KR102465067B1

KR102465067B1 - 진핵 게놈 변형을 위한 조작된 cas9 시스템

Info

Publication number: KR102465067B1
Application number: KR1020207026571A
Authority: KR
Inventors: 티모시 시벡; 푸치앙 첸; 그레고리 데이비스
Original assignee: 시그마-알드리치 컴퍼니., 엘엘씨
Priority date: 2018-02-15
Filing date: 2019-02-15
Publication date: 2022-11-10
Anticipated expiration: 2039-02-15
Also published as: IL274528A; WO2019161290A1; AU2019222568A1; AU2019222568B2; KR20220015502A; IL274528B1; CN111902536A; KR20230022258A; US10767193B2; JP7109547B2; AU2022200130B2; BR112020010479A2; CN111902536B; AU2022200130A1; US20200354752A1; KR20200121342A; KR102494449B1; US12297449B2; JP2024161376A; JP2022122910A

Abstract

표적 DNA 결합을 위해 대체 프로토스페이서 인접 모티프들을 이용하는 조작된 Cas9 시스템, 상기 조작된 Cas9 시스템을 인코드하는 핵산, 및 진핵 세포에서 표적 염색체 서열들을 변형하기 위해 상기 조작된 Cas9 시스템을 사용하는 방법.

Description

진핵 게놈 변형을 위한 조작된 CAS9 시스템

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 2월 15일 출원된 미국 가특허 출원 제 62/631,304, 및 2018년 8월 21일 출원된 미국 가특허 출원 제 62/720,525의 이익을 주장하며, 이 문헌들 각각은 본원에 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.

서열 목록

본원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며 이는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.　 2019년 2월 12일 생성된 상기 ASCII 사본 파일명은 P18_023PCT_SL.txt이며 370,305 바이트 크기이다.

분야

본 발명은 조작된 Cas9 시스템, 이러한 시스템을 인코드하는 핵산, 및 게놈 변형을 위해 이러한 시스템을 사용하는 방법에 관한 것이다.

배경

게놈 편집 툴로서 최근 박테리아 클래스 2 주기적 간격으로 분포하는 짧은 회문구조 반복서열 (CRISPR) 및 CRISPR-관련 (Cas) CRISPR/Cas 시스템의 개발은 진핵생물 게놈 변형을 위한 부위 특이적 엔도뉴클레아제를 조작함에 전례없는 용이성과 단순성을 제공했다. 그러나 각 CRISPR/Cas 시스템은 표적 DNA 결합을 위해 특정 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)를 필요로 하기 때문에 각 시스템은 특정 게놈 부위로 제한된다. 현재 가장 널리 채택되는 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes) Cas9 (SpyCas9)는 표적화를 위해 종종 발생하는 PAM (5'-NGG-3')를 사용하지만, 이는 여전히 이러한 모티프가 없는 많은 게놈 부위들로부터 배제되는데, 왜냐하면 진핵생물 게놈, 특히 포유동물과 식물의 게놈은 DNA 서열이 매우 복잡하고 이질적이기 때문이다. 더욱이, 상동 재조합 (HDR) 또는 염기 편집자, 가령, dCas9/시티딘 탈아미노효소 및 dCas9/아데노신 탈아미노효소를 사용하는 정밀한 유전자 편집은, 최적의 편집 결과를 구현하기 위해 단일 염기쌍 분해능에서 조차도 정확한 DNA 결합 위치를 자주 필요로 한다. 그러므로, 게놈 커버리지 밀도를 높이기 위해 표적화에 새로운 PAM들을 사용하는 새로운 CRISPR/Cas 시스템을 개발할 필요성이 존재한다.

요약

본 발명의 다양한 양상들 중 조작된 Cas9 단백질 및 조작된 가이드 RNA를 포함하는 조작된 Cas9 시스템이 포함되는데, 이 때 각 조작된 가이드 RNA는 조작된 Cas9 단백질과 복합체를 형성하도록 설계되고 이러한 조작된 가이드 RNA는 이중 가닥 서열에서 표적 서열과 혼성화하도록 설계된 5' 가이드 서열을 포함하고, 이 때 표적 서열은 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)에 대해 5'에 있으며 PAM은 표 A에 나열된 서열을 가진다.

본 발명의 또 다른 양상은 상기 조작된 Cas9 시스템을 인코딩하는 복수의 핵산 및 복수의 상기 핵산을 포함하는 적어도 하나의 벡터를 포함한다.

추가 측면은 적어도 하나의 조작된 Cas9 시스템 및/또는 상기 조작된 Cas9 시스템을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산을 포함하는 진핵 세포를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 진핵 세포에서 염색체 서열을 변형하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 조작된 Cas9 단백질 및 조작된 가이드 RNA, 그리고 선택적으로 적어도 하나의 공여체 폴리뉴클레오티드를 포함하는 적어도 하나의 조작된 Cas9 시스템 및/또는 상기 조작된 Cas9 시스템을 인코드하는 적어도 하나의 핵산을 진핵 세포에 도입하는 것을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 조작된 가이드 RNA는 적어도 하나의 조작된 Cas9 단백질을 염색체 서열의 표적 부위로 유도하여 염색체 서열의 변형이 발생하게 한다.

본 발명의 다른 양상들 및 특징들은 이하에서 상세히 설명한다.

도면의 간단한 설명
도 1은 Cas9 오솔로그에 의한 시험관내 표적 DNA 절단에 필요한 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)의 웹로고 분석을 보여준다. 가로축 숫자는 PAM 서열에서 뉴클레오티드의 위치를 나타낸다.
도 2A는 McaCas9, McaCas9-HN1HB1 융합 (즉, 아미노 말단의 HMGN1 및 카르복실 말단의 HMGB1 상자 A) 및 McaCas9-HN1H1G 융합 (즉, 아미노 말단에서의 HMGN1 및 카르복실 말단에서 히스톤 H1 중심 구상 모티프)의 절단 효율을 (삽입결실의 퍼센트로서) 나타낸다. 각 유전자좌의 표적 부위는 표 6에 제공된다. 오차 막대는 평균 ± SD를 보여준다 (n = 3 생물학적 복제본).
도 2B는 PexCas9, PexCas9-HN1HB1 융합 (즉, 아미노 말단의 HMGN1 및 카르복실 말단의 HMGB1 상자 A) 및 PexCas9-HN1H1G 융합 (즉, 아미노 말단에서의 HMGN1 및 카르복실 말단에서 히스톤 H1 중심 구상 모티프)의 절단 효율을 (삽입결실의 퍼센트로서) 나타낸다. 각 유전자좌의 표적 부위는 표 6에 제공된다. 오차 막대는 평균 ± SD를 보여준다 (n = 3 생물학적 복제본).
도 2C는 BsmCas9, BsmCas9-HN1HB1 융합 (즉, 아미노 말단의 HMGN1 및 카르복실 말단의 HMGB1 상자 A) 및 BsmCas9-HN1H1G 융합 (즉, 아미노 말단에서의 HMGN1 및 카르복실 말단에서 히스톤 H1 중심 구상 모티프)의 절단 효율을 (삽입결실의 퍼센트로서) 나타낸다. 각 유전자좌의 표적 부위는 표 6에 제공된다. 오차 막대는 평균 ± SD를 보여준다 (n = 3 생물학적 복제본).
도 2D는 LrhCas9, LrhCas9-HN1HB1 융합 (즉, 아미노 말단의 HMGN1 및 카르복실 말단의 HMGB1 상자 A) 및 LrhCas9-HN1H1G 융합 (즉, 아미노 말단에서의 HMGN1 및 카르복실 말단에서 히스톤 H1 중심 구상 모티프)의 절단 효율을 (삽입결실의 퍼센트로서) 나타낸다. 각 유전자좌의 표적 부위는 표 6에 제공된다. 오차 막대는 평균 ± SD를 보여준다 (n = 3 생물학적 복제본).
도 3은 대조 Cas9 및 Cas9-CMM 융합 뉴클레아제의 오프-타겟 활성을 (삽입결실의 퍼센트로서) 보여준다. 오차 막대는 평균 ± SD를 보여준다 (n = 3 생물학적 복제본).

상세한 설명

본 발명은 표적 DNA 결합을 위해 대체 PAM을 사용하여 게놈 커버리지 밀도를 증가시키는 오솔로그 Cas9 시스템을 제공한다. 예를 들어, 이러한 대체 PAM 중 일부는 A 및/또는 T 잔기를 포함하고 다른 대체 PAMS는 GC가 풍부하다. 따라서 이러한 대체 PAM을 이용하는 조작된 Cas9 시스템은 이전에는 접근 할 수 없었던 게놈 유전자좌의 표적화된 게놈 편집 또는 게놈 변형을 가능하게 한다.

(I) 조작된 Cas9 시스템

본 발명의 한 측면은 조작된 Cas9 단백질 및 조작된 가이드 RNA를 포함하는 조작된 Cas9 시스템을 제공하며, 여기서 각각의 조작된 가이드 RNA는 특정한 조작된 Cas9 단백질과 복합체를 형성하도록 설계된다. 각각의 조작된 가이드 RNA는 이중 가닥 서열에서 표적 서열과 혼성화하도록 설계된 5' 가이드 서열을 포함하고, 이 때 표적 서열은 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)에 대해 5'에 있으며 PAM은 표 A에 나열된 서열을 가진다. 이러한 조작된 Cas9 시스템은 자연 발생하지 않는다.

(a) 조작된 Cas9 단백질

조작된 Cas9 단백질은 야생형 대응물에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다. Cas9 단백질은 다양한 박테리아에 존재하는 II형 CRISPR 시스템의 단일 이펙터 단백질이다. 본원에 개시된 조작된 Cas9 단백질은 아카리오클로리스 종 (Acaryochloris sp.), 아세토할로비움 종 (Acetohalobium sp.), 아시다미노코쿠스 종 (Acidaminococcus sp.), 아시디티오바실루스 종 (Acidithiobacillus sp.), 아시도테르무스 종 (Acidothermus sp.), 아커만시아 종 (Akkermansia sp.), 알리시클로바실루스 종 (Alicyclobacillus sp.), 알로크로마티움 종 (Allochromatium sp.), 암모니펙스 종 (Ammonifex sp.), 아나바에나 종 (Anabaena sp.), 아르트로스피라 종 (Arthrospira sp.), 바실루스 종 (Bacillus sp.), 비피도박테릴움 종 (Bifidobacterium sp.), 부르크홀데리알레스 종 (Burkholderiales sp.), 칼디셀룰로시룹터 종 (Caldicelulosiruptor sp.), 캄필로박터 종 (Campylobacter sp.), 칸디다투스 종 (Candidatus sp.), 클로스트리디움 종 (Clostridium sp.), 코리네박테리움 종 (Corynebacterium sp.), 크로코스파에라 종 (Crocosphaera sp.), 시아노테세 종 (Cyanothece sp.), 엑시구오박테리움 종 (Exiguobacterium sp.), 피네골디아 종 (Finegoldia sp.), 프란시셀라 종 (Francisella sp.), 크테도노박터 종 (Ktedonobacter sp.), 라크노스피라세아에 종 (Lachnospiraceae sp.), 락토바실루스 종 (Lactobacillus sp.), 린그비아 종 (Lyngbya sp.), 마리노박터 종 (Marinobacter sp.), 메타노할로비움 종 (Methanohalobium sp.), 미크로실라 종 (Microscilla sp.), 미크로콜레우스 종 (Microcoleus sp.), 미크로시스티스 종 (Microcystis sp.), 마이코플라즈마 종 (Mycoplasma sp.), 나트라나에로비우스 종 (Natranaerobius sp.), 네이세리아 종 (Neisseria sp.), 니트라티프락터 종 (Nitratifractor sp.), 니트로소코쿠스 종 (Nitrosococcus sp.), 노카르디옵시스 종 (Nocardiopsis sp.), 노둘라리아 종 (Nodularia sp.), 노스톡 종 (Nostoc sp.), 오에노코쿠스 종 (Oenococcus sp.), 오실라토리아 종 (Oscillatoria sp.), 파라수테렐라 종 (Parasutterella sp.), 펠로토마쿨룸 종 (Pelotomaculum sp.), 페트로로가 종 (Petrotoga sp.), 폴라로모나스 종 (Polaromonas sp.), 프레보텔라 종 (Prevotella sp.), 수도알테로모나스 종 (Pseudoalteromonas sp.), 랄스토니아 종 (Ralstonia sp.), 스타필로코쿠스 종 (Staphylococcus sp.), 스트렙토코쿠스 종 (Streptococcus sp.), 스트렙토마이세스 종 (Streptomyces sp.), 스트렙토스포란지움 종 (Streptosporangium sp.), 시네코코쿠스 종 (Synechococcus sp.), 테르모시포 종 (Thermosipho sp.), 베루코미크로비아 종 (Verrucomicrobia sp)., 및 올리넬라 종 (Wolinella sp.)에서 유래할 수 있다.

특정 구체예들에서, 본원에 개시된 조작된 Cas9 단백질은 아시도테르무스 종 (Acidothermus sp.), 아커만시아 종 (Akkermansia sp.), 알리시클로바실루스 종 (Alicyclobacillus sp.), 바실루스 종 (Bacillus sp.), 비피도박테리움 종 (Bifidobacterium sp.), 부르크홀데리알레스 종 (Burkholderiales sp.), 코리네박테리움 종 (Corynebacterium sp.), 락토바실루스 종 (Lactobacillus sp.), 마이코플라즈마 종 (Mycoplasma sp.), 니트라티프락터 종 (Nitratifractor sp.), 오에노코쿠스 종 (Oenococcus sp.), 파라수테렐라 종 (Parasutterella sp.), 랄스토니아 종 (Ralstonia sp.), 또는 올리넬라 종 (Wolinella sp.)에서 유래할 수 있다.

특정 구체예들에서, 본원에 개시된 조작된 Cas9 단백질은 is from 아시도테르무스 셀룰로리티쿠스 (Acidothermus cellulolyticus) (Ace), 아커만시아 글리카니필라 (Akkermansia glycaniphila) (Agl), 아커만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphila) (Amu), 알리시클로바실루스 헤스페리둠 (Alicyclobacillus hesperidum) (Ahe), 바실루스 스미티이 (Bacillus smithii) (Bsm), 비피도박테리움 봄비 (Bifidobacterium bombi) (Bbo), 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheria) (Cdi), 락토바실루스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus) (Lrh), 마이코플라즈마 카니스 (Mycoplasma canis) (Mca), 마이코플라즈마 갈리셉티쿰 (Mycoplasma gallisepticum) (Mga), 니트라티프락터 살수기니스 (Nitratifractor salsuginis) (Nsa), 오에노코쿠스 키타하라에 (Oenococcus kitaharae) (Oki), 파라수테렐리아 엑스크레멘티호미니스 (Parasutterella excrementihominis) (Pex), 랄스토니아 시지기이 (Ralstonia syzygii) (Rsy), 또는 올리넬라 숙시노게네스 (Wolinella succinogenes) (Wsu)에서 유래한다.

야생형 Cas9 단백질은 두 개의 뉴클레아제 도메인, 즉, RuvC 및 HNH 도메인을 포함하며, 이들 각각은 이중 가닥 서열의 한 가닥을 절단한다. Cas9 단백질은 또한 가이드 RNA (예컨대, REC1, REC2) 또는 RNA/DNA 이종이중체 (예컨대, REC3)와 상호작용하는 REC 도메인들, 및 프로토스페이서-인접 모티프 (PAM) (즉, PAM-상호작용 도메인)와 상호작용하는 도메인을 포함한다.

Cas9 단백질은 하나 이상의 변형 (즉, 하나 이상의 아미노산의 치환, 하나 이상의 아미노산의 결실, 하나 이상의 아미노산의 삽입)을 포함하도록 조작되어 Cas9 단백질은 변경된 활성, 특이성 및/또는 안정성을 가질 수 있다.

예를 들어, Cas9 단백질은 뉴클레아제 도메인 중 하나 또는 둘 모두를 비활성화하기 위한 하나 이상의 돌연변이 및/또는 결실에 의해 조작 될 수 있다. 하나의 뉴클레아제 도메인의 비활성화는 이중 가닥 서열의 한 가닥을 절단하는 Cas9 단백질을 생성한다 (즉, Cas9 니카아제). RuvC 도메인은 D10A, D8A, E762A 및/또는 D986A와 같은 돌연변이에 의해 비활성화 될 수 있으며, HNH 도메인은 H840A, H559A, N854A, N856A 및/또는 N863A와 같은 돌연변이에 의해 비활성화 될 수 있다 (스트렙토코쿠스 피오게네스 Cas9, SpyCas9의 넘버링 시스템 참고). 두 뉴클레아제 도메인의 비활성화는 절단 활성이 없는 Cas9 단백질을 생성한다 (즉, 촉매적으로 비활성이거나 죽은 Cas9).

