KR102500124B1

KR102500124B1 - 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민모노푸마르산염의 제조법

Info

Publication number: KR102500124B1
Application number: KR1020227030825A
Authority: KR
Inventors: 이사오 오오이; 마코토 이와타
Original assignee: 닛뽕 케미파 가부시키가이샤; 재팬 소파루심 가부시키가이샤
Priority date: 2017-12-27
Filing date: 2018-12-26
Publication date: 2023-02-14
Anticipated expiration: 2038-12-26
Also published as: KR20220127369A; CN111527067B; JPWO2019131695A1; KR102443292B1; CN111527067A; JP7227925B2; WO2019131695A1; KR20200096598A

Abstract

포르밀화, 탈보호 반응에 의한 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드의 제조 방법 및 술포닐화 등에 의한 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민모노푸마르산염의 제조에 관한 것이다.

Description

1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민모노푸마르산염의 제조법 {PRODUCTION METHOD FOR 1-[5-(2-FLUOROPHENYL)-1-(PYRIDIN-3-YLSULFONYL)-1H-PYRROL-3-YL]-N-METHYLMETHANAMINE MONOFUMARATE}

본 발명은, 산 분비 억제약인 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민모노푸마르산염 및 그 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 식으로 나타내는 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민모노푸마르산염 (이하, 보노프라잔푸마르산염) 은, 칼륨 이온 경합형 애시드 블로커이고, 칼륨 이온의 H＋, K±ATPase 에 대한 결합을 저해하고, 위산 분비를 억제하므로, 위·십이지장 궤양 등의 치료나 예방, 헬리코박터·파일로리 제균시의 위 내 pH 조정에 사용되고 있다. 보노프라잔푸마르산염은 기존의 프로톤 펌프 인히비터와 비교하여, 산에 대해 안정적이고, 유효 농도에 대한 도달이 빠르고, 복용으로부터 작용 발현까지가 빨라 위산을 장시간에 걸쳐서 강하게 억제하는 것이 알려져 있다.

[화학식 1]

보노프라잔푸마르산염의 제조 방법에 대해서는, 예를 들어 특허문헌 1 에는, 합성 중간체인 피롤-3-카르복시알데히드 유도체에 대해, 하기 식으로 나타내는 시아노 화합물로부터 피롤체를 거쳐 합성하는 방법이 개시되어 있다.

[화학식 2]

이 방법에서는 [2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (a) 를 원료로 하고 있다. 이 원료는, 특허문헌 2 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있는 것이 기재되어 있고, 브롬화 2-플루오로페나실로부터 말로노니트릴의 반응에 의해 합성하는 것이 개시되어 있다. 또, 브롬화 2-플루오로페나실은, 일반 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것이 기재되어 있다. 구체적인 기재는 없지만, 예를 들어 아세트산 중에서 브롬과 반응시키는 방법 (비특허문헌 1) 이나, 염화알루미늄의 존재하, 브롬과 반응시키는 방법 등이 알려져 있다 (비특허문헌 2). 원료의 합성에 2 공정을 필요로 하기 때문에, 목적 화합물의 제조에 많은 공정이 필요하게 된다. 또 이들 반응에서는, 독성이나 환경에 대한 영향이 우려되는 말로노니트릴이나 부식성, 자극성이 강한 브롬을 필요로 하므로, 보다 인체 및 환경에 대한 안전을 배려한 제조 방법이 요구된다. 또, 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드는, 원료로부터 수율 53 ％ ∼ 60 ％ 로 합성되고 있고, 수율의 개선도 요구된다.

따라서, 인체나 환경에 대한 영향이 적고, 보다 짧은 공정이고 수율이 좋은 제조 방법이 요구된다.

