KR102505164B1 - 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신경퇴행성 질환을 예방 및 치료할 수 있는 펩타이드 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 펩타이드는 v-SNARE 단백질과 알파시뉴클레인 응집체의 결합을 저해하여 알파시뉴클레인 응집체로 인한 신경 독성을 완화하므로, 파킨슨병 등 신경퇴행성 질환의 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 알파시뉴클레인 응집체로 인한 신경 독성을 완화하여 신경퇴행성 질환을 예방 및 치료할 수 있는 펩타이드에 관한 것이다. 구체적으로, v-SNARE 단백질과 알파시뉴클레인 응집체의 결합을 저해함으로써 파킨슨병 등의 신경퇴행성 질환 예방 및 치료효과를 나타내는 펩타이드 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환은 신경계의 한 부분 혹은 여러 부분에서 서서히 지속적으로 진행하는 신경세포의 사멸로 인한 병들을 통칭한다. 그 중, 특히 파킨슨병은 알츠하이머병 다음으로 유행하는 신경퇴행성 질환으로서, 60세 이상의 인구 1,000명 당 1명 내지 2명 정도의 비율로 발병한다. 그 대표적인 증상으로는 서동증(운동 느림), 안정 시 떨림, 근육 강직, 자세 불안정 등을 들 수 있다.
파킨슨병은 중뇌에 위치한 흑색질에서 도파민을 분비하는 신경세포가 원인 모르게 서서히 소실되어 가는 질환이다. 도파민은 운동 신경을 자극하거나 억제시킬 때 사용되며, 이러한 기능을 통하여 인간이 정상적으로 움직일 수 있도록 조절해 주는 역할을 수행한다. 신경세포에서 도파민이 생성되면 시냅스 소낭 (synaptic vesicle)이라는 운반체에 의해 신경세포의 말단으로 이동하여 저장된다. 이때 소낭에 들어있는 정보가 소실되지 않고, 표적 기관에 정확히 도달하여 융합하도록 핵심적으로 작용하는 것이 SNARE 단백질이다.
SNARE 단백질은 위치와 형태에 따라 크게 t-SNARE와 v-SNARE, 두 가지로 분류된다. t-SNARE는 syntaxin-1A와 SNAP-25라는 단백질로 이루어진 복합체로서, 신경세포의 원형질막 (plasma membrane)에 존재한다. v-SNARE는 synaptobrevin-2 또는 VAMP-2 (vesicle associated membrane protein)라 불리는 단백질로서, 신경소낭의 막에 존재하는 막 단백질이다. t-SNARE 단백질과 v-SNARE 단백질은 서로 4나선 복합체를 형성함으로서, 신경소낭의 막과 세포의 원형질막의 거리를 가깝게 유도하며, 이로 인해 신경소낭의 융합 및 신경전달이 일어나게 된다.
이와 같은 단백질 복합체로서 SNARE 단백질에 대한 상세한 작용기작과 응용에 대한 많은 연구가 진행되고 있으며, 현재까지 알려진 파킨슨병의 주요 요인은 알파시뉴클레인의 응집체 (alpha-synuclein oligomers)이다. 그러나 알파시뉴클레인 단백질의 비정상적인 응집체 및 유전자 돌연변이가 어떻게 신경 독성을 유도하는지에 대한 자세한 기작은 여전히 불명확하다.
알파시뉴클레인 응집체를 억제하기 위한 항체들이 개발되고 있으나 (한국 공개특허공보 10-2009-0041066 등), 이러한 항체들은 정상적인 알파시뉴클레인 단일체에도 결합하여 응집체에 특이적이지 않고, 뇌혈관장벽에 대한 낮은 투과율로 치료 효능의 한계가 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 알파시뉴클레인 응집체가 신경전달 과정에서 필수적인 v-SNARE 단백질에 결합하여 신경 독성을 나타내는 것을 확인하고, 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE 단백질의 결합을 저해하여 신경 독성을 완화하고 뇌혈관장벽에 대한 투과성이 높은 신규한 펩타이드를 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 알파시뉴클레인 응집체가 v-SNARE 단백질에 작용하여 신경 독성을 유발하는 메커니즘을 규명하고, 이를 완화하는 신규한 물질을 확보하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 v-SNARE 단백질과 알파시뉴클레인 응집체의 결합을 저해함으로써 파킨슨병 등 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료효과를 나타내는 펩타이드 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열 전체 또는 이의 일부로 이루어진 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 펩타이드는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 한다.
