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KR102484179B1 - 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물 - Google Patents

펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물 Download PDF

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KR102484179B1
KR102484179B1 KR1020210167529A KR20210167529A KR102484179B1 KR 102484179 B1 KR102484179 B1 KR 102484179B1 KR 1020210167529 A KR1020210167529 A KR 1020210167529A KR 20210167529 A KR20210167529 A KR 20210167529A KR 102484179 B1 KR102484179 B1 KR 102484179B1
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KR
South Korea
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microneedle
oil
tip
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polysorbate
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KR1020210167529A
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English (en)
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백승기
최성오
전혜선
조원준
Original Assignee
주식회사 쿼드메디슨
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Abstract

본 발명은 펩타이드 계열의 약물을 함유하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 마이크로 니들 제형 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 생분해성 고분자; 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 따르면, 펩타이드 계열의 약물을 함유하는 마이크로 니들을 대상 내부로 침투할 수 있는 정교한 형상으로 제조할 수 있다. 이에 따라, 펩타이드 계열의 약물의 신속한 제공이 가능하고, 유효 성분의 경피 전달에서 문제되는 피부 자극 등의 문제를 해결할 수 있다.

Description

펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물{MICRO NEEDLE COMPRISING PEPTIDE BASED SUBSTANCE AND FORMULATION COMPOSITION FOR PREPARING THEREOF}
본 발명은 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 펩타이드 계열 유효 성분을 피부를 통해 신속하게 전달할 수 있는 마이크로 니들과, 펩타이드 계열 유효 성분을 함유하면서도 정교한 형태의 마이크로 니들을 제조할 수 있는 제형 조성물을 포함한다.
골다골증은 인체 내 뼈의 함량이 감소하고 뼈의 강도가 약해져서 골절이 일어날 가능성이 높은 상태를 말한다. 특히 골다공증 전체 환자 중 여성이 94%를 차지하고 있으며 이 중에서도 폐경에 이른 50~70대의 여성환자가 대다수를 차지한다. 50대 이상의 여성환자가 많은 원인으로는 폐경기 이후 에스트로겐의 결핍이 큰 요소로 작용하는데 에스트로겐은 골흡수를 감소시키고 골형성을 촉진하는 역할을 하는데 에스트로겐의 수치가 급감해서 50대 이상의 여성 환자에서 많이 발생하게 된다.
이러한 골다공증 치료제로서 크게 골흡수억제제와 골형성 촉진제로 나뉜다. 이중 골흡수억제제는 비스포스포네이트, 에스트로겐/길항제, 칼시토닌, RANKL 억제제, 칼슘 제제, 비타민 제제 등이 있으며, 골형성 촉진제로서 부갑성선 호르몬제가 있다. 특히 부갑성 호르몬제는 현재 골다공증 치료제 중 유일하게 조골세포의 자멸사를 억제하고 조골세포의 분화와 재활성화를 증가시켜 골다공증 근본 원인 해결이 가능하여 주 치료제로 사용하는 추세이다.
이러한 부갑상선 호르몬제 중 하나인 테리페라타이드는 1일 1회 20 μg을 자가로 피하주사하는 Forteo사 주사제품이 있으며 국내에는 1주일에 1회 60 μg을 병원에 가서 피하 주사하는 테리본이 있다. 시판 중인 테리페라타이드 성분 제품은 주사기 사용에 의해 주사기 바늘에 의한 감염이 일어날 수 있으며 18~24개월간 지속적으로 투여해야 되는 점 그리고 주사 바늘에 대한 환자의 고통과 공포감으로 인해 약물 투여 순응성이 저하되는 문제가 있다.
경피 약물 전달 방식은 환자의 투여 순응도 및 투여 지속을 향상시킬 수 있는 방법 중 하나이다. 경피 약물 전달 방식은 크게 수동적인 경피 약물 전달 시스템과 능동적 경피 약물 전달 시스템으로 나뉘는데 수동적 경피 약물 전달 시스템은 약물의 물리 화학적 성질에 의존하는 수동적인 방법으로써, 크림형태, 패치형태 및 연고형태 등을 피부에 도포하는 방식이다. 한편, 부갑상선 호르몬제 및 이와 약학적으로 동일한 기능을 하는 합성제제의 경우, 분자량이 4118 Da으로서 수동적인 경피 약물 전달이 가능한 약물의 분자량인 500 Da보다 훨씬 커 피부 투과가 거의 어렵다. 피부 투과 한계를 해결할 수 있는 능동적인 경피 약물 전달 방식 중 하나인 마이크로 니들은 10-30㎛두께의 각질층을 물리적으로 투과시켜 유효성분을 전달한다. 이러한 능동적인 경피 약물 전달 방식은 크림 제형의 솔리드 마이크로 니들, 유효성분이 코팅된 코팅 마이크로 니들, 물에 녹는 용융 마이크로 니들 및 기존 주사기에서 사이즈가 줄어든 할로우 마이크로 니들 등이 있다.
한편, 코팅 마이크로 니들은 빠른 시간 내 유효성분을 피부내로 전달 가능하지만 전달량의 한계가 있다. 용융 마이크로 니들은 유효성분을 피부 내로 전달함에 있어서 불확실한 정량 전달, 침투시간 지연 등의 문제점을 가진다. 따라서 마이크로 니들의 유효성분이 빠른 시간 내에 피부내로 정확하게 정량적 전달을 효과적으로 할 수 있어야 한다.