일본 특허공보 제5819494호 일본 특허공보 제3140818호

Organic Synthesis, Coll, Vol. 1, 127 (1941) Organic Synthesis, Coll, Vol. 2, 480 (1943) Synthesis, 49(16), 3692-3699 ; 2017 Journal of Organic Chemistry, 75(9), 3109-3112 ; 2010

본 발명은, 보노프라잔푸마르산염의 제조에 있어서의 합성 중간체 피롤-3-카르복시알데히드 유도체의 제조법 및 당해 유도체를 사용한 신규 보노프라잔푸마르산염의 공업적 제조법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 예의 검토를 실시한 결과, 입수 용이한 플루오로요오드벤젠과 피롤에 의한 커플링 반응, 및 피롤 고리 상 질소 원자의 적절한 보호에 의한 위치 선택적인 포르밀화 반응을 사용함으로써 피롤-3-카르복시알데히드 유도체를 고수율로 또한 간편하게 제조하는 방법을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉

[1] 본 발명은, 하기 일반식 (I),

[화학식 3]

로 나타내는 피롤 유도체에 있어서, 피롤 고리의 질소 원자에 보호기를 도입하고,

하기 식 (II) :

[화학식 4]

(식 중, P 는 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 N 보호 피롤 유도체를 얻고, 추가로 포르밀화에 의해 하기 식 (III)

[화학식 3]

으로 나타내는 피롤-3-카르복시알데히드 유도체를 얻고, 추가로 탈보호 반응에 의해 하기 식 (IV)

[화학식 4]

로 나타내는 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드의 제조 방법에 관한 것이다.

[2] 또 본 발명은, 상기 P 로 나타내는 보호기가, 실릴계 보호기인 상기 [1] 에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.

[3] 또 본 발명은, 상기 P 로 나타내는 보호기가, 트리이소프로필실릴기인 상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.

[4] 또 본 발명은, 상기 일반식 (I) 의 피롤 유도체가,

하기 식 (V) :

[화학식 5]

(식 중, L 은 탈리기를 나타낸다) 로 나타내는 오르토플루오로벤젠 유도체를, 금속 촉매 존재하, 피롤과 반응시킴으로써 얻어진 것인 상기 [1] ∼ [3] 에 기재된 화합물 (I) 의 제조 방법에 관한 것이다.

[5] 또 본 발명은, 상기 금속 촉매가 팔라듐 촉매인 상기 [4] 에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.

[6] 또 본 발명은, 상기 제조 방법에 의해 얻어진 일반식 (IV) 로 나타내는 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드를, 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하, 피리딘-3-술포닐클로라이드 또는 그 염과 반응시키고,

하기 식 (VI) :

[화학식 6]

으로 나타내는 피롤 유도체를 얻고, 추가로 메틸아민과 축합시킨 후, 환원 반응에 의해, 하기 식 (VII) :

[화학식 7]

로 나타내는 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민의 제조 방법에 관한 것이다.

[7] 또 본 발명은, 상기 제조 방법에 의해 얻어진 일반식 (VII) 의 화합물과 푸마르산에 의한 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민모노푸마르산염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 피롤이나 2-플루오로요오드벤젠 등의 입수 용이한 원료를 사용하고, 저가이고 단시간 또한 짧은 공정이고 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드를 양호한 수율 (70 ％ 이상) 로 얻는 것이 가능하고, 종래법보다 경제성 및 생산성이 높아 공업적 생산에 적합하다. 또한 천이 금속 촉매의 사용에 관해서도 극소량으로 억제하고, 또한 상류 공정에서 사용함으로써, 보다 최종물에 대한 금속 불순물 잔류에 대한 우려를 저감하는 것이 가능하다.

이하, 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명한다.

상기 일반식 (V) 중, L 로 나타내는 탈리기로는, 염소, 브롬, 요오드의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기나 트리플루오로메탄술포닐옥시기와 같은 저급 알칸술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기나 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (II) 및 (III) 중, P 로 나타내는 피롤 고리 질소 보호기로는, 실릴계 보호기 혹은 알킬계 보호기, 헤테로아릴계 보호기, 아실계 보호기, 카르바메이트계 보호기 등을 들 수 있고, 실릴계 보호기로는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기 등을 들 수 있다.