Cas9 단백질은 또한 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입에 의해 조작되어 개선된 표적화 특이성, 개선된 충실도, 변경된 PAM 특이성, 감소된 오프-타겟 효과 및/또는 증가된 안정성을 가질 수 있다. 표적화 특이성을 개선하고, 충실도를 개선하고, 및/또는 오프-타겟 효과를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이의 비-제한적인 예는 N497A, R661A, Q695A, K810A, K848A, K855A, Q926A, K1003A, R1060A 및/또는 D1135E를 포함한다 ( SpyCas9의 넘버링 체계 참고).

(i) 이종 도메인

Cas9 단백질은 하나 이상의 이종 도메인을 포함하도록 조작 될 수 있다, 즉, Cas9는 하나 이상의 이종 도메인에 융합된다. 둘 이상의 이종 도메인이 Cas9와 융합되는 상황에서, 둘 이상의 이종 도메인은 동일하거나 다를 수 있다. 하나 이상의 이종 도메인은 N 말단 단부, C 말단 단부, 내부 위치 또는 이들의 조합에 융합 될 수 있다. 융합은 화학적 결합을 통한 직접 일 수 있으며, 또는 연결은 하나 이상의 링커를 통한 간접 일 수 있다. 다양한 구체예에서, 이종 도메인은 핵 국재화 신호, 세포-침투 도메인, 마커 도메인, 염색질 파괴 도메인, 후성 변형 도메인 (예를 들어, 시티딘 탈아미노효소 도메인, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 도메인 등), 전사 조절 도메인, RNA 압타머 결합 도메인, 또는 비-Cas9 뉴클레아제 도메인일 수 있다.

일부 구체예에서 하나 이상의 이종 도메인은 핵 국재화 신호 (NLS) 일 수 있다. 핵 국재화 신호의 비-제한적인 예는 PKKKRKV (서열 번호: 78), PKKKRRV (서열 번호: 79), KRPAATKKAGQAKKKK (서열 번호: 80), YGRKKRRQRRR (서열 번호: 81), RKKRRQRRR (서열 번호: 82), PAAKRVKLD (서열 번호: 83), RQRRNELKRSP (서열 번호: 84), VSRKRPRP (서열 번호: 85), PPKKARED (서열 번호: 86), PQPKKKPL (서열 번호: 87), SALIKKKKKMAP (서열 번호: 88), PKQKKRK (서열 번호: 89), RKLKKKIKKL (서열 번호: 90), REKKKFLKRR (서열 번호: 91), KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK (서열 번호: 92), RKCLQAGMNLEARKTKK (서열 번호: 93), NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY (서열 번호: 94) 및 RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV (서열 번호: 95)를 포함한다.

다른 구체예에서, 하나 이상의 이종 도메인은 세포-침투 도메인 일 수 있다. 적합한 세포-침투 도메인의 예는, 제한없이, GRKKRRQRRRPPQPKKKRKV (서열 번호: 96), PLSSIFSRIGDPPKKKRKV (서열 번호: 97), GALFLGWLGAAGSTMGAPKKKRKV (서열 번호: 98), GALFLGFLGAAGSQWGAWQPKWKKRKV (서열 번호: 99), KETQWGAWSQPKKKRKV 서열 번호: 100), YARAAARQARA (서열 번호: 101), THRLPRRRRRR (서열 번호: 102), GGRRARRRRRR (서열 번호: 103), RRQRRTSKLMKR (서열 번호: 104), GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL (서열 번호: 105), KALAWEAKLAKALAKALAKHLAKALAKALKCEA (서열 번호: 106) 및 RQIKIWFQNRRMKWKK (서열 번호: 107)을 포함한다.

대안적 구체예에서, 하나 이상의 이종 도메인은 마커 도메인 일 수 있다. 마커 도메인은 형광 단백질 및 정제 또는 에피토프 태그를 포함한다. 적합한 형광 단백질들에는, 제한 없이, 녹색 형광 단백질 (예컨대, GFP, eGFP, GFP-2, tagGFP, turboGFP, Emerald, Azami Green, Monomeric Azami Green, CopGFP, AceGFP, ZsGreen1), 황색 형광 단백질 (예컨대, YFP, EYFP, Citrine, Venus, YPet, PhiYFP, ZsYellow1), 청색 형광 단백질 (예컨대, BFP, EBFP, EBFP2, Azurite, mKalama1, GFPuv, Sapphire, T-sapphire), 시안 형광 단백질 (예컨대, ECFP, Cerulean, CyPet, AmCyan1, Midoriishi-Cyan), 적색 형광 단백질 (예컨대, mKate, mKate2, mPlum, DsRed 단량체, mCherry, mRFP1, DsRed-Express, DsRed2, DsRed-Monomer, HcRed-Tandem, HcRed1, AsRed2, eqFP611, mRasberry, mStrawberry, Jred), 오렌지색 형광 단백질 (예컨대, mOrange, mKO, Kusabira-Orange, Monomeric Kusabira-Orange, mTangerine, tdTomato), 및 이의 조합이 포함된다. 마커 도메인은 하나 이상의 형광 단백질 (예컨대, Suntag)의 일렬 반복을 포함 할 수 있다. 적합한 정제 또는 에피토프 태그의 비-제한적 예들에는 6xHis (서열 번호: 134), FLAG^®, HA, GST, Myc, SAM, 등이 포함된다. CRISPR 복합체의 검출 또는 농축을 용이하게 하는 이종 융합의 비-제한적 예들은 스트렙타비딘 (Kipriyanov 외, 인간 Antibodies, 1995, 6(3):93-101.), 아비딘 (Airenne 외, Biomolecular Engineering, 1999, 16(1-4):87-92), 아비딘의 단량체 형태 (Laitinen 외, Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(6):4010-4014), 재조합 생산 동안 비오티닐화를 용이하게 하는 펩티드 태그 (Cull 외, Methods in Enzymology, 2000, 326:430-440)를 포함한다.

또한 다른 구체예들에서, 하나 이상의 이종 도메인은 염색질 조절 모티프 (CMM) 일 수 있다. CMM들의 비-제한적 예들은 고 이동성 그룹 (HMG) 단백질들 (예컨대, HMGB1, HMGB2, HMGB3, HMGN1, HMGN2, HMGN3a, HMGN3b, HMGN4, 및 HMGN5 단백질), 히스톤 H1 변이체들 (예컨대, 히스톤 H1.0, H1.1, H1.2, H1.3, H1.4, H1.5, H1.6, H1.7, H1.8, H1.9, 및 H.1.10)의 중심 구상 도메인, 또는 염색질 재형성 복합체의 DNA 결합 도메인 (예컨대, SWI/SNF (스위치/수크로스 비-발효성, SWItch/Sucrose Non-Fermentable), ISWI (모방 스위치, Imitation SWItch), CHD (크로모도메인-헬리카제-DNA 결합, Chromo도메인-헬리카제-DNA binding), Mi-2/NuRD (뉴클레오솜 재형성 및 탈아세틸화효소, Nucleosome Remodeling and 탈아세틸화효소), INO80, SWR1, 및 RSC 복합체에서 유래한 뉴클레오솜 상호작용 펩티드를 포함한다. 다른 구체예들에서, CMM들은 또한 토포아이소머라제, 헬리카제, 또는 바이러스 단백질에서 유래될 수 있다. CMM의 공급원은 변화할 수 있으며 변화할 것이다. CMM들은 인간, 동물 (즉, 척추동물 및 무척추동물), 식물, 조류, 또는 효모에서 유래할 수 있다. 특정 CMM의 비 제한적인 예가 아래 표에 나열되어 있다. 당업자는 다른 종들의 상동체 및/또는 그 내부의 관련 융합 모티프를 용이하게 확인할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 하나 이상의 이종 도메인은 후성 변형 도메인 일 수 있다. 적합한 후성 변형 도메인의 비-제한적 예들은 DNA 탈아미노화 (예컨대, 시티딘 탈아미노효소, 아데노신 탈아미노효소, 구아닌 탈아미노효소), DNA 메틸전이효소 활성 (예컨대, 시토신 메틸전이효소), DNA 탈메틸효소 활성, DNA 아미노화, DNA 산화 활성, DNA 헬리카제 활성, 히스티딘 아세틸전이효소 (HAT) 활성 (예컨대, E1A 결합 단백질 p300에서 유래한 HAT 도메인), 히스티딘 탈아세틸화효소 활성, 히스티딘 메틸전이효소 활성, 히스티딘 탈메틸효소 활성, 히스티딘 키나제 활성, 히스티딘 포스파타제 활성, 히스티딘 유비퀴틴 리가제 활성, 히스티딘 틸유비퀴틴화 활성, 히스티딘 아데닐화 활성, 히스티딘 탈아데닐화 활성, 히스티딘 SUMO일화 활성, 히스티딘 데SUMOy일화 활성, 히스티딘 리보실화 활성, 히스티딘 탈리보실화 (deribosylation) 활성, 히스티딘 미리스토일화 활성, 히스티딘 탈미리스토일화 활성, 히스티딘 시트룰린화 활성, 히스티딘 알킬화 활성, 히스티딘 탈알킬화 활성, 또는 히스티딘 산화 활성을 가지진 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 후성 변형 도메인은 시티딘 탈아미노효소 활성, 아데노신 탈아미노효소 활성, 히스톤 아세틸전이효소 활성, 또는 DNA 메틸전이효소 활성을 포함할 수 있다.

다른 구체예에서, 하나 이상의 이종 도메인은 전사 조절 도메인 (즉, 전사 활성화 도메인 또는 전사 억제 도메인) 일 수 있다. 적합한 전사 활성화 도메인은 제한없이 단순 헤르페스 바이러스 VP16 도메인, VP64 (즉, VP16의 4개의 일렬 복제본), VP160 (즉, VP16의 10개의 일렬 복제본), NFκB p65 활성화 도메인 (p65), 엡스타인-바 바이러스 R 트랜스활성화인자 (Rta) 도메인, VPR (즉, VP64+p65+Rta), p300-의존성 전사 활성화 도메인, p53 활성화 도메인 1 및 2, 열 충격 인자 1 (HSF1) 활성화 도메인, Smad4 활성화 도메인 (SAD), cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB) 활성화 도메인, E2A 활성화 도메인, 활성화된 T 세포의 핵 인자 (NFAT) 활성화 도메인, 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 전사 억제자 도메인의 비 제한적인 예는 크루펠-관련 박스 (KRAB) 억제자 도메인, Mxi 억제자 도메인, 유도성 cAMP 조기 억제자 (ICER) 도메인, YY1 글리신 풍부 억제자 도메인, Sp1-유사 억제자, E(spl) 억제자를 포함하며, I

B 억제자, Sin3 억제자, 메틸-CpG 결합 단백질 2 (MeCP2) 억제자, 또는 이들의 조합을 포함한다. 전사 활성화 또는 전사 억제인자 도메인은 Cas9 단백질에 유전적으로 융합되거나 비공유 단백질-단백질, 단백질-RNA, 또는 단백질-DNA 상호작용에 의해 결합될 수 있다.

추가 구체예에서, 하나 이상의 이종 도메인은 RNA 압타머 결합 도메인 일 수 있다 (Konermann 외, Nature, 2015, 517(7536):583-588; Zalatan 외, Cell, 2015, 160(1-2):339-50). 적합한 RNA 압타머 단백질 도메인의 예들에는 MS2 외피 단백질 (MCP), PP7 박테리오파지 외피 단백질 (PCP), Mu 박테리오파지 Com 단백질, 람다 박테리오파지 N22 단백질, 스템-루프 결합 단백질 (SLBP), 취약 X 정신 지체 증후군-관련 단백질 1 (FXR1), 박테리오파지로부터 유래한 단백질, 가령, AP205, BZ13, f1, f2, fd, fr, ID2, JP34/GA, JP501, JP34, JP500, KU1, M11, M12, MX1, NL95, PP7, φCb5, φCb8r, φCb12r, φCb23r, Qβ, R17, SP-β, TW18, TW19, 및 VK, 이의 단편, 또는 이의 유도체가 포함된다.

또 다른 구체예에서, 하나 이상의 이종 도메인은 비-Cas9 뉴클레아제 도메인 일 수 있다. 적합한 뉴클레아제 도메인은 임의의 엔도뉴클레아제 또는 엑소뉴클레아제로부터 얻을 수 있다. 뉴클레아제 도메인이 유도될 수 있는 엔도뉴클레아제의 비-제한적 예들은, 제한 엔도뉴클레아제 및 호밍 엔도뉴클레아제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, 뉴클레아제 도메인은 유형 II-S 제한 엔도뉴클레아제로부터 유래될 수 있다. 유형 II-S 엔도뉴클레아제는 인식/결합 부위로부터 전형적으로 여러 개 염기쌍 떨어져있는 부위들의 DNA를 절단하고, 그리하여 분리가능한 결합 및 절단 도메인을 가진다. 이들 효소들은 일반적으로 엇갈린 위치들에서 DNA 각 가닥을 절단하기 위해 일시적으로 결합하여 이량체를 형성하는 단량체이다. 적합한 유형 II-S 엔도뉴클레아제의 비-제한적 예들에는 BfiI, BpmI, BsaI, BsgI, BsmBI, BsmI, BspMI, FokI, MboII, 및 SapI가 포함된다. 일부 구체예들에서, 뉴클레아제 도메인은 FokI 뉴클레아제 도메인 또는 이의 유도체일 수 있다. 유형 II-S 뉴클레아제 도메인은 2개의 상이한 뉴클레아제 도메인의 이량체화를 용이하게 하도록 변형될 수 있다. 예를 들면, FokI의 절단 도메인은 특정 아미노산 잔기들을 돌연변이시킴으로써 변형될 수 있다. 비-제한적 예로서, FokI 뉴클레아제 도메인의 위치 446, 447, 479, 483, 484, 486, 487, 490, 491, 496, 498, 499, 500, 531, 534, 537, 및 538의 아미노산 잔기들은 변형을 위한 표적이다. 특정 구체예들에서, FokI 뉴클레아제 도메인은 Q486E, I499L, 및/또는 N496D 돌연변이들을 포함하는 제 1 FokI 절반-도메인, 및 E490K, I538K, 및/또는 H537R 돌연변이들을 포함하는 제 2 FokI 절반-도메인을 포함할 수 있다.

하나 이상의 이종 도메인은 하나 이상의 화학적 결합 (예를 들어, 공유 결합)을 통해 Cas9 단백질에 직접 연결될 수 있거나, 하나 이상의 이종 도메인이 하나 이상의 링커를 통해 Cas9 단백질에 간접적으로 연결될 수 있다.

링커는 최소한 하나의 공유 결합에 의해 하나 이상의 다른 화학적 작용기를 연결시키는 화학적 작용기이다. 적합한 링커들에는 아미노산, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산, 유기 링커 분자들 (예컨대, 말레이미드 유도체, N-에톡시벤질이미다졸, 바이페닐-3,4',5-트라이카르복시산, p-아미노벤질옥시카르보닐, 등), 다이설파이드 링커, 및 폴리머 링커 (예컨대, PEG)가 포함된다. 링커는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 아랄켄일, 아랄킨일 등을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 스페이싱 작용기들을 포함할 수 있다. 링커는 중성일 수 있거나, 양 또는 음 전하를 지닐 수 있다. 추가적으로, 링커는 절단가능할 수 있어서, 링커를 또 다른 화학적 작용기에 연결시키는 링커의 공유 결합이, pH, 온도, 염 농도, 빛, 촉매 또는 효소를 포함한 특정 조건하에서 파열되거나 절단될 수 있다. 일부 구체예들에서, 링커는 펩티드 링커일 수 있다. 펩티드 링커는 가요성 아미노산 링커 (예컨대, 소형, 비-극성 또는 극성 아미노산을 포함) 일 수 있다. 가요성 링커들의 비-제한적 예들에는 LEGGGS (서열 번호:108), TGSG (서열 번호:109), GGSGGGSG (서열 번호:110), (GGGGS)_1-4 (서열 번호:111), 및 (Gly)_6-8 (서열 번호:112)이 포함된다. 대안적으로, 펩티드 링커는 단단한 아미노산 링커일 수 있다. 이러한 링커들에는 (EAAAK)_1-4 (서열 번호:113), A(EAAAK)_2-5A (서열 번호:114), PAPAP (서열 번호:115), 및 (AP)_6-8 (서열 번호:116)이 포함된다. 적합한 링커들의 또 다른 예는 해당 분야에 잘 공지되어 있으며 링커들을 설계하는 프로그램들은 용이하게 이용가능하다 (Crasto 외., Protein Eng., 2000, 13(5):309-312).

