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KR102470116B1 - 부티리시모나스 속 균주를 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

부티리시모나스 속 균주를 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR102470116B1
KR102470116B1 KR1020200176461A KR20200176461A KR102470116B1 KR 102470116 B1 KR102470116 B1 KR 102470116B1 KR 1020200176461 A KR1020200176461 A KR 1020200176461A KR 20200176461 A KR20200176461 A KR 20200176461A KR 102470116 B1 KR102470116 B1 KR 102470116B1
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butyricimonas
fatty liver
liver disease
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genus
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김지연
최도현
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삼육대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 식품 조성물; 상기 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품; 및 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 고지방식이로 인한 혈액 내 지방 및 간 내 지방의 축적을 억제하고, 간을 보호하는 효과를 나타내어, 지방간 질환의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

부티리시모나스 속 균주를 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Pharmaceutical Composition for Prevention or Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease Comprising Butyricimonas Strain as an Active Ingredient}
본 발명은 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 식품 조성물; 상기 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품; 및 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
간은 우리 몸에서 각종 대사 작용, 해독, 분해, 합성 및 분비를 담당하는 중요한 장기로, (i) 에너지 대사 관리 기능, (ii) 효소, 알부민, 인지질 등의 합성, 저장 및 분배 기능, (iii) 각종 대사산물을 담관을 통해 십이지장으로 배설하는 기능 및 (iv) 해독 및 분해 기능 등을 갖는다. 이러한 역할을 하는 간의 기능에 이상이 발생하면 생체의 영양소 대사에 문제를 유발하게 되며, 간 기능 이상을 일으키는 간 질환에는 지방간, 간염, 간경변증, 간암 등이 있다.
그 중, 지방간은 정상 간에서 지방이 차지하는 비율(5%)보다 많은 양의 지방이 간에 축적된 증상을 의미한다. 지방간은 크게 과음으로 인한 알콜성 지방간과 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물 등으로 인한 비알콜성 지방간으로 나눌 수 있는데, 알콜성 지방간은 알콜을 많이 섭취하게 되면 간에서 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하고, 비알콜성 지방간은 알콜 이외의 원인으로 인하여 발생한다. 상기 비알콜성 지방간은 지방 대사의 이상을 초래하는 성인병에 동반되는 경우가 빈번한 것으로 알려져 있으며, 특히 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 가장 흔한 간질환의 하나로서 간에 지방이 축적되어 발생하며, 이 질환은 염증에 더 민감하게 반응하게 하여 간의 기능을 저하시키게 된다.
그 중, 비알콜성 지방간 질환은 과량의 알콜을 섭취하지 않은 환자에서 염증 반응을 동반하지 않는 단순 지방간, 및 이에 의해 진전되어 간세포의 염증반응, 간섬유화 및 간경화를 포함하는 넓은 범위의 질환을 의미한다. 비알콜성 지방간 질환은 원인에 따라 원발성과 속발성으로 나뉜다. 원발성은 대사증후군의 특징인 고지혈증, 당뇨, 또는 비만 등에 의해 발생되며, 속발성은 급격한 체중 감소, 기아 등과 같은 영양적 원인, 다양한 약물, 대사성 원인 및 기타 요인에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다.
알콜성 지방간의 경우에는, 알콜의 섭취를 억제함으로써, 증상의 완화 또는 호전을 기대할 수 있는 반면, 비알콜성 지방간의 경우에는 뚜렷한 발병원인이 밝혀져 있지 않아, 상대적으로 치료에 어려움을 겪고 있다. 비알콜성 지방간 질환의 치료와 관련하여, 몇 가지 당뇨 또는 비만 치료 약제 투여의 지방간 질환에 대한 효과가 보고된 바 있다. 경구용 비만치료제로 사용되고 있는 올리스탓(Orlistat)의 경우 지방간염 환자에서 간의 조직학적 향상을 유도했다는 보고(Hussein et al., 2007)가 있으며, PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)의 작용물질(agonist)인 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione, TZD) 계열의 약물은 간과 근육에서의 지방 축척을 억제하고, 비알콜성 지방간 질환의 동물 모델에서 간에 대해 직접적인 항 섬유화 작용을 나타내는 것으로 보고된 바 있다(Galli A et al., 2002). 현재 운동이나 금주, 식이요법 등과 약물 치료를 병행해서 간 질환을 치료하고는 있지만, 근본적으로 완전히 치유가 되기는 어렵기 때문에 효과적이고 개선된 간 질환 치료제 또는 간 보호제의 개발이 계속적으로 필요하다.
한편, 천연물을 사용하여 간 기능 개선 효과를 살펴본 연구로는, 간 기능 유지 및 개선에 유용한 발효유 및 그 제조방법(한국특허등록 제10-0461580호), 헛개나무 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 간 기능 개선 효과와 숙취개선 효능을 가진 기능성 식품조성물(한국특허공개 제2003-0027615호), 진주초 식물의 추출물을 포함하는 B형 간염 치료제 및 그 제조방법(한국특허공개 제2003-0063308호) 등이 개발된 바 있다. 그러나 여전히 상업적으로 성공할 만큼 지방간 질환 예방 또는 치료 효과가 우수하고 부작용이 적은 천연물 유래 기술에 대한 필요성이 있다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 천연물 유래 성분을 이용한 지방간 질환 치료제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 부티리시모나스 속 균주가 고지방식이로 인한 혈액 내 지방 및 간 내 지방의 축적을 억제하고, 간을 보호하는 효과를 나타내어, 지방간 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 전술한 문제 및 이와 연관된 다른 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 예시적 목적은 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 예시적 목적은 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 식품 조성물; 및 상기 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 양태는 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.)" 균주는 쥐 및 인간과 같은 다양한 포유류의 위장관에 존재하는 미생물을 의미하는 것으로, 이는 그람 음성 및 혐기성 속에 해당한다.
본 발명의 상기 부티리시모나스 속 균주는 생균, 사균 또는 이들의 조합일 수 있다. 구체적으로, 상기 사균은 열처리에 의한 사균일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 부티리시모나스 속 균주는 구체적으로 부티리시모나스 비로사(Butyricimonas virosa), 부티리시모나스 패시호미니스(Butyricimonas faecihominis), 부티리시모나스 파라비로사(Butyricimonas paravirosa), 부티리시모나스 시너지스티카(Butyricimonas synergistica), 또는 부티리시모나스 패칼리스(Butyricimonas faecalis)일 수 있고, 보다 더 구체적으로는 부티리시모나스 비로사(Butyricimonas virosa) 또는 부티리시모나스 시너지스티카(Butyricimonas synergistica)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어 "배양액" 또는 "배양물"은 균주를 배지에 배양하여 균주가 영양분을 섭취하고 물질대사를 통해 생겨난 부산물과 균주 등이 포함된 배지를 의미하는 것으로, 구체적으로 부티리시모나스 속 균주의 배양액 또는 배양물을 의미할 수 있고, 더욱 구체적으로는 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카의 배양액 또는 배양물을 의미할 수 있다. 또한, 상기 배양액의 농축액 또는 희석액, 상기 배양액 건조하여 얻은 건조물 또는 동결건조물, 상기 배양액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 또한 본 발명의 조성물 내 유효성분으로 포함될 수 있다.
본 발명의 용어 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나, 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 조성물에서 유효성분은 지방간 질환의 예방 또는 치료 활성, 간 보호 활성 또는 간 기능 개선 활성을 나타낼 수 있는 한 그 구체적 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.01 중량 % 내지 99.9 중량 % 범위 내에서 결정될 수 있다. 상기 "유효량"이란 본 발명 조성물의 적용 대상인 개체에게 당업계의 통상의 기술자의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 지방간 질환의 예방 또는 치료 등 의도한 기능적, 약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업계의 통상의 기술자가 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로 101 내지 1012 CFU 균수, 구체적으로는 106 내지 1010 CFU 균수, 더욱 구체적으로는 108 CFU 균수를 갖는 부티리시모나스 속 균주를 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "지방간 질환"은 정상 간에서 지방이 차지하는 비율(5%)보다 많은 양의 지방이 간에 축적된 증상을 의미한다. 상기 지방간은 과음으로 인한 알콜성 지방간; 또는 비만, 당뇨병, 고지혈증 또는 약물 등으로 인한 비알콜성 지방간을 포함할 수 있다. 알콜성 지방간은 알콜을 많이 섭취하게 되면 간에서 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하고, 비알콜성 지방간은 알콜 이외의 원인으로 인하여 발생하며, 상기 비알콜성 지방간은 지방 대사의 이상을 초래하는 성인병에 동반되는 경우가 빈번한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 상기 지방간 질환은 비알콜성 지방간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어 "비알콜성 지방간 질환 (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)"은 알콜이 아닌 다른 발생 원인에 기인하여 간에 지방이 축적되는 질환을 의미한다. 비알콜성 지방간 질환은 원발성과 속발성에 따른 비알콜성 지방간 질환을 모두 포함하나, 바람직하게는 원발성 고지혈증, 당뇨 또는 비만으로부터 발생되는 비알콜성 지방간 질환을 의미한다. 예를 들어, 비알콜성 지방간 질환은 단순 지방간(Simple steatosis) 질환, 영양성 지방간 질환, 기아성 지방간 질환, 비만성 지방간 질환, 당뇨병성 지방간 질환, 지방간염 및 이러한 질환의 전진에 의해 발생되는 간섬유화 (Liver fibrosis)와 간경화 (Liver cirrhosis)를 포함한다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 약학적 조성물의 투여를 통해 지방간 질환의 발명을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 본 발명의 용어 "치료"는 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써 지방간 질환이 호전 또는 완화되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 지방간 질환의 예방 또는 치료는 간 조직에서 지방 생성을 억제하거나, 간 내 지방 축적을 억제하여 달성되는 것일 수 있다.
본 발명의 용어 "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 투여 경로에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 투여 경로는 국소 경로, 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로일 수 있으며, 두 가지 이상의 경로를 조합하여 사용할 수도 있다. 두 가지 이상 경로의 조합의 예는 투여 경로에 따른 두 가지 이상의 제형의 약물이 조합된 경우로서 예컨대 1차로 어느 한 약물은 정맥 내 경로로 투여하고 2차로 다른 약물은 국소 경로로 투여하는 경우이다.
약학적으로 허용되는 담체는 투여 경로나 제형에 따라 당업계에 주지되어 있으며, 구체적으로는 '대한민국약전'을 포함한 각국의 약전을 참조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는　지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 형태로 제조될 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 구체적인 투여량은 제제화 방법, 환자의 상태 및 체중, 환자의 성별, 연령, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간, 배설 속도, 반응 감응성 등과 같은 요인들에 따라 당업자에 의해 다양하게 선택될 수 있으며, 투여량 및 횟수는 어떠한 면에서든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있으며, 인간인 경우가 바람직할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있으며, 예를 들어 경구, 정맥, 근육 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 식품 조성물; 및 상기 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
상기 지방간 질환은 비알콜성 지방간 질환일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "부티리시모나스 속", "배양액", "유효성분", "지방간 질환", "비알콜성 지방간 질환", 및 "예방" 은 전술한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로 101 내지 1012 CFU 균수, 구체적으로는 106 내지 1010 CFU 균수, 더욱 구체적으로는 108 CFU 균수를 갖는 부티리시모나스 속 균주를 포함할 수 있다.
본 발명의　식품　조성물은 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선 효과를 나타낼 수 있다면 다양한 중량%로 부티리시모나스 속 균주를 포함할 수 있으나, 구체적으로 부티리시모나스 속 균주를　식품　조성물의 총중량 대비 0.001 내지 99.9 중량%, 구체적으로는 0.01 내지 99.9 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 유효성분 이외에, 복용이나 섭취의 편리성을 증진시키기 위하여, 당업계에서 이미 안전성이 검증되고 해당 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 화합물 또는 추출물에는 각국 약전(한국에서는 '대한민국약전'), 각국 건강기능식품공전(한국에서는 식약처 고시인 '건강기능식품 기준 및 규격') 등의 공정서에 실려 있는 화합물 또는 추출물, 의약품의 제조·판매를 규율하는 각국의 법률(한국에서는 '약사법')에 따라 품목 허가를 받은 화합물 또는 추출물, 건강기능식품의 제조·판매를 규율하는 각국 법률(한국에서는 '건강기능식품에 관한 법률')에 따라 기능성이 인정된 화합물 또는 추출물이 포함될 수 있다.
본 발명의 용어 "식품"은, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스텍류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 영양 보조게(nutritional supplement), 기능성 식품, 식품 첨가제(food additive), 건강 기능　식품　및 건강　식품　등이 있으며, 통상적인 의미의　식품을 모두 포함한다.
상기 건강　식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는　식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강보조 목적의　식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능　식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
본 발명의 용어 "건강 기능 식품"이란, 특정보건용　식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은　식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의　식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기　식품의 제형 또한　식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의　식품용　조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리　식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의　식품은 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
구체적으로, 상기 건강 기능　식품은 부티리시모나스 속 균주를 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의　식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한　식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리　식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
본 발명의　식품　조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류(乳類), 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 '건강기능식품에관한법률'에 따른 건강기능식품이거나, 한국 '식품위생법'의 식품공전(식약처 고시 '식품의 기준 및 규격')상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조·유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 '식품위생법')에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 '식품첨가물 기준 및 규격')에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
상기 감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
상기 풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
상기 보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
상기 점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다. 상기 생리활성 물질로는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 목적을 달성할 수 있는 적정량으로 포함될 수 있으며, 본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 각국 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 지방간 질환은 비알콜성 지방간 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어 "부티리시모나스 속", "배양액", "유효성분" "지방간 질환", "비알콜성 지방간 질환" 및 "예방"은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분으로, 당업계의 공지된 다양한 형태의 사료로 제조가능하며, 구체적으로는 농후 사료, 조사료, 사료 첨가제 또는 특수사료가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
농후사료에는 밀, 귀리, 옥수수 등의 곡류를 포함하는 종자열매류, 곡물을 정제하고 얻는 부산물로서 쌀겨, 밀 기울, 보릿겨 등을 포함하는 겨류, 콩, 유체, 깨, 아마인, 코코야자 등을 채유하고 얻는 부산물인 깻묵류와 고구마, 감자 등에서 녹말을 뺀 나머지인 녹말찌꺼기의 주성분인 잔존녹말질류 등의 찌꺼기류, 어분, 물고기찌꺼기, 어류에서 얻은 신선한 액상물(液狀物)을 농축시킨 것인 피시솔루블(fish soluble), 육분(肉粉), 혈분, 우모분, 탈지분유, 우유에서 치즈, 탈지유에서 카제인을 제조할 때의 잔액인 훼이(whey)를 건조한 건조훼이 등의 동물질 사료, 효모, 클로렐라, 해조류가 있으나 이에 제한되지 않는다.
조사료에는 야초, 목초, 풋베기 등의 생초(生草)사료, 사료용 순무, 사료용 비트, 순무의 일종인 루터베어거 등의 뿌리채소류, 생초, 풋베기작물, 곡실(穀實) 등을 사일로에 채워 놓고 젖산발효시킨 저장사료인 사일리지(silage), 야초, 목초를 베어 건조시킨 건초, 종축용(種畜用) 작물의 짚, 콩과 식물의 나뭇잎이 있으며, 이에 제한되지 않는다. 특수사료에는 굴껍테기, 암염 등의 미네랄 사료, 요소나 그 유도체인 디우레이드이소부탄 등의 요소사료, 천연사료원료만을 배합했을 때 부족하기 쉬운 성분을 보충하거나, 사료의 저장성을 높이기 위해서 배합사료에 미량으로 첨가하는 물질인 사료첨가물, 식이보조제가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 상기 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 사료 조성물은 당업계에 공지된 다양한 사료 제조방법에 따라 적절한 유효 농도 범위에서 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 첨가하여 제조 가능하다.
본 발명에 따른 사료 조성물은 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선을 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 조류 및 어류 등 어느 개체에도 적용이 가능하다.
본 발명에 따른 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주를 포함하는 조성물은 고지방식이로 인한 혈액 내 지방 및 간 내 지방의 축적을 억제하고, 간을 보호하는 효과를 나타내어, 지방간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 마우스에 고지방식이로 비만 마우스 모델을 유도한 후, 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카 균주와 고지방식이를 투여하는 실험 일정을 나타낸 것이다.
도 2a는 마우스에 10주간 고지방식이를 공급한 후, 부티리시모나스 비로사 생균 또는 사균을 고지방식이와 함께 6주 동안 경구 투여한 결과로서 측정된 마우스의 최종 체중을 나타낸 것이다. RD는 정상대조군, HFD는 고지방식이로 인해 비만이 유도된 음성대조군, HFD-LB는 고지방식이로 비만 유도 후 부티리시모나스 비로사 생균을 투여한 실험군, 그리고 HFD-DB는 고지방식이로 비만 유도 후 부티리시모나스 비로사 사균을 투여한 실험군이다. 이때 *P<0.05는 HFD와 비교 시의 통계적 유의성을 나타낸다.
도 2b는 부티리시모나스 비로사 투여 전과 부티리시모나스 비로사 투여 후 마우스의 체중 변화량을 나타낸 것이다. 이때 *P<0.05는 HFD와 비교 시의 통계적 유의성을 나타낸다.
도 3은 마우스에 10주간 고지방식이를 공급한 후, 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카의 생균 또는 사균을 고지방식이와 함께 6주 동안 경구 투여한 결과로서 측정된 마우스의 간 무게를 나타낸 것이다. 이때 *P<0.05는 HFD와 비교 시의 통계적 유의성을 나타낸다.
도 4는 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카의 생균 또는 사균을 투여한 실험군 마우스의 간 조직 내 지방 축적 정도를 H&E 염색법으로 확인한 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 부티리시모나스 비로사( Butyricimonas virosa ) 및 부티리시모나스 시너지스티카( Butyricimonas synergistica ) 균주 확보
본 발명에 따른 부티리시모나스 비로사(수탁번호 KCTC 15148) 및 부티리시모나스 시너지스티카는 생물자원센터(Korean Collection for Type Cultures)에서 구입하였다. 5% 말혈청 (Horse serum)이 포함된 Columbia 배양액에 부티리시모나스 비로사를 접종한 후, 약 5일 후 원심분리를 통해 균을 확보하였다. 상기 균을 1108 CFU로 소분한 후, 생균은 투여 전까지 -70 ℃에 보관하였고, 사균은 고압증기멸균기 (121 ℃, 15LB, 15분) 처리 후 보관하였다.
실험예 1: 부티리시모나스 비로사( Butyricimonas virosa ) 및 부티리시모나스 시너지스티카( Butyricimonas synergistic ) 균주의 동물모델에서의 지방간 질환의 치료 효과
실험예 1-1: 비만 마우스 모델
실험동물은 수컷 4주령 C57BL/6N 마우스를 샘타코 사(Samtako Co. Ltd.)에서 구입하여 7일간 기본사료 (10 kcal% fat, D12450B)와 물을 자유롭게 공급하면서 실험실 환경에 적응시켰다. 실험군에 대해서는 10주간 고지방식이(60 kcal% fat)를 시작하여 비만을 유도한 후, 추가로 6주간 고지방식이를 섭취하면서 하루 1회 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카를 경구 투여하였다(도 1). 실험 기간 동안 정상식이를 섭취하는 정상대조군, 그리고 고지방식이를 섭취하는 음성대조군을 포함하였다.
실험군은 하기와 같이 분류하였다:
① 기본 정상식이 (10 kcal% fat)를 섭취하는 정상대조군(Regular diet, RD);
② 16주간 고지방식이 (60 kcal% fat)를 섭취하는 음성대조군(High-fat diet, HFD);
③ 16주간 고지방식이를 섭취하면서, 마지막 6주 동안 본 발명의 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카 생균(1x108 CFU)을 매일 1회 경구 투여한 실험군(HFD-LB);
④ 16주간 고지방식이를 섭취하면서, 마지막 6주 동안 본 발명의 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카 사균(1x108 CFU)을 매일 1회 경구 투여한 실험군(HFD-DB).
실험 기간 중 마지막 6주 동안 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카 균주와 고지방식이를 투여하면서 지방간 질환의 치료 효능을 관찰하였다.
모든 동물 실험은 삼육대학교 동물실험윤리위원회(IACUC)에 승인을 받아 실시하였다(SYUIACUC 2019-004).
실험예 1-2: 체중 변화 확인
본 발명에 따른 부티리시모나스 속 균주의 체중 감소 효과를 확인하기 위하여, 체중 변화를 측정하였다.
구체적으로, 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카 투여 이후, 매주 마우스의 체중을 측정하였으며, 실험 종료 후 대조군 및 실험군의 체중 차이를 비교하였다.