알킬계 보호기로는 알릴기, 디메톡시메틸기, 디에톡시메틸기, tert-부틸기, 트리페닐메틸기, 벤질기, 4-메톡시벤질기 등을 들 수 있다.

헤테로아릴계 보호기로는 2-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라질기, 2-피리미딜기, 2-트리아질기를 들 수 있다.

카르바메이트계 보호기로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, tert-아밀옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-클로로벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, p-페닐아조벤질옥시카르보닐기, p-메톡시페닐아조벤질옥시카르보닐기, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐기, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐기, p-비페닐이소프로필옥시카르보닐기, 디이소프로필메틸옥시카르보닐기, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.

또, 그 밖의 보호기로서 메탄술포닐기 등의 알킬술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기, 아세틸기 등의 알킬아실기, 벤조일기 등의 아릴아실기를 사용할 수 있다.

이들 보호기 중, 보호기로는 수율 등의 점에서 실릴계 보호기가 바람직하고, 특히 바람직하게는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 트리이소프로필실릴기이다.

본 발명에 있어서, 화합물 (V) 로부터 화합물 (I) 을 얻는 반응에 있어서 사용되는 금속 촉매로는, 니켈 촉매나 팔라듐 촉매 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 니켈 촉매로는, 비스(1,5-시클로옥타지에닐)니켈 등의 0 가의 니켈 촉매, 니켈클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)니켈클로라이드 등의 2 가의 니켈 촉매 등을 들 수 있고, 필요에 따라 트리페닐포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, Xantphos, 비스[2-(디페닐포스피노)페닐]에테르 (이하, DPEPhos), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (이하, (±)-BINAP) 등의 포스핀 배위자, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 등을 첨가할 수 있다.

본 발명에 사용되는 팔라듐 촉매로는, 팔라듐 탄소, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 등의 0 가의 팔라듐 촉매 혹은 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, (디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀))팔라듐 등의 2 가의 팔라듐 촉매를 들 수 있고, 필요에 따라 트리페닐포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, Xantphos, DPEPhos, (±)-BINAP 등의 포스핀 배위자 등을 첨가할 수 있다.

본 발명에 사용되는 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소칼륨, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 (이하, LDA), 리튬헥사메틸디실라지드 (이하, LiHMDS), 에틸마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등의 금속 염기 등을 첨가할 수 있다.

본 발명에 있어서의 보노프라잔푸마르산염의 제조에 있어서의 합성 중간체 피롤-3-카르복시알데히드 유도체의 제조법 및 당해 유도체를 사용한 보노프라잔푸마르산염의 제조법을 다음에 나타낸다.

[화학식 10]

(화합물 (I) 의 제조)

화합물 (I) 은 비특허문헌 3 이나 비특허문헌 4 에 기재된 크로스 커플링 반응 등에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 네기시 커플링 반응을 사용함으로써 할로겐화되어 있지 않은 무치환의 피롤을 사용할 수 있고, 질소 또는 아르곤 등의 불활성 가스 분위기하 1 ∼ 3 당량의 전술한 염기, 바람직하게는 금속 염기, 보다 바람직하게는 수소화나트륨의 디에틸에테르, 시클로프로필메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 4-메틸테트라하이드로피란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 등의 용매 현탁액에 1 ∼ 3 당량의 피롤/상기 용매의 용액을 -10 ℃ ∼ 실온에서 적하하고 10 분 ∼ 1 시간 교반한 후, 1 ∼ 3 당량의 할로겐화아연 (염화아연, 브롬화아연) 등의 무기 아연, 디피발로일아연 등의 유기 아연 (바람직하게는, 할로겐화아연, 특히 바람직하게는 염화아연) 을 첨가하고 실온에서 10 분 ∼ 1 시간 교반한다. 다음으로, 1 ∼ 3 당량의 화합물 (V), 0.0001 ∼ 1.0 당량 (바람직하게는 0.001 ∼ 0.003 당량) 의 팔라듐 등의 상기 촉매와 0.0001 ∼ 1.0 당량 (바람직하게는 0.001 ∼ 0.003 당량) 의 상기 포스핀 배위자를 첨가하고, 실온 ∼ 150 ℃ (바람직하게는 90 ∼ 130 ℃) 에서 5 분 ∼ 24 시간 반응시킴으로써 화합물 (I) 을 제조할 수 있다.