일부 구체예에서, 조작된 Cas9 단백질은 무세포 시스템, 박테리아 세포 또는 진핵 세포에서 재조합적으로 생산 될 수 있고 표준 정제 수단을 사용하여 정제될 수 있다. 다른 구체예들에서, 조작된 Cas9 단백질은 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 핵산으로부터 관심 진핵 세포의 생체내에서 생산된다 (아래 섹션 (II) 참고).

조작된 Cas9 단백질이 뉴클레아제 또는 니카아제 활성을 포함하는 구체예에서, 조작된 Cas9 단백질은 적어도 하나의 핵 국재화 신호, 세포-침투 도메인 및/또는 마커 도메인, 뿐만 아니라 적어도 하나의 염색질 파괴 도메인을 추가로 포함 할 수 있다. 조작된 Cas9 단백질이 후성 변형 도메인에 연결되는 구체예에서, 조작된 Cas9 단백질은 적어도 하나의 핵 국재화 신호, 세포-침투 도메인 및/또는 마커 도메인, 뿐만 아니라 적어도 하나의 염색질 파괴 도메인을 추가로 포함 할 수 있다. 또한, 조작된 Cas9 단백질이 전사 조절 도메인에 연결되는 구체예에서, 조작된 Cas9 단백질은 적어도 하나의 핵 국재화 신호, 세포-침투 도메인 및/또는 마커 도메인, 뿐만 아니라 적어도 하나의 염색질 파괴 도메인 및/또는 적어도 하나의 RNA 압타머 결합 도메인을 추가로 포함 할 수 있다.

(ii) 특이적 조작된 Cas9 단백질

특정 구체예들에서, 조작된 Cas9 단백질은 바실루스 스미티이 (Bacillus smithii), 락토바실루스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus), 파라수테렐라 엑스크레멘티호미니스 (Parasutterella excrementihominis), 마이코플라즈마 카니스 (Mycoplasma canis), 마이코플라즈마 갈리셉티쿰 (Mycoplasma gallisepticum), 아커만시아 글리카니필라 (Akkermansia glycaniphila), 아커만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphila), 오에노코쿠스 키타하라에 (Oenococcus kitaharae), 비피도박테리움 봄비 (Bifidobacterium bombi), 아시도테르무스 셀룰로리티쿠스 (Acidothermus cellulolyticus), 알리시클로바실루스 헤스페리둠 (Alicyclobacillus hesperidum), 올리넬라 숙시노게네스 (Wolinella succinogenes), 니트라티프락터 살수기니스 (Nitratifractor salsuginis), 랄스토니아 시지기이 (Ralstonia syzygii), 또는 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheria)에서 유래하며 적어도 하나의 NLS에 연결된다. 일부 예들에서, 조작된 Cas9 단백질은 서열 번호: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 또는 30에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 가질 수 있다. 특정 구체예들에서, 조작된 Cas9 단백질은 서열 번호: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 또는 30에 적어도 약 95% 서열 동일성을 가질 수 있다. 다른 구체예들에서, 조작된 Cas9 단백질은 서열 번호: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 또는 30의 아미노산 서열을 가진다.

다른 구체예들에서, 조작된 Cas9 단백질은 적어도 하나의 염색질 조절 모티프 (CMM)에 연결된, 바실루스 스미티이 (Bacillus smithii), 락토바실루스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus), 파라수테렐라 엑스크레멘티호미니스 (Parasutterella excrementihominis), 마이코플라즈마 카니스 (Mycoplasma canis), 마이코플라즈마 갈리셉티쿰 (Mycoplasma gallisepticum), 아커만시아 글리카니필라 (Akkermansia glycaniphila), 아커만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphila), 오에노코쿠스 키타하라에 (Oenococcus kitaharae), 비피도박테리움 봄비 (Bifidobacterium bombi), 아시도테르무스 셀룰로리티쿠스 (Acidothermus cellulolyticus), 알리시클로바실루스 헤스페리둠 (Alicyclobacillus hesperidum), 올리넬라 숙시노게네스 (Wolinella succinogenes), 니트라티프락터 살수기니스 (Nitratifractor salsuginis), 랄스토니아 시지기이 (Ralstonia syzygii), 또는 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheria) Cas9 단백질 일 수 있다. Cas9 단백질과 CMM 사이의 연결은 직접 또는 링커를 통해 이루어질 수 있다. Cas9-CMM 융합 단백질은 적어도 하나의 NLS를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, Cas9-CMM 융합 단백질은 서열 번호:117, 118, 119, 1200, 121, 122, 123, 또는 124에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 가질 수 있다. 특정 구체예에서, Cas9-CMM 융합 단백질은 서열 번호: 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 또는 124에 적어도 약 95% 서열 동일성을 가질 수 있다. 특정 구체예에서 Cas9-CMM 융합 단백질은 서열 번호: 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123 또는 124의 아미노산 서열을 가진다.

(b) 조작된 가이드 RNA

조작된 가이드 RNA는 특정 조작된 Cas9 단백질과 복합체를 형성하도록 설계된다. 가이드 RNA는 (i) 표적 서열과 혼성화하는, 5' 단부에 가이드 서열을 내포하는 CRISPR RNA (crRNA) 및 (ii) Cas9 단백질을 동원하는 트랜스작용 crRNA (tracrRNA) 서열을 포함한다. 각 가이드 RNA의 crRNA 가이드 서열은 상이하다 (즉, 서열 특이적이다). tracrRNA 서열은 일반적으로 특정 박테리아 종들의 Cas9 단백질과 복합체를 형성하도록 설계된 가이드 RNA에서 동일하다.

crRNA 가이드 서열은 이중 가닥 서열에서 표적 서열 (즉, 프로토스페이서)과 혼성화하도록 설계된다. 일반적으로, crRNA와 표적 서열 간의 상보성은 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 또는 최소한 99%이다. 특정 구체예들에서, 상보성은 완전하다 (즉, 100%). 다양한 구체예들에서, crRNA 가이드 서열의 길이는 약 15개 뉴클레오티드 내지 약 25개 뉴클레오티드 범위일 수 있다. 예를 들면, crRNA 가이드 서열은 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 특정 구체예들에서, crRNA는 약 19, 20, 또는 21개 뉴클레오티드 길이이다. 한 구체예에서, crRNA 가이드 서열은 20개 뉴클레오티드의 길이를 가진다.

가이드 RNA는 Cas9 단백질과 상호작용하는 하나 이상의 스템 루프 구조를 형성하는 반복 서열 및 단일 가닥으로 남아있는 3' 서열을 포함한다. 각 루프와 스템의 길이는 다를 수 있습니다. 예를 들면, 루프는 약 3 내지 약 10개 뉴클레오티드 길이 범위일 수 있으며, 스템은 약 6개 내지 약 20개 염기쌍 길이 범위일 수 있다. 스템은 하나 이상의 1 내지 약 10개 뉴클레오티드 팽창부를 포함할 수 있다. 단일 가닥 3' 영역의 길이는 다를 수 있다. 조작된 가이드 RNA에서 tracrRNA 서열은 일반적으로 관심 박테리아 종들에서의 야생형 tracrRNA의 코딩 서열에 기초한다. 야생형 서열은 2차 구조 형성을 촉진, 2차 구조 안정성을 증가, 진핵 세포에서 발현을 촉진하도록 변형 될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 뉴클레오티드 변화가 가이드 RNA 코딩 서열에 도입될 수 있다 (아래 실시예 3 참고). tracrRNA 서열은 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 300개 뉴클레오티드 길이 범위일 수 있다. 다양한 구체예들에서, tracrRNA는 약 50 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 90 내지 약 110개 뉴클레오티드, 약 110 내지 약 130개 뉴클레오티드, 약 130 내지 약 150개 뉴클레오티드, 약 150 내지 약 170개 뉴클레오티드, 약 170 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 200 내지 약 250개 뉴클레오티드, 또는 약 250 내지 약 300개 뉴클레오티드 길이 범위일 수 있다.

일반적으로, 조작된 가이드 RNA는 단일 분자 (즉, 단일 가이드 RNA 또는 sgRNA)이며, 이 때 crRNA 서열은 tracrRNA 서열에 연결된다. 그러나 일부 구체예들에서, 조작된 가이드 RNA는 2개의 별도 분자들 일 수 있다. 제 1 분자는 제 2 분자의 5' 단부와 염기쌍을 이룰 수 있는 3' 서열 (약 6 내지 약 20개 뉴클레오티드를 포함)을 함유하는 crRNA를 포함하고, 이 때 제 2 분자는 제 1 분자의 3' 단부와 염기쌍을 이룰 수 있는 5' 서열 (약 6 내지 약 20개 뉴클레오티드를 포함)을 함유하는 tracrRNA를 포함한다.

일부 구체예들에서, 조작된 가이드 RNA의 tracrRNA 서열은 하나 이상의 압타머 서열들을 포함하도록 변형될 수 있다 (Konermann 외., Nature, 2015, 517(7536):583-588; Zalatan 외., Cell, 2015, 160(1-2):339-50). 적합한 압타머 서열들은 MCP, PCP, Com, SLBP, FXR1, AP205, BZ13, f1, f2, fd, fr, ID2, JP34/GA, JP501, JP34, JP500, KU1, M11, M12, MX1, NL95, PP7, φCb5, φCb8r, φCb12r, φCb23r, Qβ, R17, SP-β, TW18, TW19, VK, 이의 단편, 또는 이의 유도체에서 선택된 압타머 단백질들에 결합하는 서열들을 포함한다. 당업자는 압타머 길이가 달라질 수 있음을 이해한다.

다른 구체예들에서, 가이드 RNA는 최소한 하나의 탐지가능한 표지를 추가로 포함할 수 있다. 탐지가능한 표지는 형광단 (예컨대, FAM, TMR, Cy3, Cy5, 텍사스 레드, 오레곤 그린, 알렉사 플루오르, 할로 태그, 또는 적합한 형광 염료), 탐지 태그 (예컨대, 비오틴, 디곡시제닌, 등), 양자 점, 또는 금 입자들 일 수 있다.

가이드 RNA는 표준 리보뉴클레오티드 및/또는 변형된 리보뉴클레오티드를 포함 할 수 있다. 일부 구체예에서, 가이드 RNA는 표준 또는 변형된 데옥시리보뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 가이드 RNA가 효소적으로 합성되는 (즉, 생체내 또는 시험관내) 구체예에서, 가이드 RNA는 일반적으로 표준 리보뉴클레오티드를 포함한다. 가이드 RNA가 화학적으로 합성되는 구체예들에서, 가이드 RNA는 표준 또는 변형된 리보뉴클레오티드 및/또는 데옥시리보뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 변형된 리보뉴클레오티드 및/또는 데옥시리보뉴클레오티드는 염기 변형 (예컨대, 슈도우리딘, 2-티오우리딘, N6-메틸아데노신 등) 및/또는 당 변형 (예컨대, 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 2'-아미노, 잠금 핵산 (LNA) 등)을 포함한다. 가이드 RNA의 골격은 또한 포스포로티오에이트 링키지, 보라노포스페이트 링키지 또는 펩티드 핵산을 포함하도록 변형 될 수 있다.

특정 구체예들에서, 조작된 가이드 RNA는 서열 번호: 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 조작된 Cas9 가이드 RNA는 서열 번호: 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45의 서열을 가진다.

(c) PAM 서열

상기 설명한 조작된 Cas9 시스템은 새로운 PAM 서열의 상류에 위치한 이중 가닥 DNA의 특정 서열을 표적한다. 조작된 Cas9 시스템에 의해 선호되는 PAM 서열들을 축퇴성 PAMS의 라이브러리를 사용하여 시험관내 식별하였으며 (실시예 1 및 도 1 참고), 게놈 편집 실험들 이후 시퀀싱하여 확인하였다 (실시예 2 참고). 본원에 개시된 조작된 Cas9 시스템 각각에 대한 PAM은 아래 표 A에 제시된다.

(II) 핵산

본 발명의 또 다른 양상은 섹션 (I)에 상기 기재된 조작된 Cas9 시스템을 인코드하는 핵산을 제공한다. 상기 시스템은 단일 핵산 또는 복수의 핵산들에 의해 인코드 될 수 있다. 핵산은 DNA 또는 RNA, 선형 또는 원형, 단일-가닥 또는 이중-가닥 일 수 있다. RNA 또는 DNA는 관심 진핵 세포에서 단백질로의 효율적인 번역을 위해 코돈 최적화될 수 있다. 코돈 최적화 프로그램은 프리웨어로서 또는 상업적 공급업체들로부터 이용가능하다.

일부 구체예들에서, 핵산은 서열 번호: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 또는 30의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 가지는 단백질을 인코드한다. 특정 구체예들에서, 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 핵산은 서열 번호:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 또는 29의 DNA 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 가질 수 있다. 특정 구체예에서, 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 DNA는 서열 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29의 DNA 서열을 가진다. 추가 구체예에서, 상기 핵산은 서열 번호: 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 또는 124의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 가지는 단백질을 인코드한다.

일부 구체예에서, 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 핵산은 RNA일 수 있다. RNA는 시험관내에서 효소적으로 합성될 수 있다. 이를 위하여, 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 DNA는 시험관내 RNA 합성을 위해 파지 RNA 중합효소에 의해 인식되는 프로모터 서열에 작동적으로 연결될 수 있다. 예를 들면, 프로모터 서열은 T7, T3, 또는 SP6 프로모터 서열 또는 T7, T3, 또는 SP6 프로모터 서열의 변이 일 수 있다. 조작된 단백질을 인코드하는 DNA는 아래 상세히 설명된 벡터의 일부 일 수 있다. 이러한 구체예들에서, 시험관내-전사된 RNA는 정제, 캡핑, 및/또는 폴리아데닐화 될 수 있다. 다른 구체예들에서, 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 RNA는 자가-복제 RNA의 일부 일 수 있다 (Yoshioka 외., Cell Stem Cell, 2013, 13: 246-254). 자가-복제 RNA는 비감염성, 자가-복제 Venezuelan 말 뇌염 (VEE) 바이러스 RNA 레플리콘으로부터 유래될 수 있는데, 이는 제한된 세포 분열수를 위하여 자가-복제할 수 있는 양성-센스, 단일-가닥 RNA로서, 관심 단백질들을 코드화하기 위해 변형될 수 있다 (Yoshioka 외., Cell Stem Cell, 2013, 13: 246-254).

다른 구체예에서, 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 핵산은 DNA 일 수 있다. DNA 코딩 서열은 관심 세포에서 발현을 위해 최소한 하나의 프로모터 제어 서열에 작동적으로 연결될 수 있다. 특정 구체예들에서, DNA 코딩 서열은 박테리아 (예컨대, 대장균) 세포 또는 진핵생물 (예컨대, 효모, 곤충, 또는 포유동물) 세포에서 조작된 Cas9 단백질의 발현을 위해 프로모터 서열에 작동적으로 연결될 수 있다. 적합한 박테리아 프로모터에는, 제한 없이, T7 프로모터, lac 오페론 프로모터, trp 프로모터, tac 프로모터 (이들은 trp과 lac 프로모터의 하이브리드임), 전술한 것들 중 어느 하나의 변이형, 및 전술한 것들의 임의의 조합이 포함된다. 적합한 진핵생물 프로모터의 비-제한적 예들에는 항시성의, 조절된 또는 세포- 또는 조직-특이적 프로모터가 포함된다. 적합한 진핵생물 항시적 프로모터 제어 서열에는, 거대세포바이러스 즉시 초기 프로모터 (CMV), 원숭이 바이러스 (SV40) 프로모터, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 라우스 육종 바이러스 (RSV) 프로모터, 마우스 젖 종양 바이러스 (MMTV) 프로모터, 포스포글리세레이트 키나제 (PGK) 프로모터, 연장 인자 (ED1)-알파 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, 액틴 프로모터, 튜불린 프로모터, 면역글로불린 프로모터, 이의 단편, 또는 전술한 것들의 임의의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 진핵생물 조절된 프로모터 제어 서열의 예들에는 제한 없이 열 충격, 금속, 스테로이드, 항생제, 또는 알콜에 의해 조절되는 것들이 포함된다. 조직-특이적 프로모터의 비-제한적 예들에는 B29 프로모터, CD14 프로모터, CD43 프로모터, CD45 프로모터, CD68 프로모터, 데스민 프로모터, 엘라스타제-1 프로모터, 엔도글린 프로모터, 피브로넥틴 프로모터, Flt-1 프로모터, GFAP 프로모터, GPIIb 프로모터, ICAM-2 프로모터, INF-

프로모터, Mb 프로모터, NphsI 프로모터, OG-2 프로모터, SP-B 프로모터, SYN1 프로모터, 및 WASP 프로모터가 포함된다. 프로모터 서열은 야생형 일 수 있거나 보다 효율적인 또는 효과적인 발현을 위해 변형될 수 있다. 일부 구체예들에서, DNA 코딩 서열은 또한 폴리아데닐화 신호 (예컨대, SV40 폴리A 신호, 소 성장 호르몬 (BGH) 폴리A 신호, 등) 및/또는 최소한 하나의 전사 종결 서열에 연결될 수 있다. 어떤 상황에서는 조작된 Cas9 단백질이 박테리아 또는 진핵 세포에서 정제 될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 조작된 가이드 RNA는 DNA에 의해 인코드 될 수 있다. 일부 예들에서, 조작된 가이드 RNA를 인코드하는 DNA는 시험관내 RNA 합성을 위해 파지 RNA 중합효소에 의해 인식되는 프로모터 서열에 작동적으로 연결될 수 있다. 예를 들면, 프로모터 서열은 T7, T3, 또는 SP6 프로모터 서열 또는 T7, T3, 또는 SP6 프로모터 서열의 변이 일 수 있다. 다른 예에서, 조작된 가이드 RNA를 인코드하는 DNA는 관심 진핵 세포에서의 발현을 위해 RNA 중합효소 III (Pol III)에 의해 인식되는 프로모터 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 적합한 Pol III 프로모터의 예들에는, 포유동물 U6, U3, H1, 및 7SL RNA 프로모터가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

다양한 구체예에서, 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 핵산은 벡터에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 벡터는 조작된 가이드 RNA를 인코드하는 핵산을 추가로 포함 할 수 있다. 적합한 벡터들에는 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터, 및 자가-복제 RNA가 포함된다 (Yoshioka 외., Cell Stem Cell, 2013, 13: 246-254). 일부 구체예들에서, 복합체 또는 융합 단백질을 인코드하는 핵산은 플라스미드 벡터에 존재할 수 있다. 적합한 플라스미드 벡터의 비-제한적 예들에는 pUC, pBR322, pET, pBluescript, 및 이의 변이체들이 포함된다. 다른 구체예들에서, 복합체 또는 융합 단백질을 인코드하는 핵산은 바이러스 벡터의 일부 일 수 있다 (예컨대, 렌티바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 등). 플라스미드 또는 바이러스 벡터는 또 다른 발현 제어 서열 (예컨대, 인핸서 서열, 코작 서열, 폴리아데닐화 서열, 전사 종결 서열, 등.), 선별 마커 서열 (예컨대, 항생제 내성 유전자), 복제 원점, 등을 포함할 수 있다. 벡터 및 이의 용도에 관한 추가 정보는 "Current Protocols in Molecular Biology" Ausubel 외., John Wiley & Sons, New York, 2003 or "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" Sambrook & Russell, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY, 3^rd edition, 2001에서 찾을 수 있다.

(III) 진핵 세포

본 발명의 또 다른 양상은 상기 섹션 (I)에 설명된 적어도 하나의 조작된 Cas9 시스템 및/또는 상기 섹션 (II)에 설명된 조작된 Cas9 단백질 및/또는 조작된 가이드 RNA를 인코드하는 적어도 하나의 핵산을 포함하는 진핵 세포를 포함한다.

진핵 세포는 인간 세포, 비-인간 포유동물 세포, 비-포유동물 척추동물 세포, 무척추동물 세포, 식물 세포, 또는 단세포 진핵 유기체일 수 있다. 적합한 진핵 세포들의 예들은 상기 섹션 (IV)(c)에 설명된다. 진핵 세포는 시험관내, 세포외, 또는 세포내 일 수 있다.

(IV) 염색체 서열 변형 방법

본 발명의 추가 양상은 진핵 세포에서 염색체 서열을 변형하는 방법을 포함한다. 일반적으로, 이 방법은 섹션 (I)에서 상술한 적어도 하나의 조작된 Cas9 시스템 및/또는 섹션 (II)에서 상술한 상기 조작된 Cas9 시스템을 인코드하는 적어도 하나의 핵산을 관심 진핵 세포에 도입하는 것을 포함한다.

조작된 Cas9 단백질이 뉴클레아제 또는 니카아제 활성을 포함하는 구체예에서, 염색체 서열 변형은 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환, 적어도 하나의 뉴클레오티드의 결실, 적어도 하나의 뉴클레오티드의 삽입을 포함 할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 뉴클레아제 활성을 포함하는 하나의 조작된 Cas9 시스템 또는 니카아제 활성을 포함하고 공여체 폴리뉴클레오티드가 없는 2개의 조작된 Cas9 시스템을 진핵 세포에 도입하는 것을 포함하고, 이로써 조작된 Cas9 시스템 또는 시스템들은 염색체 서열의 표적 부위에 이중-가닥 절단을 도입하고 세포 DNA 복구 과정에 의한 이중-가닥 절단의 복구는 적어도 하나의 뉴클레오티드 변화 (즉, 삽입결실)를 도입함으로써, 염색체 서열을 비활성화 (즉, 유전자 녹아웃) 시킨다. 다른 구체예들에서, 상기 방법은 뉴클레아제 활성을 포함하는 하나의 조작된 Cas9 시스템 또는 니카아제 활성, 그리고 공여체 폴리뉴클레오티드를 포함하는 2개의 조작된 Cas9 시스템을 진핵 세포에 도입하는 것을 포함하고, 이로써 조작된 Cas9 시스템 또는 시스템들은 염색체 서열의 표적 부위에 이중-가닥 절단을 도입하고 세포 DNA 복구 과정에 의한 이중-가닥 절단의 복구는 공여체 폴리뉴클레오티드 서열을 염색체 서열의 표적 부위 내부에 삽입 또는 교환하는 결과를 가져온다.

조작된 Cas9 단백질이 후성 변형 활성 또는 전사 조절 활성을 포함하는 구체예들에서, 염색체 서열 변형은 염색체 서열의 표적 부위에서 또는 근방에서 적어도 하나의 뉴클레오티드의 전환, 표적 부위에서 또는 근방에서 적어도 하나의 뉴클레오티드의 변형, 표적 부위에서 또는 근방에서 적어도 하나의 히스티딘의 변형, 및/또는 표적 부위에서 또는 근방에서 전사의 변화를 포함할 수 있다.

(a) 세포로의 도입

상기 언급한 바와 같이, 상기 방법은 적어도 하나의 조작된 Cas9 시스템 및/또는 상기 시스템을 인코드하는 핵산 (및 선택적인 공여체 폴리뉴클레오티드)을 진핵 세포에 도입하는 것을 포함한다. 적어도 하나의 시스템 및/또는 핵산/공여체 폴리뉴클레오티드는 다양한 수단에 의해 관심 세포 내부에 도입될 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 세포는 적절한 분자들 (즉, 단백질, DNA, 및/또는 RNA)로 형질감염 될 수 있다. 적합한 형질감염 방법들에는 뉴클레오펙션 (또는 전기천공), 칼슘 포스페이트-매개된 형질감염, 양이온 폴리머 형질감염 (예컨대, DEAE-덱스트란 또는 폴리에틸렌이민), 바이러스 형질도입, 비로좀 형질감염, 비리온 형질감염, 리포좀 형질감염, 양이온 리포좀 형질감염, 면역리포좀 형질감염, 비리포좀 지질 형질감염, 덴드리머 형질감염, 열 충격 형질감염, 자기주입법, 리포펙션, 유전자 총 전달, 임팔레펙션, 초음파천공법, 광학 형질감염, 및 특정상표 제제 (proprietary agent)-개선된 핵산의 흡수가 포함된다. 형질감염 방법들은 해당 분야에 잘 공지되어 있다 (예컨대, "Current Protocols in Molecular Biology" Ausubel 외., John Wiley & Sons, New York, 2003 or "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" Sambrook & Russell, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY, 3rd edition, 2001 참고). 다른 구체예들에서, 상기 분자들은 미세주입에 의하여 세포 내부에 도입될 수 있다. 예를 들면, 상기 분자들은 관심 세포들의 세포질 또는 핵 내부에 주사될 수 있다. 세포 내부에 도입되는 각 분자의 양은 변화할 수 있으나, 해당 분야의 숙련된 기술자는 적절한 양을 결정하는 수단을 잘 알고 있다.

다양한 분자들은 동시에 또는 순차적으로 세포 내부에 도입될 수 있다. 예를 들어, 조작된 Cas9 시스템 (또는 이의 인코딩 핵산)과 공여체 폴리뉴클레오티드는 동시에 도입 될 수 있다. 대안적으로, 하나를 먼저 도입한 다음 다른 하나를 차후에 세포 내에 도입할 수 있다.

일반적으로, 세포는 세포 성장 및/또는 유지에 적절한 조건하에서 유지된다. 적합한 세포 배양 조건들은 해당 분야에 널리 공지이며, 예를 들면, Santiago 외., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, 105:5809-5814; Moehle 외. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:3055-3060; Urnov 외., Nature, 2005, 435:646-651; 및 Lombardo 외., Nat. Biotechnol., 2007, 25:1298-1306에 기재되어 있다. 해당 분야의 숙련된 기술자들은 세포의 배양 방법들이 해당 분야에 공지이며 세포 유형에 따라 달라질 것임을 이해하고 있을 것이다. 모든 사례에서, 특정 세포 유형에 대한 가장 우수한 기술들을 결정하기 위해 관례적인 최적화가 사용될 수 있다.

(b) 선택적 공여체 폴리뉴클레오티드

조작된 Cas9 단백질이 뉴클레아제 또는 니카아제 활성을 포함하는 구체예들에서, 상기 방법은 최소한 하나의 공여체 폴리뉴클레오티드를 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 공여체 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥, 선형 또는 원형, 및/또는 RNA 또는 DNA 일 수 있다. 일부 구체예들에서, 공여체 폴리뉴클레오티드는 벡터, 예컨대, 플라스미드 벡터일 수 있다.

공여체 폴리뉴클레오티드는 최소한 하나의 공여체 서열을 포함한다. 일부 양상들에서, 공여체 폴리뉴클레오티드의 공여체 서열은 내인성 또는 고유 염색체 서열의 변형된 형태일 수 있다. 예를 들면, 공여체 서열은 조작된 Cas9 시스템에 의해 표적되는 서열의 또는 서열 근방의 염색체 서열의 일부분과 실질적으로 동일할 수 있지만, 이는 최소한 하나의 뉴클레오티드 변화를 포함한다. 그러므로, 고유 서열과 통합 또는 교환시, 표적된 염색체 위치의 서열은 최소한 하나의 뉴클레오티드 변화를 포함한다. 예를 들면, 이러한 변화는 하나 이상의 뉴클레오티드 삽입, 하나 이상의 뉴클레오티드 결실, 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 또는 이의 조합일 수 있다. 변형된 서열의 "유전자 교정" 통합의 결과로서, 세포는 표적된 염색체 서열로부터 변형된 유전자 생성물을 생성할 수 있다.

다른 양상들에서, 공여체 폴리뉴클레오티드의 공여체 서열은 외인성 서열일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, "외인성" 서열은 세포에 대해 고유적이지 않은 서열, 또는 그 고유 위치가 세포의 게놈에서 상이한 위치에 존재하는 서열을 지칭한다. 예를 들면, 외인성 서열은 단백질 코딩 서열을 포함할 수 있는데, 이는 외인성 프로모터 제어 서열에 작동적으로 연결될 수 있으므로, 게놈에 통합시, 세포는 통합된 서열에 의해 코드되는 단백질을 발현할 수 있다. 대안적으로, 외인성 서열은 염색체 서열에 통합될 수 있으며, 그리하여 그 발현은 내인성 프로모터 제어 서열에 의해 조절된다. 다른 반복들에서, 외인성 서열은 전사 제어 서열, 또 다른 발현 제어 서열, RNA 코딩 서열, 등일 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 외인성 서열의 염색체 서열로의 통합은 "녹인"이라 명명한다.

해당 분야의 숙련된 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 공여체 서열의 길이는 달라질 수 있으며 달라질 것이다. 예를 들면, 공여체 서열은 수개의 뉴클레오티드에서 수백개의 뉴클레오티드까지의 길이에서 수십만개 뉴클레오티드까지 변화할 수 있다.

전형적으로, 공여체 폴리뉴클레오티드의 공여체 서열은 상류 서열 및 하류 서열에 의해 연접되고, 이는 각각 조작된 Cas9 시스템에 의해 표적되는 서열의 상류 및 하류에 위치한 서열들과 실질적 서열 동일성을 가진다. 이들 서열 유사성으로 인해, 공여체 폴리뉴클레오티드의 상류 및 하류 서열들은 공여체 폴리뉴클레오티드와 표적되는 염색체 서열 간의 상동 재조합을 가능하게 하여 공여체 서열이 염색체 서열 내에 통합 (또는 염색체 서열과 교환) 될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 상류 서열은, 조작된 Cas9 시스템에 의해 표적되는 서열의 상류 염색체 서열과 실질적인 서열 동일성을 공유하는 핵산 서열을 지칭한다. 유사하게, 하류 서열은 조작된 Cas9 시스템에 의해 표적되는 서열의 하류 염색체 서열과 실질적인 서열 동일성을 공유하는 핵산 서열을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는, 어구 "실질적 서열 동일성"은 최소한 약 75% 서열 동일성을 가지는 서열들을 지칭한다. 그러므로, 공여체 폴리뉴클레오티드 내 상류 및 하류 서열들은 표적 서열에 대한 상류 또는 하류 서열과 약 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가질 수 있다. 한 예시적 구체예에서, 공여체 폴리뉴클레오티드 내 상류 및 하류 서열들은 조작된 Cas9 시스템에 의해 표적되는 서열에 대한 상류 또는 하류 염색체 서열과 약 95% 또는 100% 서열 동일성을 가질 수 있다.

일부 구체예들에서, 상류 서열은 조작된 Cas9 시스템에 의해 표적되는 서열의 바로 상류에 위치한 염색체 서열과 실질적 서열 동일성을 공유한다. 다른 구체예들에서, 상류 서열은 표적 서열로부터 약 백 (100)개 뉴클레오티드 상류 이내에 위치한 염색체 서열과 실질적 서열 동일성을 공유한다. 그러므로, 예를 들면, 상류 서열은 표적 서열로부터 약 1 내지 약 20, 약 21 내지 약 40, 약 41 내지 약 60, 약 61 내지 약 80, 또는 약 81 내지 약 100 뉴클레오티드 상류에 위치한 염색체 서열과 실질적 서열 동일성을 공유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하류 서열은 조작된 Cas9 시스템에 의해 표적되는 서열의 바로 하류에 위치한 염색체 서열과 실질적 서열 동일성을 공유한다. 다른 구체예들에서, 하류 서열은 표적 서열로부터 약 백 (100)개 뉴클레오티드 하류 이내에 위치한 염색체 서열과 실질적 서열 동일성을 공유한다. 그러므로, 예를 들면, 하류 서열은 표적 서열로부터 약 1 내지 약 20, 약 21 내지 약 40, 약 41 내지 약 60, 약 61 내지 약 80, 또는 약 81 내지 약 100 뉴클레오티드 하류에 위치한 염색체 서열과 실질적 서열 동일성을 공유할 수 있다.

각 상류 또는 하류 서열은 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 5000개 뉴클레오티드 길이 범위일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상류 및 하류 서열들은 약 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2800, 3000, 3200, 3400, 3600, 3800, 4000, 4200, 4400, 4600, 4800, 또는 5000개 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 상류 및 하류 서열들은 약 50 내지 약 1500개 뉴클레오티드 길이 범위일 수 있다.

(c) 세포 유형

다양한 진핵 세포들이 본 발명에 개시된 방법에서 사용하기에 적합하다. 예를 들면, 세포는 인간 세포, 비-인간 포유동물 세포, 비-포유동물 척추동물 세포, 무척추동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모 세포, 또는 단세포 진핵생물 기관일 수 있다. 일부 구체예들에서, 세포는 하나의 세포 배아 일 수도 있다. 예를 들면, 비-인간 포유동물 배아는 쥐, 햄스터, 설치류, 토끼, 고양이, 개, 양, 돼지, 소, 말, 및 영장류 배아를 포함한다. 또 다른 구체예들에서, 세포는 줄기 세포, 가령, 배아 줄기 세포, ES-유사 줄기 세포, 태아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 등일 수 있다. 한 구체예에서, 줄기 세포는 인간 배아 줄기 세포가 아니다. 더욱이, 줄기 세포들은 그 전문이 본 명세서에 포함되는 WO2003/046141, 또는 Chung 외. (Cell 줄기 세포, 2008, 2:113-117)에 개시된 기술들에 의해 제조되는 것들을 포함할 수 있다. 세포는 시험관내 (즉, 배양물 내), 생체외 (즉, 유기체로부터 분리된 조직 내) 또는 생체내 (즉, 유기체내) 존재할 수 있다. 예시적 구체예들에서, 세포는 포유동물 세포 또는 포유동물 세포주이다. 특정 구체예들에서, 세포는 인간 세포 또는 인간 세포주이다.

적합한 포유동물 세포 또는 세포주들의 비-제한적 예들에는 인간 배아 신장 세포 (HEK293, HEK293T); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 인간 U2-OS 골육종 세포, 인간 A549 세포, 인간 A-431 세포, 및 인간 K562 세포; 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포; 생쥐 골수종 NS0 세포, 생쥐 배아 섬유모세포 3T3 세포 (NIH3T3), 생쥐 B 림프종 A20 세포; 생쥐 흑색종 B16 세포; 생쥐 근육모세포 C2C12 세포; 생쥐 골수종 SP2/0 세포; 생쥐 배아 중간엽 C3H-10T1/2 세포; 생쥐 암종 CT26 세포, 생쥐 전립선 DuCuP 세포; 생쥐 유방 EMT6 세포; 생쥐 간암 Hepa1c1c7 세포; 생쥐 골수종 J5582 세포; 생쥐 상피 MTD-1A 세포; 생쥐 심근 MyEnd 세포; 생쥐 신장 RenCa 세포; 생쥐 이자 RIN-5F 세포; 생쥐 흑색종 X64 세포; 생쥐 림프종 YAC-1 세포; 쥐 교모세포종 9L 세포; 쥐 B 림프종 RBL 세포; 쥐 신경모세포종 B35 세포; 쥐 간암 세포 (HTC); 버팔로 쥐 간 BRL 3A 세포; 개 신장 세포 (MDCK); 개 유선 (CMT) 세포; 쥐 골육종 D17 세포; 쥐 단핵구/대식세포 DH82 세포; 원숭이 신장 SV-40 형질전환된 섬유모세포 (COS7) 세포; 원숭이 신장 CVI-76 세포; 아프리카 녹색 원숭이 신장 (VERO-76) 세포가 포함된다. 포유동물 세포주의 보다 많은 목록은 미국 표준 균주 카탈로그 (ATCC, Manassas, VA)에서 찾을 수 있다.

(V) 응용

본 명세서에 개시된 조성물 및 방법들은 다양한 치료, 진단, 산업 및 연구 분야에서 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 유전자 기능을 모형화 및/또는 연구하기 위해, 관심의 유전적 또는 후성 조건들을 연구하기 위해, 또는 다양한 질병 또는 장애들에 관여하는 생화학적 경로들을 연구하기 위해 세포, 동물, 또는 식물에서 임의의 관심 염색체 서열을 변형하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 질병 또는 장애들을 모형화하는 유전자삽입 유기체가 생성될 수 있으며, 여기서 질병 또는 장애와 연관된 하나 이상의 핵산 서열들의 발현은 변화되어 있다. 질병 모델은 유기체에 대한 돌연변이들의 효과를 연구하기 위해, 질병의 발병 및/또는 진행을 연구하기 위해, 질병에 대한 제약학적 활성 화합물의 효과를 연구하기 위해, 및/또는 잠재적인 유전자 치료 전략의 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다.

다른 구체예들에서, 상기 조성물 및 방법들은 효율적인 그리고 비용 효과적인 기능적 게놈 선별을 실시하기 위해 사용될 수 있으며, 특정 생물학적 과정에 관여하는 유전자들의 기능 그리고 유전자 발현에서 임의의 변형이 생물학적 과정에 어떻게 영향을 줄 수 있는지를 연구하기 위해, 또는 세포 표현형과 관련된 게놈 좌위의 포화 또는 딥 스캐닝 돌연변이생성을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 유전자 발현, 약물 내성, 및 질병의 역전에 필요한 기능적 요소들에 관한 중요한 최소 특징들 및 별개의 취약성들을 결정하기 위하여 포화 또는 딥 스캐닝 돌연변이생성이 사용될 수 있다.

추가 구체예들에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법들은 질병 또는 장애의 존재를 확인하기 위한 진단 테스트에 및/또는 치료 옵션 결정에 사용하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 진단 테스트들의 예는 암 세포에서 특정 돌연변이들 (예컨대, EGFR, HER2, 등에서 특정 돌연변이)의 탐지, 특정 질병들과 관련된 특정 돌연변이들의 탐지 (예컨대, 트라이뉴클레오티드 반복, 낫 적혈구병과 연관된 β-글로빈의 돌연변이들, 특정 SNP, 등), 간염의 탐지, 바이러스 (예컨대, Zika)의 탐지, 등을 포함한다.

추가 구체예들에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법들은 특정 질병 또는 장애와 연관된 유전자 돌연변이들을 교정, 가령, 예컨대, 낫 적혈구병 또는 지중해빈혈과 연관된 글로빈 유전자 돌연변이들을 교정, 중증 복합성 면역 결핍증 (SCID)과 연관된 아데노신 탈아미노효소 유전자에서 돌연변이들을 교정, 헌팅턴 병의 질병-유발 유전자인 HTT의 발현을 감소, 또는 망막 색소변성의 치료를 위해 로돕신 유전자에서의 돌연변이들을 교정함에 사용될 수 있다. 이러한 변형들은 생체외 세포에서 이루어질 수 있다.

또 다른 구체예들에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법들은 환경적 스트레스에 대한 내성이 증가된 또는 개선된 형질들을 가지는 작물들을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 개선된 형질을 가진 농장 동물 또는 생산 동물을 생성하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들면, 돼지는 생의학 모델, 특히, 재생 의학 또는 이종이식에서의 모델로서 매력적이게 하는 많은 특징들을 가진다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가진다. 다음 참고문헌들은 본 발명에서 사용되는 많은 용어들의 일반적인 정의를 숙련된 기술자에게 제공한다: Singleton 외., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd Ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger 외. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본 출원에서 사용되는, 하기 용어들은 달리 특정한 언급이 없는 한 하기 의미들을 가진다.

본 발명 또는 바람직한 구체예(들)의 구성요소들을 소개할 때, 관사 "하나 (a, an)", "그것" 및 "상기"는 하나 이상의 구성요소들이 존재함을 의미하는 것이다. 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "가지는"은 포함적인 의미이며 나열된 구성요소들 이외에 추가 구성요소들이 존재할 수 있음을 의미한다.

수치값과 관련하여 사용될 때 용어 "약" x는, 예를 들면 x ± 5%를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "상보적인" 또는 "상보성"은 특정 수소 결합을 통한 염기 페어링에 의한 이중-가닥 핵산들의 결합을 지칭한다. 염기 페어링은 표준 왓슨-크릭 염기 페어링일 수 있다 (예컨대, 5'-A G T C-3'은 상보적 서열 3'-T C A G-5'과 쌍을 이룬다). 염기 페어링은 또한 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합 일 수 있다. 상보성은 일반적으로 이중나선 영역에 대해 측정되므로, 예를 들면, 오버행은 제외된다. 이중나선 영역의 두 개 가닥들 간의 상보성은 부분적일 수 있으며 염기들 중 일부만 (예컨대, 70%) 상보적인 경우 백분율로 표현된다 (예컨대, 70%). 상보적이지 않은 염기들은 "미스매치"된다. 상보성은 또한 이중나선 영역의 모든 염기들이 상보적인 경우 완전할 수도 있다 (즉, 100%).

본 명세서에서 사용되는 용어 "CRISPR/Cas 시스템" 또는 "Cas9 시스템"은 Cas9 단백질 (즉, 뉴클레아제, 니카아제, 또는 촉매적 사멸 단백질) 및 가이드 RNA를 포함하는 복합체를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "내인성 서열"은 세포에 대해 고유한 염색체 서열을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "외인성"은 세포에 대해 고유하지 않은 서열 또는 세포의 게놈에서 그 고유 위치가 상이한 염색체 위치에 존재하는 염색체 서열을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "유전자"는 유전자 생성물을 인코드하는 DNA 영역 (엑손과 인트론 포함), 뿐만 아니라 조절 서열들이 코딩 및/또는 전사된 서열들에 인접하는지와 관계없이 유전자 생성물의 생성을 조절하는 모든 DNA 영역을 지칭한다. 따라서, 유전자는 프로모터 서열, 터미네이터, 번역 조절 서열, 가령, 리보솜 결합 부위 및 내부 리보솜 진입 부위, 인핸서, 슬라이서, 절연체, 경계 요소, 복제 원점, 기질 부착 부위 및 좌위 제어 영역을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "이종"은 관심 세포에 대해 내인성이 아닌 또는 고유하지 않은 엔터티를 지칭한다. 예를 들면, 이종 단백질은 외인성 출처, 가령, 외인적으로 도입된 핵산 서열로부터 유래한 또는 본래 유래하였던 단백질을 지칭한다. 일부 사례들에서, 이종 단백질은 관심 세포에 의하여 일반적으로 생성되지 않는다.

용어 "니카아제"는 이중-가닥 핵산 서열 중 한 가닥을 절단하는 (즉, 이중-가닥 서열을 절단시키는) 효소를 지칭한다. 예를 들면, 이중 가닥 절단 활성을 가지는 뉴클레아제는 니카아제로서 기능하여 이중-가닥 서열 중 한 가닥만을 절단하도록 하기 위한 돌연변이 및/또는 결실에 의해 변형될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "뉴클레아제"는 이중-가닥 핵산 서열 두 가닥 모두를 절단하는 효소를 지칭한다.

용어 "핵산" 및 "폴리뉴클레오티드"는 선형 또는 원형 입체형태의, 그리고 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 폴리머를 지칭한다. 본 출원의 목적에서, 이들 용어들은 폴리머의 길이에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다. 이 용어들은 자연 뉴클레오티드, 뿐만 아니라 염기, 당 및/또는 포스페이트 모이어티 (예컨대, 포스포로티오에이트 골격)에서 변형되어 있는 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 특정 뉴클레오티드의 유사체는 동일한 염기-쌍 특이성을 가진다; 즉, A의 유사체는 T와 염기-쌍을 이루게 될 것이다.

용어 "뉴클레오티드"는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드를 지칭한다. 뉴클레오티드는 표준 뉴클레오티드 (즉, 아데노신, 구아노신, 시티딘, 티미딘, 및 우리딘), 뉴클레오티드 이성질체, 또는 뉴클레오티드 유사체일 수 있다. 뉴클레오티드 유사체는 변형된 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 변형된 리보오스 모이어티를 가지는 뉴클레오티드를 지칭한다. 뉴클레오티드 유사체는 자연 발생 뉴클레오티드 (예컨대, 이노신, 수도우리딘, 등) 또는 비-자연 발생 뉴클레오티드 일 수 있다. 뉴클레오티드의 당 또는 염기 모이어티에 대한 변형의 비-제한적 예들에는 아세틸 그룹, 아미노 그룹, 카르복실 그룹, 카르복시메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 포스포릴 그룹, 및 싸이올 그룹의 부가 (또는 제거), 뿐만 아니라 염기의 탄소 및 질소 원자들의 다른 원자들로의 치환 (예컨대, 7-데아자 퓨린)이 포함된다. 뉴클레오티드 유사체에는 또한 다이데옥시 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 뉴클레오티드, 잠금 핵산 (LNA), 펩티드 핵산 (PNA), 및 모르포린이 포함된다.

용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 호환적으로 사용되어 아미노산 잔기들의 폴리머를 지칭한다.

용어 "표적 서열", "표적 염색체 서열" 및 "표적 부위"는 호환적으로 사용되어 조작된 Cas9 시스템이 표적되는 염색체 DNA 내 특정 서열, 및 조작된 Cas9 시스템이 DNA 또는 DNA와 관련된 단백질(들)을 변형시키는 부위를 지칭한다.

핵산 및 아미노산 서열 동일성을 결정하는 기술들은 해당 분야에 공지되어 있다. 전형적으로, 이러한 기술들은 유전자에 대한 mRNA의 뉴클레오티드 서열을 결정하는 단계 및/또는 이에 의해 인코드되는 아미노산 서열을 결정하는 단계, 및 이들 서열들을 제 2 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 비교하는 단계를 포함한다. 또한 게놈 서열들을 결정하고 이러한 방식으로 비교할 수 있다. 일반적으로, 동일성은 두 개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열 각각의 정확한 뉴클레오티드-대-뉴클레오티드 또는 아미노산-대-아미노산 상응성을 지칭한다. 둘 이상의 서열들 (폴리뉴클레오티드 또는 아미노산)은 그 퍼센트 동일성을 결정함으로써 비교될 수 있다. 2개 서열들, 핵산 또는 아미노산 서열들의 동일성 백분율은, 2개의 정렬된 서열들 간의 일치 정합수(exact matches)를 더 짧은 서열들의 길이로 나누고 100을 곱한 것이다. 핵산 서열들에 대한 대략적인 정렬은 Smith 및 Waterman의 국소적 상동성 알고리즘, Advances in Applied Mathematics 2:482-489 (1981)에 의해 제공된다. 이 알고리즘은 미국 Washington, D.C.의 National Biomedical Research Foundation이 펴낸 Dayhoff, Atlas of Atlas of Protein Sequences and Structure, M. O. Dayhoff ed., 5 suppl. 3:353-358에 의해 개발되고, Gribskov, Nucl. Acids Res. 14(6):6745-6763 (1986)에 의해 정규화된 점수 행렬을 사용함으로써 아미노산 서열들에 적용될 수 있다. 서열의 동일성 백분율을 결정하기 위한 이러한 알고리즘의 예시적인 실행은 "BestFit" 실용신안 출원에서 Genetics Computer Group (Madison, Wis.)에 의해 제공된다. 서열들 간의 동일성 또는 유사성 백분율을 계산하는 그 외 적합한 프로그램들은 일반적으로 해당 기술분야에 공지이며, 예를 들어, 또다른 정렬 프로그램은 기본 매개변수와 함께 사용되는 BLAST가 있다. 예를 들어, BLASTN 및 BLASTP는 다음 기본 매개변수를 사용하여 이용될 수 있다: 유전 부호=표준; 필터=없음; 가닥=모두; 컷오프=60; 기대값=10; 매트릭스=BLOSUM62; 디스크립션=50 서열들; 분류=HIGH SCORE; 데이터베이스=비다중(non-redundant), GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+ GenBank CDS translations+Swiss protein+Spupdate+PIR. 이들 프로그램들의 상세내용은 GenBank 웹사이트에서 찾을 수 있다.

본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 상기 세포 및 방법들에서 다양한 변화가 이루어질 수 있으므로, 상기 상세한 설명 및 하기 제공되는 실시예에 포함된 모든 주제들은 설명적으로 해석되어야 하며 제한적 의미로 해석되어서는 안된다.

실시예

다음 실시예들은 본 발명의 특정 양상들을 설명한다.

실시예 1: Cas9 오솔로그에 의한 표적 DNA 절단을 위한 PAM 요건들의 결정

바실루스 스미티이 (Bacillus smithii), 락토바실루스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus), 파라수테렐라 엑스크레멘티호미니스 (Parasutterella excrementihominis), 마이코플라즈마 카니스 (Mycoplasma canis), 마이코플라즈마 갈리셉티쿰 (Mycoplasma gallisepticum), 아커만시아 글리카니필라 (Akkermansia glycaniphila), 아커만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphila), 오에노코쿠스 키타하라에 (Oenococcus kitaharae), 비피도박테리움 봄비 (Bifidobacterium bombi), 아시도테르무스 셀룰로리티쿠스 (Acidothermus cellulolyticus), 알리시클로바실루스 헤스페리둠 (Alicyclobacillus hesperidum), 올리넬라 숙시노게네스 (Wolinella succinogenes), 니트라티프락터 살수기니스 (Nitratifractor salsuginis), 랄스토니아 시지기이 (Ralstonia syzygii), 및 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheria)에서 유래한 Cas9 오솔로그들은 인간 세포에서의 발현을 위하여 코돈 최적화되었으며 C 말단에서 SV40 대형 T 항원 핵 국재화 (NLS)로 태그되었다 (서열 번호:1-30; 이하 표 6 참고). 각 오솔로그의 발현은 인간 거대세포바이러스 (CMV) 즉각적 초기 인핸서 및 프로모터에 의해 유도되었다. CRISPR RNA (crRNA) 및 추정 트랜스-활성화 crRNA (tracrRNA)는 함께 결합되어 단일 가이드 RNA (sgRNA)를 형성하였다 (서열 번호: 31-45; 아래 표 6 참고). 각 sgRNA의 발현은 인간 U6 프로모터에 의해 유도되었다. 시험관내 전사된 sgRNA는 시험관내 소화를 위한 보충제로서 T7 프로모터 태그된 PCR 주형으로부터 제조되었다.

인간 K562 세포들을 Cas9 인코딩 플라스미드 및 sgRNA 발현 플라스미드를 사용하여 뉴클레오펙션에 의해 형질감염시켰다. 각 형질감염은 2백만개의 세포, 5μg의 Cas9 인코딩 플라스미드 DNA 및 3μg의 sgRNA 발현 플라스미드 DNA로 구성되었다. 세포를 형질감염 약 24시간 후에 수확하고, 얼음처럼 차가운 PBS 완충액으로 세척하고, 4 °C 냉장실에서 30분 동안 지속적으로 교반하면서 150 μL의 용해 용액 (20mM HEPES, pH 7.5; 100mM KCl; 5mM MgCl2, 1mM DTT, 5 % 글리세롤, 0.1% Triton X-100, 1x 프로테아제 억제제)으로 용해시켰다. 상청액은 4 °C에서 2분 동안 16,000 xg에서 원심 분리하여 잔류 세포 파편을 제거하여 준비하고 플라스미드 DNA PAM 라이브러리의 시험관내 분해를 위한 Cas9 RNP의 공급원으로 사용했습니다. 이 라이브러리는 4⁸ 개의 축퇴성 PAM들을 함유하였으며, 각각 다음 구성의 프로토스페이서 바로 앞에 있다: 5'-GTACAAACGGCAGAAGCTGGNNNNNNNN-3' (서열 번호: 46). 각 시험관내 분해는 10μL의 세포 용해물 상청액, 2μL의 5x 분해 완충액 (100mM HEPES, pH 7.5; 500mM KCl; 25mM MgCl₂; 5mM DTT; 25 % 글리세롤), 800ng의 PAM 라이브러리 DNA, 그리고 20 μL 반응 부피에서 20 pmol의 시험관내 전사된 sgRNA 보충제로 구성되었다. 반응을 37 °C에서 30 분간 유지 한 후 PCR 정제 키트로 정제하였다. Illumina NextSeq 시퀀싱 라이브러리는 분해된 제품에서 준비되고 딥 시퀀싱을 거쳤습니다. Weblogo 프로그램을 사용하여 심층 시퀀싱 데이터를 분석하여 각 Cas9 오솔로그에 대한 PAM 요건들을 추론했다.

결과를 도 1에 요약한다. 결과는 시험관내 표적 DNA 절단을 위해 PAM을 함유하는 A 및/또는 T를 사용하는 여러 Cas9 오솔로그를 밝혀냈다. 이러한 Cas9 오솔로그는 AT 풍부한 게놈 부위를 표적으로 하는 수단을 제공 할 수 있다. 결과는 또한 GC가 풍부한 게놈 부위를 표적하기에 적합한 PAM을 사용하는 여러 Cas9 오솔로그를 밝혀냈다. 이러한 Cas9 오솔로그는 GC가 풍부한 게놈 부위에서 SpyCas9에 대한 대체 표적화 계획을 제공하여 표적화 분리능과 특이성을 높일 수 있다.

실시예 2: 바실루스 스미티이 ( Bacillus smithii) Cas9 (BsmCas9) 및 락토바실루스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus) Cas9 (LrhCas9)를 사용한 게놈 변형

도 1 및 (상기) 표 A에 도시된 바와 같이, 소형 BsmCas9 (1095 aa) (서열 번호: 2) 및 LrhCas9 (서열 번호: 4)는 표적 DNA 결합을 위해 각각 5'-NNNNCAAA-3' PAM 및 5'-NGAAA-3' PAM을 사용한다. 이러한 새로운 PAM 이용은 AT 풍부 게놈 부위들을 표적하기 위한 수단들을 제공한다. 유전자 편집을 설명하기 위해, 인간 K562 세포들 (1x10⁶)을 5 μg의 Cas9 인코딩 플라스미드 DNA 및 3 μg의 sgRNA 발현 플라스미드 DNA로 뉴클레오펙션하였다. 표적 게놈 부위에는 인간 티로신-단백질 포스파타제 비-수용체 2형 (PTN2) 유전자좌, 인간 빈 스피라클 호메오박스 1 (EMX1) 유전자좌, 인간 세포예정사 1 리간드 1 (PD1L1) 유전자좌, 인간 AAVS1 세이프 하버 유전자좌, 인간 사이토크롬 p450 산화환원효소 (POR) 유전자좌 및 인간 핵 수용체 서브패밀리 1 그룹 I 구성원 3 (CAR) 유전자좌가 포함된다. 형질감염 3일 후 DNA 추출 용액 (QuickExtract??)을 사용하여 게놈 DNA를 준비하고 표적된 게놈 영역들을 각각 PCR 증폭시켰다 (JumpStart Taq?? ReadyMix??). PCR 프라이머들을 표 1에 열거한다.

증폭은 다음 조건을 사용하여 수행되었다: 초기 변성을 위해 2분 동안 1주기는 98°C; 34주기는 15초 동안 98°C, 30초 동안 62°C, 및 45초 동안 72°C; 1주기는 5분 동안 72°C; 그리고 4°C에서 유지. PCR 생성물들을 Cel-1 뉴클레아제로 분해하고 10% 아크릴아미드 겔에서 분리하였다. 표적된 돌연변이 비율을 ImageJ를 사용하여 측정하고 퍼센트 삽입 및/또는 결실 (% 삽입결실)로 표현하였다. 결과를 표 2에 요약한다. 이러한 결과는 두 Cas9 오솔로그가 5'-NNNNCAAA-3 'PAM (BsmCas9) 또는 5'-NGAAA-3'PAM (LrhCas9)을 사용하여 인간 세포에서 내인성 게놈 부위를 편집 할 수 있음을 보여준다.

실시예 3: 염색질 조절 모티프와의 융합에 의한 파라수테렐라 엑스크레멘티호미니스 ( Parasutterella excrementihominis) Cas9 (PexCas9)

파라수테렐라 엑스크레멘티호미니스 (Parasutterella excrementihominis ) Cas9 (PexCas9-NLS) (서열 번호:6)는 TGSG 링커 (서열 번호:109)를 사용하여 N 말단에서 인간 HMGN1 펩티드 (서열 번호:72)와, 그리고 LEGGGS 링커 (서열 번호:108)를 사용하여 C 말단에서 인간 HMGB1 박스 A 펩티드 (PexCas9-HN1HB1 융합; 서열 번호:117) 또는 인간 히스티딘 H1 중심 구상 도메인 펩티드 (PexCas9-HN1H1G; 서열 번호:118)와의 융합에 의해 변형되었다.

인간 K562 세포들 (1x 10⁶)을 몰 당량 (각각 5 및 5.4 μg)의 PexCas9-NLS, PexCas9-HN1HB1 융합, 또는 PexCas9-HN1H1G 융합을 인코드하는 플라스미드 DNA 및 인간 시토크롬 p450 산화환원효소 (POR) 유전자좌의 게놈 부위를 표적하는 3 μg의 sgRNA 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염 3일 후 DNA 추출 용액 (QuickExtract™)을 사용하여 게놈 DNA를 준비하고 표적된 게놈 영역을 정방향 프라이머 5'- CTCCCCTGCTTCTTGTCGTAT-3' (서열 번호:55) 및 역방향 프라이머 5'- ACAGGTCGTGGACACTCACA -3' (서열 번호:56)를 사용하여 PCR 증폭하였다. 증폭은 다음 조건을 사용하여 수행되었다: 초기 변성을 위해 2분 동안 1주기는 98°C; 34주기는 15초 동안 98°C, 30초 동안 62°C, 및 45초 동안 72°C; 1주기는 5분 동안 72°C; 그리고 4°C에서 유지. PCR 생성물들을 Cel-1 뉴클레아제로 분해하고 10% 아크릴아미드 겔에서 분리하였다. 표적된 돌연변이 비율을 ImageJ를 사용하여 측정하고 퍼센트 삽입 및/또는 결실 (% 삽입결실)로 표현하였다. 결과를 표 4에 요약한다. 결과는 적어도 하나의 염색질 조절 모티프와 Cas9 융합이 인간 세포의 내인성 표적에 대한 유전자 편집 효율을 향상시킨다는 것을 보여준다.

실시예 4. sgRNA 변형에 의한 마이코플라즈마 카니스 (Mycoplasma canis) Cas9 (McaCas9) 시스템의 개선

McaCas9의 야생형 crRNA 코딩 서열은 반복 영역에 4개의 연속적인 티미딘 잔기를 함유하고, 4개의 티미딘 잔기 중 3개는 crRNA와 tracrRNA가 함께 결합되어 sgRNA를 형성 할 때 추정 tracrRNA 서열에서 3개의 아데노신 잔기와 쌍을 이룰 것으로 예측된다. 인간 RNA 중합효소 (Pol) III는 코딩 RNA 가닥에 4개 이상의 연속적인 티미딘 잔기를 전사 종결 신호로 사용하는 것으로 알려져 있다. 인간 세포에서 McaCas9 sgRNA의 초기 전사 종결을 방지하기 위해 T에서 C 돌연변이 및 상응하는 A에서 G 돌연변이를 sgRNA 스캐폴드에 도입하여 다음과 같은 서열의 변형된 sgRNA 스캐폴드를 형성했다: 5'-GUUCUAGUGUUGUACAAUAUUUGGGUGAAAACCCAAAUAUUGUACAUCCUAGAUCAAGGCGCUUAAUUGCUGCCGUAAUUGCUGAAAGCGUAGCUUUCAGUUUUUUU-3' (서열 번호: 76), 여기서 돌연변이된 뉴클레오티드는 밑줄되어 있다. 이 변형은 또한 sgRNA 스캐폴드 열역학적 안정성을 증가시킬 것으로 예상된다.

N 말단에 HMGN1 펩티드를 그리고 C 말단에 히스티딘 H1 구상 도메인 펩티드를 함유하는, McaCas9 융합 단백질을 인코드하는 플라스미드 DNA 5.5 μg, 및 대조 sgRNA 스캐폴드 또는 변형된 sgRNA 스캐폴드를 인코드하는 sgRNA 플라스미드 DNA 3 μg으로 인간 K562 세포들 (1x 10⁶)을 형질감염시켰다. 형질감염 3일 후 DNA 추출 용액 (QuickExtract™)을 사용하여 게놈 DNA를 준비하고 표적된 게놈 영역을 정방향 프라이머 5'- CTCCCCTGCTTCTTGTCGTAT-3' (서열 번호: 55) 및 역방향 프라이머 5'- ACAGGTCGTGGACACTCACA -3' (서열 번호:56)를 사용하여 PCR 증폭하였다. 증폭은 다음 조건을 사용하여 수행되었다: 초기 변성을 위해 2분 동안 1주기는 98°C; 34주기는 15초 동안 98°C, 30초 동안 62°C, 및 45초 동안 72°C; 1주기는 5분 동안 72°C; 그리고 4°C에서 유지. PCR 생성물들을 Cel-1 뉴클레아제로 분해하고 10% 아크릴아미드 겔에서 분리하였다. 표적된 돌연변이 비율을 ImageJ를 사용하여 측정하고 퍼센트 삽입 및/또는 결실 (% 삽입결실)로 표현하였다. 결과를 표 5에 요약한다. 결과는 포유동물 세포에서 Cas9 오솔로그의 활성이 sgRNA 스캐폴드를 변형하여 향상 될 수 있음을 보여준다.

실시예 5. 염색질 조절 모티프와의 융합에 의한 McaCas9, BsmCas9, PexCas9, 및 LrhCas9 활성의 개선

McaCas9-HN1HB1 (서열 번호: 123), McaCas9-HN1H1G (서열 번호: 124), BsmCas9-HN1HB1 (서열 번호: 119), Bsm-HN1H1G (서열 번호: 120), Lrh-HN1HB1 (서열 번호: 121), LrhCas9-HN1H1G (서열 번호: 122)를 생성하기 위해, McaCas9-NLS, BsmCas9-NLS, 및 LrhCas9-NLS 단백질들을 아미노 말단에서 HMGN1 (HN1)과 그리고 카르복실 말단에서 HMGB1 박스 A (HB1) 또는 히스티딘 H1 중심 구상 모티프 (H1G)와 연결시켜 또 다른 Cas9-CMM 융합 단백질들을 준비하였다. 이들 융합들 그리고 실시예 3에 상기 기재된 PexCas9-CMM 융합들의 뉴클레아제 활성을 본질적으로 실시예 2 및 3에 상기 기재된 바와 같이 상응하는 조작된 Cas9 단백질의 활성과 비교하였다. 표 6은 각 Cas9 뉴클레아제에 대한 특정 유전자좌에서의 표적 부위 (즉, 프로토스페이서 + PAM, 이는 볼드체로 나타내며 결정인자 뉴클레오티드는 밑줄되어 있다)를 나타낸다.

각 조건하에서 삽입결실의 퍼센트가 도 2A-D에 플롯되어 있다. 두 HN1HB1 및 HN1H1G 조합들 모두 적어도 하나의 부위에서 4 개의 Cas9 오솔로그를 크게 향상시켰다. 배수 변화 크기에 기초하였을 때, CMM 융합 변형은 McaCas9에서 최대 향상을 제공하였으며, 테스트한 2개 부위에서 5배 이상만큼 그 활성을 증가시켰다 (도 2A). CMM 융합은 PexCas9에서 2배 이상의 향상을 제공하였다 (도 2B). BsmCas9 활성은 한 부위에서 3배 이상 향상되었으나, 2번째 부위에서는 20%만이 증가되었고 3번째 부위에서는 영향이 없었다 (도 2C). 그러나 세 가지 BsmCas9 뉴클레아제들 모두 매우 효율적이었음 (>35% 삽입결실)을 주목하여야 한다. LrhCas9는 융합 변형없이도 테스트한 2개 부위들에서 매우 효율적이었다 (22% 및 33% 삽입결실) (도 2D). 그러나, HN1H1G 조합 또한 두 부위들 모두에서 유의한 향상을 제공하였는데, 활성 증가가 705 및 28%였다. 이들 결과는 CMM 융합 전략이 유전자 편집 효율을 향상시킨다는 것을 보여준다.

실시예 6. Cas9-CMM 융합들의 오프-타겟 효과

Cas9-CMM 융합들의 오프-타겟 활성을 평가하기 위하여, Surveyor 뉴클레아제 분석을 사용하여 각 표적 부위에 대해 1-5위에 랭크된 잠재적인 오프-타겟 부위들을 분석하였다. 상기 실시예 5에 기재된 Cas9 및 Cas9-CMM 융합 데이터 이외에도, 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes) Cas9 (SpyCas9), SpyCas9-CMM 융합, 스트렙토코쿠스 파스테우리아누스 (Streptococcus pasteurianus) Cas9 (SpaCas9), Spa-CMM 융합, 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni) Cas9 (CjeCas9), 및 CjeCas9-SMM 융합들로부터 얻은 데이터 또한 분석하였다. 분석된 총 64개의 잠재적 오프-타겟 부위로부터, 11개의 부위에서 오프-타겟 절단이 탐지되었으며, 이는 테스트한 총 21개의 가이드 서열 중 9개의 가이드 서열로 인한 것이었다. 11개의 오프-타겟 부위들에서, 대조 Cas9 및 융합 뉴클레아제들은 동시적이었으며, 대조 SpyCas9에서 오프-타겟 절단이 전혀 탐지되지 않았던 POR Spy 1-OT1 부위는 예외였다. 종합하면, 융합 뉴클레아제 및 대조 Cas9 사이에는 유의한 차이가 없었다 (도 3). 예를 들면, 11개 오프-타겟 부위들 모두에 걸쳐, HN1H1G 융합 조합은 평균 8.0 ± 6.0% 삽입결실을 보였으며 대조 Cas9는 평균 7.5 ± 5.1% 삽입결실을 보였다. 유사하게, HN1HB1 융합 조합과 관련된 10개 오프-타겟 부위들에 걸쳐, 융합 조합과 대조 Cas9 사이에 유의한 차이는 없었다 (6.9 ± 5.7% vs. 6.5 ± 5.4% 삽입결실). 종합하면, 이들 결과는 HN1H1B 및 HN1H1G 융합 조합에 의한 온-타겟 활성 향상이 일반적으로 오프-타겟 활성의 증가를 가져오는 것은 아님을 보여준다.

조작된 Cas9 시스템

표 7은 조작된 Cas9/NLS 단백질의 인간 코돈 최적화된 DNA 및 단백질 서열 (서열 번호: 1-30, 여기서 NLS 서열은 밑줄 표시됨) 및 조작된 sgRNA의 DNA 서열 (서열 번호: 31-45; 5' 단부에 있는 N 잔기는 프로그래밍 가능한 표적 서열을 나타냄)을 제시한다. 또한 Cas9-CMM 융합들에서도 제시된다 (서열 번호: 117-124).

SEQUENCE LISTING <110> SEEBECK, TIMOTHY CHEN, FUQIANG DAVIS, GREGORY <120> ENGINEERED CAS9 SYSTEMS FOR EUKARYOTIC GENOME MODIFICATION <130> P18/023PCT <140> <141> <150> 62/720,525 <151> 2018-08-21 <150> 62/631,304 <151> 2018-02-15 <160> 134 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3285 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 1 atgaactaca agatgggcct cgacatcgga atcgcctctg ttggatgggc cgtgatcaac 60 ctggacctga agagaatcga ggacctcggc gtgcggatct tcgacaaggc tgagcatcct 120 cagaacggcg agtctctggc cctgcctaga agaattgcca gaagcgccag acggcggctg 180 cggagaagaa agcacagact ggaacggatc agacggctgc tggtgtccga gaacgtgctg 240 accaaagaag agatgaacct gctgttcaag cagaaaaagc agatcgacgt gtggcagctg 300 agagtggacg ccctggaaag aaagctgaac aacgacgagc tggccagagt gctgctgcac 360 ctggccaaga gaagaggctt caagagcaac agaaagagcg agcggaacag caaagagagc 420 agcgagttcc tgaagaacat cgaagagaac cagagcattc tggcccagta cagatccgtg 480 ggcgagatga tcgtgaagga cagcaagttc gcctaccaca agcggaacaa gctggacagc 540 tacagcaaca tgatcgccag ggacgatctg gaaagagaga tcaagctgat cttcgagaag 600 cagcgcgagt tcaacaaccc cgtgtgcacc gagagactgg aagagaagta cctgaacatc 660 tggtccagcc agcggccttt cgcctccaaa gaggacatcg agaaaaaagt gggcttctgc 720 accttcgagc ccaaagagaa aagagcccct aaggccacct acaccttcca gagcttcatc 780 gtgtgggagc acatcaacaa gctgcggctg gtgtctcccg acgagacaag agccctgacc 840 gagatcgagc ggaatctgct gtataagcag gccttcagca agaacaagat gacctactac 900 gacatccgga agctgctgaa cctgagcgac gacatccact tcaagggcct gctgtacgac 960 cccaagagca gcctgaagca gattgagaac atccggtttc tggaactgga ctcttaccac 1020 aagatccgga agtgcatcga gaatgtgtac ggcaaggacg gcatccgcat gttcaacgag 1080 acagacatcg acaccttcgg ctacgccctg accatcttca aggacgacga ggatatcgtg 1140 gcctacctgc agaacgagta catcaccaag aacggcaagc gggtgtccaa tctggccaac 1200 aaggtgtacg acaagtccct gatcgacgaa ctgctgaatc tgtccttctc caaattcgcc 1260 cacctgagca tgaaggccat ccggaacatc ctgccttaca tggaacaggg cgaaatctac 1320 agcaaggcct gcgaactggc cggctacaac ttcacaggcc ccaagaagaa agagaaggcc 1380 ctgctgctgc ctgtgatccc caatatcgcc aatcctgtgg tcatgcgggc cctgacacag 1440 agcagaaagg tggtcaacgc catcatcaag aaatacggat cccccgtgtc catccacatc 1500 gagctggcta gggatctgag ccacagcttc gacgagcgga agaagatcca gaaggaccag 1560 accgagaacc gcaagaagaa cgaaaccgcc atcaagcagc tgatcgagta cgagctgact 1620 aagaacccca ccggcctgga catcgtgaag ttcaaacttt ggagcgagca gcaaggcaga 1680 tgcatgtact ccctgaagcc tattgagctg gaaagactgc tggaacccgg ctacgtggaa 1740 gtggaccaca ttctgcccta cagcagaagc ctggacgaca gctacgccaa caaagtgctg 1800 gtcctgacaa aagagaaccg cgaaaagggc aatcacaccc ctgtggaata tctcggcctg 1860 ggctctgagc ggtggaagaa attcgagaag ttcgtgctgg ctaacaagca gttctctaag 1920 aagaagaagc agaacctgct ccggctgaga tacgaggaaa ccgaggaaaa agagttcaaa 1980 gagcggaacc tgaacgacac ccggtacatc tccaagttct tcgccaactt catcaaagag 2040 catctgaagt tcgccgacgg cgacggcggc cagaaagtgt acacaatcaa cggcaagatc 2100 accgctcacc tgagaagcag atgggacttc aacaagaacc gggaagagag cgacctgcac 2160 cacgctgtgg atgctgtgat tgtggcctgt gccacacagg gcatgatcaa gaagattacc 2220 gagttctaca aggcccgcga gcagaacaaa gagtccgcca agaaaaaaga acccatcttt 2280 ccccagcctt ggcctcactt cgccgatgag ctgaaggctc ggctgagcaa gttccctcaa 2340 gagtccatcg aggccttcgc tctgggcaac tacgacagaa agaagctgga atccctgcgg 2400 cctgtgttcg tgtccagaat gcccaagaga tccgtgacag gcgctgccca ccaagagaca 2460 ctgagaagat gcgtgggcat cgacgagcag tctggcaaga ttcagaccgc cgtgaaaaca 2520 aagctgagcg acatcaagct ggataaggac ggacacttcc ccatgtacca gaaagagtct 2580 gaccccagaa cctacgaggc catcagacag aggctgctcg aacacaacaa cgaccctaag 2640 aaggcctttc aagagccact gtacaagccc aaaaagaatg gcgagcccgg accagtgatc 2700 cggaccgtga agatcatcga cacaaagaac aaggtggtgc acctggacgg cagcaagaca 2760 gtggcctaca actccaacat cgtgcggacc gacgtgttcg agaaggatgg caagtactac 2820 tgcgtgcccg tgtacactat ggatatcatg aagggcaccc tgcctaacaa ggccatcgaa 2880 gccaacaagc cctactccga gtggaaagag atgaccgaag agtacacgtt ccagttcagt 2940 ctgttcccca acgacctcgt gcgcatcgtg ctgccaagag agaaaaccat caagaccagc 3000 accaacgagg aaatcatcat taaggacatc tttgcctact acaagaccat cgacagcgcc 3060 acaggcggcc tggaactgat ctcccacgat cggaacttca gcctgagagg cgtgggctct 3120 aagacactga agcgctttga gaagtatcag gtggacgtgc tgggcaacat ccacaaagtg 3180 aagggcgaga agagagtcgg cctggccgct cctaccaacc agaaaaaggg aaagaccgtg 3240 gacagcctgc agagcgtgtc cgatcccaag aagaagagga aggtg 3285 <210> 2 <211> 1095 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Met Asn Tyr Lys Met Gly Leu Asp Ile Gly Ile Ala Ser Val Gly Trp 1 5 10 15 Ala Val Ile Asn Leu Asp Leu Lys Arg Ile Glu Asp Leu Gly Val Arg 20 25 30 Ile Phe Asp Lys Ala Glu His Pro Gln Asn Gly Glu Ser Leu Ala Leu 35 40 45 Pro Arg Arg Ile Ala Arg Ser Ala Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Lys 50 55 60 His Arg Leu Glu Arg Ile Arg Arg Leu Leu Val Ser Glu Asn Val Leu 65 70 75 80 Thr Lys Glu Glu Met Asn Leu Leu Phe Lys Gln Lys Lys Gln Ile Asp 85 90 95 Val Trp Gln Leu Arg Val Asp Ala Leu Glu Arg Lys Leu Asn Asn Asp 100 105 110 Glu Leu Ala Arg Val Leu Leu His Leu Ala Lys Arg Arg Gly Phe Lys 115 120 125 Ser Asn Arg Lys Ser Glu Arg Asn Ser Lys Glu Ser Ser Glu Phe Leu 130 135 140 Lys Asn Ile Glu Glu Asn Gln Ser Ile Leu Ala Gln Tyr Arg Ser Val 145 150 155 160 Gly Glu Met Ile Val Lys Asp Ser Lys Phe Ala Tyr His Lys Arg Asn 165 170 175 Lys Leu Asp Ser Tyr Ser Asn Met Ile Ala Arg Asp Asp Leu Glu Arg 180 185 190 Glu Ile Lys Leu Ile Phe Glu Lys Gln Arg Glu Phe Asn Asn Pro Val 195 200 205 Cys Thr Glu Arg Leu Glu Glu Lys Tyr Leu Asn Ile Trp Ser Ser Gln 210 215 220 Arg Pro Phe Ala Ser Lys Glu Asp Ile Glu Lys Lys Val Gly Phe Cys 225 230 235 240 Thr Phe Glu Pro Lys Glu Lys Arg Ala Pro Lys Ala Thr Tyr Thr Phe 245 250 255 Gln Ser Phe Ile Val Trp Glu His Ile Asn Lys Leu Arg Leu Val Ser 260 265 270 Pro Asp Glu Thr Arg Ala Leu Thr Glu Ile Glu Arg Asn Leu Leu Tyr 275 280 285 Lys Gln Ala Phe Ser Lys Asn Lys Met Thr Tyr Tyr Asp Ile Arg Lys 290 295 300 Leu Leu Asn Leu Ser Asp Asp Ile His Phe Lys Gly Leu Leu Tyr Asp 305 310 315 320 Pro Lys Ser Ser Leu Lys Gln Ile Glu Asn Ile Arg Phe Leu Glu Leu 325 330 335 Asp Ser Tyr His Lys Ile Arg Lys Cys Ile Glu Asn Val Tyr Gly Lys 340 345 350 Asp Gly Ile Arg Met Phe Asn Glu Thr Asp Ile Asp Thr Phe Gly Tyr 355 360 365 Ala Leu Thr Ile Phe Lys Asp Asp Glu Asp Ile Val Ala Tyr Leu Gln 370 375 380 Asn Glu Tyr Ile Thr Lys Asn Gly Lys Arg Val Ser Asn Leu Ala Asn 385 390 395 400 Lys Val Tyr Asp Lys Ser Leu Ile Asp Glu Leu Leu Asn Leu Ser Phe 405 410 415 Ser Lys Phe Ala His Leu Ser Met Lys Ala Ile Arg Asn Ile Leu Pro 420 425 430 Tyr Met Glu Gln Gly Glu Ile Tyr Ser Lys Ala Cys Glu Leu Ala Gly 435 440 445 Tyr Asn Phe Thr Gly Pro Lys Lys Lys Glu Lys Ala Leu Leu Leu Pro 450 455 460 Val Ile Pro Asn Ile Ala Asn Pro Val Val Met Arg Ala Leu Thr Gln 465 470 475 480 Ser Arg Lys Val Val Asn Ala Ile Ile Lys Lys Tyr Gly Ser Pro Val 485 490 495 Ser Ile His Ile Glu Leu Ala Arg Asp Leu Ser His Ser Phe Asp Glu 500 505 510 Arg Lys Lys Ile Gln Lys Asp Gln Thr Glu Asn Arg Lys Lys Asn Glu 515 520 525 Thr Ala Ile Lys Gln Leu Ile Glu Tyr Glu Leu Thr Lys Asn Pro Thr 530 535 540 Gly Leu Asp Ile Val Lys Phe Lys Leu Trp Ser Glu Gln Gln Gly Arg 545 550 555 560 Cys Met Tyr Ser Leu Lys Pro Ile Glu Leu Glu Arg Leu Leu Glu Pro 565 570 575 Gly Tyr Val Glu Val Asp His Ile Leu Pro Tyr Ser Arg Ser Leu Asp 580 585 590 Asp Ser Tyr Ala Asn Lys Val Leu Val Leu Thr Lys Glu Asn Arg Glu 595 600 605 Lys Gly Asn His Thr Pro Val Glu Tyr Leu Gly Leu Gly Ser Glu Arg 610 615 620 Trp Lys Lys Phe Glu Lys Phe Val Leu Ala Asn Lys Gln Phe Ser Lys 625 630 635 640 Lys Lys Lys Gln Asn Leu Leu Arg Leu Arg Tyr Glu Glu Thr Glu Glu 645 650 655 Lys Glu Phe Lys Glu Arg Asn Leu Asn Asp Thr Arg Tyr Ile Ser Lys 660 665 670 Phe Phe Ala Asn Phe Ile Lys Glu His Leu Lys Phe Ala Asp Gly Asp 675 680 685 Gly Gly Gln Lys Val Tyr Thr Ile Asn Gly Lys Ile Thr Ala His Leu 690 695 700 Arg Ser Arg Trp Asp Phe Asn Lys Asn Arg Glu Glu Ser Asp Leu His 705 710 715 720 His Ala Val Asp Ala Val Ile Val Ala Cys Ala Thr Gln Gly Met Ile 725 730 735 Lys Lys Ile Thr Glu Phe Tyr Lys Ala Arg Glu Gln Asn Lys Glu Ser 740 745 750 Ala Lys Lys Lys Glu Pro Ile Phe Pro Gln Pro Trp Pro His Phe Ala 755 760 765 Asp Glu Leu Lys Ala Arg Leu Ser Lys Phe Pro Gln Glu Ser Ile Glu 770 775 780 Ala Phe Ala Leu Gly Asn Tyr Asp Arg Lys Lys Leu Glu Ser Leu Arg 785 790 795 800 Pro Val Phe Val Ser Arg Met Pro Lys Arg Ser Val Thr Gly Ala Ala 805 810 815 His Gln Glu Thr Leu Arg Arg Cys Val Gly Ile Asp Glu Gln Ser Gly 820 825 830 Lys Ile Gln Thr Ala Val Lys Thr Lys Leu Ser Asp Ile Lys Leu Asp 835 840 845 Lys Asp Gly His Phe Pro Met Tyr Gln Lys Glu Ser Asp Pro Arg Thr 850 855 860 Tyr Glu Ala Ile Arg Gln Arg Leu Leu Glu His Asn Asn Asp Pro Lys 865 870 875 880 Lys Ala Phe Gln Glu Pro Leu Tyr Lys Pro Lys Lys Asn Gly Glu Pro 885 890 895 Gly Pro Val Ile Arg Thr Val Lys Ile Ile Asp Thr Lys Asn Lys Val 900 905 910 Val His Leu Asp Gly Ser Lys Thr Val Ala Tyr Asn Ser Asn Ile Val 915 920 925 Arg Thr Asp Val Phe Glu Lys Asp Gly Lys Tyr Tyr Cys Val Pro Val 930 935 940 Tyr Thr Met Asp Ile Met Lys Gly Thr Leu Pro Asn Lys Ala Ile Glu 945 950 955 960 Ala Asn Lys Pro Tyr Ser Glu Trp Lys Glu Met Thr Glu Glu Tyr Thr 965 970 975 Phe Gln Phe Ser Leu Phe Pro Asn Asp Leu Val Arg Ile Val Leu Pro 980 985 990 Arg Glu Lys Thr Ile Lys Thr Ser Thr Asn Glu Glu Ile Ile Ile Lys 995 1000 1005 Asp Ile Phe Ala Tyr Tyr Lys Thr Ile Asp Ser Ala Thr Gly Gly 1010 1015 1020 Leu Glu Leu Ile Ser His Asp Arg Asn Phe Ser Leu Arg Gly Val 1025 1030 1035 Gly Ser Lys Thr Leu Lys Arg Phe Glu Lys Tyr Gln Val Asp Val 1040 1045 1050 Leu Gly Asn Ile His Lys Val Lys Gly Glu Lys Arg Val Gly Leu 1055 1060 1065 Ala Ala Pro Thr Asn Gln Lys Lys Gly Lys Thr Val Asp Ser Leu 1070 1075 1080 Gln Ser Val Ser Asp Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val 1085 1090 1095 <210> 3 <211> 4110 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 3 atgaccaagc tgaaccagcc ttacggcatc ggcctggaca tcggcagcaa tagcatcggc 60 tttgccgtgg tggacgccaa cagccatctg ctgagactga agggcgagac agccatcggc 120 gccagactgt ttagagaggg acagagcgcc gctgacagac ggggaagcag aaccacaaga 180 aggcggctgt ccagaaccag atggcggctg agcttcctgc gggatttctt cgcccctcac 240 atcaccaaga tcgaccccga cttctttctg cggcaaaaat actccgagat cagccccaag 300 gacaaggaca ggtttaagta cgagaagcgg ctgttcaacg accggaccga cgccgagttc 360 tacgaggact accccagcat gtaccacctg agactgcacc tgatgaccca cacacacaag 420 gccgatcctc gggaaatctt cctggccatc caccacatcc tgaagtccag aggccacttt 480 ctgacacccg gcgctgccaa ggacttcaac accgacaaag tggaccttga ggacatcttc 540 cccgctctga cagaggctta cgcccaggtg taccccgatc tggaactgac cttcgatctg 600 gccaaggccg acgacttcaa ggccaagctg ctggacgaac aggccacacc tagcgacaca 660 cagaaagccc tggtcaacct gctgctgtct agcgacggcg agaaagaaat cgtgaagaag 720 cggaagcagg tcctgaccga gttcgccaag gccatcaccg gcctgaaaac aaagttcaat 780 ctggccctgg gcaccgaggt ggacgaagct gatgcttcca actggcagtt cagcatgggc 840 cagctggacg acaagtggtc caacatcgaa accagcatga ccgaccaggg caccgaaatc 900 ttcgagcaga tccaagagct gtaccgggcc agactgctga acggaattgt gcctgccggc 960 atgagcctgt ctcaggccaa agtggccgat tacggccagc acaaagagga cctggaactg 1020 ttcaagacct acctgaagaa gctgaacgac cacgagctgg ccaagaccat caggggcctg 1080 tacgatcggt acatcaacgg cgacgacgcc aagcctttcc tgcgcgagga ttttgtgaag 1140 gccctgacca aagaagtgac agctcacccc aacgaggtgt ccgaacagct gctgaacagg 1200 atgggccaag ccaacttcat gctgaagcag cggaccaagg ccaacggcgc cattcctatt 1260 cagctgcagc agagagagct ggaccagatc attgccaacc agagcaagta ctacgactgg 1320 ctggccgctc ctaatcctgt ggaagcccac agatggaaga tgccctacca gctggatgag 1380 ctgctcaact ttcacatccc ctactacgtg ggccctctga tcacccctaa acagcaggcc 1440 gagagcggcg agaatgtgtt cgcttggatg gtccgaaagg accccagcgg caacatcacc 1500 ccttacaact tcgacgagaa ggtggacaga gaggccagcg ccaacacctt catccagaga 1560 atgaagacca ccgacacata cctgatcggc gaggacgtgc tgcctaagca gagcctgctg 1620 taccagaaat acgaggtgct gaacgagctg aacaacgtgc ggatcaacaa cgagtgcctg 1680 ggcacagacc agaagcagag actgatcaga gaggtgttcg agcggcacag cagcgtgacc 1740 atcaaacagg tggccgacaa tctggtggcc cacggcgatt ttgccagacg gcctgagatt 1800 agaggactgg ccgatgagaa gcggttcctg agcagcctga gcacctacca ccagctgaaa 1860 gagatcctgc acgaggccat cgacgacccc accaaactgc tggatatcga gaacatcatc 1920 acctggtcca ccgtgttcga ggaccacacc atcttcgaga caaagctggc cgagatcgag 1980 tggctggacc ccaagaagat caacgagctg tctggcatca gatacagagg ctggggccag 2040 ttctcccgga agctgctcga tggactgaag cttggcaatg gccacaccgt gattcaagaa 2100 ctgatgctga gcaaccacaa cctgatgcag atcctggccg acgagacact gaaagaaacc 2160 atgacagagc tgaatcagga caagctgaaa accgacgaca tcgaggatgt gatcaacgac 2220 gcctacacaa gccccagcaa caaaaaggcc ctcagacagg tgctgagagt ggtcgaggat 2280 atcaagcacg ccgccaacgg acaggaccct agctggctgt ttatcgaaac cgccgatgga 2340 acaggcaccg ccggcaagag aacacagagc cggcagaaac agatccagac cgtgtacgcc 2400 aacgccgctc aagagctgat cgattctgcc gtgcggggcg agctggaaga taagattgct 2460 gacaaggcca gcttcaccga ccggctggtg ctgtacttta tgcaaggcgg cagagacatc 2520 tacacaggcg cccctctgaa catcgaccag ctgagccact acgatatcga ccacattctg 2580 ccccagagcc tgatcaagga cgacagcctg gacaaccggg tgctcgtgaa cgccaccatc 2640 aaccgcgaga agaacaatgt gtttgccagc acactgttcg ccggaaagat gaaggccacc 2700 tggcggaaat ggcacgaagc cggactgatc tctggcagaa agctgcggaa tctgatgctg 2760 cggcccgacg agatcgacaa gtttgccaag ggcttcgtgg cccggcagct ggttgagaca 2820 agacagatca tcaagctgac agagcagatt gccgccgctc agtaccccaa caccaagatt 2880 attgccgtga aggccggact gtcccatcag ctgagagagg aactggactt ccccaagaac 2940 cgggacgtga accactacca ccacgccttc gatgcctttc tggccgctag aatcggcacc 3000 tacctgctga agagataccc caagctggcc ccattcttca cctacggcga gtttgctaag 3060 gtggacgtca agaagttccg cgagttcaac ttcatcggag ccctgacaca cgccaagaag 3120 aacattatcg ccaaggacac cggcgagatc gtgtgggaca aagagcggga catcagagaa 3180 ctggaccgca tctacaactt caagcggatg ctgatcacac acgaggtgta cttcgagact 3240 gccgacctgt tcaagcagac catctacgcc gctaaggaca gcaaagagag aggcggcagc 3300 aagcagctga tccctaagaa gcagggctac cccactcagg tgtacggcgg ctacacacaa 3360 gagagcggct cttacaacgc cctcgtcaga gtggccgagg ccgatacaac agcctaccaa 3420 gtgatcaaga tcagcgccca gaacgccagc aagatcgcct ccgccaacct 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 95 Arg Met Arg Ile Glx Phe Lys Asn Lys Gly Lys Asp Thr Ala Glu Leu 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Val Glu Val Ser Val Glu Leu Arg Lys Ala Lys Lys 20 25 30 Asp Glu Gln Ile Leu Lys Arg Arg Asn Val 35 40 <210> 96 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 96 Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Pro Lys Lys 1 5 10 15 Lys Arg Lys Val 20 <210> 97 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 97 Pro Leu Ser Ser Ile Phe Ser Arg Ile Gly Asp Pro Pro Lys Lys Lys 1 5 10 15 Arg Lys Val <210> 98 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 98 Gly Ala Leu Phe Leu Gly Trp Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly 1 5 10 15 Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val 20 <210> 99 <211> 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Claims

