 피롤리딘(910 mg, 12.82 mmol)과 탄산칼륨(1.77 g, 12.82 mmol)을 넣는다. 이 현탁액을 60 ℃ 온도 하에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 혼합액에 디클로로메탄(50 mL)을 넣으며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:암모니아수=10:1:0 ~ 80:8:1)로 정제시켜 화합물26-c(750 mg, 수율은 52.2 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 225[M+H]+.
화합물26-b의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 10 ％의 팔라듐-탄소(0.2 g)를 화합물26-c(750 mg, 3.35 mmol)의 메탄올(15 mL) 용액에 천천히 넣는다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 디클로로메탄(50mL)을 넣는다. 반응액을 규조토로 여과하고 팔라듐 탄소를 제거하며, 여액을 감압 농축시켜 화합물26-b(609 mg, 수율은 93.8 ％)를 얻고, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물26-a의 합성
화합물1-c(311 mg, 1.18 mmol)와 화합물26-b(458 mg, 2.36 mmol)를 이소부탄올(10 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일 수화물(448 mg, 2.36 mmol)을 얻는다. 반응액을 108 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 천천히 여기에 넣고, 수상을 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출한다. 합병한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:암모니아수=80:8:1)로 정제시켜 화합물26-a(175 mg, 수율은 35.2 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+.
화합물26의 합성
화합물26-a(60 mg, 0.142 mmol), 2-메톡시페닐보론산(43 mg, 0.285 mmol)와 탄산나트륨(45 mg, 0.427 mmol)을 디옥산(1.6 mL)과 물(0.4 mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(10 mg, 0.014 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃까지 가열시키고 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(40 mL)으로 용해시키며, 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:암모니아수 = 80:8:1)로 정제시켜 화합물26(25 mg, 수율은 39.2 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =449 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.05-7.14 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.40-2.49 (m, 9H), 1.96-2.02(m, 2H), 1.76-1.79 (m, 4H) ppm
실시예27
N-[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-1H-pyrazol-4-amine)(화합물27)
Figure 112018017449109-pct00126
화합물27-a의 합성
1-브로모-4-플루오로-3-메톡시벤젠(1-Bromo-4-fluoro-3-methoxybenzene)(773 mg, 3.77 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(1.24 g, 4.90 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨(1.11 g, 11.31 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(276 mg, 0.377 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서 반응액을 80 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 규조토로 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 화합물27-a(600 mg, 수율은 63 %임)를 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.55-6.66 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.34 (s, 12H) ppm
화합물27의 합성
화합물27-a(84 mg, 0.33 mmol), 화합물26-a(70 mg, 0.16 mmol)와 탄산나트륨(53 mg, 0.5 mmol)을 디옥산(1.6 mL)과 물(0.4 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(12 mg, 0.016 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 80 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(40 mL)으로 용해시키며, 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 0.05 %의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 40 % ~ 70 %)로 정제시켜 화합물27(15 mg, 수율은 19.3 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =467 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.40(m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77-6.86 (m, 2H), 4.06(t, J = 6.8Hz, 2H),3.76 (s, 3H), 2.43-2.51(m, 9H),1.98-2.05 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 4H) ppm
실시예28
N-메틸-N-(2-{2-[(1-메틸-1-H-피라졸-4-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}페닐)메탄설폰아미드(N-methyl-N-(2-{2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl}phenyl)methanesulfonamide)(화합물28)
Figure 112018017449109-pct00127
화합물28-f의 합성
7-브로모-2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(7-Bromo-2,4-dichlorothieno[3,2-d]pyrimidine)(4.0 g, 14.18 mmol)을 테트라히드로푸란(60 mL)과 에탄올(60 mL)에 용해시키고, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키며, 차수를 나누어 수소화붕소나트륨(2.7 g, 71.05 mmol)을 넣는다. 반응액을 실온까지 승온시키고 계속하여 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(500 mL)과 물(500 mL)을 넣는다. 분리된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 여액을 감압 농축시켜 황색 고체28-f(2.5 g, 수율은 71 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 251[M+H]+.
화합물28-e의 합성
화합물28-f(500 mg, 2.02 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 활성 이산화망간(270 mg, 3.04 mmol)을 넣어, 실온 하에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(5 mL×4)으로 세척한다. 합병한 여액을 감압 농축시켜 백색 고체28-e(430 mg, 수율은 86 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 249[M+H]+.
화합물28-d의 합성
2-브로모아닐린(2-bromoaniline)(10.0 g, 58.5 mmol)을 피리딘(Pyridine)(50 mL)과 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 메탄설포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)(10.0 g, 87.7 mmol)를 적가한다. 반응액을 실온까지 승온시키고 계속하여 30분 동안 교반한 후, 감압 농축시키며, 잔여물을 에틸아세테이트(250 mL)로 용해시키고 물(250 mL)로 희석한다. 분리된 유기상을 1 M의 염산 수용액으로 pH=7로 조절한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜 황색 고체28-d(14 g, 수율은 96 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 250[M+H]+.
화합물28-c의 합성
화합물28-d(5.0 g, 20.08 mmol)를 아세톤(100 mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(4.2 g, 30.12 mmol)을 넣으며, 천천히 요오드메탄(4.3 g, 30.12 mmol)을 넣어, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크로 아세톤(100 mL)을 세척하며, 합병한 여액을 감압 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트(150 mL)로 용해시키고 물(100 mL)로 희석하며, 분리된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜 담황색 고체28-c(3.1 g, 수율은 59 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 264 [M+H]+.
화합물28-b의 합성
화합물28-c(4.0 g, 15.21 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(5.6 g, 22.05 mmol)과 무수 아세트산칼륨(4.5g, 45.9mmol)을 디옥산(60mL)에 현탁시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(1.2 g, 1.52 mmol)를 넣는다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 80 ℃ 온도 하에서 16시간 동안 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(100 mL)로 희석하며, 다시 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 순차적으로 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)로 정제시켜 담황색의 유상 물질28-b(3.4 g, 수율은 72 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 312 [M+H]+.
화합물28-a의 합성
화합물28-b(1.05 g, 3.38 mmol), 화합물28-e(840 mg, 3.38 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(316 mg, 0.38 mmol)와 탄산나트륨(1.05 g, 9.92 mmol)을 1,4-디옥산(11 mL)과 물(11 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 90 ℃ 온도 하에서 30분 동안 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 100:1)로 정제시켜 담갈색 고체28-a(610 mg, 수율은 51 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =354[M+H]+.
화합물28의 합성
화합물28-a(100 mg, 0.28 mmol)와 화합물1-e(83 mg, 0.85 mmol)를 부탄올(2 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일 수화물(161 mg, 0.85 mmol)을 넣는다. 이 혼합물을 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 포화 탄산나트륨(50 mL)으로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 0.05 %의 트리플루오로아세테이트 수용액: 아세토니트릴 = 25 % ~ 50 %)로 정제시켜 황색 고체28(14 mg, 수율은 12 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =415 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 6.94 (br, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H) ppm
실시예29
1-메틸-N-{6-메틸-7-[2-(이소프로폭시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-4-아민(1-methyl-N-{6-methyl-7-[2-(isopropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-4-amine)(화합물29)
Figure 112018017449109-pct00128
화합물29의 합성
화합물2-a(50 mg, 0.15 mmol), 2-이소프로폭시벤젠보론산(2-Isopropoxybenzeneboronic acid)(42 mg, 0.23 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(13 mg, 0.12 mmol)와 탄산나트륨(66 mg, 0.62 mmol)을 1,4-디옥산(2 mL)과 물(0.2 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 80 ℃ 온도 하에서 마이크로파로 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 합병한 유기상을 순차적으로 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 세척하며, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 50 % ~ 80 %)로 백색 고체29 (14 mg, 수율은 24 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 380 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.25 (d, J=6Hz, 3H), 1.06 (d, J=6Hz, 3H) ppm
실시예30
N-[7-(2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2H-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine(화합물30)
Figure 112018017449109-pct00129
화합물30-b의 합성
3-브로모카테콜(3-Bromocatechol)(1.88 g, 10 mmol)을N,N-디메틸포름아미드(10 mL)와 탄산칼륨(2.76 mL, 20 mmol)의 반응액에 넣은 후, 디요오드메탄(diiodomethane)(5.4 g, 20 mmol)을 혼합액에 넣어, 60 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 물(50 mL)로 퀀칭 반응시키고, 에틸아세테이트(100 mL×5)로 추출하며, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르)로 정제시켜 고체30-b(1460 mg, 수율은 73 %임)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J=8Hz, 1H), 6.77 (d, J=8Hz, 1H), 6.71 (d, J=8Hz, 1H), 6.03(s, 2H) ppm
화합물30-a의 합성
-78℃에서, 화합물30-b(1 g, 5 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(20 mL)에 넣은 후, 천천히 N-부틸리튬(3 mL, 7.5 mmol)을 적가하면서 2시간 동안 교반하고, 트리메틸보레이트(1 g, 10 mmol)를 반응액에 넣어 2시간 동안 교반한다. 실온까지 승온시킨 후, 1 N의 염산(10 mL, 10 mmol)을 넣어 퀀칭 반응시키고, 혼합물을 디클로로메탄(100 mL×5)으로 추출하며, 유기상을 감압 농축시켜 화합물30-a(530 mg, 수율은 64 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다.