(화합물 (II) 의 제조)

화합물 (II) 는 화합물 (I) 에 보호기를 도입함으로써 제조할 수 있고, 보호기의 도입은 선택하는 보호기에 따라 제조 방법은 상이한데, 일반 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어 실릴계의 보호기의 도입에 있어서는, 1 ∼ 1.5 당량의 전술한 염기, 바람직하게는 금속 염기, 보다 바람직하게는 수소화나트륨의 디에틸에테르, 시클로프로필메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 4-메틸테트라하이드로피란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매 혹은 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 에테르류 등의 용매 현탁액에, 화합물 (I) 을 -10 ℃ ∼ 실온에서 적하한 후, 크라운에테르나 테트라에틸렌디아민, 디메틸이미다졸리디논 등의 금속 킬레이트제, 바람직하게는 디메틸이미다졸리디논을 첨가하고, 이어서 1 ∼ 1.5 당량의 보호기 도입 시약을 적하하고 5 분 ∼ 3 시간 반응시킴으로써, 화합물 (II) 를 제조할 수 있다.

또, 카르바메이트계 보호기를 도입하는 경우에는, 카르바메이트계 보호기의 종류에 따라 반응 조건은 상이한데, 예를 들어 화합물 (I) 에 대해 tert-부톡시카르보닐 (Boc 기), tert-아밀옥시카르보닐 (Aoc 기) 혹은 벤질옥시카르보닐 (Z 기), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기 등을 도입하는 경우에는, 디옥산, 디옥산/물, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 존재하, 디-tert-부틸디카보네이트 ((Boc)₂O) 나 tert-부톡시카르보닐클로라이드, 벤질옥시카르보닐클로라이드, tert-아밀옥시카르보닐클로라이드, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐클로라이드, 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드, tert-부톡시카르보닐아지드, 벤질옥시카르보닐아지드 등의 일반 공지된 Boc 기 등의 도입 시약 1 ∼ 1.5 당량을 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서 5 분 ∼ 10 시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(화합물 (III) 의 제조)

화합물 (III) 은 일반 공지된 포르밀화 반응, 예를 들어 Vilsmeier 반응이나 Rieche 반응, Daff 반응, Reimer-Tiemann 반응 등에 의해 제조할 수 있고, 예를 들어 Vilsmeier 반응에서는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸포름아닐리드 (MFA), N-포르밀모르폴린, N,N-디이소프로필포름아미드 등의 N,N-2 치환 포름아미드와 옥시염화인, 염화옥살릴, 염화티오닐, 트리페닐포스핀-브롬, 헥사클로로트리포스파자트리엔 등의 산 염화물로부터 Vilsmeier 시약 ((클로로메틸렌)디메틸이미늄클로라이드) 을 조제 또는 시판품을 구입하고, 이것과 화합물 (II) 를 용매, 예를 들어 옥시염화인 ; 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 등의 할로겐화탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소류 ; 테트라하이드로푸란, 테트라메틸하이드로피란, 디옥산 등의 에테르류 또는 아세트산에틸, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매 혹은 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 에테르계 용매, 방향족 탄화수소류, 비프로톤성 극성 용매 혹은 이들의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 테트라메틸하이드로피란 중, 0 ∼ 100 ℃ (바람직하게는 40 ∼ 80 ℃) 에서 0.5 ∼ 12 시간 교반 후 반응시킴으로써, 화합물 (III) 을 제조할 수 있다.