일 실시태양에서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤병, 루게릭병, 프리온 질환, 루이소체 치매, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 프리드라이히 운동실조증, 측두엽 간질, 및 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 펩타이드는 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE 단백질의 결합을 저해하는 것일 수 있다.
본 발명은, 서열번호 1의 아미노산 서열 전체 또는 이의 일부로 이루어진 펩타이드를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 2, 서열번호 3 또는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 신경퇴행성 질환 환자에게 서열번호 1의 아미노산 서열 전체 또는 이의 일부를 투여하여 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 신경퇴행성 질환 환자에게 서열번호 2, 서열번호 3 또는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 투여하여 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 펩타이드는 v-SNARE 단백질과 알파시뉴클레인 응집체의 결합을 저해하여 알파시뉴클레인 응집체로 인한 신경 독성을 완화하여, 파킨슨병 등 신경퇴행성 질환의 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a 및 1b는 형광공명에너지전달 (FRET)을 통해, 알파시뉴클레인 응집체 및 단량체의 SNARE 단백질 매개 소낭 막 융합 저해 여부를 확인한 결과이다.
도 2a 내지 2d는 알파시뉴클레인 단량체 및/또는 응집체가 v-SNARE 소낭의 뭉침 (클러스터링) 현상에 미치는 영향을 관찰한 결과이다.
도 3a 및 3b는 알파시뉴클레인 단량체 돌연변이 T44P/A89P가 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE간의 결합을 방해함으로써 알파시뉴클레인 응집체의 소낭 막 융합 저해를 완화시키는 것을 확인한 결과이다.
도 4a 및 4b는 v-SNARE 지질막에서 음전하를 가지는 PS (Phosphatidyl Serine)가 제거된 소낭에서 응집체와 v-SNARE간의 결합이 방해되어 알파시뉴클레인 응집체의 소낭 막 융합 저해가 완화된 것을 확인한 결과이다.
도 5a 및 5b는 알파시뉴클레인 단량체 돌연변이 T44P/A89P가 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE간의 결합을 방해한 경우 v-SNARE 소낭의 뭉침 (클러스터링)이 감소한 것을 관찰한 결과이다.
도 6a는 알파시뉴클레인의 C-말단 영역 (아미노산 서열 96-140) 및 인접 아미노산 (아미노산 서열 81-95)에서 유래한 본 발명의 펩타이드를 나타낸 모식도이다.
도 6b는 서열번호 2 내지 4의 펩타이드와 알파시뉴클레인 응집체 10nM를 함께 처리하여 소낭 융합의 회복 정도를 관찰한 결과이다.
도 6c는 알파시뉴클레인 응집체 없이 서열번호 2 내지 4의 펩타이드를 단독으로 처리하였을 때 소낭 융합의 회복 정도를 관찰한 결과이다.
도 6d는 SNARE 단백질이 없는 소낭(F)을 추가로 처리하였을 때 소낭 융합에 유의미한 차이를 보이지 않은 것을 확인한 결과이다.
도 2a 내지 2d는 알파시뉴클레인 단량체 및/또는 응집체가 v-SNARE 소낭의 뭉침 (클러스터링) 현상에 미치는 영향을 관찰한 결과이다.
도 3a 및 3b는 알파시뉴클레인 단량체 돌연변이 T44P/A89P가 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE간의 결합을 방해함으로써 알파시뉴클레인 응집체의 소낭 막 융합 저해를 완화시키는 것을 확인한 결과이다.