화합물30의 합성
화합물30-a(125 mg, 0.75 mmol), 2-a(160 mg, 0.5 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(36 mg, 0.05 mmol)와 2 M의 탄산나트륨 수용액(2 mL, 4 mmol)을 1,4-디옥산(13 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 90 ℃ 온도 하에서 6시간 동안 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(100 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하고, 합병한 유기상을 순차적으로 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제시켜 황색 고체30(71 mg, 수율은 39 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 366 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.05(m, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ppm
실시예31
N-[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(화합물31)
Figure 112018017449109-pct00130
화합물31-e의 합성
2,4-디클로로-6-메틸티오펜[3,2-d]피리미딘(2,4-Dichloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)(10 g, 45.6 mmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)과 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키며, 수소화붕소나트륨(12.5 g, 198 mmol)을 차수를 나누어 넣는다. 반응액을 실온까지 승온시켜 16시간 동안 교반하고, 물(500 mL)을 넣어 희석한 후, 1 N의 염산 수용액으로 pH=7로 조절한다. 수상을 에틸아세테이트(150 mL×3)로 추출한다. 유기상을 물(100 mL×3)과 포화 식염수(100 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 백색 고체31-e(7.5 g, 수율은 88 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 187 [M+H]+.
화합물31-d의 합성
0 ℃에서 화합물31-e(7.5 g, 40 mmol)를 클로로포름(Chloroform)(300 mL)에 용해시키고, 활성 이산화망간(35 g, 400 mmol)을 넣어, 반응액을 실온까지 승온시키고 계속하여 16시간 동안 교반한다. 반응액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 클로로포름(100 mL×3)으로 세척한다. 합병한 여액을 감압 농축시켜 백색 고체31-d(6.6 g, 수율은 89 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 185 [M+H]+.
화합물31-c의 합성
0 ℃에서 화합물31-d(3.1 g, 16.8 mmol)를 트리플루오로아세테이트(30 mL)에 용해시키고, N-요오드숙신이미드(N-Iodosuccinimide)(5.7 g, 25.3 mmol)를 차수를 나누어 넣어, 반응액을 실온까지 승온시키며 계속하여 1시간 동안 교반한다. 반응액에 물(50 mL)을 넣어 퀀칭 반응시키고, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 백색 고체31-c(4.9 g, 수율은 94 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 311 [M+H]+.
화합물31-b의 합성
화합물31-c(615 mg, 1.98 mmol), 2-메톡시-4-플루오로벤젠보론산(2-methoxy-4-fluorobenzeneboronic acid)(405 mg, 2.38 mmol)과 탄산나트륨(630 mg, 5.94 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(163 mg, 0.2 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 80 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄=1:1)로 정제시켜 백색 고체31-b(240 mg, 수율은 39 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 309 [M+H]+.
화합물31-a의 합성
화합물31-b(240 mg, 0.78 mmol)와 화합물32-c(208 mg, 0.78 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(323 mg, 2.34 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)(112 mg, 0.24 mmol)과 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium)(134 mg, 0.24 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 황색 점조한 유상 물질31-a(190 mg, 수율은 45 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 539 [M+H]+.
화합물31의 합성
31-a(190 mg, 0.35mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(3 mL)를 넣어, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 에틸아세테이트(50 mL)와 1 N의 염산 수용액(50 mL)으로 분층시키고, 수상을 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH=10으로 조절하면, 고체가 석출되며, 여과하고, 필터 케이크를 물(20 mL×3)로 세척하며, 고체를 진공 건조시켜 담황색 고체31(22 mg, 수율은 14 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 439 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 8.78 (d, J=5Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.05 (dd, J=11Hz, J=2Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) ppm
실시예32
N-[7-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine(화합물32)
Figure 112018017449109-pct00131
화합물32-d의 합성
4-니트로피라졸(1.14 g, 10 mmol), N-Boc-4-히드록시피페리딘(N-Boc-4-hydroxypiperidine)(2.01 g, 10 mmol), 디이소프로필아조디카복실레이트(3 g, 15 mmol)와 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)(3.9 g, 15 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 넣고, 반응액을 실온 하에서 6시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1-1:2)로 정제시켜 황색 고체32-d(1460 mg, 수율은 50 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 241 [M+H-t-Bu]+.
화합물32-c의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 화합물32-d(614 mg, 2 mmol)와 팔라듐 탄소(0.1 g)를 메탄올(10 mL)에 넣고, 반응액을 40 ℃까지 가열시켜 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 자주색 고체32-c(500 mg, 수율은 94 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 267 [M+H]+.
화합물32-b의 합성
화합물1-c(1.23 g, 5 mmol), 화합물2-b(1.5 g, 5 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(36 mg, 0.05 mmol)와 탄산나트륨(1.06 g, 10 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)과 물(2 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 90 ℃ 온도 하에서 8시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출시켜, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제시켜 황색 고체32-b(860 mg, 수율은 57 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 303 [M+H]+.
화합물32-a의 합성
화합물32-b(1.35 g, 5 mmol), 화합물32-c(1.5 g, 5 mmol), 탄산칼륨(1.38 g, 10 mmol), 트리(디벤질리덴인데논)디팔라듐(140 mg, 0.1 mmol)과 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(150 mg, 0. 2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 110 ℃ 온도 하에서 16시간 동안 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 정제시켜 화합물32-a(1 g, 수율은 38 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 533 [M+H]+.
화합물32의 합성
화합물32-a(1.0 g, 1.9 mmol)를 디클로로메탄(6 mL)에 용해시킨다. 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세테이트(2 mL)를 넣어, 반응액을 실온 하에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH=8 ~ 9로 조절한 후, 디클로로메탄(15 mL×3)으로 추출한다. 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 38 % ~ 46 %임)로 화합물32(100 mg, 수율은 12.3 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 433 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8Hz, 1H), 4.56 (t, J=8Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.36 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.75 (t, J =8Hz, 2H), 2.02 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12Hz, 2H) ppm
실시예33
N-[7-(2-클로로페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2-chlorophenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물33)
Figure 112018017449109-pct00132
화합물33의 합성
2-클로로페닐보론산(2-chlorophenylboronic acid)(100 mg, 0.31 mmol), 화합물2-a(59 mg, 0.37 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(17 mg, 0.016 mmol)과 탄산칼륨(86 mg, 0.62 mmol)을 1,4-디옥산(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 80 ℃ 온도 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물에 물(10 mL)을 넣으면, 고체가 석출되고, 여과하여, 고체를 석유에테르, 에틸아세테이트와 메탄올(1:1:1)의 혼합 용매(20 mL)로 세척하여 백색 고체33(40 mg, 수율은 37 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 356 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ppm
실시예34
2-[4-(4-{[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-피페리딘-1-일] -1-에탄올(2-[4-(4-{[7-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl) -piperidin-1-yl]-1-ethanol)(화합물34)
Figure 112018017449109-pct00133
화합물34의 합성
화합물31(300 mg,, 0.68 mmol), 브로모에탄올(129 mg, 1.03mmol)과 탄산칼륨(282 mg, 2.04 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 넣어, 혼합물을 70 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 물(30 mL)을 넣어, 에틸아세테이트(40 mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(40 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1 ~ 15:1)로 정제시켜 황색 고체34(125 mg, 수율은 38 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 483[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.87 (m, J = 10.9 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H) ppm
실시예35
N-[7-(2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2-Methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(화합물35)
Figure 112018017449109-pct00134
화합물35-a의 합성
화합물13-a(200 mg, 0.67 mmol)와 화합물32-c(178 mg, 0.67 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(290 mg, 2.7 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(98 mg, 0.21 mmol)과 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(115 mg, 0.21 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 화합물35-a(190 mg, 수율은 53 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 521 [M+H]+.
화합물35의 합성
35-a(190 mg, 0.36 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(3 mL)를 넣어, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 에틸아세테이트(50 mL)와 1 N의 염산 수용액(50 mL)으로 분층시키며, 수상을 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH=10로 조절하면, 고체가 석출되고, 여과하여, 필터 케이크를 물(20 mL×3)로 세척하고, 고체를 진공 건조시킨 후, 담황색 고체35(102 mg, 수율은 67 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 8.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) ppm
실시예36
1-[4-(4-{[7-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-히드록시아세트아미드(1-[4-(4-{[7-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl]-2-hydroxyacetamide(화합물36)
Figure 112018017449109-pct00135
화합물36의 합성
화합물32(86 mg, 0.2 mmoL)를 디클로로메탄(4 mL)과 디이소프로필에틸아민(0.4 mL)에 넣고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(54 mg, 0.4 mmoL)을 여기에 넣은 후, 각각 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드(77 mg, 0.4 mmoL)와 히드록시아세트산(hydroxyacetic acid)(31 mg, 0.4 mmoL)을 넣어, 혼합물을 실온 하에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물에 2 N의 탄산수소나트륨 수용액(6 mL)을 넣어, 디클로로메탄(15 mL×3)으로 추출하며, 유기상을 2 N의 염산 수용액(15 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜 황색 고체36(51 mg, 수율은 52 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 491 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (t, J=8Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.57 (t, J=8Hz, 2H), 4.27 (m, 3H), 3.76 (t, J=4Hz, 2H), 3.61(d, J = 12 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.30 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.11 (m,2H), 1.77 (m, 2H) ppm
실시예37
N-{7-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(N-{7-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(화합물37)
Figure 112018017449109-pct00136
화합물37-b의 합성
화합물31-c(640 mg, 2.07 mmol), 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐보론산(2-methoxy-4-trifluoromethylphenylboronic acid)(500 mg, 2.27 mmol)과 탄산나트륨(658 mg, 6.21 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(171 mg, 0.21 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 80 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄=1:1)로 정제시켜 백색 고체37-b(190 mg, 수율은 26 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+.
화합물37-a의 합성
화합물37-b(200 mg, 0.67 mmol)와 화합물32-c(113 mg, 0.42 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(173 mg, 1.25 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(98 mg, 0.21 mmol)과 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(58 mg, 0.13 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)와 물(100 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 황색 화합물37-a(98 mg, 수율은 40 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 589 [M+H]+.
화합물37의 합성
37-a(98 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(3 mL)를 넣어, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 에틸아세테이트(50 mL)와 1 N의 염산 수용액(50 mL)으로 분층시키며, 수상을 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH=10으로 조절하면, 고체가 석출되고, 여과하며, 필터 케이크를 물(20 mL×3)로 세척하고, 고체를 진공 건조시킨 후, 담황색 고체37(70 mg, 수율은 86 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 489 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J=14Hz, 1H), 7.38 (d, J=14Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) ppm
실시예38
(2-{6-메틸-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}페닐)메탄올((2-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl}phenyl) methanol)(화합물38)
Figure 112018017449109-pct00137
화합물38의 합성
2-히드록시메틸페닐보론산(2-hydroxymethylphenylboronic acid)(213 mg, 1.395 mmol), 화합물2-a(300 mg, 0.93 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(108 mg, 0.093 mmol)과 탄산칼륨(257 mg, 1.86 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)과 물(2 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 80 ℃ 온도 하에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물에 물(20 mL)을 넣으면, 고체가 석출되고, 여과하여, 고체를 석유에테르와 에틸아세테이트(1:1)의 혼합 용매(20 mL)로 세척하여, 회백색 고체38 (325 mg, 수율은 100 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 352 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm
실시예39
N-[7-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(tetrahydropyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine)(화합물39)
Figure 112018017449109-pct00138
화합물39-b의 합성
4-니트로피라졸(1.14 g, 10 mmol), 4-히드록시테트라히드로피란(4-hydroxytetrahydropyran)(1.01 g, 10 mmol), 디이소프로필아조디카복실레이트(3 g, 15 mmol)와 트리페닐포스핀(3.9 g, 15 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 넣어, 반응액을 실온 하에서 6시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1-1:2)로 정제시켜 황색 고체39-b(1460 mg, 수율은 71 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 199 [M+H]+.
화합물39-a의 합성
수소 기체 분위기(1 atm) 하에서, 화합물39-b(1.0 g, 5 mmol)와 팔라듐 탄소(0.1 g)을 메탄올(10 mL)에 넣고, 반응액을 40 ℃까지 가열시켜 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 자주색 고체39-a(830 mg, 수율은 100 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 168 [M+H]+.
화합물39의 합성
화합물39-a(135 mg, 0.5 mmol), 화합물32-b(150 mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨(138 mg, 1 mmol), 트리(디벤질리덴인데논)디팔라듐(14 mg, 0.01 mmol)과 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(15 mg, 0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 110 ℃ 온도 하에서 6시간 동안 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 정제시켜 화합물39(31 mg, 수율은 14 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 533 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=8Hz, 1H), 4.58 (t, J=8Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.53 (t, J=12Hz, 2H), 3.35 (t, J=12Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.93 (m, 4H) ppm
실시예40
N-[7-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-{2-[(Dimethylamino)methyl]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물40)
Figure 112018017449109-pct00139
화합물40-a의 합성
화합물38(302 mg, 0.86 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 이산화망간(225 mg, 2.58 mmol)을 넣어, 반응 혼합물을 실온 하에서 16시간 동안 교반하며, 규조토로 여과시키고, 여액을 감압 농축시켜 용매를 제거하여, 담황색 고체40-a(227 mg, 수율은 76 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 350 [M+H]+.
화합물40의 합성
화합물40-a(107 mg, 0.31 mmol)와 디메틸아민염산염(Dimethylamine hydrochloride)(76 mg, 0.93 mmol)을 디클로로에탄(10 mL)에 용해시키고, 아세트산을 한 방울 적가한다. 반응액을 실온 하에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(329 mg, 1.55 mmol)를 넣어, 반응액을 계속하여 16시간 동안 교반한다. 포화된 탄산수소나트륨 용액(20 mL)을 넣어 퀀칭 반응시키고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제시켜 황색 고체40 (26 mg, 수율은 23 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 379[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.02 (s, 6H) ppm
실시예41
N-{7-[2-(디메틸아미노)페닐]-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-{7-[2-(Dimethylamino)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl}-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물41)
Figure 112018017449109-pct00140
화합물41-a의 합성
-78℃에서, N,N-디메틸-o-브로모아닐린(N, N-dimethyl-o-bromoaniline)(4 g, 20 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(100 mL)에 넣은 후, 2.5 M의 N-부틸리튬의 N-헥산 용액(10 mL, 25 mmol)을 천천히 적가하여, 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 트리메틸보레이트(2.6 g, 25 mmol)를 반응액에 넣어, 계속하여 2시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 승온시킨 후, 0.1 N의 염산(200 mL)을 넣어 퀀칭 반응시키고, 혼합물을 디클로로메탄(150 mL×3)으로 추출하며, 이어서 물(150 mL×3)로 세척하고, 유기상을 감압 농축시켜 화합물41-a(3.0 g, 수율은 91 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 166 [M+H]+.
화합물41의 합성
화합물2-a(160 mg, 0.5 mmol), 화합물41-a(125 mg, 0.75 mmol), 아세트산팔라듐(112 mg, 0.5 mmol)을 톨루엔(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시킨 후, 다시 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(24 mg, 0.05 mmol)과 인산칼륨(422 mg, 1 mmol)을 넣는다. 반응액을 질소 기체 보호 하에서, 90 ℃에서 8시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시켜 톨루엔을 제거하고, 잔여물에 에틸아세테이트(150 mL)를 넣어, 규조토로 여과하며, 여액을 물(150 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르 = 1:1)로 정제시켜 화합물41(80 mg, 수율은 44 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 382 [M+H]+.
실시예42
N-[7-(4-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(4-methoxypyridin-3-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물42)
Figure 112018017449109-pct00141
화합물42의 합성
화합물2-a(100 mg, 0.31 mmol), 4-메톡시피리딘-3-브론산(4-methoxypyridine-3-boronic acid)(71 mg, 0.46 mmol)과 탄산나트륨(99 mg, 0.93 mmol)을 디옥산(0.5mL)과 물(0.5mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(26 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃까지 가열시켜 마이크로파로 40분 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 30 % ~ 40 %)로 정제시켜 백색 고체42(15 mg, 수율은 14 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =353 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=6Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, J=6Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm
실시예43
N-[7-(2-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(2-methoxypyridin-3-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(화합물43)
Figure 112018017449109-pct00142
화합물43의 합성
화합물2-a(180 mg, 0.75 mmol), 2-메톡시피리딘-3-브론산(2-methoxypyridine-3-boronic acid)(153 mg, 1 mmol)과 탄산나트륨(106 mg, 1 mmol)을 디옥산(8 mL)과 물(2 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(36 mg, 0.05 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 90 ℃까지 가열시켜 8시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 얼음물(10 mL)로 희석하고, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출시키며, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제시켜 황색 고체43(61 mg, 수율은 34 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 366 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm
실시예44
8-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-N-[1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린-2-아민(8-(2,3-Dihydro-l-benzofuran-7-yl)-N-[l-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine)(화합물44)
Figure 112018017449109-pct00143
화합물44-f의 합성
2-아미노-3-브로모벤조산(2-Amino-3-bromobenzoic acid)(5.0 g, 23.26 mmol)과 요소(Urea)(7.0 g, 116.28 mmol)를 혼합하고, 상기 혼합물을 210 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 90 ℃까지 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 넣어 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 진공 건조시켜, 황색 고체44-f(5.5 g, 수율은 98 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 241 [M+H]+.
화합물44-e의 합성
화합물44-f(5.5 g, 22.9 mmol)를 염화포스포릴(Phosphorus oxychloride)(30 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸아닐린(N, N-dimethylaniline)(5 mL)을 넣어, 반응액을 110 ℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축시켜 염화포스포릴을 제거하고, 잔여물을 농축시켜 건조시킨 후, 잔여물을 디클로로메탄(500 mL)으로 용해시키며, 물(500 mL)로 세척한다. 분리하여 얻은 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄 = 3:1)로 정제시켜 담황색 고체44-e(2.5 g, 수율은 40 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 277 [M+H]+.
화합물44-d의 합성
화합물44-e(1.2g, 4.35mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 7 M의 암모니아(ammonia)의 메탄올 용액(50 mL)을 넣어, 반응액을 실온 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물에 물(50 mL)을 넣은 후, 고체가 석출되며, 여과하여, 필터 케이크를 물(50 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜 황색 고체44-d(1.5 g, 수율은 100 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물44-c의 합성
화합물44-d(1.5 g, 5.84 mmol)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, tert-아밀아질산염(Tert-amyl nitrite)(2.7 g, 23.36 mmol)을 넣는다. 반응액을 70 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄 = 3:1)로 정제시켜 담황색 고체44-c(0.79 g, 수율은 56 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 243 [M+H]+.
화합물44-b의 합성
화합물44-c(1.2 g, 5 mmol), 화합물2-b(1.25 g, 5 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(36 mg, 0.05 mmol)와 탄산나트륨(1.06 g, 10 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)과 물(2 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 90 ℃ 온도 하에서 8시간 동안 가열시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출시키고, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제시켜 황색 고체44-b(790 mg, 수율은 56 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 283 [M+H]+.
화합물44-a의 합성
화합물32-c(140 mg, 0.5 mmol), 화합물44-b(140 mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨(138 mg, 1 mmol), 트리(디벤질리덴인데논)디팔라듐(14 mg, 0.01 mmol)과 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(15 mg, 0. 02 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 110 ℃ 온도 하에서 12시간 동안 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르 = 10:1)로 정제시켜 화합물44-a(100 mg, 수율은 38 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 513 [M+H]+.
화합물44의 합성
화합물44-a(100 mg, 1.9 mmol)를 디클로로메탄(6 mL)에 용해시킨다. 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세테이트(2 mL)를 넣어, 반응액을 실온 하에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH=8 ~ 9로 조절하면, 고체가 석출되며, 여과하고, 진공 건조시켜 화합물44(69 mg, 수율은 88 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 413 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 4.42 (t, J=8Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.28 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) ppm
실시예45
8-(2-메톡시페닐)-N-[1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린-2-아민(8-(2-Methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine)(화합물45)
Figure 112018017449109-pct00144
화합물45-b의 합성
화합물44-c(600 mg, 2.48 mmol), 2-메톡시페닐보론산피나콜에스테르(2-Methoxyphenylboronic acid pinacol ester)(415 mg, 2.73 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(204 mg, 0.25mmol)와 탄산나트륨(804 mg, 7.44 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)과 물(3 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 80 ℃ 온도 하에서16시간 동안 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄 = 3:1)로 정제시켜 백색 고체45-b(450 mg, 수율은 67 %임)를 얻는다 LC-MS (ESI): m/z =271[M+H]+.
화합물45-a의 합성
화합물32-c(140 mg, 0.5 mmol), 화합물45-b(135 mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨(138 mg, 1 mmol), 트리(디벤질리덴인데논)디팔라듐(14 mg, 0.01 mmol)과 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(15 mg, 0.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 110 ℃ 온도 하에서 12시간 동안 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르 = 10:1)로 정제시켜 화합물45-a(110 mg, 수율은 44 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 541 [M+H]+.
화합물45의 합성
화합물45-a(110 mg, 1.9 mmol)를 디클로로메탄(6 mL)에 용해시킨다. 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세테이트(2 mL)를 넣어, 반응액을 실온 하에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH=8 ~ 9로 조절하면, 고체가 석출되며, 여과하고, 진공 건조시켜 화합물45(60 mg, 수율은 75 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 441 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (t, J=8Hz, 1H), 7.37(m, 3H), 7.20 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56(t, J = 8 Hz, 2H), 3.25(t, J = 8 Hz, 2H), 2.16 (m, 4H) ppm
실시예46
6-플루오로-8-(2-메톡시페닐)-N-[1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린-2-아민(Fluoro-8-(2-methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine)(화합물46)
Figure 112018017449109-pct00145
화합물46-g의 합성
0 ℃에서, 2-아미노-5-플루오로벤조산(2-Amino-5-fluorobenzoic acid)(20 g, 129 mmol)을 빙초산(glacial acetic acid)(250 mL)에 용해시킨 후, N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)(25 g, 140 mmol)를 차수를 나누어 상기 용액에 넣는다. 혼합물을 실온 하에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하여, 필터 케이크를 석유에테르(100 mL×3)로 세척한다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 백색 고체46-g(18.8 g, 수율은 62 ％)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 234[M+H]+.
화합물46-f의 합성
0 ℃에서, 보란테트라히드로푸란(Borane tetrahydrofuran) 용액(240 mL, 240 mmol)을 화합물21-g(18.8 g, 80 mmol)의 테트라히드로푸란(160 mL)에 적가하고, 반응액을 실온 하에서 계속하여 16시간 동안 교반한다. 메탄올(10 mL)을 반응액에 넣어 퀀칭 반응시킨 후, 반응액을 감압 농축시켜 유기 용매를 제거한다. 잔여물을 에틸아세테이트(200 mL)로 용해시키고, 이 용액을 순차적으로 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜 백색 고체46-f(17.2 g, 수율은 97 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 220 [M+H]+.
화합물46-e의 합성
0 ℃에서, 이산화망간(34 g, 390 mmol)을 차수를 나누어 화합물21-f(17.2 g, 78 mmol)의 클로로포름(300 mL) 용액에 넣고, 반응액을 실온 하에서 계속하여 16시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축시킨 후, 백색 고체46-e(16.5 g, 수율은 95 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z =218[M+H]+.
화합물46-d의 합성
화합물46-f(16.5 g, 76 mmol)과 요소(64 g, 1070 mmol)를 혼합하고, 상기 혼합물을 185 ℃에서 30분 동안 가열하며, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물(200 mL)을 넣어 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 건조시켜 백색 고체46-d(18 g, 수율은 97 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z =243[M+H]+.
화합물46-c의 합성
0 ℃에서, 화합물46-d(18 g, 74 mmol)를 염화포스포릴(120 mL, 860 mmol)에 용해시키고, 반응액을 105 ℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축시켜 염화포스포릴을 제거하고, 잔여물에 물(100 mL)을 넣어 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 건조시켜 백색 고체46-c(5 g, 수율은 26 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z =261[M+H]+.
화합물46-b의 합성
화합물46-c(1.03 g, 3.93 mmol), O-메톡시벤젠보론산(O-Methoxybenzene boronic acid)(600 mg, 3.95 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(150 mg, 0.2 mmol)와 탄산나트륨(1.2 g, 11.3 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL)과 물(10 mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 120 ℃ 온도 하에서16시간 동안 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출시켜, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제시켜 백색 고체46-b(0.49 g, 수율은 43 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =599[M+H]+.
화합물46-a의 합성
화합물46-b(140 mg, 0.48 mmol), 화합물32-c(108 mg, 0.41 mmol), 탄산칼륨(220 mg, 1.6 mmol), 트리(디벤질리덴인데논)디팔라듐(20 mg, 0.028 mmol)과 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(20 mg, 0.042 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 기체로 3번 치환하여 체계 내의 산소 기체를 제거한 후, 130 ℃ 온도 하에서16시간 동안 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(10 mL)로 희석하며, 다시 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출시켜, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제시켜 황색 고체46-a(140 mg, 수율은 56 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 517[M+H]+.
화합물46의 합성
화합물46-a(140 mg, 0.27 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨다. 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세테이트(8 mL, 70 mmol)를 넣어, 반응액을 실온 하에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 물(30 mL)로 희석하며, 탄산칼륨 용액으로 pH값을 10으로 조절하고, 수상을 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하며, 합병한 유기상을 순차적으로 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시켜, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 2:1)로 정제시켜 황색 고체46(27 mg, 수율은 24 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 417[M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.11 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4Hz, 1H), 3.98-4.00 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H) ppm
실시예47
N-[8-(2-메톡시페닐)2-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-아민(N-[8-(2-methoxyphenyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-amine)(화합물47)
Figure 112018017449109-pct00146
화합물47-f의 합성
500 ml의 삼구 플라스크에 염화포스포릴(150 mL)을 넣고, 실온 하에서 메틸티오-5H-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온(Methylthio-5H-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one)(25 g, 0.13 mol)을 넣는다. 가열 환류시켜 하룻밤 경과하고, 반응액을 증류시켜 대부분의 염화포스포릴을 제거한다. 실온까지 냉각시키고, 잔액을 얼음물(3 L)에 붓고, 고체 탄산칼륨으로 pH=7로 조절한다. 수상을 디클로로메탄(1 L×2)으로 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 황색 고체를 얻으며, 이 고체를 석유에테르와 에틸아세테이트(5:1)의 혼합 용매(150 mL)로 세척한 후, 진공 건조시켜 화합물47-f(17 g, 수율은 63 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다.LC-MS (ESI): m/z =212 [M+H]+.
화합물47-e의 합성
250 mL의 삼구 플라스크에 화합물47-f(10 g, 47.4 mmol), 10 %의 팔라듐 탄소(含물50 %, 4.5g)와 무수 에탄올(100 mL)을 넣고, 이어서 천천히 포름산암모늄(Ammonium formate)(6.1 g, 94.8 mmol) 고체를 넣는다. 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시켜, 필터 케이크를 무수 에탄올(50 mL×2)로 세척한다. 합병한 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(200 mL)과 물(200 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 여액을 농축시키고, 잔여물을 석유에테르와 에틸아세테이트(5:1)의 혼합 용매(100 mL)로 세척하고, 고체를 진공 건조시켜 화합물47-e(3.3 g, 수율은 39 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z =178 [M+H]+.
화합물47-d의 합성
화합물47-e(1.7 g, 9.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(1.32 g, 11.52 mmol)와 N-요오드숙신이미드(2.37 g, 10.56 mmol)를 넣어, 얻은 갈색 용액을 50 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 얼음물(150 mL)에 붓고, 디클로로메탄(250 mL)으로 추출하며, 유기상을 포화 티오황산나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 석유에테르와 에틸아세테이트(3:1)의 혼합 용매(20 mL)로 세척하며, 고체를 진공 건조시켜 황색 고체47-d(1.3 g, 수율은 45 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다.LC-MS (ESI): m/z =304 [M+H]+.
화합물47-c의 합성
화합물47-d(450 mg, 1.49 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)과 디클로로메탄(10 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 반응액을 0 ℃까지 냉각시켜, 설포닐클로라이드(Sulfonyl chloride)(2 g, 14.9 mmol)를 넣어, 계속하여 3시간 동안 교반한다. 실온까지 승온시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 석유에테르와 에틸아세테이트(1:1)의 혼합 용매(10 mL)로 세척하며, 고체를 진공 건조시켜 황색 고체47-c(380 mg, 수율은 78 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z =292 [M+H]+.
화합물47-b의 합성
화합물47-c(380 mg, 1.31 mmol)와 화합물32-c(278 mg, 1.04 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(426 mg, 1.31 mmol)을 넣어, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음물(50 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:2)로 정제시켜 황색 고체47-b(150 mg, 수율은 28 %임)를 얻는다.
화합물47-a의 합성
화합물47-b(150 mg, 0.29 mmol), 2-메톡시페닐보론산(66 mg, 0.43 mmol)과 탄산나트륨(92 mg, 0.86 mmol)을 디옥산(3 mL)과 물(3 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(25 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 반응액을 80 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 황색 고체47-a(60 mg, 수율은 42 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+.
화합물47의 합성
화합물47-a(60 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(2 mL)를 넣으며, 반응액을 실온 하에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 에틸아세테이트(50 mL)와 1 N의 염산 수용액(50 mL)으로 분층시키며, 수상을 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH=10으로 조절하면, 고체가 석출되고, 여과하여, 필터 케이크를 물(20 mL×3)로 세척하며, 진공 건조시켜, 담황색 고체47(12 mg, 수율은 25 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 402 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 1H), 7.20 (d, J=8Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) ppm
실시예48
N-[7-(4-메틸설파닐-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(4-Methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-amine)(화합물48)
Figure 112018017449109-pct00147
화합물48-b의 합성
화합물31-c(598 mg, 1.92 mmol), 화합물4-a(600 mg, 1.92 mmol)와 탄산나트륨(610 mg, 5.76 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(473 mg, 0.58 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 80 ℃까지 가열시켜 하룻밤 경과한다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄=1:1)로 정제시켜 백색 고체48-b(250 mg, 수율은 35 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 369 [M+H]+.
화합물48-a의 합성
화합물48-b(250 mg, 0.68 mmol)와 화합물32-c(181 mg, 0.68mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(281 mg, 2.37 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(58 mg, 0.13 mmol)과 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(136 mg, 0.24 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(100 mL)와 물(100 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 담황색 고체48-a(75 mg, 수율은 18 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 599 [M+H]+.
화합물48의 합성
48-a(70 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(3 mL)를 넣어, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(100 mL)과 포화 탄산칼륨 수용액(50 mL)으로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제시켜 백색 고체48(18 mg, 수율은 31 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 499 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (d, J=2Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) ppm
실시예49
8-(4-메틸설파닐-2-메톡시페닐)-N-[1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린-2-아민(8-(4-Methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine)(화합물49)
Figure 112018017449109-pct00148
화합물49-b의 합성
화합물44-c(930 mg, 3.84 mmol), 화합물4-a(1.2 g, 3.84 mmol)와 탄산나트륨(1.2 g, 11.52 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(5 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(937 mg, 1.15 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 80 ℃까지 가열시켜 하룻밤 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 감압 농축시키며, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시켜, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄=1:2)로 정제시켜 백색 고체49-b(150 mg, 수율은 12 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+H]+.
화합물49-a의 합성
화합물49-b(150 mg, 0.43 mmol)와 화합물32-c(114 mg, 0.43 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(178 mg, 1.29 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(61 mg, 0.13 mmol)과 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(75 mg, 0.13 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)로 분층시켜, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 담황색 고체49-a(130 mg, 수율은 52 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 579 [M+H]+.
화합물49의 합성
49-a(130 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(3 mL)를 넣어, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 포화 탄산칼륨 수용액(50 mL)으로 분층시켜, 수상을 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH=10으로 조절하면, 고체가 석출되며, 여과하여, 고체를 물(20 mL×3)로 세척한 후, 진공 건조시켜 백색 고체49(85 mg, 수율은 79 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 479 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.07 (s, 1H), 7.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 2H) ppm
실시예50
4-(4-{[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-1-카르복실레이트(4-(4-{[7-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)-1-carboxylate)(화합물50)
Figure 112018017449109-pct00149
화합물50의 합성
0 ℃에서, 에틸클로로포르메이트(163 mg, 1.5 mmol)를 화합물31(438 mg, 1 mmol)과 트리에틸아민(304 mg, 3 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 천천히 넣고, 1시간 동안 교반한다. 실온까지 승온시킨 후, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 이어서 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM의 탄산수소암모늄 수용액:아세토니트릴 = 45 % ~ 60 %)로 황색 고체50(275 mg, 수율은 54 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 511[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm
실시예51
N-[7-(4-플루오로-2-트리듀테로메톡시페닐)-3-듀테로-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(N-[7-(4-Fluoro-2-trideuteromethoxyphenyl)-3-deutero-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(화합물51)
Figure 112018017449109-pct00150
화합물51-g의 합성
화합물2-브로모-5-플루오로페놀(2-Bromo-5-fluorophenol)(2.56 g, 13.4 mmol)을 아세톤(80 mL)에 용해시키고, 용액에 순차적으로 탄산칼륨(3.70 g, 26.8 mmol)과 중수소화요요드메탄(Deuterated methyl iodide)(0.83 mL, 13.4 mmol)을 넣어, 반응 혼합물을 실온 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응물이 반응 완료 후, 반응액에 20 %의 수산화나트륨 수용액(80 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하며, 유기층을 합병하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 정제시켜 화합물51-g(1.22 g, 수율은 44 %임)를 얻는다.
화합물51-f의 합성
화합물51-g(1.22 g, 5.89 mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시키고, 반응액을 -78 ℃까지 냉각시킨 후, 반응액에 2.5 M의 N-부틸리튬의 테트라히드로푸란 용액(5.9 mL, 14.72 mmol)을 천천히 적가한다. 반응액을 -78 ℃ 하에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응액에 트리이소프로필보레이트(Triisopropyl borate)(4.1 mL, 17.67 mmol)를 천천히 넣어, 반응액을 -78 ℃ 하에서 1시간 동안 교반한 후 실온까지 천천히 승온시키고, 실온 하에서 계속하여 1.5시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 반응액을 3 M의 염산(60 mL)으로 희석하고, 에틸아세테이트(80mL×2)로 추출하며, 유기상을 합병하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 실리카 박층 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 화합물51-f(220 mg, 수율은 21.6 %임)를 얻는다.
화합물51-e의 합성
2,4-디클로로-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(2,4-Dichloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)(820 mg, 3.76 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)과 중수소메탄올(2 mL)에 용해시키고, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키며, 중수소화수소화붕소나트륨(Deuterium borohydride)(632 mg, 15.04 mmol)을 차수를 나누어 넣는다. 반응액을 실온까지 승온시키고 계속하여 16시간 동안 교반하며, 반응액을 포화된 염화암모늄 용액(40 mL)으로 희석하고, 수상을 에틸아세테이트(80 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 농축시켜 화합물51-e(660 mg, 수율은 93.4 %임)를 얻으며, 산물을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LC-MS (ESI): m/z = 189.1[M+H]+.
화합물51-d의 합성
0 ℃에서, 화합물51-e(660 mg, 3.51 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 활성 이산화망간(3.05 g, 35.1 mmol)을 넣어, 반응액을 실온까지 승온시켜 계속하여 16시간 동안 교반한다. 반응액을 규조토로 여과하여, 필터 케이크를 디클로로메탄(10 mL×3)으로 세척한다. 합병한 여액을 감압 농축시켜 백색 고체51-d(635 mg, 수율은 97.8 %임)를 얻고, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 186 [M+H]+.
화합물51-c의 합성
0 ℃에서, 화합물51-d(635 mg, 3.43 mmol)를 트리플루오로아세테이트(10 mL)에 용해시키고, N-요오드숙신이미드(927 mg, 4.12 mmol)를 차수를 나누어 넣어, 반응액을 실온까지 승온시켜 계속하여 16시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)을 넣어 30분 동안 교반하며, 여과하여, 고체를 물(30 mL)로 세척하고, 건조시킨 후, 백색 고체51-c(320 mg, 수율은 30 %임)를 얻으며, 이 산물을 더 정제할 필요 없다. LC-MS (ESI): m/z = 312 [M+H]+.
화합물51-b의 합성
화합물51-c(235 mg, 0.755 mmol), 화합물51-f(220 mg, 1.06 mmol)와 탄산나트륨(240 mg, 2.265 mmol)을 디옥산(8 mL)과 물(4 mL)에 현탁시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 복합물(55 mg, 0.076 mmol)을 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 80 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄=1:1)로 정제시켜 황색 고체51-b(150 mg, 수율은 63.8 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 313 [M+H]+.
화합물51-a의 합성
화합물51-b(150 mg, 0.48 mmol)와 화합물32-c(128 mg, 0.48 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시켜, 탄산칼륨(198 mg, 1.44 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(67 mg, 0.144 mmol)와 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(82 mg, 0.144 mmol)을 넣는다. 질소 기체 보호 하에서, 110 ℃까지 가열시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 분층시키며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄:에틸아세테이트=1:1:2)로 정제시켜 황색 고체51-a(170 mg, 수율은 65.4 %임)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 543 [M+H]+.
화합물51의 합성
51-a(170 mg, 0.314 mmol)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(1 mL)를 넣어, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화된 탄산수소나트륨 용액(30 mL)을 천천히 넣고, 수상을 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출한다. 유기상을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 감압 농축시키며, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피(이동상: 10 mM의 탄산수소암모늄+0.01 %의 암모니아 수용액:아세토니트릴 = 40 % ~ 70 %)로 정제시켜 화합물51(45 mg, 수율은 32.5 %임)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 443 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J=11.2Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.96 (s, br., 1H), 3.03 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.56 (t, J=10.8Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.83 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H) ppm
효과 실시예1. 세포질 내 티로신 키나아제야누스 키나아제1, 티로신 키나아제야누스 키나아제2, 티로신 키나아제야누스 키나아제3 효소 활성 억제 IC50 평가 실험
실험 단계
1. 화합물을 100 %의 DMSO에 용해시키고, 실험 수요에 따라, 물로 적당한 농도 구배로 희석하여, 384웰 플레이트에 넣는다.
2. 야누스 키나아제2 효소(Carna, Cat. No. 08-045, Lot. No. 07CBS-1927), 야누스 키나아제3 효소(Carna, Cat. No. 08-046, Lot. No. 08CBS-0371)를 50 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.0015 %의 Brij-35, 2 mM의 DTT 버퍼로 최적의 농도로 희석한다. 야누스 키나아제1 효소(Carna, Cat. No. 08-144, Lot. No. 11CBS-0144D)를 25 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.01 %의 Brij-35, 2 mM의 DTT, 0.01 M Triton 버퍼로 최적의 농도로 희석한다. 384웰 플레이트에 옮겨, 화합물과 함께 일정 시간 동안 부화시킨다.
3. 야누스 키나아제2, 야누스 키나아제3 기질을 50 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.0015 %의 Brij-35, 10 mM의 MgCl2, Km하의 아데노신트리포스페이트(Adenosine triphosphate) 버퍼로 최적의 농도로 희석시킨다. 야누스 키나아제1 기질을 25 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.01 %의 Brij-35, 10 mM의 MgCl2, 0.01 M의 Triton, Km 하의 아데노신트리포스페이트 버퍼로 최적의 농도로 희석시킨다. 384웰 플레이트에 넣어 반응을 시작하고, 28 ℃에서 1시간 동안 반응시킨다.
4. 1개 당량의 황산 용액을 넣어 반응을 종료하고, Caliper Reader로 전환율을 판독하며, 두 번의 측정 평균치로 억제율을 계산한다.
실험 결과
본 발명 부분 화합물의 생물학적 활성은 상기 시험에 의해 측정되고, 측정된 결과는 하기 표1과 같다.
본 발명 부분 화합물이 야누스 키나아제1, 야누스 키나아제2, 야누스 키나아제3 효소의 활성에 대한 억제 효과 IC50(nM)
화합물 야누스 키나아제 1 야누스 키나아제 2 야누스 키나아제 3
1 6.8 1.7 1.7
2 14 1.8 0.99
4 16 1.3 3.1
6 12 1.4 1.4
7 13 1.2 1.8
10 10.6 1.1 3.6
11 5.1 0.94 0.73
12 12 1.8 1.4
15 13 1.8 2.1
16 34 6.1 6.4
17 16 2.3 1.3
18 20 4.3 4.5
21 1.3 0.31 0.39
22 43 1.7 1.5
23 1.1 0.37 0.64
24 9 0.94 1.3
25 3.6 0.6 1.3
26 12 1.6 1.6
27 10 2.3 1.6
28 75.8 23 1.3
29 30.4 0.8 15.9
30 8.5 1.9 5.1
32 6.6 0.79 0.42
33 18.5 8.9 12.9
34 5.6 0.71 1.1
35 3.8 0.70 0.84
36 13 0.82 0.41
39 18 1.6 0.71
41 41 36 33.7
42 47 13 29
43 7.2 1.7 1.0
44 54 7.7 16
45 2.4 5.8 1.0
47 58 9.6 3.0
48 4.2 0.51 1.3
49 58 2.1 9.8
효과 실시예2. 섬유아세포 성장인자 수용체1, 섬유아세포 성장인자 수용체2, 섬유아세포 성장인자 수용체3 키나아제 활성 억제 IC50 평가 실험
실험 단계
1. 화합물을 100 %의 DMSO에 용해시키고, 실험 수요에 따라, 물로 적당한 농도 구배로 희석하여, 96웰 플레이트에 넣는다.
2. 섬유아세포 성장인자 수용체1 효소(Carna, Cat. No. 08-133, Lot. No. 09CBS-0989), 섬유아세포 성장인자 수용체2 효소(Carna, Cat. No. 08-134, Lot. No. 07CBS-2468), 야누스 키나아제3 효소(Carna, Cat. No. 08-135, Lot. No. 06CBS-3177)를 50 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.0015 %의 Brij-35, 2 mM의 DTT 버퍼로 최적의 농도로 희석한다. 96웰 플레이트에 옮기고, 화합물과 함께 28 ℃에서 일정 시간 동안 부화시킨다.
3. 버퍼 용액인 100 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.0015 %의 Brij-35, 0.2 %의 Coating Reagent과 50 mM의 EDTA를 넣어 반응을 종료시킨다.
4. Caliper Reader로 전환율을 판독하고, 두 번의 측정 평균치로 억제율을 계산한다.
실험 결과
본 발명 부분 화합물의 생물학적 활성은 상기 시험에 의해 측정되고, 측정된 결과는 하기 표2와 같다.
본 발명 부분 화합물이 섬유아세포 성장인자 수용체1, 섬유아세포 성장인자 수용체2, 섬유아세포 성장인자 수용체3 효소 활성에 대한 억제 결과 IC50(nM)
화합물 섬유아세포 성장인자 수용체 1 섬유아세포 성장인자 수용체 2 섬유아세포 성장인자 수용체 3
31 5.1 10 16
34 3.8 8.9 15
효과 실시예3. fms형 티로신 키나아제3, FLT3-ITD, FLT3-D835Y키나아제 활성 억제 IC50 평가 실험
실험 단계
1. 화합물을 100 %의 DMSO에 용해시키고, 실험 수요에 따라, 물로 적당한 농도 구배로 희석하여, 96웰 플레이트에 넣는다.
2. fms형 티로신 키나아제3 효소(Carna, Cat. No. 08-154, Lot. No. 07CBS-2350), FLT3-ITD 효소(Invitrogen, Cat. No. PV6191, Lot. No. 1753453), FLT3-D835Y 효소(Invitrogen, Cat. No. PR7450A, Lot. No. 1629729C)를 50 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.0015 %의 Brij-35, 10 mM의 MgCl2, 2 mM의 DTT버퍼로 최적의 농도로 희석한다. 96웰 플레이트에 옮기고, 화합물과 함께 28 ℃에서 일정 시간 동안 부화시킨다.
3. 버퍼 용액인 100 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.0015 %의 Brij-35, 0.2 %의 Coating Reagent과 50 mM의 EDTA를 넣어 반응을 종료시킨다.
4. Caliper Reader로 전환율을 판독하고, 두 번의 측정 평균치로 억제율을 계산한다.
실험 결과
본 발명 부분 화합물의 생물학적 활성은 상기 시험에 의해 측정되고, 측정된 결과는 하기 표3과 같다.
본 발명 부분 화합물이 fms형 티로신 키나아제3 효소의 활성에 대한 억제 결과 IC50(nM)
화합물 FLT3-WT FLT3-ITD FLT3-D835Y
31 0.28 0.34 0.20
34 <5 0.33 0.23
효과 실시예4 Src패밀리 키나아제 활성 억제 IC50 평가 실험
실험 단계
1. 화합물을 100 %의 DMSO에 용해시키고, 실험 수요에 따라, 물로 적당한 농도 구배로 희석하여, 96웰 플레이트에 넣는다.
2. c-Src 효소(Carna, Cat. No. 08-173, Lot. No. 05CBS-1367), LYNα 효소(Carna, Cat. No. 08-171, Lot. No. 06CBS-3296D), FYN 효소(Carna, Cat. No. 08-068, Lot. No. 05CBS-1032), LCK 효소(Carna, Cat. No. 08-170, Lot. No. 07CBS-2482), HCK 효소(BPS, Cat. No. 40440, Lot. No. 1001), FGR 효소(Carna, Cat. No. 08-166, Lot. No. 05CBS-2781), YES 효소(Carna, Cat. No. 08-175, Lot. No. 06CBS-3247)를 50 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.0015 % 의 Brij-35, 10 mM의 MgCl2, 2 mM의 DTT 버퍼로 최적의 농도로 희석한다. 96웰 플레이트에 옮기고, 화합물과 함께 28 ℃에서 일정 시간 동안 부화시킨다.
3. 버퍼 용액인 100 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.0015 %의 Brij-35, 0.2 %의 Coating Reagent과 50 mM의 EDTA를 넣어 반응을 종료시킨다.
4. Caliper Reader로 전환율을 판독하고, 두 번의 측정 평균치로 억제율을 계산한다.
실험 결과
본 발명 부분 화합물의 생물학적 활성은 상기 시험에 의해 측정되고, 측정된 결과는 하기 표4와 같다.
본 발명 부분 화합물이 Src패밀리 키나아제의 활성에 대한 억제 결과 IC50(nM)
화합물 c-Src LYNα FYN LCK HCK FGR YES
31 6.0 1.3 3.7 5.5 30 14 5.8
34 6.3 <5 <5 <5 27 11 6.8

Claims (26)

  1. 식I로 표시되는 축합고리 피리미딘계 화합물(fused ring pyrimidine compound), 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    ;
    상기 식에서, P는 수소 원자 또는 중수소 원자로부터 선택되고;
    X는 S이고, Y는 CR5이고, U는 화학 결합이거나, 또는 X는 CH이고, Y는 N 또는 CR5이고, U는 CH이며;
    V는 N 또는 CH로부터 선택되고;
    W는 N 또는 CR6으로부터 선택되며;
    R1, R2, R3과 R6은 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬기(alkyl group), , , , , 시클로알킬기(Cycloalkyl group) 또는 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group)이고; 상기 R7, R8, R9, R10와 R15는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 히드록시기(Hydroxyl group), 아미노기(Amino group), 치환 또는 비치환된 알킬기, 알콕시기(Alkoxy group), 또는 헤테로시클로알킬기이며; 상기 R11은 수소 원자, 중수소 원자 또는 알킬기이고; 또는, 상기 R6, R2 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리(Carbon hetero ring)"를 공동으로 형성하며; 또는, 상기 R6, R3 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"를 공동으로 형성하고; 상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"에서 헤테로 원자는 질소, 산소와 유황 중의 하나 또는 여러가지이며;
    R4는 수소 원자, 중수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기이고;
    R5는 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 또는 알킬기이며;
    상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 "치환 또는 비치환된 알킬기"에서 상기 "치환"은 하나 또는 여러가지의 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 알콕시기, , , , 와 헤테로시클로알킬기에 의해 치환되고, 다수의 치환기가 존재할 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; 상기 R12는 수소 원자, 중수소 원자 또는 알킬기이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 "치환 또는 비치환된 알킬기”에서 상기 "치환”은 하나 또는 여러가지의 중수소 원자, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 알콕시기, , , , , 와 헤테로시클로알킬기에 의해 치환되며, 다수의 치환기가 존재할 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; 상기 R13은 수소 원자 또는 알킬기이며;
    상기 R4에서, "치환 또는 비치환된 알킬기"에서 상기 "치환”은 하나 또는 여러가지의 히드록시기, , , 또는 헤테로시클로알킬기에 의해 치환되고, 다수의 치환기가 존재할 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"에서 상기 "치환”은 하나 또는 여러가지의 히드록시기, 알킬기, , , 또는 헤테로시클로알킬기에 의해 치환되고, 다수의 치환기가 존재할 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; 상기 R14는 수소 원자, 알킬기, 히드록시메틸기(Hydroxymethyl group) 또는 알콕시기이고;
    상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"에서 상기 "치환"은 하나 또는 여러가지의 알킬기에 의해 치환되는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 할로겐은 불소 또는 염소이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이며;
    상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 연결되고;
    상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 할로겐은 불소이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 알킬기는 C1-10의 알킬기이며;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 알콕시기는 C1-10의 알콕시기이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 연결되며;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R11에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이고;
    상기 R4에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이며;
    상기 R4에서, 상기 알콕시기는 C1-4의 알콕시기이고;
    상기 R4에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 연결되며;
    상기 R4에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R5에서, 상기 할로겐은 불소이며;
    상기 R5에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이고;
    상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"에서 상기 "5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 할로겐은 불소이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 알콕시기는 C1-10의 알콕시기이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 연결되고;
    상기 R1, R2, R3과 R6의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R12에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 할로겐은 불소이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 알콕시기는 C1-10의 알콕시기이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 연결되고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R13에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이고;
    상기 R4의 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"의 상기 치환에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이고;
    상기 R4의 "치환 또는 비치환된 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 연결되고;
    상기 R4의 "치환 또는 비치환된 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R14에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이고;
    상기 R14에서, 상기 알콕시기는 C1-4의 알콕시기이고;
    상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"에서의 상기 치환에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기인 것을 특징으로 하는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 알킬기는 메틸기(methyl group)이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이며, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이고, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이며;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 알콕시기는 C1-4의 알콕시기이며;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R11에서, 상기 알킬기는 메틸기이며;
    상기 R4에서, 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기(Ethyl group), 프로필기(Propyl group) 또는 이소프로필기(Isopropyl group)이고;
    상기 R4에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R5에서, 상기 알킬기는 메틸기이며;
    상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"에서 상기 "5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리”는 또는 이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 알콕시기는 C1-4의 알콕시기이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R12에서, 상기 알킬기는 메틸기이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 알콕시기는 C1-4의 알콕시기이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 "헤테로 원자는 산소 및/또는 질소이고, 헤테로 원자수는 1 ~ 4개이며, 3 ~ 6개의 탄소 원자를 함유한 헤테로시클로알킬기"이고;
    상기 R13에서, 상기 알킬기는 메틸기이고;
    상기 R4의 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"의 상기 치환에서, 상기 알킬기는 메틸기이고;
    상기 R4의 "치환 또는 비치환된 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 이고;
    상기 R14에서, 상기 알킬기는 메틸기이고;
    상기 R14에서, 상기 알콕시기는 tert-부톡시기(Tert-butoxy group) 또는 에톡시기(Ethoxy group)이고;
    상기 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"에서의 상기 치환에서, 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 것을 특징으로 하는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3과 R6에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 , , , 또는 이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 알킬기는 메틸기, 트리데테로메틸기(Trideuteromethyl group), 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이며;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 알콕시기는 메톡시기(Methoxy group)이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 , , , , , 또는 이며;
    상기 R4의 상기 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 또는 이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 알콕시기는 메톡시기이고;
    상기 R1, R2, R3과 R6의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 , , , 또는 이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 알콕시기는 메톡시기이고;
    상기 R7, R8, R9, R10과 R15의 "치환 또는 비치환된 알킬기"의 상기 치환에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 , , 또는 인 것을 특징으로 하는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물I은 식I-1 또는 식I-2로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112023065404356-pct00205
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물I-1은 식I-1-1 또는 식I-1-2로 표시되고,
    Figure 112023065404356-pct00206
    ;
    상기 식에서, M은 CH2 또는 O이며;
    상기 화합물I-2는 식I-2-1 또는 식I-2-2로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물I에서, 상기 Y는 CR5이고;
    상기 화합물I에서, 상기 R5는 수소 원자 또는 알킬기이며;
    상기 화합물I에서, 상기 W는 CR6이고;
    상기 화합물I에서, 상기 R6은 수소 원자이며;
    또는 상기 R6과 R2 및 이들과 연결된 고리 상의 두 개의 원자는 "치환 또는 비치환된 5 ~ 7원의 부분 불포화된 탄소헤테로 고리"를 공동으로 형성하고;
    상기 화합물I에서, 상기 R1과 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 이며;
    상기 화합물I에서, 상기 R3은 수소 원자, , 할로겐 또는 이며;
    상기 화합물I에서, 상기 R4는 "치환 또는 비치환된 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기"인 것을 특징으로 하는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물I은 하기 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
















  9. 유기 용매에서, 염기 존재 하에서, 화합물1-a와 메틸기화 시약을 치환 반응시켜, 화합물1을 얻는 단계를 포함하는 방법1;
    ;
    유기 용매에서, 촉매 존재 하에서, 화합물II와 화합물VI를 치환 반응시켜, 화합물I을 얻는 단계를 포함하는 방법2;
    ;
    유기 용매와 물에서, 염기와 팔라듐 촉매 존재 하에서, 화합물III과 화합물VII를 커플링 반응시켜, 화합물I을 얻는 단계를 포함하고, A는 Br 또는 I인 방법3;
    ;
    유기 용매에서, 염기 존재 하에서, 화합물9-a와 2-(4-피페리디닐)-2-프로판올(2-(4-piperidinyl)-2-propanol)을 치환 반응시켜, 화합물9를 얻는 단계를 포함하는 방법4;
    ;
    유기 용매에서, 염기 존재 하에서, 화합물17-a와 모르폴린(Morpholine)을 치환 반응시켜, 화합물17을 얻는 단계를 포함하는 방법5;
    ;
    유기 용매에서, 염기 존재 하에서, 화합물17-a와 피롤리딘(Pyrrolidine)을 치환 반응시켜, 화합물18을 얻는 단계를 포함하는 방법6;
    ;
    유기 용매에서, 염기 존재 하에서, 화합물17-a와 N-메틸피페라진(N-methylpiperazine)을 치환 반응시켜, 화합물19를 얻는 단계를 포함하는 방법7;
    ;
    유기 용매에서, 염기, N-히드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드(1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride) 존재 하에서, 화합물23-a와 아제티딘(Azetidine)을 축합 반응시켜, 화합물23을 얻는 단계를 포함하는 방법8;
    ;
    유기 용매에서, 산 존재 하에서, 화합물IV을 탈보호 반응시켜, 화합물I을 얻는 단계를 포함하며, R4는 이인 방법9;
    ;
    유기 용매에서, 염기 존재 하에서, 화합물31과 2-할로에탄올(2-haloethanol)을 치환 반응시켜, 화합물34를 얻는 단계를 포함하는 방법10;
    ;
    유기 용매에서, 염기, 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드 존재 하에서, 화합물32와 2-히드록시아세트산(2-hydroxyacetic acid)을 축합 반응시켜, 화합물36을 얻는 단계를 포함하는 방법11;
    ;
    유기 용매에서, 산 존재 하에서, 화합물40-a와 디메틸아민(Dimethylamine), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(Sodium triacetoxyborohydride)를 환원 암모니아화 반응시켜, 화합물40을 얻는 단계를 포함하는 방법12;
    ;
    유기 용매에서, 염기 존재 하에서, 화합물31과 에틸클로로포르메이트(Ethyl chloroformate)를 축합 반응시켜, 화합물50을 얻는 단계를 포함하는 방법13 중 어느 하나인 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 축합고리 피리미딘계 화합물의 제조 방법.
  10. 식III 또는 식IV 구조를 구비하거나,
    ,
    Figure 112023065404356-pct00287
    ;
    상기 식에서, R1, R2, R3, X, Y, U, P, V와 W는 제1항에 정의된 바와 같으며;
    상기 식에서, A는 Br 또는 I이고，R4의 정의는 제1항에 정의된 바와 같으며;
    또는 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    식III 구조의 화합물은 하기 어느 하나의 화합물이며:
    ;
    식IV 구조의 화합물은 하기 어느 하나의 화합물인 화합물.
  12. 하기 어느 하나의 화합물인 화합물.
  13. 제1항에 따른 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 면역 체계 질환, 자가 면역 질환, 세포 증식 질환, 알레르기 질환 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 예방용, 완화용 또는 치료용 약물 조성물에 있어서,
    상기 면역 체계 질환은 장기 이식 거부이고;
    상기 자가 면역 질환은 류마티스 관절염, 건선, 크론병 또는 다발성 경화증이며;
    상기 세포 증식 질환은 골수 섬유증, 혈액 종양 또는 고형 종양이고;
    상기 알레르기 질환은 기관지 천식이며;
    상기 심혈관 질환은 허혈성 심근증, 심장 쇠약 또는 심근 경색인, 약물 조성물.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서,
    상기 혈액 종양은 백혈병 또는 림프종이고;
    상기 고형 종양은 신장암, 간암, 위암, 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 난소암, 교모세포종, 피부암 또는 흑색종인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  16. 제13항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 하나 또는 여러가지의 담체 및/또는 희석제를 더 포함하는 약물 조성물.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 축합고리 피리미딘계 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조제량은 치료 유효량이고;
    상기 약물 조성물은 하나 또는 여러가지의 임상에서 사용되는 화학요법 약과 병용되는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 약물 조성물을 하나 또는 여러가지의 임상에서 사용되는 화학요법 약과 병용할 경우, 제제 제형은 지질체 제형인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
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  26. 삭제
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