(화합물 (IV) 의 제조)

화합물 (IV) 는 화합물 (III) 의 탈보호 반응으로부터 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 보호기에 따라 상이한데, 일반 공지된 방법을 사용할 수 있고, 예를 들어 보호기가 실릴계 보호기인 경우에는, 테트라하이드로푸란 등의 용액 중 -10 ℃ ∼ 실온에서 테트라부틸암모늄플루오라이드나 HF 피리딘 착물, HF 트리에틸아민 착물 등의 불소원을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또, 염산이나 트리플루오로아세트산 등의 산성 조건하, 수산화나트륨 수용액 등의 염기성 조건하에서도 동일하게 실릴계 보호기의 탈보호 반응이 진행되고, 화합물 (IV) 를 제조할 수 있다. 탈보호 시약은 화합물 (III) 에 대해 3 ∼ 10 당량 (바람직하게는 5 당량) 의 수산화나트륨 수용액을 사용할 수 있다.

또, 카르바메이트계의 보호기의 경우에는, 카르바메이트계 보호기의 종류에 따라 반응 조건은 상이한데, 일반 공지된 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들어 수소 분위기하, 팔라듐흑, 팔라듐탄소 등의 존재하, 접촉 환원에 의해, 혹은 아세트산/브롬화수소, 트리플루오로아세트산, 염산/유기 용매 등을 보호기에 맞추어 적절히 선택함으로써 실시할 수 있다.

또 화합물 (IV) 는 화합물 (II) 로부터 화합물 (III) 을 단리하지 않고 원 포트의 조작으로 제조할 수 있다. 이 경우, 상기 화합물 (II) 로부터 화합물 (III) 의 반응 종료 후, 반응계 중에 상기 탈보호를 위한 시약을 첨가함으로써 실시할 수 있다.

또 화합물 (IV) 는, 화합물 (I) 로부터 화합물 (II), 화합물 (III) 을 단리하지 않고 원 포트의 조작으로 제조할 수도 있고, 예를 들어 상기 화합물 (III) 의 제조에 있어서의 반응 종료 후, 그 반응계에 상기 화합물 (IV) 의 제조에 있어서의 반응 시약을 첨가하고, 반응 종료 후, 추가로 반응계에 상기 탈보호 반응을 위한 시약을 첨가하고, 동일하게 반응시킴으로써, 화합물 (IV) 를 제조할 수 있다. 어느 제조에 있어서의 시약의 양 (量) 관계는, 상기와 동일한 양을 사용할 수 있다.

(화합물 (VI) 의 제조)

1 ∼ 1.5 당량의 수소화나트륨/테트라하이드로푸란의 현탁액에 -10 ℃ ∼ 실온에서 화합물 (IV) 의 테트라하이드로푸란 등의 용액을 적하하여 첨가하고, 0.5 ∼ 1 시간 교반한 후, 추가로 크라운에테르나 테트라메틸에틸렌디아민, 디메틸이미다졸리디논 등의 금속 킬레이트제의 존재하, -10 ℃ ∼ 실온에서 0.5 ∼ 1 시간 교반하고, 계속해서 피리딘-3-술포닐클로라이드를 첨가하고, 0 ℃ 에서 0.5 시간 교반한다. 추가로 피리딘-3-술포닐클로라이드를 첨가하고, -10 ℃ ∼ 실온에서 0.5 ∼ 1 시간 교반함으로써, 화합물 (VI) 을 제조할 수 있다.

또 화합물 (VI) 은, 화합물 (IV) 의 디클로로메탄이나 아세토니트릴 등의 용액 중, 0 ℃ ∼ 실온에서 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필아민 등의 염기, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘-3-술포닐클로라이드를 첨가하고 실온 ∼ 100 ℃ 에서 0.5 ∼ 12 시간 교반함으로써 제조할 수 있다.

(화합물 (VII) 의 제조)

화합물 (VI) 의 메탄올 등의 용액에 0 ℃ ∼ 실온에서 메틸아민의 메탄올 등의 용액을 적하하여 첨가하고, 0.5 ∼ 1 시간 교반하고, 이것을 0 ℃ ∼ 실온에서 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 1 ∼ 3 당량 첨가하고, 0.5 ∼ 1 시간 반응시킴으로써, 화합물 (VII) 을 얻을 수 있다.