도 4a 및 4b는 v-SNARE 지질막에서 음전하를 가지는 PS (Phosphatidyl Serine)가 제거된 소낭에서 응집체와 v-SNARE간의 결합이 방해되어 알파시뉴클레인 응집체의 소낭 막 융합 저해가 완화된 것을 확인한 결과이다.
도 5a 및 5b는 알파시뉴클레인 단량체 돌연변이 T44P/A89P가 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE간의 결합을 방해한 경우 v-SNARE 소낭의 뭉침 (클러스터링)이 감소한 것을 관찰한 결과이다.
도 6a는 알파시뉴클레인의 C-말단 영역 (아미노산 서열 96-140) 및 인접 아미노산 (아미노산 서열 81-95)에서 유래한 본 발명의 펩타이드를 나타낸 모식도이다.
도 6b는 서열번호 2 내지 4의 펩타이드와 알파시뉴클레인 응집체 10nM를 함께 처리하여 소낭 융합의 회복 정도를 관찰한 결과이다.
도 6c는 알파시뉴클레인 응집체 없이 서열번호 2 내지 4의 펩타이드를 단독으로 처리하였을 때 소낭 융합의 회복 정도를 관찰한 결과이다.
도 6d는 SNARE 단백질이 없는 소낭(F)을 추가로 처리하였을 때 소낭 융합에 유의미한 차이를 보이지 않은 것을 확인한 결과이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료효과를 갖는 펩타이드 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
알파시뉴클레인은 여러 신경퇴행성 질환의 전형적 병리적 특징인 루이소체의 주요 구성성분이며, 병리학적 조건 하에서 알파시뉴클레인은 응집체를 형성하고 신경세포가 사멸에 이를 수 있는 독성을 나타내지만 이러한 응집체들이 어떻게 신경세포를 파괴하는지 그 자세한 기작은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
신경세포의 원형질막에 존재하는 t-SNARE 단백질과 신경소낭의 막에 존재하는 v-SNARE 단백질은 서로 4나선 SNARE 복합체를 형성함으로서 신경소낭의 막과 세포의 원형질막의 거리를 가깝게 유도하며, 이로 인해 신경소낭의 융합 및 신경전달이 일어난다.
본 발명에서는 알파시뉴클레인 응집체가 소량으로도 SNARE 복합체 형성에 의한 소낭 융합을 저해하는 반면, 응집체가 존재하지 않는 상태에서 정상적인 상태의 알파시뉴클레인 단량체는 소낭 융합을 방해하지 않는 것을 확인하였다.
구체적으로, 알파시뉴클레인 단량체를 v-SNARE를 포함하는 소낭에 섞고 관찰했을 때에는 소낭들이 적절히 퍼진 상태로 존재하였으나, 알파시뉴클레인 응집체를 넣게 되면 여러 소낭들이 한 데 뭉쳐 있는 클러스터가 관찰되는 것을 확인하였다. 즉, 알파시뉴클레인 응집체는 v-SNARE 단백질에 결합하여 신경소낭들을 뭉치게 하고, 신경세포 말단의 세포막에 있는 t-SNARE와 결합을 못하게 되어 이후에 일어나야 할 소낭 융합 과정이 억제되고 신경전달 과정 (도파민 방출작용)이 이루어지지 않는다.
상기의 실험 결과로부터 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE 단백질의 상호작용을 저해하는 물질이 파킨슨병 치료제로 사용될 수 있는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 알파시뉴클레인의 C-말단 영역 (아미노산 서열 96-140) 및 인접 아미노산 (아미노산 서열 81-95) 서열의 일부를 이용하여 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE 단백질과의 결합을 저해하는 특이적 블로킹 펩타이드들을 발명하였다.
본원에 사용된 용어 "신경퇴행성"은 신경세포 (nerve cell)가 정상상태에서 기능이 떨어진 상태로의 이행, 유전적인 기능 저하, 산발적인 기능 저하를 모두 포함하며, 신경계의 한 부분 혹은 여러 부분에서 서서히 끊임없이 진행하는 신경세포의 사멸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 신경퇴행성 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여에 의해 신경퇴행성 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 분말, 과립, 정제, 피복정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 현탁액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 좌약, 관장제, 에멀전제, 페이스트제(pastes), 연고제, 크림제, 로션제, 산제, 분무제 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1] 알파시뉴클레인 응집체에 의한 SNARE 단백질 매개 소낭 막 융합 저해효과 확인
PC (Phosphatidyl Choline) 71%, 콜레스테롤 20%, PS (Phosphatidyl Serine) 7%, 형광염료 2%의 조성으로 인공 소낭을 만들고, 소낭의 막에 t-SNARE와 v-SNARE 단백질을 각각 넣어 두 종류의 소낭을 제작하였다. 이 두 종류의 소낭이 10nm 이하의 거리로 가까워졌을 때 형광공명에너지전달 현상(Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET)이 일어날 수 있도록 두 종류의 소낭에 서로 다른 형광염료 (DiI 및 DiD)를 넣었다. 즉, t-SNARE 단백질을 넣은 소낭과, v-SNARE 단백질을 넣은 소낭이 10nm 이하의 거리로 가까워져 지질막이 섞이면 형광염료도 같이 섞이게 되어 FRET에 따른 형광이 발생하고, 이로써 막 융합을 확인할 수 있다.
알파시뉴클레인 응집체 및 단량체가 SNARE 단백질 매개 소낭 막 융합을 저해하는 것을 확인하기 위하여 하기의 조건으로 FRET을 이용한 관찰을 진행하였으며, 시간의 변화에 따른 두 종류 소낭 간의 FRET 신호 변화를 도 1a에 나타내었고, 상대적인 소낭 융합 정도를 도 1b에 나타내었다.
두 종류의 소낭을 섞고 (지질 농도 10μM씩) 560nm 파장의 빛을 조사하면, 두 SNARE 단백질이 만나서 복합체를 형성하고 지질막이 융합되어, 이를 690nm 파장의 형광세기 관찰로 확인할 수 있으며, 알파시뉴클레인 단량체 또는 응집체를 처리하지 않은 경우 (도 1의 T-V)의 소낭 융합 정도를 기준 (100%)으로 설정하였다 (도 1b).
v-SNARE 소낭에 알파시뉴클레인 응집체 10nM을 10분 인큐베이션한 후, t-SNARE 소낭을 섞게 되면 알파시뉴클레인 응집체에 의하여 지질막 융합 정도가 약 50% 정도 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 알파시뉴클레인 단량체 200nM, 500nM, 850nM을 v-SNARE 소낭과 섞어서 10분 인큐베이션한 후 알파시뉴클레인 응집체 10nM과 t-SNARE 소낭을 넣게 되면, 단량체의 농도가 증가할수록 응집체가 SNARE 단백질 매개 지질막 융합을 저해하는 효과가 더욱 커지는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터, 알파시뉴클레인 응집체는 소량으로도 SNARE 단백질 매개 소낭 막 융합을 저해하며, 이와 같이 신경전달을 저해하는 병리적 효과는 알파시뉴클레인 단량체가 있을 때 단량체의 농도에 의존적으로 더욱 증가하는 것을 알 수 있었다.