시험관내(in vitro)에서 진핵 세포에서 염색체 서열을 변형시키기 위한 시스템으로서, 이때 상기 시스템은 (a) 조작된(engineered) 바실루스 스미티이 (Bacillus smithii) Cas9 단백질; 그리고 (b) 조작된 가이드 RNA, 이때 조작된 가이드 RNA는 조작된 Cas9 단백질과 복합체를 형성하도록 설계되며, 그리고 상기 조작된 가이드 RNA는 염색체 서열에서 표적 서열과 혼성화되도록 설계된 5' 가이드 서열을 포함하고, 이때 상기 표적 서열은 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)에 대해 5'에 있으며, PAM은 5'-NNNNCAAA-3' 서열을 포함하며, 이때 N은 A, C, G 또는 T인, 시스템.
청구항 1에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질은 그 야생형 대응물에 비해 적어도 하나의 변형을 포함하는, 시스템.
청구항 2에 있어서, 적어도 하나의 변형은 적어도 하나의 이종 도메인의 부가를 포함하는, 시스템.
청구항 3에 있어서, 적어도 하나의 이종(heterologous) 도메인은 핵 국재화 신호, 세포-침투 도메인, 마커 도메인, 염색질 조절 모티프, 후성 변형 도메인, 전사 조절 도메인, RNA 압타머 결합 도메인, 또는 이의 조합을 포함하는, 시스템.
청구항 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형은 하나 이상의 아미노산의 치환, 하나 이상의 아미노산의 삽입, 하나 이상의 아미노산의 결실, 또는 이들의 조합을 포함하는, 시스템.
청구항 5에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형은, RuvC 도메인, HNH 도메인, REC 도메인, PAM 상호작용 도메인, 또는 이의 조합 내부에 존재하는, 시스템.
청구항 1에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질은 뉴클레아제이고 이중 가닥 서열의 두 가닥 모두를 절단하거나, 니카아제이고 이중 가닥 서열 중 한 가닥을 절단하거나, 뉴클레아제 또는 니카아제 활성을 가지지 않는, 시스템.
청구항 1에 있어서, 조작된 가이드 RNA는 단일 분자인, 시스템.
청구항 1에 있어서, 상기 조작된 가이드 RNA 서열은 진핵 세포에서 조작된 가이드 RNA 내부에서 염기 페어링을 촉진하거나, 조작된 가이드 RNA 내부에서 염기 페어링을 최소화하거나, 조작된 가이드 RNA의 안정성을 증가시키거나, 조작된 가이드 RNA의 전사를 촉진하거나, 또는 이의 조합인, 시스템.
청구항 1에 있어서, 상기 시스템은 적어도 하나의 공여체 폴리뉴클레오티드를 더 포함하며, 이때 상기 적어도 하나의 조작된 가이드 RNA는 적어도 하나의 조작된 Cas9 단백질과 공여체 폴리뉴클레오티드를 염색체 서열에서 표적 부위로 안내할 수 있고, 이로써 상기 공여체 폴리뉴클레오티드가 염색체 서열로의 통합이 일어나는, 시스템.
청구항 7에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질은 서열 번호: 2, 119 또는 120에 적어도 90% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 가지는, 시스템.
청구항 7에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질은 서열 번호: 2, 119 또는 120에서 제시된 아미노산 서열을 가지는, 시스템.
청구항 7의 시스템을 인코드하는 복수의 핵산으로서, 이러한 복수의 핵산은 상기 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 적어도 하나의 핵산, 및 상기 조작된 가이드 RNA를 인코드하는 적어도 하나의 핵산을 포함하는, 복수의 핵산.
청구항 13에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 적어도 하나의 핵산은 RNA인, 복수의 핵산.
청구항 13에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 적어도 하나의 핵산은 DNA인, 복수의 핵산.
청구항 13에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 적어도 하나의 핵산은 진핵 세포에서의 발현에 코돈 최적화되는, 복수의 핵산.
청구항 16에 있어서, 진핵 세포는 인간 세포, 비-인간 포유동물 세포, 비-포유동물 척추동물 세포, 무척추동물 세포, 식물 세포, 또는 단세포 진핵 유기체인, 복수의 핵산.
청구항 13에 있어서, 상기 조작된 가이드 RNA를 인코드하는 적어도 하나의 핵산은 DNA인, 복수의 핵산.
청구항 13에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 적어도 하나의 핵산은 시험관내 RNA 합성 또는 박테리아 세포에서 단백질 발현을 위해 파지 프로모터 서열에 작동가능하게 연결되고, 상기 조작된 가이드 RNA를 인코드하는 적어도 하나의 핵산은 시험관내 RNA 합성을 위해 파지 프로모터 서열에 작동가능하게 연결되는, 복수의 핵산.
청구항 13에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질을 인코드하는 적어도 하나의 핵산은 진핵 세포에서 발현을 위해 진핵 프로모터 서열에 작동가능하게 연결되고, 상기 조작된 가이드 RNA를 인코드하는 적어도 하나의 핵산은 진핵 세포에서 발현을 위해 진핵 프로모터 서열에 작동가능하게 연결되는, 복수의 핵산.
청구항 13의 복수의 핵산을 포함하는 적어도 하나의 벡터.
청구항 21에 있어서, 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터, 또는 자가-복제 RNA 레플리콘인, 적어도 하나의 벡터.
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 조작된 Cas9 단백질 및 조작된 가이드 RNA를 포함하는 적어도 하나의 시스템을 포함하는 시험관내(in vitro) 진핵 세포.
청구항 23에 있어서, 인간 세포, 비-인간 포유동물 세포, 식물 세포, 비-포유동물 척추동물 세포, 무척추동물 세포, 또는 단세포 진핵 유기체인, 시험관내(in vitro) 진핵 세포.
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 조작된 Cas9 단백질 및 조작된 가이드 RNA를 포함하는 적어도 하나의 시스템을 진핵 세포에 도입하는 것을 포함하는, 진핵 세포에서 염색체 서열을 변형시키는 시험관내(in vitro) 방법에 있어서, 이때 상기 적어도 하나의 조작된 가이드 RNA는 상기 적어도 하나의 조작된 Cas9 단백질을 염색체 서열 내 표적 부위로 유도하여, 염색체 서열의 변형이 일어나는, 방법.
청구항 25에 있어서, 상기 시스템은 적어도 하나의 공여체 폴리뉴클레오티드를 더 포함하며, 이때 상기 적어도 하나의 조작된 가이드 RNA는 적어도 하나의 조작된 Cas9 단백질과 공여체 폴리뉴클레오티드를 염색체 서열에서 표적 부위로 안내할 수 있고, 이로써 상기 공여체 폴리뉴클레오티드가 염색체 서열로의 통합이 일어나는, 방법.
청구항 25에 있어서, 상기 변형은 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환, 적어도 하나의 뉴클레오티드의 결실, 적어도 하나의 뉴클레오티드의 삽입, 적어도 하나의 뉴클레오티드의 전환, 적어도 하나의 뉴클레오티드의 변형, 적어도 관련된 히스티딘 단백질의 변형, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
청구항 25에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질은 뉴클레아제 또는 니카아제 활성을 가지고, 상기 변형은 적어도 하나의 삽입결실(indel)을 포함하는, 방법.
청구항 28에 있어서, 상기 변형은 염색체 서열의 비활성화를 포함하는, 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 조작된 Cas9 단백질은 뉴클레아제 또는 니카아제 활성을 가지며, 상기 적어도 하나의 공여체 폴리뉴클레오티드는 세포 내부에 도입되고, 상기 변형은 염색체 서열의 적어도 하나의 뉴클레오티드의 변화를 포함하는, 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 적어도 하나의 공여체 폴리뉴클레오티드는 염색체 서열 내 표적 부위 근방의 서열에 비해 적어도 하나의 뉴클레오티드 변화를 가지는 공여체 서열을 포함하는, 방법.
청구항 31에 있어서, 적어도 하나의 공여체 폴리뉴클레오티드는 외인성 서열에 해당하는 공여체 서열을 포함하는, 방법.
청구항 31에 있어서, 상기 공여체 서열은 염색체 서열의 표적 부위의 상류 및 하류에 위치한 서열들과 실질적 서열 동일성을 가지는 서열에 연접되는, 방법.
청구항 31에 있어서, 상기 공여체 서열은 적어도 하나의 조작된 Cas9 단백질에 의해 생성된 오버행과 양립가능한 짧은 오버행에 연접되는, 방법.
청구항 25에 있어서, 진핵 세포는 인간 세포, 비-인간 포유동물 세포, 식물 세포, 비-포유동물 척추동물 세포, 무척추동물 세포, 또는 단세포 진핵 유기체인, 방법.
적어도 하나의 염색질 조절 모티프에 연결된 Cas9 단백질을 포함하는 융합 단백질로서, 상기 Cas9 단백질은 바실루스 스미티이 (Bacillus smithii) Cas9 단백질인, 융합 단백질.
청구항 36에 있어서, 상기 적어도 하나의 염색질 조절 모티프는 고 이동성 그룹 (HMG) 박스 (HMGB) DNA 결합 도메인, HMG 뉴클레오솜-결합 (HMGN) 단백질, 히스티딘 H1 변이체의 중심 구상 도메인, 염색질 재형성 복합체 단백질의 DNA 결합 도메인, 또는 이의 조합인, 융합 단백질.
청구항 36 또는 37에 있어서, 적어도 하나의 염색질 조절 모티프는 HMGB1 박스 A 도메인, HMGN1 단백질, HMGN2 단백질, HMGN3a 단백질, HMGN3b 단백질, 히스티딘 H1 중심 구상 도메인, 모방 스위치 (ISWI) 단백질 DNA 결합 도메인, 크로모도메인-헬리케이스-DNA 단백질 1 (CHD1) DNA 결합 도메인, 또는 이의 조합인, 융합 단백질.
청구항 36에 있어서, 적어도 하나의 염색질 조절 모티프는 화학 결합에 의해 직접적으로, 링커에 의해 간접적으로, 또는 이의 조합으로 Cas9 단백질에 연결되는, 융합 단백질.
청구항 36에 있어서, 상기 적어도 하나의 염색질 조절 모티프는 N-말단, C-말단, 내부 위치, 또는 이의 조합에서 Cas9 단백질에 연결되는, 융합 단백질.
청구항 36에 있어서, 적어도 하나의 핵 국재화 신호를 추가로 포함하는, 융합 단백질.
청구항 36에 있어서, 적어도 하나의 세포-침투 도메인, 적어도 하나의 마커 도메인, 또는 이의 조합을 추가로 포함하는, 융합 단백질.
청구항 36에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열 번호:119 또는 120에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 가지는, 융합 단백질.
청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열 번호:119 또는 120에 제시된 아미노산 서열을 가지는, 융합 단백질.
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