(보노프라잔푸마르산염의 제조)

화합물 (VII) 의 아세트산에틸, 메탄올 등의 용액에 0 ℃ ∼ 실온에서 푸마르산의 메탄올 등의 용액을 첨가하고, 0.5 ∼ 1 시간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 필요에 따라 메탄올/물로 재결정함으로써, 보노프라잔푸마르산염을 제조할 수 있다.

실시예

이하에 실시예, 비교예 및 시험예에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤의 제조

수소화나트륨 (60 ％ 유동 파라핀에 분산, 1.2 g, 30.0 mmol) 과 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 의 현탁액에 빙랭하 피롤 (2.1 ㎖, 30.0 mmol) 을 적하하고 0.5 시간 교반한 후, 염화아연 (4.1 g, 30.0 mmol) 을 첨가하고 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 계속해서 아세트산팔라듐 (11 ㎎, 0.05 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (15 ㎎, 0.05 mmol) 및 1-플루오로-2-요오드벤젠 (1.1 ㎖, 10.0 mmol) 을 첨가하고 탈기 후, 60 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각시키면서 물을 적하하고, 불용물을 여과한 후, 아세트산에틸로 분액하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하고 다시 추출한 후, 유기층을 합하고 포화 식염수로 세정하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (1.18 g, 수율 74 ％) 을 얻었다.

실시예 2

2-(2-플루오로페닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤의 제조

수소화나트륨 (60 ％ 유동 파라핀에 분산, 64 ㎎, 1.61 mmol) 과 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 의 현탁액에 빙랭하 2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤 (172 ㎎, 1.07 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 용액을 적하하고 0.5 시간 교반한 후, 15-크라운-5-에테르 (0.32 ㎖, 1.61 mmol) 를 첨가하고 0 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 계속해서 트리이소프로필실릴클로라이드 (0.35 ㎖, 1.61 mmol) 를 적하하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 0 ℃ 까지 냉각시키고 물을 적하하고 아세트산에틸로 분액하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하고 다시 추출한 후, 유기층을 합하고 포화 식염수로 세정하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 실리카 겔 칼럼으로 정제하고 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (272 ㎎, 수율 80 ％) 을 얻었다.

실시예 3

5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드의 제조

2-(2-플루오로페닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤 (100 ㎎, 0.32 mmol) 의 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 용액에 빙랭하 Vilsmeier 시약 (123 ㎎, 0.96 mmol) 을 첨가하고 40 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후에 수산화나트륨 수용액 (1.0 M, 3 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 6 시간 교반하고, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하고 다시 추출한 후, 유기층을 합하고 포화 식염수로 세정하였다. 실리카 겔 칼럼으로 정제하고 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (48 ㎎, 수율 80 ％) 을 얻었다.

실시예 4

5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드의 제조

수소화나트륨 (60 ％ 유동 파라핀에 분산, 1.2 g, 30.0 mmol) 과 4-메틸테트라하이드로피란 (10 ㎖) 의 현탁액에 빙랭하 피롤 (2.1 ㎖, 30.0 mmol) 을 적하하고 0.5 시간 교반한 후, 염화아연 (4.1 g, 30.0 mmol) 을 첨가하고 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 계속해서 아세트산팔라듐 (11 ㎎, 0.05 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (15 ㎎, 0.05 mmol) 및 1-플루오로-2-요오드벤젠 (1.1 ㎖, 10.0 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각시키면서 28 ％ 암모니아수를 적하하고, 불용물을 여과한 후, 아세트산에틸로 분액하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤을 미정제 생성물로서 얻었다.

수소화나트륨 (60 ％ 유동 파라핀에 분산, 600 ㎎, 15 mmol) 과 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 및 디메틸이미다졸리디논 (2 ㎖) 의 현탁액에 얻어진 2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤의 미정제 생성물의 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 용액을 빙랭하 적하하고 0.5 시간 교반하였다. 계속해서 트리이소프로필실릴클로라이드 (3.2 ㎖, 15 mmol) 를 적하하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 0 ℃ 까지 냉각시키면서 물을 적하하고 아세트산에틸로 분액하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 헵탄과 물로 다시 분액 조작을 실시하고 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 2-(2-플루오로페닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤을 미정제 생성물로서 얻었다.