[실시예 2] 알파시뉴클레인 응집체에 의한 v-SNARE 소낭의 뭉침 (클러스터링) 확인
알파시뉴클레인 응집체에 의한 v-SNARE 소낭의 뭉침을 확인하기 위해서 소낭과 알파시뉴클레인의 혼합물을 초저온전자현미경을 통해 관찰하였다.
v-SNARE 소낭만을 단독으로 관찰한 경우, 각 소낭들이 어느 정도 거리를 두고 퍼져있었으며 (도 2a), 알파시뉴클레인 단량체를 섞은 경우에도 v-SNARE 소낭들은 적절히 퍼져있었다 (도 2b). 그러나 알파시뉴클레인 응집체를 섞은 경우 여러 개의 소낭들이 뭉친 클러스터를 관찰하였고 (도 2c), 알파시뉴클레인 단량체와 응집체를 v-SNARE 소낭에 같이 넣은 경우에는 응집체만 넣었을 때보다 더 많은 수의 소낭들이 뭉치고 소낭들 간의 막이 더욱 타이트하게 붙어있는 것을 확인하였다 (도 2d).
즉, 알파시뉴클레인 응집체는 v-SNARE에 결합하고 신경소낭들을 뭉치게 만들어 신경 세포 말단의 t-SNARE와 결합하지 못하게 함으로써 소낭 융합 및 신경전달을 저해하며, 이러한 현상은 알파시뉴클레인 단량체가 함께 존재할 때 더욱 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 3] 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE간의 결합을 방해하였을 때 SNARE 단백질 매개 소낭 막 융합 저해효과 확인
알파시뉴클레인 응집체가 v-SNARE 소낭을 뭉치게 하여 이후 일어날 수 있는 t-SNARE 소낭과의 결합을 방해하는 것을 확인하였으므로, 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE간의 결합을 막았을 때 상기의 신경 독성 효과가 경감되는지를 실시예 1과 같은 FRET 관찰을 통해 다음과 같이 확인하였다.
지질막에 결합하지 못하고, v-SNARE 단백질과 결합할 수 있는 알파시뉴클레인 단량체 돌연변이 T44P/A89P를 만들었고, 시험관 수준에서 지질막 융합 실험을 수행하였다. 그 결과, T44P/A89P는 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE의 결합을 경쟁적으로 방해하여 알파시뉴클레인 응집체의 효과를 감소시키고, 지질막 융합 정도를 회복시켰다 (도 3a 및 3b).
또한, 알파시뉴클레인이 결합할 수 없도록 v-SNARE 지질막에서 음전하를 가지는 PS (Phosphatidyl Serine)가 제거된 소낭을 만들어, 알파시뉴클레인 단량체와 응집체를 v-SNARE 소낭에 처리한 결과, 마찬가지로 알파시뉴클레인 응집체의 효과가 감소되고, 지질막 융합 정도가 회복되었다 (도 4a 및 4b).
즉, v-SNARE와 알파시뉴클레인 응집체의 결합을 저해하는 경우, 알파시뉴클레인 응집체의 병리적 효과를 감소시킬 수 있는 것을 확인하였다.
[실시예 4] T44P/A89P에 의한 알파시뉴클레인 응집체의 소낭 뭉침 효과 경감 확인
v-SNARE에는 결합할 수 있고, 소낭의 지질막에는 결합할 수 없는 알파시뉴클레인 단량체 돌연변이 T44P/A89P에 의해 알파시뉴클레인 응집체가 소낭을 뭉치게 하는 효과 또한 감소되는지 확인하기 위해 형광 상관 분광학 실험을 수행하였고, 초저온전자현미경을 통해 소낭의 모양을 관찰하였다. 도 5a에 나타낸 바와 같이, 알파시뉴클레인 응집체 10nM을 섞은 v-SNARE 소낭은 뭉침에 의해 움직이는 단위의 크기가 커지고, 그 결과 디퓨전 (diffusion) 시간 (30ms)이 소낭 단독 측정군 (14ms)에 비해 2배 정도 증가한 반면, T44P/A89P를 알파시뉴클레인 응집체와 함께 v-SNARE 소낭과 인큐베이션한 경우에는 소낭의 뭉침이 감소하여 소낭을 단독으로 측정했을 때와 비슷한 수준까지 디퓨전 시간이 회복되었다.