그 결과, 도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, 고지방식이 섭취 후 6주간 고지방식이와 함께 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카의 생균 및 사균을 투여한 실험군인 HFD-LB 및 HFD-DB의 최종 체중은 고지방식이만 섭취한 대조군(HFD)의 최종 체중보다 낮게 측정된 것을 확인하였으며(도 2a), 부티리시모나스 투여 6주 후에는 부티리시모나스 투여 전과 비교하여 체중이 감소함을 확인하였다(도 2b).
실험예 1-3: 간 무게 변화 확인
본 발명에 따른 부티리시모나스 속 균주의 지방간 형성에 미치는 효과를 확인하기 위하여, 마우스의 간 무게를 측정하였다.
구체적으로, 실험이 종료된 후 마우스를 희생시켜 마우스의 간 무게를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 고지방식이를 섭취한 HFD 군에서 간의 무게가 현저히 증가한 반면, 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카의 생균 및 사균을 투여한 HFD-LB 및 HFD-DB 군에서 간의 무게는 정상대조군과 비슷한 정도로 관찰됨을 확인하였다. 이 결과는 고지방식이로 인하여 간 조직에 콜레스테롤 및 중성지질이 축적되었으나, 부티리시모나스 비로사 및 부티리시모나스 시너지스티카가 지방간 형성을 억제할 수 있어 지방간 질환의 예방 또는 치료 효과가 있음을 나타낸다.
실험예 1-4: 조직학적 변화 확인
본 발명에 따른 부티리시모나스 속 균주가 지질 축적 및 지방간 형성에 미치는 효과를 확인하기 위하여, 간 조직의 H&E (Hematoxylin & eosin) 염색을 통해 지질 축적 상태의 변화를 확인하였다.
구체적으로, 실험이 종료된 후 마우스의 간을 적출하여 조직을 추출하고, 일부분을 10% 포름알데히드에 담근 후, 파라핀 절편을 만들어 H&E 염색을 하여 광학 현미경으로 조직을 관찰하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 고지방식이만 섭취한 HFD 군에서는 간 조직 내 지방 소립(lipid droplet)이 많이 축적된 반면, 부티리시모나스 비로사 또는 부티리시모나스 시너지스티카를 투여한 군(HFD+LB 및 HFD+DB)에서는 HFD 군에 비해 간 조직 내 지방 소립의 양이 현저히 감소하였음을 확인하였다. 이상의 결과로부터, 부티리시모나스 비로사 및 부티리시모나스 시너지스티카는 간 내 지방의 축적을 억제할 수 있어, 우수한 지방간 질환의 예방 및 치료 효과가 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는, 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주는 부티리시모나스 비로사(Butyricimonas virosa) 또는 부티리시모나스 시너지스티카(Butyricimonas synergistica)인, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주는 생균, 사균 또는 이들의 조합 형태로 포함되는 것인, 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 비알콜성 지방간 질환은 단순 지방간 질환, 영양성 지방간 질환, 기아성 지방간 질환, 비만성 지방간 질환, 당뇨병성 지방간 질환, 지방간염, 간섬유화 및 간경화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료는 간 내 지방 축적 억제로 이루어지는 것인, 약학적 조성물.
  7. 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는, 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 식품 조성물로서,
    상기 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주는 부티리시모나스 비로사(Butyricimonas virosa) 또는 부티리시모나스 시너지스티카(Butyricimonas synergistica)인, 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주는 생균, 사균 또는 이들의 조합 형태로 포함되는 것인, 식품 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제7항에 있어서,
    상기 비알콜성 지방간 질환은 단순 지방간 질환, 영양성 지방간 질환, 기아성 지방간 질환, 비만성 지방간 질환, 당뇨병성 지방간 질환, 지방간염, 간섬유화 및 간경화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 식품 조성물.
  12. 제7항, 제8항 및 제11항 중 어느 한 항의 식품 조성물을 포함하는, 건강기능식품.
  13. 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주, 이의 배양액, 이의 농축액, 이의 건조물, 또는 이들의 조합을 유효성분으로 포함하는, 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 개선, 간 보호 또는 간 기능 개선용 사료 조성물로서,
    상기 부티리시모나스 속(Butyricimonas sp.) 균주는 부티리시모나스 비로사(Butyricimonas virosa) 또는 부티리시모나스 시너지스티카(Butyricimonas synergistica)인, 사료 조성물.
  14. 삭제
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