얻어진 2-(2-플루오로페닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤의 미정제 생성물의 디클로로메탄 (50 ㎖) 용액에 빙랭하 Vilsmeier 시약 (3.8 g, 30 mmol) 을 첨가하고 40 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후에 수산화나트륨 수용액 (1.0 M, 100 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 6 시간 교반하고, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 헵탄 및 아세트산에틸로 재결정을 실시하고, 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (1.34 g, 수율 70 ％) 을 얻었다.

실시예 5

5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드의 제조

수소화나트륨 (60 ％ 유동 파라핀에 분산, 32 ㎎, 0.79 mmol) 과 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 의 현탁액에 빙랭하 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드 (100 ㎎, 0.53 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 용액을 적하하고 0.5 시간 교반한 후, 15-크라운-5-에테르 (0.16 ㎖, 0.79 mmol) 를 첨가하고 0 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 계속해서 피리딘-3-술포닐클로라이드 (95 ㎕, 0.79 mmol) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 추가로 피리딘-3-술포닐클로라이드 (95 ㎕, 0.79 mmol) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 물을 적하하고 아세트산에틸로 분액하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하고 다시 추출한 후, 유기층을 합하고 포화 식염수로 세정하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 실리카 겔 칼럼으로 정제하고 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (167 ㎎, 수율 95 ％) 을 얻었다.

실시예 6

1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민푸마르산염의 제조

5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드 (100 ㎎, 0.30 mmol) 의 메탄올 (3 ㎖) 용액에 실온에서 메틸아민의 메탄올 용액 (2.0 M, 1.06 ㎖, 2.12 mmol) 을 적하하고, 0.5 시간 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (34 ㎎, 0.91 mmol) 을 첨가하고 0.5 시간 교반하였다. 0 ℃ 에서 1 규정 염산 (3 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 포화 중조수, 아세트산에틸을 첨가하고 분액하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하고 다시 추출한 후, 유기층을 합하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 농축한 후, 아세트산에틸 (3 ㎖) 을 첨가하고, 푸마르산 (39 ㎎, 0.30 mmol) 의 메탄올 (0.3 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 석출된 결정을 여과하고, 아세트산에틸과 메탄올로 세정하고, 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 결정을 메탄올 및 물로부터 재결정하고, 석출된 결정을 여과 채취 후 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (90 ㎎, 수율 64 ％) 을 얻었다.

실시예 7

5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드의 제조

수소화나트륨 (60 ％ 유동 파라핀에 분산, 8.8 g, 220.0 mmol) 과 4-메틸테트라하이드로피란 (100 ㎖) 의 현탁액에 빙랭하 피롤 (15.7 ㎖, 220.0 mmol) 을 적하하고 0.5 시간 교반한 후, 염화아연 (30.3 g, 220.0 mmol) 을 첨가하고 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 계속해서 아세트산팔라듐 (56.1 ㎎, 0.25 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (74.6 ㎎, 0.25 mmol) 및 1-플루오로-2-요오드벤젠 (11.5 ㎖, 100.0 mmol) 을 첨가하고, 약 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 빙랭하, 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 (5.0 N, 220.0 mmol) 을 적하하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 불용물을 여과, 톨루엔 (100 ㎖) 을 사용하여 세정한 후, 유기층을 분리하여 수층을 톨루엔 (100 ㎖) 을 사용하여 추출하였다. 유기층을 합하고 증류수 (167 ㎖) 및 포화 식염수 (167 ㎖) 로 세정하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 잔류물에 톨루엔 (167 ㎖) 을 첨가하였다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤을 미정제 생성물 (20.9 g) 로서 얻었다.