T44P/A89P와 알파시뉴클레인 응집체를 v-SNARE 소낭과 섞고 초저온 전자현미경을 통해 확인했을 때 실시예 2에서 보였던 뭉침은 사라지고, 소낭 간의 반발력이 있는 것처럼 조금씩 공간이 떨어진 것을 확인할 수 있었다 (도 5b). 상기 결과는 v-SNARE에 결합할 수 있어서 알파시뉴클레인 응집체의 결합을 경쟁적으로 저해할 수 있는 물질이, 알파시뉴클레인 응집체의 독성을 억제하는 치료 효과가 있다는 것을 보여준다.
[실시예 5] 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE 간의 상호작용을 방해하는 합성 펩타이드 동정
v-SNARE 결합자리에 알파시뉴클레인 응집체와 경쟁하여, 결과적으로 응집체와 SNARE 단백질의 결합을 방해하는 작은 펩타이드 저해제를 만들고자 하였다.
도 6a 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 알파시뉴클레인의 C-말단 영역 (아미노산 서열 96-140) 및 인접 아미노산을 포함하는 서열번호 1의 일부를 이용하여, v-SNARE와 알파시뉴클레인 응집체의 결합을 블로킹하는 작은 합성 펩타이드를 디자인하였다.
| 번호 | 위치 | 서열 |
| 서열번호 1 | α-Syn 81-140 | TVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQE GILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA |
| 서열번호 2 (CFα1) |
α-Syn 81-110 | TVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQE |
| 서열번호 3 (CFα2) |
α-Syn 96-125 | KKDQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAY |
| 서열번호 4 (CFα3) |
α-Syn 111-140 | GILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA |
서열번호 2 (CFα1), 서열번호 3 (CFα2) 및 서열번호 4 (CFα3)의 펩타이드가 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE간의 결합을 저해하는지를 실시예 1과 같은 FRET 관찰을 통해 확인하였다.
도 6b에 나타낸 바와 같이, 알파시뉴클레인 응집체 10nM를 처리했을 때 소낭의 융합이 저해되었으나, 서열번호 2 내지 4의 펩타이드를 함께 처리한 경우 소낭 융합이 회복되었으며, 특히 서열번호 3의 펩타이드가 가장 효율적으로 v-SNARE와 알파시뉴클레인 응집체의 결합을 저해하여 소낭의 융합 과정을 회복하였다.
반면, 도 6c에 나타낸 바와 같이 알파시뉴클레인 응집체가 존재하지 않는 조건에서 상기 펩타이드 단독으로는 소낭 융합과정에 거의 영향을 미치지 못하였다. 또한 도 6d에 나타낸 바와 같이, SNARE 단백질이 없는 소낭 (F)을 추가로 첨가하여 비교한 결과 소낭 융합에 유의미한 차이를 보이지 않아, 서열번호 2 내지 4의 펩타이드는 소낭의 지질막이 아니라 v-SNARE 단백질에 결합하는 것을 알 수 있었다.
상기 결과를 통해 본 발명의 펩타이드가 v-SNARE 단백질에 결합하여 알파시뉴클레인 응집체가 소낭 융합을 저해하는 작용을 완화시킴으로써, 신경전달을 저해하는 병리적 효과를 감소시킬 수 있는 것을 확인하였다.
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<220>
<223> alpha-Syn 81-140
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Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys
1 5 10 15
Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly Ile
20 25 30
Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro
35 40 45
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Gly Ile Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
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Met Pro Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala
20 25 30
Claims (12)
- 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용이고,
상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤병, 루게릭병, 프리온 질환, 루이소체 치매, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 프리드라이히 운동실조증, 측두엽 간질, 및 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 삭제
- 제5항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병인 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE 단백질의 결합을 저해하는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤병, 루게릭병, 프리온 질환, 루이소체 치매, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 프리드라이히 운동실조증, 측두엽 간질, 및 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 삭제
- 제9항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병인 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 펩타이드는 알파시뉴클레인 응집체와 v-SNARE 단백질의 결합을 저해하는 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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