본 발명은 대상에 펩타이드 계열 유효 성분을 손쉽고 효율적으로 전달할 수 있으며, 분리 가능하고 용해성이 우수한 마이크로 니들을 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하면서도 대상 내부로 침투할 수 있는 정교한 마이크로 니들 형상을 구현할 수 있는 마이크로 니들 제형 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
해결하고자 하는 과제의 달성을 위하여, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 생분해성 고분자; 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함하고, 겔(gel) 형태로 제공된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 생분해성 고분자가 조성물 전체 중량 대비 5 wt.% 내지 20 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 오일이 카스토르오일(Castor oil), 옥수수오일(Corn oil), 올리브오일(Olive oil), 피넛오일(Peanut oil), 페퍼민트 오일(Peppermint oil) 및 콩기름(Soybean oil)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 이당류인 백당(Sucrose), 유당(Lactose), 엿당(Maltose) 및 트레할로오스(Trehalose) 또는 다당류인 덱스트란(Dextran), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 당 알코올인 만니톨(Mannitol), 소르비톨(Sorbitol)에서 선택된 적어도 하나의 물질을 안정화제로 더 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 항산화제가 에틸렌다이아민테트라아세트산(Ethylene-diamine-tetraacetic acid, EDTA), L-methionine, L-Glutamine 및 Ascorbic acid로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 계면활성제가 폴리소베이트20(Polysorbate 20), 폴리소베이트40(Polysorbate 40), 폴리소베이트80(Polysorbate 80), 소르비탄 모노라우르산 20(Span 20), 소르비탄 모노라우르산(Span 80), 폴리에틸렌글리콜 300(PEG 300), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 펩타이드 계열 약물은 부갑상선 호르몬제(parathyroid hormone, PTH(1-34))를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 오일은 조성물 전체 중량 대비 0.1 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 항산화제는 종류에 따라 조성물 전제 중량 대비 0.01 wt.% 내지 3.0 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 계면활성제는 조성물 전제 중량 대비 0.01 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 계면활성제가 폴리소베이트 20 (Polysorbate 20), 폴리소베이트 40 (Polysorbate 40), 폴리소베이트 80(Polysorbate 80), 소르비탄 모노라우르산 20(Span 20), 소르비탄 모노라우르산 80(Span 80), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 계면활성제는 조성물 전체 중량 대비 0.01 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 항산화제가 EDTA, L-메티오닌(L-methionine), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 L-글루타민(L-Glutamine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 항산화제는 조성물 전체 중량 대비 0.01 wt.% 내지 3.0 wt.% 비율로 포함된다.
해결하고자 하는 과제의 달성을 위하여, 본 발명의 마이크로 니들은 대상 내부로 유효 성분을 제공하며, 적어도 일 방향으로 연장된 형태를 갖는 팁부; 상기 팁부를 지지하는 베이스부를 포함하고, 상기 팁부는 생분해성 고분자; 유효 성분으로서 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 팁부 내부에 제공되며 상기 베이스부로부터 상기 팁부 방향으로 연장된 가이드부를 더 포함하고, 상기 팁부가 대상 내부로 삽입되었을 때 상기 팁부와 상기 가이드부가 분리된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 펩타이드 계열 약물이 부갑상선 호르몬제(parathyroid hormone, PTH(1-34))를 포함하고, 상기 부갑상선 호르몬제의 함량은 상기 팁부의 전체 무게에 대하여 5 wt.% 내지 40 wt.%이다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 베이스부와 상기 팁부가 결합된 면의 이면에 제공되어 상기 베이스부와 외부 부재가 결합될 수 있도록 결합 사이트를 제공하는 베이스 홀더부를 더 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 생분해성 고분자가 팁부의 전체 중량 대비 25 wt.% 내지 65 wt.% 비율로 포함한다.
본 발명의 일 형태에 따르면, 마이크로 니들을 이용하여 정량의 펩타이드 계열 유효 성분을 대상에게 신속하게 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 형태에 따르면, 마이크로 니들 제형 조성물을 이용하여 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하면서도 대상 내부로 침투할 수 있는 정교한 마이크로 니들 형상을 구현할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 다른 형태에 따른 마이크로 니들의 사시도이다.
도 3은 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들의 단면도이다.
도 4는 본 발명의 다른 형태에 따른 베이스 홀더부가 더 제공된 마이크로 니들의 사시도이다.
도 5는 본 발명의 실시예와 비교예에 따라 제조한 마이크로 니들의 이미지이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 제조한 서로 다른 형태의 마이크로 니들의 이미지이다.
도 7은 마이크로 니들의 in-vitro 피부 투과 능력 및 분리 능력을 평가한 결과 이미지이다.
도 8은 스프라그 돌리 쥐에 마이크로 니들 패치를 투여 직후 하이드로겔 패치 부착 전 찍은 사진이다.
도 9는 마이크로 니들을 삽입한 경우(MAP)와 비교군(Teribone)의 시간에 따른 PTH 함량 분석 그래프이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 형태에 따르면, 생분해성 고분자; 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함하고, 겔(gel) 형태로 제공되는, 마이크로 니들 제형 조성물이 제공된다. 상술한 마이크로 니들 제형 조성물은 대상 내부에 침투했을 때 신속하게 분해되어 펩타이드 계열 약물을 경피로 신속하게 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들의 사시도이다.
도 1을 참고하면, 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들은 대상 내부로 유효 성분을 제공하며, 적어도 일 방향으로 연장된 형태를 갖는 팁부(100); 팁부(100)를 지지하는 베이스부(200)를 포함하고, 팁부(100)는 생분해성 고분자; 유효 성분으로서 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함한다.
이하 각각의 구성에 대하여 더 자세히 살펴본다.
먼저, 팁부(100)는 대상에 유효 성분을 전달하기 위한 부재로, 유효 성분 및 생분해성 고분자를 포함한다.
팁부(100)는 적어도 일 방향으로 연장된 형태를 가질 수 있다. 구체적으로 팁부(100)는 베이스부(200)와 수직한 높이 방향의 길이가 베이스부(200)와 평행한 폭 방향의 길이보다 큰 구조를 가질 수 있다. 따라서, 팁부(100)의 말단에는 상대적으로 큰 압력이 걸리고, 팁부(100)가 대상 내부로 쉽게 침투할 수 있다.
팁부(100)는 경우에 따라서는 테이퍼드(tapered) 된 형태를 가질 수 있다. 따라서, 팁부(100)는 말단에서의 좁은 단면적을 갖고 이에 따라 대상 내부로 침투하기 용이하다. 예를 들어, 팁부(100)는 상술한 테이퍼드 된 형태를 가짐으로써 대상의 피부 내부로 쉽게 침투할 수 있다. 상술한 팁부(100)의 형태의 예시로는 원뿔, 사각뿔, 삼각뿔 등이 있으며, 상기 열거한 예시 외에도 다양한 형태를 가질 수 있다. 또한, 팁부(100)가 복수 개 제공되는 때, 각각의 팁부(100)는 서로 같거나 다른 형상을 가질 수 있다.
팁부(100)는 유효 성분과 생분해성 고분자를 포함하고 있어, 대상 내부에 침투한 후에는 분해되어 유효 성분을 방출할 수 있다. 유효 성분은 경구 투여가 아닌 경피 투여에 적합한 약물을 포함할 수 있다. 경피 투여를 통해 유효 성분(예를 들어, 약물)을 제공할 경우 약물의 일정한 투과로 지속적인 혈청 약물 농도 또는 치료목표 농도를 얻을 수 있다. 따라서, 지속적이고 일정한 농도 유지가 요구되는 유효 성분의 경우 경피 투여로 제공하는 것이 유리하다.
팁부(100)에 포함되는 상술한 유효 성분은 펩타이드 계열 약물일 수 있다. 펩타이드 계열 약물은 일반적으로 분자량이 높으며 이에 따라 약물 전달에 어려움이 있다. 예를 들어, 수동적 경피 약물 전달이 가능한 약물의 분자량이 500 Da으로서 피부 투과가 거의 어렵다는 문제가 있었다. 피부 투과 한계를 해결할 수 있는 능동적인 경피 약물 전달 방식 중 하나인 마이크로 니들을 이용하여 10-30㎛두께의 각질층을 물리적으로 투과시켜 유효성분을 전달한다. 본원 발명에 따른 팁부(100)는 종래의 수동적 경피 약물 전달 방식에 의해 경피 약물 전달이 어려웠던 분자량이 높은 펩타이드 계열 약물에 대해서도 능동적 경피 약물 전달을 통해 체내로 전달이 가능하다는 장점이 있다.
팁부(100)에 포함되는 펩타이드 계열 약물은 알파-인터페론, 다발성 경화증을 위한 베타-인터페론, 에리트로포이에틴, 폴리트로핀 베타, 폴리트로핀 알파, G-CSF, GM-CSF, 인간 융모 성선 자극 호르몬, 황체 형성 (leutinizing) 호르몬, 연어 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 안타고니스트, 인슐린, 인간 성장 호르몬, 필그라스틴, 헤파린, 저분자 헤파린 및 소마트로핀 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 또는, 상기 유효성분이, 일본 뇌염 백신, 로타바이러스 백신, 인플루엔자 백신, 폴리오 백신, 수두 백신, 알츠하이머병 백신, 동맥경화 백신, 암 백신, 니코틴 백신, 디프테리아 백신, 자궁경부암 백신, 수막구균 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, 라임병 백신, 광견병 백신, 폐렴 쌍구균 백신, 황열병 백신, 콜레라 백신, 종두진 백신, 결핵 백신, 풍진 백신, 홍역 백신, 유행성 이하선염백신, 보툴리누스 백신, 헤르페스바이러스 백신, 다른 DNA 백신, B 형 간염 백신, 히알루론산(Hyaluronic acid), 코엔자임큐텐(Coenzymeq10), 키토산(Chitosan), 보톡스(Botox), 비타민 및 비타민 유도체, 히드록시산(Hydroxy acid), 테트라사이클린(Tetracycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 벤조카인(Benzocaine), 메피바카인(Mepivacaine), 리도카인(Lidocaine), 프릴로카인(Prilocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 에티도카인(Etidocaine), 아티카인(Articaine), 프로카인(Procaine), 프로폭시카인(Propoxycaine), 테트라카인(Tetracaine), 로피바카인(Ropivacaine), 부타카인(Butacaine), 피페로카인(Piperocaine), 코카인(Cocaine), 클로로프로카인(Chloroprocaine), 프로파라카인(Proparacaine) 및 디클로닌(Dyclonine) 중 적어도 어느 하나를 포함하는 백신류를 포함할 수도 있다.
팁부(100)에는 경우에 따라 부갑상선 호르몬 치료제(Parathyroid hormone; PTH(1-34))가 제공될 수 있다. 이때, 부갑상선 호르몬 치료제는 팁부(100) 내에 5 wt.% 내지 40 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 부갑상선 호르몬 치료제가 1 wt.% 이하 포함되는 경우 대상 내부로 투여되는 부갑상선 호르몬 치료제의 양이 적어 치료 효과가 미미할 수 있다. 반면 부갑상선 호르몬 치료제의 함량이 40 wt.%를 초과할 경우 충분한 강도의 팁부(100)를 제공하기 어려우며, 팁부(100)의 성형 가공성이 떨어질 수 있다.
팁부(100)에 포함된 생분해성 고분자는 유효 성분이 대상 내부에 전달될 수 있도록 대상 밖에서는 팁부(100)의 형태를 유지하고, 대상 내부에 침투했을 때에는 대상에게 영향을 주지 않고 분해될 수 있는 물질이다. 이때 생분해성 고분자가 대상 내부에서 분해된다는 것은 팁부(100)가 원래의 테이퍼된 형태를 잃고 용해되는 것을 의미할 수 있다. 생분해성 고분자는 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히아루로닉 산(HA, hyaluronic acid), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC) 및 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
팁부(100)를 구성하는 마이크로 니들 제형 조성물에 있어서, 생분해성 고분자는 조성물 전체 중량 대비 5 wt.% 내지 20 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 생분해성 고분자의 함량이 5 wt.% 미만인 경우 조성물의 농도가 낮아 충분한 강도를 얻어낼 수 없고 조성물이 겔 형태가 아닌 액체 상태로 제공되기 때문에 성형 가공성이 떨어질 수 있다. 반면, 조성물 내 생분해성 고분자의 함량이 20 wt.% 초과일 경우 조성물이 매끈한 겔 형태가 아닌 가루 형태로 변해 몰드 내 충진이 어렵고 이에 따라 마이크로 니들을 제조하기 어렵다는 문제가 있다.
팁부(100)를 구성하는 마이크로 니들 제형 조성물 중 생분해성 고분자 물질의 고유 점도는 0.5 m3/kg 내지 3.3 m3/kg일 수 있다. 고유 점도가 0.5 m3/kg 미만인 경우 피부 투과에 필요로 한 기계적 강도를 제공할 수 없다. 또한, 고유 점도가 3.3 m3/kg를 초과하는 경우 조성물의 점도가 너무 높아 몰드 내 조성물을 균일하게 충진하기 어려울 수 있다.
팁부(100)를 구성하는 마이크로 니들 제형 조성물 중 생분해성 고분자는 평균 분자량이 500 kDa 내지 3,000 kDa일 수 있다. 상술한 분자량 범위를 갖는 생분해성 고분자를 이용함으로써 적절한 고유 점도를 확보할 수 있으며, 적절한 속도의 생분해성을 제공할 수 있다.
팁부(100)는 적어도 일부 영역이 방수제로 코팅될 수 있다. 방수제는 팁부(100)가 대상 내부에 침투하기 전에 공기 중 습기를 포함한 수분에 의하여 형해되는 것을 방지한다. 상술한 방수제는, 밀납(Beeswax), 올레산(Oleic acid), 콩지방산(Soy fatty acid), 카스토르오일(Castor oil), 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine), 비타민E(d-α-tocopherol/Vitamin E), 옥수수오일(Corn oil) 모노-디-트라이디글리세라이드(Corn oil mono-di-tridiglycerides), 목화씨오일(Cottonseed oil), 올리브오일(Olive oil), 피넛오일(Peaut oil), 페퍼민트오일(Peppermint oil), 홍화씨오일(Safflower oil), 참기름(Sesame oil), 콩기름(Soybean oil), 하이드로제니이티드식물성오일(Hydrogenated vegetable oils), 하이드로제네이티드콩오일(Hydrogenated soybean oil), 카프릴릭트리글리세라이드(Caprylic/capric triglycerides derived from coconut oil or palm see oil) 및 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine) 중 적어도 어느 하나 이상을 포함하거나 그들의 혼합물로 형성될 수 있다.
팁부(100)는 오일을 포함한다. 오일은 카스토르오일(Castor oil), 옥수수오일(Corn oil), 올리브오일(Olive oil), 피넛오일(Peanut oil), 페퍼민트오일(Peppermint oil) 및 콩기름(Soybean oil)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
팁부(100)를 구성하기 위한 제형 조성물 내 오일 성분은 조성물 전체 중량 대비 0.1 wt.% 내지 5 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 오일이 0.1 wt.% 미만으로 때에는 몰드 표면과 몰드를 채우는 조성물간 젖음성(wettability)이 떨어져 제형 조성물이 건조될 때 니들의 형태가 제대로 갖추어지지 않을 수 있다. 반면 오일이 5 wt.%를 초과하여 제공됐을 때는 조성물에 대하여 충분한 점도를 확보하기 어려울 수 있으며 팁부(100) 제조 과정 중 오일 부분과 수용성 부분이 분리될 우려가 있다.
또한, 팁부는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 폴리소베이트 20 (Polysorbate 20), 폴리소베이트 40 (Polysorbate 40), 폴리소베이트 80(Polysorbate 80), 소르비탄 모노라우르산 20(Span 20), 소르비탄 모노라우르산 80(Span 80), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
계면활성제는 조성물 전제 중량 대비 0.01 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 계면활성제가 0.01 wt.%미만인 경우, 상기 오일 부분과 수용성 부분 간에 상분리가 일어날 수 있다. 반면 계면활성제가 5 wt.% 초과한 경우, 제형 조성물 혼합 시, 거품이 많이 일어나 추후 마이크로 니들 제조 시 불균일한 몰드 충진이 일어날 수 있다.
또한, 팁부는 항산화제를 포함한다. 항산화제 종류로서 EDTA, L-메티오닌(L-methionine), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 L-글루타민(L-Glutamine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
이러한 항산화제는 종류에 따라 조성물 전제 중량 대비 0.01 wt.% 내지 3.0 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 특히 PTH(1-34)의 경우, 아미노산 서열 8번과 18번에 위치한 methionine의 산화가 매우 잘 일어난다. 이를 억제해주기 위한 항산화제 종류로서 하나인 EDTA는 금속봉쇄제(chelating agent)로서 자동산화 반응을 촉진시킬 수 있는 금속들을 무력화시켜 산화 반응을 억제가능하다. 또 다른 종류로서 자유 라디칼 제거제(free radical scavenger)인 L-methionine이 있는데 활성산소종(Reactive oxygen species)을 무력화시켜 산화반응을 억제시켜준다. 또 다른 항산화제로서 L-Glutamine, Ascorbic acid 등이 있다.
상술한 팁부(100)는 베이스부(200)에 의해 지지된다.
베이스부(200)는 팁부(100)를 지지하는 몸체로, 팁부(100)를 지지한 상태로 대상에 밀착될 수 있다. 베이스부(200)는 대상 내부로 침투하지 않고 대상에 밀착되는 것이기 때문에 반응성이 낮은 것이 바람직하다. 예를 들어, 베이스부(200)는 물에 용해되지 않고 염증 반응 등을 일으키지 않는 물질로 제조될 수 있다.
베이스부(200)는 예를 들어, 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 에틸렌비닐아세테이 트(EVA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리우레틴(PU), 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리 비닐알코올(PVA), 폴리락타이드 (PLA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA) 및 폴리글리코라이드(PGA) 중 적어도 어느 하나로 제조될 수 있다.
베이스부(200)는 팁부(100)를 지지하기 때문에 팁부(100)의 바닥 면적 이상의 면적을 가질 수 있다. 베이스부(200)의 형태에는 제한이 없는데 평면 상에서 사각형, 사다리꼴, 원, 타원, 삼각형 등 다양한 형태를 가질 수 있다.
베이스부(200)는 경우에 따라 가요성(flexibility)을 가질 수 있다. 따라서, 베이스부(200)가 대상 표면에 밀착되는 때, 대상 표면의 굴곡을 따라서 베이스부(200)가 휘거나 접힐 수 있다. 이에 따라, 대상 표면이 굴곡진 경우에도 베이스부(200)를 밀착하여 제공할 수 있고, 팁부(100)를 대상 내부로 균일한 깊이로 침투시킬 수 있다.
도 2는 본 발명의 다른 형태에 따른 마이크로 니들의 사시도이다.
도 2를 참고하면 마이크로 니들은 복수 개의 팁부(100)를 포함한다. 복수 개의 팁부(100)는 복수 개의 열 및/또는 복수 개의 행으로 베이스부(200) 상에 배열될 수 있다.
복수 개의 팁부(100)는 서로 이격되어 제공될 수 있다. 팁부(100)의 이격 거리는 팁부(100)의 높이 및 단면적을 고려하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 팁부(100)는 베이스부(200)로부터 약 50 ㎛ 내지 약 2000 ㎛의 높이를 가질 수 있는데, 이때 팁부(100)간 이격 거리는 팁부(100) 높이의 약 30% 내지 약 200% 범위일 수 있다.
이때 베이스부(200)는 복수 개의 팁부(100)를 지지할 수 있도록 넓은 면적을 가질 수 있다. 베이스부(200)의 형태는 복수 개의 팁부(100)를 지지할 수 있다면 제한은 없다.
도 3은 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들의 단면도이다.
도 3에 따른 마이크로 니들은 팁부(100) 내부에 제공되며 베이스부(200)로부터 팁부(100) 방향으로 연장된 가이드부(250)를 더 포함하고, 팁부(100)가 대상 내부로 삽입되었을 때 팁부(100)와 가이드부(250)가 분리되는 것이 특징이다.
가이드부(250)는 팁부(100)가 대상으로 침투되는 침투방향으로 돌출된 형태를 가질 수 있다. 팁부(100)가 복수 개 제공되는 경우, 가이드부(250) 역시 복수의 팁부(100)에 각각 결합되도록 복수개 마련될 수 있다. 가이드부(250)는 팁부(100)의 뾰족한 선단이 아닌 후단에 결합되도록, 베이스부(200)와 팁부(100)의 사이에 마련된다. 즉, 가이드부(250)는 베이스부(200)로부터 팁부(100)를 향해 연장되는 형상을 가질 수 있다.
가이드부(250)는 경우에 따라 외주면에 제공된 복수 개의 가이드부 돌기를 더 포함할 수 있다. 가이드부 돌기가 제공됨에 따라 팁부(100)와 가이드부(250)간 결합력이 더 감소할 수 있다. 가이드부 돌기는 침투방향으로 연장되는 팁부(100)를 지지함과 동시에 팁부(100)의 침투를 가이드한다. 이때, 가이드부 돌기는 베이스부(200)로부터 연장되는 가이드부(250)와 일체로 제공될 수 있다.
가이드부(250)의 기하학적 구조는 수평 방향으로 가해지는 힘에 의한 팁부(100)의 손상을 보호하기 위해 팁부(100)로 돌출되어 수직방향에 대한 안정성을 확보할 수 있게 한다. 이러한 가이드부(250)는 도면에 도시된 것과 같이 사각뿔 형상을 가지는 팁부(100)에 대응되게 팁부(100) 내부로 돌출된 형태뿐만 아니라 다양한 실시예가 가능하다. 가이드부(250)는 가이드부(250)의 측면 중 한 면으로부터 가이드부 돌기가 돌출되는 형태, 2 내지 4개의 측면으로부터 돌출되는 형태, 상기 가이드부(250)가 평탄면으로 형성되고, 가이드부 돌기가 가이드부(250)의 상면으로부터 복수개 돌출되는 형태 등을 가질 수 있다.
가이드부(250)는 팁부(100)와 베이스부(200)간 결합력을 낮출 수 있다. 이에 따라, 가이드부(250)와 팁부(100)간 결합력보다 팁부(100)와 대상 사이의 결합력이 커질 수 있다. 구체적으로, 가이드부(250)는 베이스부(200)로부터 돌출되는 기하학적인 구조를 바탕으로, 가이드부(250)와 팁부(100) 사이의 결합력 조절을 통해 분리를 가이드할 수 있다. 팁부(100)와 가이드부(250) 사이의 결합력 범위는 대략 0.0001N 내지 1N 이하이고, 대상(피부 등)이 팁부(100)를 잡아주는 힘인 피부(S)의 탄성력, 마찰력 및 접착력의 합은 1N 내지 5N일 수 있다. 이로 인해, 상기 피부(S)가 팁부(100)를 잡아주는 힘이 팁부(100)와 가이드부(250) 사이의 결합력 보다 상대적으로 큼으로써, 피부(S)에 침투된 팁부(100)가 가이드부(250)로부터 즉각적으로 분리 가능하다.
경피 약물 송달의 가장 큰 단점 중 하나는 적용 부위에서 악화될 수 있는 국소적 자극의 가능성이다. 피부홍조, 소양감, 국소 부종 등은 패치 제형의 약물, 접착제 등 다른 요소들에 의해 일어날 수도 있다. 대부분의 환자들은 위치 순환에 의해 자극을 감소시킬 수 있다. 그러나 일부 환자들은 경피 패치에 대해 심각한 알레르기 반응으로 악화될 수 있으며, 이런 경우에 치료를 중단해야 한다. 따라서, 경피로 유효 물질을 제공하는 마이크로 니들의 경우 신속하게 유효 물질을 전달한 후에는 대상으로부터 제거되는 것이 바람직하다. 본 발명의 경우 상술한 것과 같이 가이드부(250)가 제공됨으로써 팁부(100)를 즉각적으로 분리하여 대상 내부에 제공한 후 마이크로 니들이 대상으로부터 제거될 수 있다. 따라서, 마이크로 니들에 의한 자극이 적어진다.
가이드부(250)는 대상 내부로 침투되는 팁부(100)와 달리, 녹지 않는 비수용성 물질로 형성될 수 있다. 그로 인해, 용융되는 팁부(100)의 침투력을 간섭하지 않음으로써, 피부(S) 내로 정량의 약액 공급을 가이드할 수 있다.
도 4는 본 발명의 다른 형태에 따른 베이스 홀더부가 더 제공된 마이크로 니들의 사시도이다.
베이스 홀더부(300)는 베이스부(200)와 팁부(100)가 결합된 면의 이면에 제공되어 베이스부(200)와 외부 부재가 결합될 수 있도록 결합 사이트를 제공한다. 베이스 홀더부(300)는 외부 부재와 탈착 가능하게 결합될 수 있다. 따라서, 서로 다른 유효 물질을 탑재한 복수 개의 마이크로 니들을 동시에 제공할 수 있고, 필요에 따라 마이크로 니들의 종류를 바꿀 수 있기 때문에 사용성이 증대된다.
이상에서는 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들에 대하여 살펴보았다. 이하에서는 실시예와 비교예의 비교 검토를 통해 본 발명에 따른 마이크로 니들의 유리한 효과에 대하여 살펴보고자 한다.
도 5는 본 발명의 실시예와 비교예에 따라 제조한 마이크로 니들의 이미지이다.
도 5의 마이크로 니들은 아래의 제조예 1 내지 5의 제형 조성물을 이용하여 제조하였다.
제조예 (1) - 생분해성 고분자 농도 및 극한점도에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형조성물 제조
제조예 (1)에 있어서, 생분해성 고분자의 농도 및 극한점도를 달리하며 실시예와 비교예의 제형 조성물을 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
생분해성 고분자 (w/w) PTH (w/w) 안정화제 (w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
비교예 1-1 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 1% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 1-1 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 5% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 1-2 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 1-3 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 15% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 1-4 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 20% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
비교예 1-2 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 25% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
비교예 1-3 극한 점도 0.5 m3/kg 사용, 20% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
비교예 1-4 극한 점도 3.0 m3/kg 사용, 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
제조예 1에 따른 실시예와 비교예의 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작 시, 실시예의 범위 내에서는 히알루론산의 극한 점도 및 함량을 달리하여도 마이크로 니들 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (a) 및 (b)).
다만 비교예 1-1의 경우 히알루론산의 함량이 매우 적어 니들의 형태를 갖추는데 있어 한계가 있었다(도 5의 (k)). 또한, 비교예 1-2 내지 비교예 1-4의 경우 히알루론산의 함량이 매우 커짐에 따라 매끈한 겔 형태가 아닌 백설기 가루와 같은 형태로 변해 몰드 내 충진 과정이 어려워 마이크로 니들 제작함에 있어 적당하지 않았다.
제조예 (2) - 오일 종류 및 유무에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형 조성물 제조 평가
생분해성 고분자이며 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산, 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34), 안정화제로 사용되는 수크로오즈, 항산화제 중 하나인 EDTA, 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 아래 표 2에 기재된 양만큼 정제수에 넣고 오일의 종류 및 농도를 달리 넣어 제형조성물 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
생분해성 고분자 (w/w) PTH (w/w) 안정화제 (w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
실시예 2-1 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 0.1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-3 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 3% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-4 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 5% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
비교예 2 10% 4% Sucrose-10% N/A EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-5 10% 4% Sucrose-10% Corn oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-6 10% 4% Sucrose-10% Olive oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
제조예 2의 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작시, 실시예의 범위 내에서는 오일의 농도 및 종류를 달리해도 마이크로 니들 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (c) 및 (d)). 다만 비교예 조성물의 경우 오일 성분이 들어가지 않아 몰드 표면과의 젖음성(wettability)이 떨어져 제형 조성물이 건조될 시 니들의 형태가 제대로 갖춰지지 않는 모습을 볼 수 있었다.
제조예 (3) - 당류의 종류 및 농도에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형조성물 제조
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산, 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34), 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil), 항산화제 중 하나인 EDTA, 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 아래 표 3에 기재된 양만큼 정제수에 넣고 당류의 종류 및 농도를 달리 넣어 제형조성물 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
Hyaluronic acid (w/w) PTH (w/w) 안정화제(당류, w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
비교예 3 10% 4% N/A Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-1 10% 4% Sucrose-8% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-2 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-3 10% 4% Trehalose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-4 10% 4% Maltose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-5 10% 4% Maltodextrin-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-6 10% 4% Lactose -10% Corn oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3의 제형조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작 시, 당류의 종류에 무관하게 마이크로 니들 패치 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (e) 및 (f)) 이에 따라 PTH 약물의 안정성을 향상시키는 당류를 선택하여 제조할 수 있다. 다만, 당류를 포함하지 않는 경우에는 마이크로 니들을 제조하기 위한 조성물의 제형 안정성이 저하되었다.
제조예 (4) - 계면활성제 종류 및 유무에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형조성물 제조
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산, 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34), 안정화제로 사용되는 수크로오즈, 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil), 항산화제 중 하나인 EDTA를 아래 표 4에 기재된 양만큼 정제수에 넣고 계면활성제의 종류 및 농도를 달리 넣어 제형조성물 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
히알루론산 (w/w) PTH (w/w) 안정화제 (w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
실시예 4-1 10% 4% Sucrose 10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 0.01%
실시예 4-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 0.1%
실시예 4-3 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 1%
실시예 4-4 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 2.5%
실시예 4-5 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 5%
실시예 4-6 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 80, 0.05%
실시예 4-7 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 80, 1%
실시예 4-8 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Span 80 1%
비교예 4 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) N/A
제조예 4의 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작 시, 실시예 범위 내에서 계면활성제의 종류 및 농도와 무관하게 마이크로 니들 패치 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (g) 및 (h)) 다만 계면활성제를 포함하지 않는 비교예 4의 제형 조성물의 경우, 카스토르 오일이 계면활성제에 의해 에멀젼 형성을 하지 못하고, 이에 따라 오일 성분이 시간에 지남에 따라 상분리되는 것을 확인하였다.
제조예 (5) - 항산화제 종류 및 유무에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형조성물 제조
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산, 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34), 안정화제로 사용되는 수크로오즈, 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil), 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 아래 표 5에 기재된 양만큼 정제수에 넣고 항산화제의 종류 및 농도를 달리 넣어 제형조성물 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
히알루론산 (w/w) PTH (w/w) 안정화제 (w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
실시예 5-1 10% 4% Sucrose 10% Castor oil, 1% EDTA, 0.01% Tween 20, 0.4%
실시예 5-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.1% Tween 20, 0.4%
실시예 5-3 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, 0.2% Tween 20, 0.4%
실시예 5-4 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% L-methionine, 3% Tween 20, 0.4%
실시예 5-5 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% L-Glutamine, (1%) Tween 20, 0.4%
실시예 5-6 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% Ascrobic acid (5%) Tween 20, 0.4%
비교예 5 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% N/A Tween 20, 0.4%
제조예 5의 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작 시, 실시예 범위 내에서 항산화제의 종류 및 농도와 무관하게 마이크로 니들 패치 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (i) 및 (j)) 다만 항산화제를 포함하지 않는 비교예 5의 제형 조성물의 경우, 다른 제형 조성물로 제작한 마이크로 니들 패치보다 PTH(1-34)의 산화가 더 일어나 약물의 안정성이 저하되었다.(실험예 3)
다음으로, 제조예 (1)의 실시예 1-1의 제형 조성물을 이용하여 다양한 형태의 마이크로 니들 제조 가능성을 확인하였다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 제조한 서로 다른 형태의 마이크로 니들의 이미지이다.
도 6의 (a) 내지 (f)에 개시된 마이크로 니들은 각각 높이가 300(± 15) μm, 400(± 20) μm, 500(± 22) μm, 600(± 23) μm, 700(± 23) μm 및 800(± 23) μm인 마이크로 니들이다.
도면에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1-1의 제형 조성물을 이용하여 높이가 300 μm 내지 800 μm인 마이크로 니들을 성공적으로 제조 가능하다. 따라서, 필요에 따라 적절한 높이의 마이크로 니들을 복수 개 제공할 수 있다.
실험예 (1) - 제형 조성물의 PTH(1-34) 약물 농도 및 마이크로 니들의 높이에 따른 마이크로 니들 패치 내 PTH(1-34) 함량 평가
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산을 10%(w/w), 안정화제로 사용되는 수크로오즈를 7%(w/w), 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil)를 1%(w/w), 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 0.4%(w/w), 항산화제 중 하나인 EDTA를 0.15%(w/w)를 정제수에 넣고 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34)의 농도에 따라 제형조성물 제조하였다. 그리고 이 제형조성물을 이용하여 마이크로 니들 높이가 각각 300μm, 500μm, 700μm인 몰드를 이용하여 마이크로 니들 패치를 제작하였다. 그 후 역상(Reverse-Phase) HPLC를 이용하여 마이크로 니들 패치 내 함유한 PTH(1-34) 양을 측정하였다.
제형조성물 내 PTH(1-34) (w/w) 마이크로 니들 높이 (㎛) 마이크로 니들 패치 내 PTH(1-34) 함량 (㎍) 팁부 전체 무게 대비 PTH(1-34) 비율 (%)
실험예 1-1 1% 500㎛ 14 ± 1.1 ㎍ 4.95%
실험예 1-2 2% 500㎛ 27 ± 3.3 ㎍ 9.42%
실험예 1-3 4% 500㎛ 58 ± 4.8 ㎍ 17.10%
실험예 1-4 8% 500㎛ 104 ± 6.9 ㎍ 30.15%
실험예 1-5 12% 500㎛ 150 ± 8.7㎍ 40.19%
실험예 1-6 4% 300㎛ 17 ± 1.1 ㎍ 17.10%
실험예 1-7 4% 700㎛ 190 ± 9.2 ㎍ 17.10%
표6에서 확인할 수 있듯이 제형조성물 내 PTH(1-34)의 농도 및 마이크로 니들 높이에 따라 마이크로 니들 패치의 제작이 가능함을 알 수 있었다. 특히 제형조성물 내 PTH(1-34)의 농도가 높아짐에 따라 마이크로 니들 패치 내 PTH(1-34)의 함량 역시 증가함을 알 수 있었으며, 니들의 높이가 커짐에 따라 마이크로 니들 패치 내 PTH(1-34)의 함량이 증가함을 알 수 있었다.
실험예 (2) - 마이크로 니들 패치의 기계적 강도 평가
실험예(1)에서 제작한 팁부 내 전체무게 대비 PTH(1-34) 비율이 각기 다른 마이크로 니들 패치를 준비된 가압 장치 위에 올려놓는다. 하중이 마이크로 니들 패치를 기준으로 축방향으로 힘을 받도록 하여 기계적 강도를 측정한다. 기계적 강도 측정은 팁부가 베이스부로부터 분리가 되면 종료한다.
팁부 전체 무게 대비 PTH(1-34) 비율 (%) 마이크로 니들 높이 (㎛) 팁부가 베이스부로부터 분리되었을 때 힘
실험예 2-1 4.95% 500㎛ 34 ± 1.6 N
실험예 2-2 9.42% 500㎛ 29 ± 2.4 N
실험예 2-3 17.10% 500㎛ 27 ± 2.7 N
실험예 2-4 30.15% 500㎛ 23 ± 3.3 N
실험예 2-5 40.19% 500㎛ 19 ± 1.8N
실험예 2-6 51.08% 500㎛ 7 ± 1.6 N
표7에서 확인할 수 있듯이 팁부 내 전체무게 대비 PTH(1-34)의 함량이 증가함에 따라 기계적 강도가 떨어짐을 알 수 있다. 다만, 5% 내지 40% 사이에선 피부를 뚫을 수 있을만큼 충분한 기계적 강도를 보여주었다. 그리고 40%가 넘어선 경우, 분리되는 힘이 확연히 떨어지는 것을 볼 수 있었는데 이에 따라 팁부 내 전체무게 대비 PTH(1-34)의 함량 비율을 5% 내지 40%로 설정하는 것이 좋음을 알 수 있었다. 또한, 40%가 넘는 경우 마이크로 니들 팁부의 표면이 매우 거칠어짐을 볼 수 있었다.
실험예 (3) - 항산화제 종류 및 농도에 따른 PTH(1-34) 약물 안정성 평가
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산을 10%(w/w), 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34)을 4%(w/w), 안정화제로 사용되는 수크로오즈를 7%(w/w), 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil)를 1%(w/w), 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 0.4%(w/w)를 정제수에 넣고 항산화제를 종류 및 농도에 따라 제형조성물을 제조하였다. 이 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 패치를 제작한 후 Reverse-Phase HPLC를 이용하여 마이크로 니들 패치 내 함유한 PTH(1-34)의 안정성을 측정하였다.
항산화제 패치 제작 후 시간 PTH(1-34) 순도 (%) Oxidation 1 (%) Oxidation 2 (%) Oxidation 3 (%) Total Oxidation (%)
실험예 3-1 EDTA, 0.01% 제작 직후 94.98 0.00 0.08 0.18 0.26
1달 후 93.76 0.00 0.09 0.29 0.38
실험예 3-2 EDTA, 0.1% 제작 직후 95.76 0.00 0.08 0.14 0.22
1달 후 94.99 0.00 0.09 0.20 0.29
실험예 3-3 EDTA, 0.2% 제작 직후 95.81 0.00 0.07 0.13 0.20
1달 후 95.57 0.00 0.07 0.16 0.23
실험예 3-4 Ascorbic acid, 5% 제작 직후 93.50 0.00 0.08 0.17 0.25
1달 후 92.29 0.00 0.1 0.31 0.41
실험예 3-5 L-methionine, 3% 제작 직후 95.41 0.00 0.07 0.14 0.21
1달 후 94.69 0.00 0.07 0.15 0.22
실험예 3-6 L-Glutamine, 1% 제작 직후 95.17 0.00 0.09 0.23 0.32
1달 후 93.77 0.01 0.16 0.41 0.58
비교예 3-1 N/A 제작 직후 91.76 0.02 0.14 0.31 0.47
1달 후 87.28 0.08 0.41 0.59 1.08
표8에서 확인할 수 있듯이 비교예 3-1과 비교하여 항산화제를 넣은 경우 PTH(1-34)의 순도 및 산화에 대한 안정성이 높음을 알 수 있었다.
실험예 (4) - 마이크로 니들의 in-vitro 피부 투과 능력 및 분리 능력 평가
냉동 보관되어있던 돼지피부(Porcine back skin)를 꺼내 상온에서 1시간 이상 해동시킨다. 해동된 피부의 물기를 충분히 제거한 뒤, 각각 300 μm, 500 μm, 700 μm 높이의 마이크로 니들 패치를 어플리케이터와 결합한 후, 돼지피부에 적용시킨다. 어플리케이터 적용 후 3초 뒤에 마이크로 니들 패치를 피부에서 제거하여 피부 투과 능력 및 분리 능력을 평가한다.
도 7은 마이크로 니들의 in-vitro 피부 투과 능력 및 분리 능력을 평가한 결과 이미지이다.
도 7은 돼지 피부에 마이크로 니들 패치를 투여한 직후에 찍은 사진으로, (a), (b) 및 (c)는 각각 (a)마이크로 니들 높이가 300 μm인 경우, (b) 마이크로 니들 높이가 500μm인 경우, (c) 마이크로 니들 높이가 700 μm인 경우를 나타낸다.
도 7의 (a) 내지 (c)를 참고하면 실험결과상 마이크로 니들 높이와 상관없이 마이크로 니들 팁부가 100% 이상 삽입되는 것을 알 수 있다.
따라서, 상술한 마이크로 니들의 높이 범위 내에서 마이크로 니들이 피부 투과 능력 및 침투 능력을 나타냄을 확인하였다.
실험예 (5) - 마이크로 니들의 in-vivo 피부 투과 능력 및 분리 능력 평가
8주령 수컷 스프라그 돌리 쥐(Sprague-dawley rat)에 60 μg정도의 PTH가 함유된 마이크로 니들 패치를 등 부위에 삽입하였다. 삽입 직후 바로 마이크로 니들 패치를 제거한 뒤, 하이드로 겔 패치를 부착한다. 하이드로 겔 패치가 투명하므로 삽입되어 뚫린 구멍의 개수를 확인한다.
도 8은 스프라그 돌리 쥐에 마이크로 니들 패치를 투여 직후 하이드로 겔 패치 부착 전 찍은 사진이다.
도 8을 참고하면, 실험 결과 확인해본 마이크로 니들 팁부가 100% 이상 삽입되는 것을 알 수 있다. 따라서, 실시예에 따른 마이크로 니들이 대상의 피부를 충분히 투과할 수 있음을 확인하였다.
실험예 (6) - PTH가 함유된 마이크로 니들 패치의 PK 프로파일
8주령 수컷 스프라그 돌리 쥐(Sprague-dawley rat)에 60 μg의 PTH(1-34)가 함유된 마이크로 니들 패치를 등 부위 삽입하였다. 또한 비교군 실험을 위해 테리본 주사(PTH (1-34): 56.5μg)를 피하주사하였다. 각 실험군에서 0, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240분 후 채혈한 뒤, 시간별로 취득한 혈액 샘플들은 원심분리기를 이용하여 혈청을 얻어내고 ELISA 키트를 이용하여 함량 평가를 하였다.
도 9는 마이크로 니들을 삽입한 경우(MAP)와 비교군(Teribone)의 시간에 따른 PTH 함량 분석 그래프이다.
도 9를 참고하면, 실시예의 경우 마이크로 니들 패치 적용 직후 혈중 PTH 농도가 1200 pg/mL 이상까지 빠르게 치솟는 것을 확인할 수 있다. 이는 비교예인 테리본(Teribone)에서 채취한 혈중 농도보다 높은 수치이며 최고 농도에 도달하기 까지 소요된 시간 역시 현저히 짧은 것을 확인할 수 있다. 따라서, 마이크로 니들을 이용하여 PTH를 전달할 경우 종래의 방법보다 더 즉각적인 효과를 얻을 수 있음을 확인했다.
이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자 또는 해당 기술 분야에 통상의 지식을 갖는 자라면, 후술될 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 기술 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 기술적 범위는 명세서의 상세한 설명에 기재된 내용으로 한정되는 것이 아니라 특허청구범위에 의해 정하여져야만 할 것이다.

Claims (15)

  1. 생분해성 고분자;
    PTH(1-34);
    오일; 안정화제; 항산화제; 및
    계면활성제를 포함하고,
    겔(gel) 형태로 제공되며,
    상기 생분해성 고분자는 히알루론산이고,
    상기 히알루론산은 조성물 전체 중량 대비 5 wt.% 내지 20 wt.% 비율로 포함되며, 평균 분자량은 500 kDa 내지 3,000 kDa이고,
    상기 오일은 카스토르오일(Castor oil), 옥수수오일(Corn oil) 및 올리브오일(Olive oil)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나이고,
    상기 안정화제는 백당(Sucrose), 유당(Lactose), 엿당(Maltose), 트레할로오스(Trehalose) 및 말토덱스트린(Maltodextrin)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나이며,
    상기 항산화제는 EDTA, L-메티오닌(L-methionine), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 L-글루타민(L-Glutamine)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나이고,
    상기 계면활성제는 폴리소베이트 20(Polysorbate 20), 폴리소베이트 80(Polysorbate 80) 및 소르비탄 모노라우르산 80(Span 80)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 마이크로 니들 제형 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 오일은 조성물 전체 중량 대비 0.1 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제는 조성물 전체 중량 대비 0.01 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 항산화제는 조성물 전체 중량 대비 0.01 wt.% 내지 3.0 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  11. 대상 내부로 유효 성분을 제공하며, 적어도 일 방향으로 연장된 형태를 갖는 팁부;
    상기 팁부를 지지하는 베이스부를 포함하고,
    상기 팁부는 생분해성 고분자; 유효 성분으로서 PTH(1-34); 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함하며,
    상기 생분해성 고분자는 히알루론산이고,
    상기 PTH(1-34)의 함량은 상기 팁부의 전체 무게에 대하여 5 중량% 내지 40 중량%이며,
    상기 오일은 카스토르오일(Castor oil), 옥수수오일(Corn oil) 및 올리브오일(Olive oil)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나이고,
    상기 안정화제는 백당(Sucrose), 유당(Lactose), 엿당(Maltose), 트레할로오스(Trehalose) 및 말토덱스트린(Maltodextrin)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나이며,
    상기 항산화제는 EDTA, L-메티오닌(L-methionine), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 L-글루타민(L-Glutamine)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나이고,
    상기 계면활성제는 폴리소베이트 20 (Polysorbate 20), 폴리소베이트 80(Polysorbate 80) 및 소르비탄 모노라우르산 80(Span 80)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 마이크로 니들.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 팁부 내부에 제공되며 상기 베이스부로부터 상기 팁부 방향으로 연장된 가이드부를 더 포함하고, 상기 팁부가 대상 내부로 삽입되었을 때 상기 팁부와 상기 가이드부가 분리되는, 마이크로 니들.
  13. 삭제
  14. 제11항에 있어서,
    상기 베이스부와 상기 팁부가 결합된 면의 이면에 제공되어 상기 베이스부와 외부 부재가 결합될 수 있도록 결합 사이트를 제공하는 베이스 홀더부를 더 포함하는, 마이크로 니들.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 팁부 전체 중량 대비 25 wt.% 내지 65 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들.
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