수소화나트륨 (60 ％ 유동 파라핀에 분산, 4.4 g, 110.0 mmol) 과 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 및 디메틸이미다졸리디논 (32.6 ㎖, 300.0 mmol) 의 현탁액에 얻어진 2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤의 미정제 생성물의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 빙랭하 적하하고, 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 으로 씻고, 0.5 시간 교반하였다. 계속해서 트리이소프로필실릴클로라이드 (23.5 ㎖, 110.0 mmol) 를 적하하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙욕하, 증류수 (17 ㎖) 를 적하하고, 추가로 증류수 (167 ㎖) 를 첨가하였다. 아세트산에틸 (84 ㎖) 을 사용하여 2 회 추출을 실시하고, 증류수 (167 ㎖) 및 포화 식염수 (167 ㎖) 로 세정하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 잔류물에 톨루엔 (167 ㎖) 을 첨가하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 2-(2-플루오로페닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤을 미정제 생성물 (45.2 g) 로서 얻었다.

디클로로메탄 (100 ㎖) 에 염화옥살릴 (17.2 ㎖, 200.0 mmol) 을 첨가하고, DMF (15.5 ㎖, 200.0 mmol) 를 빙랭하 적하하고, 0.5 시간 교반하였다. 얻어진 2-(2-플루오로페닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤의 미정제 생성물의 4-메틸테트라하이드로피란 (100 ㎖) 용액을 한번에 첨가하고 약 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 빙랭하, 수산화나트륨 수용액 (5.0 M, 100 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 분액하였다. 유기층을 합하고, 포화 식염수 (200 ㎖) 로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체 잔류물에 아세트산에틸 (47 ㎖) 을 첨가하고, 약 70 ℃ 에서 용해 후, 헵탄 (300 ㎖) 을 첨가하였다. 실온하 방랭 후, 빙욕하에서 1 시간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취, 냉각시킨 아세트산에틸 : 헵탄 (1 : 6, 70 ㎖) 으로 세정하였다. 감압하에서 50 ℃, 1.5 시간 건조시킴으로써 표제 화합물 (13.6 g, 수율 72 ％) 을 얻었다.

실시예 8

5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복시알데히드의 제조 (2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로부터의 원 포트 합성)

2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤 (10.0 g, 62.0 mmol) 의 4-메틸테트라하이드로피란 (62 ㎖) 용액에 디메틸이미다졸리디논 (20.0 ㎖, 186 mmol) 을 첨가한 후, 수소화나트륨 (60 ％ 유동 파라핀에 분산, 2.7 g, 68.2 mmol) 을 빙랭하 천천히 첨가하고 10 분간 교반하였다. 계속해서 트리이소프로필실릴클로라이드 (14.6 ㎖, 68.2 mmol) 를 적하하고 빙랭하 2 시간 교반하였다. 염화옥살릴 (10.6 ㎖, 124 mmol) 과 DMF (9.65 ㎖, 124 mmol) 로부터 조제한 Vilsmeier 시약의 디클로로메탄 (90 ㎖) 용액에, 2-(2-플루오로페닐)-1H-피롤의 반응 용액을 빙랭하 한번에 첨가하고, 4-메틸테트라하이드로피란 (20 ㎖) 으로 씻고, 약 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 빙랭하, 수산화나트륨 수용액 (2.0 M, 310 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸 (120 ㎖) 로 분액하였다. 유기층을 합하고, 포화 식염수 (120 ㎖) 로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체 잔류물에 아세트산에틸 (29 ㎖) 을 첨가하고, 약 70 ℃ 에서 용해 후, 헵탄 (180 ㎖) 을 첨가하였다. 실온하 방랭 후, 빙욕하에서 1 시간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취, 냉각시킨 아세트산에틸 : 헵탄 (1 : 6, 42 ㎖) 으로 세정하였다. 감압하에서 50 ℃, 1.5 시간 건조시킴으로써 표제 화합물 (8.30 g, 수율 71 ％) 을 얻었다.

Claims

2-(2-플루오로페닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤.