KR102568238B1 - 시험관내 용혈 검출 및 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터의 교정 - Google Patents
시험관내 용혈 검출 및 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터의 교정 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 분석하기 위한 방법에 관한 것이며, 여기에서 전혈 샘플의 시험관내 용혈이 결정된다. 본 발명은 또한, 상응하는 분석 장치, 전혈 샘플을 분석하기 위한 시스템 및 분석 장치를 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램 요소는 물론 컴퓨터 프로그램 요소를 저장하는 컴퓨터 판독 가능 매체에 관한 것이다. 전혈 샘플에 대해 결정된 전체 용혈 수준의 생체내 용혈 및 시험관내 용혈로부터의 기여를 구별하기 위한 방법이 제공된다. 이어서, 칼륨 또는 락테이트 데하이드로게나제와 같은 혈액 파라미터는 용혈 간섭 인자에 대해 교정될 수 있다.
Description
본 발명은 혈액 샘플 진단 분석 분야에 관한 것이다.
용혈은 전혈, 혈청 및 혈장 샘플에서 빈번하게 마주하는 현상이다. 용혈이 혈액 샘플에서 발생하는 경우, 이는 전혈 중 분석물의 농도가 적혈구 세포 내에서 발견된 분석물의 농도와 상당히 다를 수 있기 때문에, 용혈되지 않은 혈액 샘플과 비교하여 여러가지 상이한 혈액 파라미터의 측정에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 전혈 혈장에서 칼륨 수준은 일반적으로 약 4.0 mM인 반면, 적혈구 세포 내에서 칼륨 농도는 일반적으로 약 150 mM이다.
적혈구 세포 내의 칼륨 농도가 정상적인 혈장 중의 칼륨 농도보다 25-75배 더 높기 때문에, 환자의 용혈된 혈액 샘플의 유체 부분에서 칼륨을 측정하면 용혈되지 않은 혈액 샘플 중의 칼륨 수준과 비교하여 증가된 측정 값을 발생시킬 것이다. 또한, 용혈은 생체내에서 이미 발생했으나, 또한 시험관내에서 발생할 수 있으며, 이는 측정에 대한 아티팩트(artifact)를 도입시킬 것이다. 용혈되지 않은 혈액의 유체 부분 중의 칼륨 농도는 수많은 상태의 중요한 지표이다. 용혈된 혈액에서 칼륨 농도의 과대 평가는 예를 들어, 환자가 진정으로 정상 농도 또는 저농도의 칼륨을 가질 수 있을 때 고칼륨 혈증(증가된 혈중 칼륨)에 대한 환자의 치료를 초래할 수 있다. 이미 상대적으로 적은 수의 파열된 적혈구는 용혈에 의해 인위적으로 상승된 혈중 칼륨 수준을 초래할 수 있다.
증가된 혈장 칼륨 농도에 더하여, 다른 분석물 예컨대, 칼슘, 락테이트 데하이드로게나제, 산 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제가 또한 혈장에서보다 적혈구에서 더 높은 농도로 존재하며, 이들 분석물은 시험관내 용혈로 인해 인위적으로 증가될 수 있다.
용혈에 의해 영향을 받을 수 있는 혈액 파라미터의 목록은 예를 들어, 공개 문헌 [Lippi et al., Clin Chem Lab Med 2008;46(6):764-772]에서 찾아볼 수 있다.
잠재적으로 영향을 받는 혈액 파라미터는 표 1에 요약되어 있다.
표 1. 표본에서 용혈 및/또는 혈액 세포 용해에 의해 영향을 받는 혈액 파라미터(Lippi 등으로부터 적응됨).
EP 0 268 025 B1은 측정 값의 오차를 감소시킴으로써 용혈된 혈액의 혈액 혈청 샘플 또는 혈액 혈장 샘플에서 성분들을 측정하는 것을 가능하게 하는 분석 방법을 기술한다.
US 2014/0262831 A1은 과산화수소를 발생시킬 수 있는 산화환원 효소를 포함하는 전기화학 센서를 포함하는 전혈 용혈 센서를 기술한다.
EP 2 788 755 B1은 관통가능한 용기로부터 전혈 샘플에서 용혈을 검출하기 위한 육안 검출 디바이스를 기술한다.
WO 2016/054030 A1은 수용불가능한 수준의 용혈을 나타내는 샘플이 관련 진단 테스트에서 즉시 표시되거나 무시될 수 있도록 샘플에서 용혈의 검출을 가능하게 하는 디바이스, 시스템 및 방법을 기술한다.
WO 2017/085180 A1은 전혈 샘플에서 자유 헤모글로빈(Hb)의 광 검출을 위한 센서 및 전혈 샘플을 분석하는 방법을 기술하며, 여기에서 상기 방법은 전혈 샘플의 자유 헤모글로빈 수준을 광학적으로 프로빙하고, 전혈 샘플에 존재하는 추가의 성분을 동일한 전혈 샘플에서 측정하며; 전혈 샘플의 용혈 수준을 기반으로 하여 추가 성분 측정의 표시 또는 폐기를 교정하는 것을 포함한다.
그러나, 상기 관점에서, 생체내 용혈과 시험관내 용혈 사이를 구별하고, 전혈 샘플에서 시험관내 용혈 수준을 결정하기 위한 개선된 방법 및 혈액 파라미터 분석기가 여전히 요구되고 있다. 샘플의 용혈을 기반으로 하여 적어도 하나의 혈액 파라미터, 예컨대 칼륨의 측정된 값의 교정을 추가로 개선할 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 전혈 샘플에서 용혈을 결정하고 특성 규명하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 용혈을 기반으로 하여 적어도 하나의 추가적 혈액 파라미터, 예컨대 칼륨의 측정된 값을 교정하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 적어도 하나의 혈액 파라미터를 정확히 분석하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 목적은
a) 환자의 신선한 전혈 샘플에서 생체내 용혈을 결정하는 단계;
b) 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기에 적합한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터 및 전체 용혈을 결정하는 단계; 및
c) 전체 용혈 및 생체내 용혈을 기반으로 하여 시험관내 용혈을 계산하는 단계를 포함하는,
환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 분석하기 위한 제1 양태에 따른 시험관내 방법에 의해 해결된다.
본 목적은
- 입력 유닛; 및
- 처리 유닛을 포함하는,
제2 양태에 따른 분석 장치에 의해 추가로 해결된다.
입력 유닛은 (i) 환자의 신선한 전혈 샘플의 생체내 용혈 데이터, 및 (ii) 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하는데 적합한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터의 데이터 및 전체 용혈 데이터를 수신하도록 구성된다.
처리 유닛은 전체 용혈 데이터 및 생체내 용혈 데이터를 기반으로 하여 시험관내 용혈 데이터를 계산하도록 구성된다.
또한, 제3 양태에 따르면, 본 발명은
- 제2 양태에 따른 분석 디바이스; 및
- 신선한 혈액 샘플에서 생체내 용혈을 결정하고, 생체내 용혈 데이터를 분석 디바이스에 전송하도록 구성되는 원격 측정 유닛을 포함하는,
전혈 샘플을 분석하기 위한 시스템에 관한 것이다.
분석 디바이스의 입력 유닛은 원격 측정 유닛에 의해 결정되고 전송된 생체내 용혈 데이터를 수신하도록 구성된다.
제4 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 분석 장치를 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램 요소에 관한 것이며, 이는 처리 유닛에 의해 실행될 때 제1 양태의 방법을 수행하도록 구성된다.
제5 양태에 따르면, 본 발명은 제4 양태의 컴퓨터 프로그램 요소를 저장하는 컴퓨터 판독 가능 매체에 관한 것이다.
도 1은 제1 양태에 따른 방법의 예를 개략적으로 예시한다.
도 2는 제2 양태에 따른 분석 장치의 예를 개략적으로 예시한다.
도 3은 원격 측정 디바이스를 예시한다.
도 4는 제3 양태에 따른 시스템의 예를 개략적으로 예시한다.
도 2는 제2 양태에 따른 분석 장치의 예를 개략적으로 예시한다.
도 3은 원격 측정 디바이스를 예시한다.
도 4는 제3 양태에 따른 시스템의 예를 개략적으로 예시한다.
상세한 설명
본 발명의 제1 양태는
a) 환자의 신선한 전혈 샘플에서 생체내 용혈을 결정하는 단계(10);
b) 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기에 적합한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터 및 전체 용혈을 결정하는 단계(12); 및
c) 전체 용혈 및 생체내 용혈을 기반으로 하여 시험관내 용혈을 계산하는 단계(14)를 포함하는,
환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 분석하기 위한 방법에 관한 것이다.
전체 용혈 및 생체내 용혈을 기반으로 하여 시험관내 용혈을 결정함으로써, 본 발명의 방법은 생체내 용혈과 시험관내 용혈의 양 사이를 구별하는 수단을 제공한다. 이는 혈액 샘플의 결과 및 환자에 대한 이의 관련성을 해석할 경우 의료진에 있어서 귀중한 정보일 수 있다.
본 발명의 방법은 시험관내 방법인 것이 바람직하다.
가장 넓은 의미에서, 본 발명은 a) 하의 생체내 용혈의 결정 및 b) 하의 전체 용혈의 결정을 이들의 순서에 무관하게 포함하는 모든 방법을 포괄한다. 따라서, 일 구현예에서, 생체내 용혈이 먼저 결정될 수 있고, 그 후 전체 용혈이 결정된다. 도 1은 제1 양태에 따른 이러한 방법을 예시한다.
또 다른 구현예에서, 전체 용혈이 먼저 결정되고, 그 후 생체내 용혈이 결정된다. 이러한 구현예에서, 생체내 용혈은 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기에 적합한 환자의 전혈 샘플에서 전체 용혈이 검출된 경우에만 결정됨이 바람직하다.
신선한 전혈 혈액 샘플에서 생체내 용혈의 결정은 일반적으로 공지된 생체내 용혈 검정법을 사용함으로써 수행될 수 있다. 일반적으로, 생체내 용혈은, 시험관내 용혈 발생이 최소화되거나 심지어 완전히 배제되는 조건이 혈액 샘플에서 달성될 수 있는 경우 결정될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 용혈의 발생은 혈액 샘플을 환자로부터 수득한 직후 용혈 결정을 수행함으로써 최소화될 수 있어, 예를 들어, 검체 이송 또는 지연된 처리 등에 의한 시험관내 용혈이 유도되지 않는다. 또한, 시험관내 용혈 위험은 전혈 샘플의 원심분리 또는 격렬한 혼합을 피함으로써 추가로 최소화될 수 있다.
한 구현예에서, 생체내 용혈의 결정은 독립형 디바이스, 바람직하게는 현장 검사 디바이스를 사용하여 수행된다. 생체내 용혈을 결정하기 위한 적합한 디바이스의 비제한적 예는 크로마토그래피-기반 디바이스 또는 다공성 미러 디바이스(porous mirror device)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 생체내 용혈은 다공성 미러 디바이스를 사용함으로써 결정된다. 디바이스는 전형적으로 적혈구 세포에 대해 접근가능하지 않으나, 유리 헤모글로빈은 기공에 유입될 수 있어, 이어서 이의 농도가 유리 헤모글로빈의 광 검출에 의해 결정될 수 있는 반투명 샘플러에 기공을 포함하도록 구성된다. 이러한 다공성 미러 디바이스는 예를 들어, WO 2017/085180 A1 및 WO 2017/085162 A1에 기술되어 있다. 디바이스는 전혈 샘플에서 자유 헤모글로빈의 광 검출을 위한 센서를 포함할 수 있으며, 상기 센서는 전면 및 이러한 전면으로부터 먼 쪽을 향한 후면을 갖는 반투명 슬래브(slab)로서, 상기 전면은 전혈 샘플과 접촉하도록 되어 있는, 반투명 슬래브; 반투명 슬래브의 전면에 있는 반사 층으로서, 반투명 슬래브로부터 반사 층에 도달하는 광을 반사하도록 되어 있는, 반사 층; 광원과 검출기를 포함하는 광 프로빙 디바이스(optical probing device)로서, 광원은 적어도 반투명 스래브의 기공을 조명하도록 되어 있으며, 검출기는 광원에 의한 조명에 응답하여 기공으로부터 나오는 광을 수용하도록 배열되며, 검출기는 검출된 광을 나타내는 신호를 발생하도록 되어 있는, 광 프로빙 디바이스를 포함한다. 반투명 슬래브에는 후면을 향한 방향으로 전면으로부터 반투명 슬래브 내로 연장되는 데드-엔드(dead-end) 기공이 제공된다. 이러한 기공 각각은 반사 층을 관통하는 반투명 슬래브의 전면에 각각의 개구를 갖는다. 기공의 개구의 단면 치수는 적혈구가 기공으로 들어가지 않도록 하면서 자유 헤모글로빈은 기공으로 유입되게 하는 치수이다.
또 다른 구현예에서, 생체내 용혈은 크로마토그래피 검정 디바이스를 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 크로마토그래피 검출 디바이스는 샘플 적용 부위 및 검출 부위를 함유한다. 자유 헤모글로빈은 포함하나 적혈구 세포는 포함하지 않는 유체는 모세관력에 의해 적용 부위로부터 이동할 수 있으며, 예를 들어, 광 검출에 의해 검출 부위에서 검출될 수 있다. 이러한 크로마토그래피 검출 디바이스의 비제한적 예는 WO 2015/191450 A1에 기술되어 있다.
한 구현예에서, 생체내 용혈을 결정하기 위한 크로마토그래피 디바이스는 크로마토그래피 물질로서 필터 종이를 사용하는 것을 기반으로 한다.
또 다른 구현예에서, 생체내 용혈은 EP 2 788 755 B1에 기술된 바와 같은 육안 검출 디바이스를 사용하여 결정될 수 있다(예를 들어, 청구항 1항 참조). 반-정량적 디바이스는 예를 들어, HelgeTM (Hemcheck Sweden AB)로서 시중에서 입수가능하다.
신선한 혈액 샘플에서 생체내 용혈을 결정하기 위한 다른 방법은 메트헤모글로빈의 수준을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어, WO 2016/054033 A1에 기술되어 있으며, 여기에서 메트헤모글로빈의 제1 양을 측정한 후, 샘플은 산화제와 접촉되어 자유 헤모글로빈을 산화시키고, 제2 양의 메트헤모글로빈을 측정한다.
전형적으로, 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기에 적합한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터 및 전체 용혈의 결정은 동일한 분석기에서 수행되나, 또한 별도의 분석기를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 전체 용혈 및/또는 적어도 하나의 혈액 파라미터의 결정은 혈액 가스 분석기를 사용하여 수행된다.
전체 용혈 및 적어도 하나의 혈액 파라미터의 결정에 사용되는 전혈 샘플은 전형적으로 시험관내 용혈이 발생할 위험이 있다. 분석기는 전형적으로 환자로부터 전혈 샘플이 수득되는 현장에 존재하지 않으며, 따라서, 전혈 샘플은 분석기로 수송되어야 한다. 게다가, 혈액 가스 분석을 위한 샘플은 캡핑되고/거나 공기는 제거되어야 하며, 샘플은 항응고제와 혼합된다. 모든 이러한 단계 동안, 시험관내 용혈이 발생할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 생체내 용혈은 채혈에 의해 수득된 신선한 혈액 샘플에서 결정되며, 여기에서 바람직하게는, 처음 세 방울의 혈액은 생체내 용혈의 결정에 사용되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 생체내 용혈 결정을 위한 신선한 전혈 샘플은 주사기 채혈에 의해 수득되었다.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기에 적합한 환자의 전혈 샘플 및 환자의 신선한 전혈 샘플은 본질적으로 동시에 수득되었다. 바람직한 구현예에서, 두 개의 혈액 샘플은 100분 이내, 바람직하게는 10분 이내, 더욱 바람직하게는 5분 이내, 및 더욱 더 바람직하게는 3분 이내에 수득되었다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기에 적합한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터 및 전체 용혈을 결정하기 위한 샘플은 신선한 전혈 샘플이 환자로부터 수득되기 전 15분 이내에, 바람직하게는 신선한 전혈 샘플이 환자로부터 수득되기 전 5분 이내에 채취된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기에 적합한 환자의 전혈에서 적어도 하나의 혈액 파라미터 및 전체 용혈을 결정하기 위한 샘플은 신선한 전혈 샘플이 환자로부터 수득된 후 60분 이내, 바람직하게는, 신선한 전혈 샘플이 환자로부터 수득된 후 30분 이내, 및 더욱 더 바람직하게는, 신선한 전혈 샘플이 환자로부터 수득된 후 10분 이내, 및 더욱 더 바람직하게는, 신선한 전혈 샘플이 환자로부터 수득된 후 5분 이내에 채취된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 신선한 전혈 샘플 및 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기에 적합한 환자의 전혈 샘플은 동일한 혈액 샘플이며, 그러나 이들은 상이한 시점에서 측정되는데, 예를 들어, 생체내 용혈은 혈액 샘플을 수득한 직 후, 예를 들어, 10분 이내에 결정되며, 전체 용혈 및 적어도 하나의 혈액 파라미터는 샘플을 추가 처리한 후, 예를 들어, 캡을 부착시키고/거나 전혈 샘플을 포함하는 샘플러를 통기시키고/거나 전혈 샘플에 헤파린과 같은 항응고제를 용해시키고/거나 샘플을 분석기에 수송하고/거나 샘플을 혼합한 후 전혈 샘플에서 측정된다. 특히 바람직한 구현예에서, 전혈 샘플은 다공성 미러 혈액 샘플러에 제공되며, 여기에서 생체내 용혈은 전혈 샘플을 추가 처리하기 전에 광학적으로 결정될 수 있으며, 다공성 미러 혈액 샘플러는 바람직하게는, 혈액 가스 분석기에서 적어도 하나의 추가적인 하나의 혈액 파라미터 및 전체 용혈을 결정하는데 적합하다.
일 구현예에서, 시험관내 용혈이 전체 용혈 및 생체내 용혈을 기반으로 하여 시험관내 용혈을 계산한 후 검출되는 경우, 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하는데 적합한 환자의 전혈 샘플이 표시된다. 생체내 및 시험관내 용혈의 존재로 인해, 의료진은 생체내 및 시험관내 용혈 결과를 어떻게 해석해야 하는지, 그리고 용혈이 적어도 하나의 혈액 파라미터의 측정에 잠재적으로 영향을 끼칠 수 있는지의 여부를 결정할 필요가 있다.
바람직한 구현예에서, 시험관내 용혈의 계산은 전체 용혈로부터 생체내 용혈에 대한 값을 감하는 것을 포함하는 계산을 수행하는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 계산은 예를 들어, 생체내 용혈이 예를 들어, "저", "중간" 또는 "고"로서 반-정량적으로 결정되는 경우 또는 생체내 용혈이 전체 용혈로서 상이한 유닛에서 측정되는 경우 추가적인 전환 계수(conversion factor)의 사용을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 시험관내 용혈의 계산은 생체내 용혈이 동일한 환자로부터의 여러 상이한 혈액 샘플에서 수득되고, 결과가 예를 들어, 평균 생체내 용혈로서 평균화될 수 있는 경우, 평균화된 생체내 용혈 값을 기반으로 하여 계산을 수행하는 것을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 d) 계산된 시험관내 용혈을 기반으로 하여 단계 b)에서 결정된 바와 같이 적어도 하나의 파라미터에 대한 값을 교정하는 단계를 추가로 포함한다.
적어도 하나의 파라미터에 대한 값의 교정은 상기 설명된 바와 같은 전혈 샘플을 표시하는 것에 더하여 또는 그 대신에 발생할 수 있다. 전체 용혈 대신에 시험관내 용혈을 기반으로 하는 적어도 하나의 파라미터의 값을 교정은 단지 전체 용혈을 기반으로 하는 교정보다 더욱 정확하게 교정된 시험 결과를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 단계 d)는 적어도 하나의 추가적인 혈액 파라미터의 값으로부터 시험관내 용혈을 기반으로 하는 팩터(factor)를 감하는 것을 포함하는 계산을 수행하는 것을 포함한다. 이러한 계산은 또한, 전형적으로 적어도 하나의 혈액 파라미터의 상응하는 유닛으로의 시험관내 용혈의 정도의 전환을 위한 전환 계수의 사용을 필요로 한다. α 계수라고도 불릴 수 있는 전환 계수는 예를 들어, 일련의 샘플과 공지된 양의 용혈을 사용함으로써, 예를 들어, 용혈되지 않은 샘플을 완전히 용혈된 혈액 샘플과 혼합하여 용혈되지 않은 샘플 중의 공지된 양의 예를 들어, 자유 헤모글로빈을 도입시키고, 그 후, 일련의 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정함으로써 실험으로 결정될 수 있다. 그 후, 일련의 샘플에 대한 데이터(공지된 농도의 자유 헤모글로빈 대비 혈액 파라미터)는 예를 들어, 선형 회귀를 사용함으로써 맞춰질 수 있으며, 전환 계수가 결정될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 혈액 파라미터로서 칼륨에 대한 전환 계수는 -3 μM K+/(mg Hb/dL)이다. 칼슘에 대한 전환 계수는 0.13 μM Ca2+/(mg Hb/dL)이다. (문헌 [Harmonization in Hemolysis detection and prevention. A working Group of the Catalonian Health Institute (ICS) experience. Fernandez, P. et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2014, 52(11), p. 1557] 참조). 다른 혈액 파라미터에 대한 전환 계수는 이에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
추가의 또 다른 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터는 표 1의 혈액 파라미터 중 적어도 하나이다.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 크레아티닌, 크레아틴 키나제, 철, 락테이트 데하이드로게나제, 리파제, 마그네슘, 인, 칼륨, 칼슘, 산소의 부분압, 이산화탄소의 부분압 및 우레아로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터는 칼륨, 칼슘, 락테이트 데하이드로게나제, 산소의 부분압, 이산화탄소의 부분압 및 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 또 다른 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터는 칼륨, 칼슘, 락테이트 데하이드로게나제 및 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터는 칼륨, 칼슘 및/또는 나트륨이다.
특히 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터는 칼륨이다. 칼륨에 있어서, 바람직한 구현예에서, 시험관내 용혈 값을 기반으로 하는 적어도 하나의 파라미터의 교정은 1000 mg Hb/dL 이하의 시험관내 용혈 값, 바람직하게는 300 mg Hb/dL의 값, 또는 200 mg Hb/dL 이하의 값에 대해서 수행될 수 있다. 일반적으로, 50 - 100 mg Hb/dL 이하의 용혈을 보이는 혈액 샘플은 일반적으로 최신 기술에 따라 임의의 교정 없이 사용된다. (문헌 [Harmonization in Hemolysis detection and prevention. A working Group of the Catalonian Health Institute (ICS) experience. Fernandez, P. et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2014, 52(11), p. 1557] 참조).
또 다른 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 혈액 파라미터는 칼슘이다.
제2 양태에 따르면, 본 발명은 또한,
- 입력 유닛(22); 및
- 처리 유닛(24)을 포함하는 분석 장치(20)에 관한 것이다.
입력 유닛은 (i) 환자의 신선한 전혈 샘플의 생체내 용혈 데이터, 및 (ii) 전체 용혈 데이터, 및 선택적으로, 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하는데 적합한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터의 데이터를 수신하도록 구성된다.
처리 유닛은 전체 용혈 데이터 및 생체내 용혈 데이터를 기반으로 하여 시험관내 용혈 데이터를 계산하도록 구성된다.
도 2는 제2 양태에 따른 분석 장치(20)의 예를 개략적으로 예시한다.
도 2의 예에서, 분석 장치(20)는 데이터 프로세서로서, 예를 들어, 개인용 컴퓨터(PC), 개인용 정보 단말기(PDA), 스마트폰 또는 맞춤형 전자 기기 품목으로서 구현된다.
입력 유닛(22)은 광범위한 공급원으로부터의 입력 데이터를 수신할 수 있다. 예를 들어, 입력 유닛(22)은 사용자가 물리적 키보드, 또는 온-스크린을 통해 제시된 키보드 또는 터치-스크린 인터페이스를 사용하여 측정된 생체내 용혈 데이터, 전체 용혈 데이터 및 선택적으로, 혈액 파라미터 데이터를 수동으로 입력시킬 수 있는 키보드 인터페이스를 포함할 수 있다.
선택적으로, 입력 유닛(22)은 예를 들어, 범용 직렬 버스(USB) 표준에 따른 유선 데이터 인터페이스를 포함한다. 선택적으로, 입력 유닛(22)은 측정된 생체내 용혈 데이터, 전체 용혈 데이터, 및 선택적으로 혈액 파라미터 데이터가 근거리 통신망(LAN) 또는 보다 먼 위치로부터 획득될 수 있게 하는 근거리 통신망(LAN) 및/또는 광역 통신망 인터페이스를 포함한다.
선택적으로, 입력 유닛(22)은 예를 들어, 블루투스(TM) 및/또는 IEEE 802.11 무선 근거리 통신망 및/또는 GSM, CDMA, LTE 이동 전화 표준에 따른 무선 데이터 인터페이스를 포함하여, 측정된 생체내 용혈 데이터, 전체 용혈 데이터 및 선택적으로 혈액 파라미터 데이터를 분석 장치로부터 멀리 떨어진 원격 판독기로부터 분석 장치에 제공할 수 있게 한다.
선택적으로, 입력 유닛(22)은 광학 데이터 및/또는 적외선(IR) 전송기를 포함하는 핸드헬드 유닛(handheld unit)과 분석 장치의 광학 데이터 및/또는 적외선 인터페이스를 정렬시킴으로써, 측정된 생체내 용혈 데이터, 전체 용혈 데이터 및 선택적으로 혈액 파라미터 데이터를 분석 장치에 제공할 수 있게 하는 광학 데이터 및/또는 적외선(IR) 인터페이스를 포함한다.
당업자는 분석 장치(20) 내로 데이터를 입력하기 위해 광범위한 기술이 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
바람직하게는, 입력 유닛(22)은 측정된 생체내 용혈 데이터, 전체 용혈 데이터, 및 선택적으로, 생체내 용혈 데이터를 수득하는데 사용된 디바이스로부터 디지털 방식으로 전송된 혈액 파라미터 데이터를 수신하도록 구성되며, 현장 검사 디바이스와 같은 상기 디바이스는 전체 용혈 및 적어도 하나의 추가적인 혈액 파라미터를 결정하는데 사용된다.
처리 유닛(24)은 입력 유닛(22)에 작동적으로 연결되어, 측정된 생체내 용혈 데이터, 전체 용혈 데이터 및 선택적으로 혈액 파라미터 데이터가 처리 유닛(24)에 제시되어 제1 양태의 방법에 따라 시험관내 분석 데이터의 계산을 가능하게 한다.
선택적으로, 처리 유닛(24)은 개인용 컴퓨터(PC)의 중앙 처리 유닛(CPU), 또는 개인 휴대 정보 단말기(PDA)로서 제공된다. 대안적으로, 처리 유닛(24)은 스마트폰 처리기로서 제공된다. 대안적으로, 주문형-설계 분석 장치(20)가 제공될 수 있는데, 이 경우 처리 유닛(24)은 마이크로프로세서(예컨대, ARM 코텍스 TM 시리즈 프로세서), 마이크로컨트롤러(예컨대, Intel TM 80296 패밀리로부터의 마이크로컨트롤러), 디지털 신호 프로세서(DSP), 또는 현장 프로그래머블 게이트 어레이(FPGA)일 수 있다. 물론, 당업자는 적합한 처리 유닛(24)의 구현에 많은 변형이 있으며, 바이오스(BIOS: Basic Input Output System), 랜덤 액세스 메모리(RAM), 읽기 전용 기억장치(ROM), 전력 공급 및 컨디셔닝 회로, 통신 버스(communication buses)와 같은 보조 구성요소가 특정 사용 사례에 따라 선택적으로 구현될 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 당업자는 제1 양태 또는 이의 필수적인 것은 아닌 선택적인 구현예의 방법에 따라 단계를 독점적으로 수행하는 처리 유닛(24)이 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 선택적으로, 제1 양태 및 이의 선택적 구현예의 방법에 따른 단계에 더하여 작동 시스템 및 기타 적용 소프트웨어의 실행과 같은 다른 작업을 수행하는 처리 유닛(24)이 제공될 수 있다.
작업에서, 전원 공급 장치가 분석 장치(20)에 적용된다. 처리 유닛(24) 및 입력 유닛(22)은 이들의 표준 초기화 작업을 수행한다. 그 후, 처리 유닛(24) 및 입력 유닛(22)은 분석 장치(20)의 사용자가 일반적으로 상기 기술된 바와 같이 수동 키보드 입력 또는 유선, 무선 또는 광학 수단을 통해 입력 데이터를 제공하기를 기다린다. 입력 유닛(22)이 생체내 용혈 데이터 및 전체 용혈 데이터를 수신하는 경우, 이는 이를 분석 장치(20)의 데이터 버스를 통해 처리 유닛(24)에 전송한다. 생체내 용혈 데이터 및 전체 용혈 데이터의 수신시, 제1 양태의 방법 또는 이의 선택적 구현예에 따른 용혈 분석 서브루틴을 포함하는 컴퓨터 처리 명령은 처리 유닛(24)에 로딩된다. 처리 유닛(24)은 예를 들어, 용혈 분석 서브루틴에 의해 정의된 바와 같이 산술 연산, 룩-업 테이블 연산, 곡선-맞춤 연산 또는 등가 중 하나 또는 이의 조합을 수행한다. 용혈 분석 서브루틴의 출력은 입력 데이터를 기반으로 하는 시험관내 용혈 데이터이다.
선택적으로, 처리 유닛(24)은 랜덤 액세스 메모리에서 계산 결과(시험관내 용혈 데이터)를 저장한다. 선택적으로, 처리 유닛(24)은 디스플레이 수단 또는 통신 수단에 계산 결과를 전송한다.
바람직한 구현예에서, 입력 유닛에 의해 수신된 생체내 용혈 및 전체 용혈의 데이터는 각 환자 확인(ID)을 사용함으로써 매칭될 수 있다. 환자 ID는 예를 들어, 선택적 바코드 판독 디바이스(미도시됨)를 이용하여 입력 유닛에 의해 판독될 수 있거나 수동으로 입력될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 처리 유닛은 계산된 시험관내 용혈 데이터를 기반으로 하여 적어도 하나의 혈액 파라미터 데이터의 값을 교정하도록 추가로 구성된다. 교정은 본 발명의 방법에 대해 상기 기술된 바와 같이 발생할 수 있다.
선택적으로, 분석 장치는 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하는데 적합한 환자의 전혈 샘플에서 전체 용혈을 결정하도록 구성된 측정 유닛(28)을 추가로 포함한다. 입력 유닛은 측정 유닛으로부터 전체 용혈 데이터를 수신하도록 구성된다.
예를 들어, 측정 유닛(28)은 이전에 기술된 바와 같은 다공성 미러 검출 디바이스, 크로마토그래피 검정 디바이스, 또는 육안 용혈 분석을 수행할 수 있는 디바이스로서 제공된다.
선택적으로, 분석 장치(20)는 신선한 전혈 샘플에서 생체내 용혈을 결정하도록 구성된 측정 유닛을 추가로 포함하며; 입력 유닛은 측정 유닛으로부터 생체내 용혈 데이터를 수신하도록 구성된다.
선택적으로, 분석 장치(20)는 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하도록 구성된 디바이스(30)를 추가로 포함한다. 측정 유닛은 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하도록 추가로 구성된다.
선택적으로, 분석 장치(20)는 출력 디바이스(26)를 추가로 포함한다. 출력 디바이스(26)는 적어도 하나의 혈액 파라미터에 대해 교정된 값 및/또는 처리 유닛(24)에 의해 계산된 시험관내 용혈 데이터를 출력하도록 구성되는 것이 바람직하다.
출력 디바이스(26)의 선택적 예는 액정 디스플레이(LCD), 유기 발광 다이오드(OLED) 디스플레이, 및/또는 프린터이다. 게다가, 출력 디바이스(26)는 LAN, WLAN 또는 직렬 연결을 통해 시험관내 용혈 데이터를 전송할 수 있는 출력 디바이스 드라이버를 포함할 수 있다. 선택적으로, 출력 디바이스(26)는 환자 데이터의 보안을 보장하기 위해 암호화 엔진과 같은 안정 장치를 포함할 수 있다.
도 3은 단순한 액정 디스플레이(36) 및 샘플 포트(38)를 갖는 핸드-홀더블 인클로저(hand-holdable enclosure)(34)(예를 들어, ABS 플라스틱에서 제작됨)를 포함하는 원격 측정 유닛(32)의 예를 예시한다. 샘플 포트(38)는 일회용 샘플 캐리어(40)를 수용하도록 구성된다.
작업시, 신선한 혈액 샘플은 환자로부터 수득되어 새로운 일회용 샘플 캐리어(40) 상에 증착된다. 일회용 샘플 캐리어(40)는 원격 측정 유닛(32)의 샘플 포트(38) 내에 삽입된다. 원격 측정 유닛(32)은 사용자에 의해 작동되는 전원 스위치에 의해 또는 샘플 포트(38)에서 일회용 샘플 캐리어(40)를 수용하면 자동으로 초기화된다. 그 후, 원격 측정 유닛(32)은 일회용 샘플 캐리어(40) 상의 혈액 샘플에 대한 테스트를 수행하여 신선한 혈액 샘플의 생체내 용혈을 결정한다.
원격 측정 유닛(32)은 선택적으로 액정 디스플레이(36) 상에 생체내 용혈 결과를 사용자에게 디스플레이하도록 구성되어, 이는 예를 들어, 기록되고 추가 분석을 위해 전혈 샘플과 이송된다.
가장 간단한 경우, 생체내 용혈 데이터는 원격 측정 디바이스로부터 판독될 수 있으며, 환자 또는 의료 전문가에 의해 기록되고, 예를 들어, 우편 또는 전화를 통해 수동으로 분석 디바이스에 보고되거나, 수송을 위한 전혈 샘플을 함유하는 컨테이너에 부착될 수 있다.
선택적으로, 원격 측정 유닛(32)은 분석 디바이스에의 (선택적으로 암호화된) 데이터 연결을 통해 생체내 용혈 데이터를 전송하도록 구성된다. 예를 들어, 원격 측정 디바이스는 GSM, CDMA, 및/또는 LTE 모뎀, 또는 WiFi 및/또는 LAN 인터페이스를 선택적으로 함유할 수 있다.
제3 양태에 따르면, 본 발명은 전혈 샘플을 분석하기 위한 시스템(48)으로서, 이는
- 제2 양태 또는 상기 기술된 이의 선택적 구현예에 따른 분석 디바이스(54); 및
- 신선한 혈액 샘플에서 생체내 용혈을 결정하고, 생체내 용혈 데이터를 분석 디바이스에 전송하도록 구성된 원격 측정 유닛(50)를 포함하며,
분석 디바이스의 입력 유닛은 결정된 생체내 용혈 데이터를 수신하고 원격 측정 유닛에 의해 전송되도록 구성되는, 시스템에 관한 것이다. 도 4는 전혈 샘플을 분석하기 위한 시스템(48)의 예를 예시한다.
예시적인 시스템은 환자의 가정, 의사 진료실, 환자의 병실 등(52)에서 원격 측정 유닛(50)을 포함한다. 대안적으로, 원격 측정 유닛(50)은 의료 전문가 또는 보호자에 의해 수송될 수 있다.
시스템은 또한 의료 실험실에 위치한 분석 디바이스(54)를 포함한다. 결과를 판독하고 포맷하기 위해 목적을 위해, 분석 디바이스(54)는 예를 들어, 모니터(58), 키보드(60) 및 마우스(62)를 갖는 개인용 컴퓨터(56)에 연결된다.
작업시, 의료 전문가 또는 보호자 또는 심지어 환자 자신이 환자의 가정, 의사 진료실, 환자 병실 등(52)에서 전혈 샘플(51)을 채취하면서, 원격 측정 유닛(50)을 사용하여 생체내 용혈 평가를 수행한다. 전혈 샘플(51)은 의료 실험실로 보내지고, 생체내 용혈 데이터는 예시된 실시예에서 전혈 샘플(51)의 컨테이너에 제공된 라벨을 통해 의료 실험실에 전송된다. 선택적으로, 생체내 용혈 데이터는 (선택적으로 암호화된) 바코드 또는 QR 코드로서 또는 USB 스틱으로서 제공된다. 대안적으로, 생체내 용혈 데이터는 예를 들어, 인터넷을 통해 제공된 (임의적으로 암호화된) 데이터 링크(53)를 통해 또는 의료 실험실에 의해 진행된 전용 FTP 서버를 통해 전송될 수 있다.
생체내 용혈 데이터는 분석 디바이스(54)에 제공된다. 전혈 샘플(51)은 분석 디바이스(54) 내에 삽입된다. 생체내 용혈 데이터를 고려하여, 분석 디바이스(54)는 전체 용혈 및 선택적으로, 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하는데 적합한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하고, 전체 용혈 및 생체내 용혈을 기반으로 하여 시험관내 용혈을 계산한다(14). 분석 디바이스(54)는 예를 들어, 개인용 컴퓨터(56)를 사용하여 전문 의료진에게 테스트 결과를 다시 보고한다.
바람직한 구현예에서, 시스템은 전체 용혈을 결정하도록 구성되고/거나 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하도록 구성된 제2 원격 측정 유닛을 추가로 포함할 수 있다.
제4 양태에 따르면, 본 발명은 또한, 본 발명의 분석 장치를 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램 요소에 관한 것이며, 이는 처리 유닛에 의해 실행되는 경우, 본 발명의 방법을 수행하도록 구성된다.
컴퓨터 프로그램 요소는 예를 들어, 컴퓨터 명령을 함유하는 데이터 구조를 포함할 수 있으며, 이는 컴퓨터의 처리 유닛에 의해 실행되는 경우, 제1 양태의 방법의 계산 단계를 수행한다.
제5 양태에 따르면, 본 발명은 또한, 제4 양태의 컴퓨터 프로그램 요소가 저장된 컴퓨터 판독 가능 매체에 관한 것이다.
본 발명은 처음부터 컴퓨터 프로그램 요소를 포함한 컴퓨터, 또는 디스크 또는 인터넷 업데이트를 통해 업데이트 형태로 컴퓨터 프로그램 요소를 수신한 컴퓨터에서 구현될 수 있다.
선택적으로, 컴퓨터 판독 가능한 매체는 CD-ROM 디스크, DVD와 같은 광학 저장 또는 분배 매체, 또는 대안적으로, USB 스틱 또는 자기 디스크와 같은 고형물-상태 저장 또는 분배 매체를 포함할 수 있다.
선택적으로, 인터넷을 통한 다운로드를 통해 컴퓨터 프로그램 요소를 제공하기 위한 프로그램이 제공된다.
본 발명이 도면 및 이러한 설명을 참조하여 예시되고 설명되었지만, 이들은 제한적인 것이 아니라 설명적이고 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 본 발명은 기재된 구현예로 제한되지 않는다. 도면, 기재내용 및 종속항을 연구한 당업자는 본원에 논의된 구현예에 대한 합리적인 변형을 실시할 수 있다. 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "본질적으로 동일한 시간"은 2개의 전혈 샘플이 생체내 용혈 값이 변화될 가능성이 거의 없는 시간 내에 환자로부터 수득되었음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항응고제"는 혈액의 응고, 즉 피브린 중합 및 따라서 피브린 응고 형성을 초래하는 응고 캐스케이드를 방지하거나 감소시키는 물질을 의미한다. 이에 의해, 항응고제는 초기 혈소판 응집 후 응고 인자에 의해 응고 캐스케이드를 억제함으로써 응고 시간을 연장시킨다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "파라미터" 또는 "혈액 파라미터"는 혈액 샘플에 대한 모든 임상 정보를 의미한다. 바람직하게는, 혈액 파라미터는 혈액에 존재하는 분석물의 농도이다.
용어 "포함하는"이 본 설명 및 청구범위에 사용되는 경우, 이는 다른 요소를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "구성하는"은 용어 "포함하는"의 바람직한 구현예로 간주된다.
단수 명사를 언급할 때 부정 관사 또는 정관사가 사용되는 경우, 다른 것이 특별히 언급되지 않는 한, 이는 이의 복수를 포함하지만, 바람직한 구현예에서는 단수에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "적어도 하나의 혈액 파라미터"에서와 같이 "적어도 하나"는 단지 하나의 유형의 제제 또는 다양한 제제들, 예를 들어 다양한 혈액 파라미터가 존재하고 결정될 수 있음을 의미한다. 바람직한 구현예에서, "적어도 하나"는 "하나" 유형의 제제, 예를 들어, 하나 유형의 혈액 파라미터, 예를 들어, 칼륨을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "전혈 샘플"에서와 같이 용어 "혈액 샘플"은 진단 또는 분석 목적에 적합한 혈액의 샘플을 나타낸다. 따라서, 혈액 샘플은 비교적 작은 부피의 혈액(20 μl 내지 10 ml 혈액), 즉 예를 들어, 혈액 공여에 필요한 부피(약 450 mL 이하 혈액)는 아닌 혈액을 포함한다. "적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하는데 적합한 혈액 샘플"은 혈액 샘플이 적어도 하나의 혈액 파라미터의 결정에 사용하기에 적합함을 의미한다. 예를 들어, 혈액 가스 파라미터 및 기본 대사 패널 결정에 적합한 혈액 샘플은, 예를 들어, O2 및 CO2의 분압이 예를 들어, 특별 캡을 제공하고/거나 혈액 샘플로 충전된 샘플러로부터 공기를 제거함으로써 결정될 수 있음을 보장하는 특수 혈액 샘플러에서 제조될 필요가 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "전혈"은 혈액 혈장 및 세포 구성요소, 예를 들어, 적혈구, 백혈구 및 혈소판으로 구성된 혈액을 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "전혈"은 인간 대상체 또는 동물 대상체의 전혈, 더욱 바람직하게는, 인간 대상체의 전혈을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈장" 또는 "혈액 혈장"은 세포가 없는 혈액 및 림프액의 액체 부분을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "반투명"은 빛이 통과할 수 있도록 하는 물질의 특성을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "혈액 샘플러"는 혈액의 수집을 위한 디바이스, 예컨대, 주사기, 모세관 또는 시험관, 예를 들어, 흡입 샘플러 또는 자가-흡입 샘플러, 예컨대, Pico 주사기(Radiometer Medical ApS), 진공 시험관 또는 혈액 샘플링을 위해 설계된 유사한 디바이스를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "환자의 신선한 혈액 샘플"에서와 같은 용어 "신선한"은 채취 후 약 1시간 이내, 바람직하게는 채취 후 약 30분 이내, 더욱 바람직하게는, 채취 후 약 15분 이내, 더욱 더 바람직하게는, 채취 후 약 10분 이내에 분석에 사용되는 혈액 샘플을 나타낸다. 또한, 신선한 혈액 샘플은 시험관내 용혈을 유발할 수 있는 조건, 예컨대, 예를 들어, 10분 초과의 혈액 분석으로의 장기적 이송 시간, 또는 혈액 샘플의 격렬한 혼합에 노출되지 않았다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어, "약 10분"에서와 같이 본원의 맥락에서 수치 값과 관련하여 용어 "약"은, "약" 바로 직후에 언급된 값이 또한, 예를 들어, 측정 오차 등으로 인해 정확한 수치 값으로부터의 약간의 편차를 포함함을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 용어 "약"은 용어 "약" 바로 직후에 언급된 값의 15% 이내(±15%)의 값을 의미하며, 이러한 범위 내의 임의의 수치 값, 이러한 범위의 상한에 해당하는 값(즉, +15%) 및 하한에 해당하는 값(즉, -15%)을 포함한다. 예를 들어, 문구 "약 100"은 85 및 115를 포함하여 85 내지 115인 임의의 수치 값을 포함한다(상한이 항상 100%인 "약 100%"는 제외함). 일 양태에서, "약"은 ±10%, 더욱 더 바람직하게는, ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±1% 또는 ±1% 미만을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "용혈"은 예를 들어, 화학적, 열적, 기계적 또는 병리학적 영향으로 인한 적혈구의 파열을 나타내며, 이는 헤모글로빈 및 적혈구의 다른 내부 구성요소(예를 들어, 칼륨)의 주변 유체(예를 들어, 혈액 혈장)로의 방출을 초래한다. 용혈은 예를 들어, 혈액 샘플에서 자유 헤모글로빈의 정도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 용어 "헤모글로빈"은 당화 및 비-당화 헤모글로빈 및 이의 유도체의 모든 자연 발생 형태를 지칭한다. 용어는 헤모글로빈의 적어도 2개의 글로빈 서브유닛 또는 도메인을 포함하는 임의의 분자를 나타낼 수 있다. 헤모글로빈은 용액에서 자유롭거나 즉, "자유 헤모글로빈"이거나, 세포, 리포좀 등 내에 함유될 수 있다. 그러나, 용혈의 존재는 또한, 용혈을 나타내는 다른 분석물, 예컨대 K+, LDH 또는 탄산무수화효소를 검출하는 다른 방법에 의해 측정될 수 있다. 이와 관련하여, 용혈을 나타내는 분석물은 물론 적어도 하나의 혈액 파라미터와 동일한 분석물은 아니라는 것이 이해된다. 따라서, K+가 적어도 하나의 혈액 파라미터인 경우, 용혈을 나타내는 분석물은 예를 들어, 자유 헤모글로빈의 농도이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "전체 용혈"은 측정된 용혈이 생체내 또는 시험관내에서 발생할 수 있든지 없든지 차이 없이 혈액 샘플에서 측정될 수 있는 용혈의 수준을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시험관내 용혈"은 부적절한 견본 샘플 취급, 예컨대 부적절한 견본 샘플 수집, 견본 샘플 처리 또는 견본 샘플 수송으로 인해 발생하는 용혈을 나타낸다. 특히, 시험관내 용혈은 고압 강하 및 높은 전단율 또는 신장율에 의해 야기될 수 있으며, 이는 예를 들어, 샘플이 다공성 필터 매체를 통해 통과할 경우 여과 공정 동안 발생할 수 있다. 시험관내 용혈에 대한 다른 중요한 요인은 카테터, 정맥내 또는 모세혈관 혈액 수집의 이용; 바늘 게이지; 정맥 천자의 위치; 정맥 절개술에 사용되는 방부제; 지혈대 시간; 외상성 채취(traumatic draw); 튜브 유형; 채워진 상태의 수집 튜브; 격렬한 혼합; 비혼합; 주사기 이송 또는 견본 수송이다. 시험관내 용혈에 대한 추가의 요인은 박테리아 오염, 압력, 온도, 삼투 환경, pH 값, 표면과의 접촉, 마찰력, 또는 혈액 나이 및 분리되지 않은 전혈 샘플의 저장 시간을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생체내 용혈"은 생체내 적혈구 세포의 파열을 나타낸다. 즉, 용혈은 혈액 샘플의 조작 및 처리로 인해 시험관내에서 발생하지 않았다. 생체내 용혈 자체가 임상 상태로서 간주될 수 있으며, 유전적, 후천적 및 의원성 병태, 예컨대 자가면역 용혈성 빈혈 및 다른 헤모글로빈변증(haemoglobinopathy), HELLP(용혈, 증가된 간 효소 및 낮은 혈소판 증후군), 수혈 반응, 또는 대상 장애 예컨대, 간 질환; 화학 제제, 예를 들어, 약물; 물리적 에어전트(physical agent), 예를 들어, 기계적 심장 밸브; 또는 감염 제제, 예를 들어, 박테리아 감염을 포함하는 50개가 넘는 원일을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 예컨대, "생체내 용혈 결정"은 생체내에서 발생하는 의료 방법을 나타내는 것이 아니라, 대신 진단 검정에서 혈액 샘플의 용혈의 시험관내 측정을 나타내며, 이는 용혈이 생체내에서 이미 발생하였으며, 혈액 샘플의 시험관내 조작의 아티팩트가 아닌 것으로 추정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "혈액 가스 파라미터" 또는 "혈액 가스 분석기"에서와 같이 용어 "혈액 가스"는 혈액의 가스 파라미터를 나타내며, 혈액, 전형적으로 동맥혈에 용해된 특정 가스(예를 들어, 산소 및 이산화탄소)의 양을 포함한다. 혈액 가스 파라미터는 pH, pCO2, pO2, 산소 포화(sO2), 총 헤모글로빈의 농도(ctHb 또는 tHb), 옥시헤모글로빈의 분획(FO2Hb 또는 O2Hb), 카르복시헤모글로빈의 분획(FCOHb 또는 COHb), 메트헤모글로빈의 분획(FMetHb 또는 MetHb), 데옥시헤모글로빈의 분획(FHHb 또는 RHb), 및 태아헤마글로빈의 분획(FHbF)을 포함한다. "혈액 가스 분석에 적합한 혈액 샘플"은 혈액 샘플이 적어도 하나의 혈액 가스 파라미터를 측정하는데 사용될 수 있음을 의미한다. 혈액 가스 분석기는 또한, 전형적으로 추가적인 다른 파라미터, 예컨대 적어도 하나의 기본 대사 패널(BMP) 파라미터를 측정하도록 구성된다.
본원에 사용된 바와 같이, "기본 대사 패널 파라미터 분석"에서와 같이 용어 "기본 대사 패널"은 생화학적 혈액 파라미터, 특히 전해질, 즉 Na+, K+, Cl-, HCO3 -, 우레아, 크레아티닌, 글루코스(glu), Ca2+, 락테이트(lac) 및 총 빌리루빈(tBil)의 농도를 나타낸다.
실시예
시험관내 용혈 결정 및 전혈 샘플에서 측정된 칼륨 농도 교정
용혈은 WO 2017/085180 A1의 실시예에 기술된 바와 같은 다공성 미러 센서를 사용하여 측정하였다.
풀링된 공여체 전혈 샘플을 수득하고, 다공성 미러 센서를 사용하여 생체내 용혈(H1)을 결정하였다.
전체 용혈(H2)의 결정에 있어서, 시험관내 용혈의 발생을 혈액 샘플에서 모의 실험하였다.
완전한 용혈 샘플에 있어서, 용혈은 풀링된 전혈의 4 mL 분취량 중에 -80℃에서 30-40분 동안 냉동시킴으로써 유도하였다.
완전히 용혈된 전혈(100% HWB)을 제조하기 위한 프로토콜은 다음과 같다:
1) 한 진공관을 5-10회 거꾸로 뒤집어 완전히 균질화시켰다.
2) 4 mL 전혈(WB)을 Cryo-튜브 내로 피펫팅하고, 최소 30분 및 최대 40분 동안 -80℃ 냉동기에 넣었다.
3) Cryo-튜브를 물로 충전된 컵 안에 최소 15분 동안 (실온에서) 방치함으로써 상기 냉동된 샘플을 실온이 되게 하였다.
4) 샘플을 원심분리 튜브에 옮겼다.
5) 샘플을 1500 G에서 15분 동안 스피닝하였다.
6) 3 mL 일회용 피펫을 사용하여 상청액의 대략 80%를 30 mL 컵 안으로 분리하고, 용혈된 세포 찌꺼기는 원심분리 튜브 바닥에 두었다.
7) 0.5 mL를 주사기로 취하고, ctHb를 ABL90 혈액 분석기(Radiometer Medical ApS)에서 측정하였다.
8) WB의 나머지를 100 mL 비이커에 풀링하고, 컵을 소용돌이쳐서 균질화시켰다.
9) 샘플을 1 mL 주사기로 부드럽게 교반시킨 후, 약 0.5 mL WB를 취하고, ctHb의 측정을 위해 ABL90 내로 흡입시켰다.
샘플 중 요망되는 전체 용혈(H2)의 수준은 100% HWB와 풀링된 용혈되지 않은 전혈 샘플을 36.8 대 10,000의 특정 혼합비로 혼합함으로써 제조하였다. 모든 피펫팅은 역 피펫팅 기법을 사용하여 수행하였다.
전체 용혈 샘플을 나타내는 샘플의 제조는 하기와 같이 수행하였다:
1) 36.8 μL의 계산된 부피의 100% HWB를 HWB100에 대한 100 mL 컵 내로 피펫팅하였다.
2) 풀링된 WB를 균질화될 때까지 완만하게 진탕시키고, 10 mL 피펫 내로 1회 흡입한 후, HWB-샘플에 대한 혈액을 실제로 계량하였다.
3) 10 ml의 계산된 부피의 WB를 컵에 첨가하였다.
4) HWB100 용액을 컵에서 완만하게 진탕시킨 후, 이를 깨끗한 컵에 붓고 샘플이 다시 균질되게 하였다.
5) 10 mL 피펫 및 역 피펫팅을 이용하여, 3개의 원심분리 튜브를 각 9 mL HWB100으로 충전시켰다.
6) 튜브를 15분 동안 1500 G에서 원심분리하였다.
7) 나머지 WB 샘플을 여분의 용혈이 일어나지 않도록 조심스럽게 10 mL 주사기 내로 채웠다. 주사기에 2-3 mm 공기가 남아돌도록 플런지를 가압하여 샘플을 혼합하였다.
8) 용혈된 전혈(HWB) 샘플이 있는 주사기를 흡입전 대략 15분까지 테이블에 방치하였다; 이를 혈액 믹서에 넣고, 10 RPM에서 15-60분 동안 회전시킨 후, 흡입을 시작하였다.
용혈 전(TCK) 및 용혈 후(UKC) 샘플의 칼륨 수준을 ABL90 분석기에서 측정하였다.
결과는 하기 표 2에 요약하였다.
표 2에 사용된 약어는 하기 기술된다:
Claims (16)
- 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 분석하기 위한 시험관내 방법으로서,
a) 환자의 전혈 샘플을 채취한 후 1시간 이내에 환자의 전혈 샘플에서 생체내 용혈을 결정하는 단계;
b) 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기 위한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터 및 전체 용혈을 결정하는 단계; 및
c) 전체 용혈 및 생체내 용혈을 기반으로 하여 시험관내 용혈을 계산하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, d) 계산된 시험관내 용혈을 기반으로 하여 단계 b)에서 결정된 바와 같은 적어도 하나의 파라미터에 대한 값을 교정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 혈액 파라미터가 칼륨, 칼슘, 락테이트 데하이드로게나제 및 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 혈액 파라미터가 칼륨인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 c)가 전체 용혈 값으로부터 생체내 용혈에 대한 값을 감하는 것을 포함하는 계산을 수행하는 것을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 단계 d)가 적어도 하나의 추가의 혈액 파라미터의 값으로부터 시험관내 용혈을 기준으로 하는 팩터(factor)를 감하는 것을 포함하는 계산을 수행하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자의 전혈 샘플, 및 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기 위한 환자의 전혈 샘플이 본질적으로 동시에 생성되는 방법.
- - 입력 유닛; 및
- 처리 유닛을 포함하는 분석 장치로서,
상기 입력 유닛은 (i) 환자의 전혈 샘플의 생체내 용혈 데이터, 및 (ii) 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기 위한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터의 데이터 및 전체 용혈 데이터를 수신하도록 구성되며;
상기 처리 유닛은 상기 전체 용혈 데이터 및 상기 생체내 용혈 데이터를 기반으로 하여 시험관내 용혈 데이터를 계산하도록 구성되고;
상기 생체내 용혈 데이터는 환자의 전혈 샘플을 채취한 후 1시간 이내에 환자의 전혈 샘플에서 결정되는 것인,
분석 장치. - 제8항에 있어서, 처리 유닛이 계산된 시험관내 용혈 데이터를 기반으로 하여 적어도 하나의 혈액 파라미터 데이터의 값을 교정하도록 추가로 구성되는, 분석 장치.
- 제8항에 있어서, 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기 위한 환자의 전혈 샘플에서 전체 용혈을 결정하도록 구성된 측정 유닛을 추가로 포함하며;
입력 유닛은 측정 유닛으로부터 전체 용혈 데이터를 수신하도록 구성되는, 분석 장치. - 제8항에 있어서, 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하도록 구성된 디바이스를 추가로 포함하거나; 측정 유닛이 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하도록 추가로 구성되는, 분석 장치.
- 제8항에 있어서, 출력 디바이스를 추가로 포함하며;
출력 디바이스는 적어도 하나의 혈액 파라미터에 대해 교정된 값 및/또는 시험관내 용혈의 존재를 출력하도록 구성되는, 분석 장치. - 전혈 샘플을 분석하기 위한 시스템으로서,
- 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 분석 디바이스;
- 혈액 샘플에서 생체내 용혈을 결정하고, 생체내 용혈 데이터를 분석 디바이스에 전송하도록 구성된 원격 측정 유닛을 포함하며;
분석 디바이스의 입력 유닛은 원격 측정 유닛에 의해 결정되고 전송된 생체내 용혈 데이터를 수신하도록 구성되는, 시스템. - 제13항에 있어서, 전체 용혈을 결정하도록 구성되고/거나 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하도록 구성된 제2 원격 측정 유닛을 추가로 포함하는, 시스템.
- 분석 장치를 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램 요소가 저장되어 있는 컴퓨터 판독 가능 매체로서,
상기 컴퓨터 프로그램 요소는 처리 유닛에 의해 실행되는 경우, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성되며,
상기 분석 장치는
- 입력 유닛; 및
- 처리 유닛을 포함하고,
상기 입력 유닛은 (i) 환자의 전혈 샘플의 생체내 용혈 데이터, 및 (ii) 적어도 하나의 혈액 파라미터를 결정하기 위한 환자의 전혈 샘플에서 적어도 하나의 혈액 파라미터의 데이터 및 전체 용혈 데이터를 수신하도록 구성되며;
상기 처리 유닛은 상기 전체 용혈 데이터 및 상기 생체내 용혈 데이터를 기반으로 하여 시험관내 용혈 데이터를 계산하도록 구성되고;
상기 생체내 용혈 데이터는 환자의 전혈 샘플을 채취한 후 1시간 이내에 환자의 전혈 샘플에서 결정되는 것인,
컴퓨터 판독 가능 매체. - 삭제
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