KR102456013B1 - 고밀도 지질단백질(hdl)-상승 제제 또는 hdl-모방 제제에 의한 치료법에 대한 반응성을 예측하기 위한 유전 표지 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료로부터 이점을 얻을, 심혈관계 질환을 앓는 환자를 선택하기 위한 유전형질 분석 방법 및 조성물을 제공한다.
Description
본 발명의 분야는 심혈관계 질환을 앓는 피험체의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
비록 지난 20년 전만해도, 엄청난 "블록버스터(blockbuster)" 약물을 유도하는, 모든 것이 해결되는 한가지 치료가 시도되었다. 인간 게놈이 서열분석되고 분자 자료분석 기술이 진보된 오늘날에는, 약물 개발에 대한 접근법은 더욱 계층화되거나 개인화된 접근법을 취한다. 이들 진보는 특정 질병에 대한 위험이 있거나, 특정 치료에 대해 반응하거나, 특정 치료에 대해 반응하지 않거나, 치료시 부작용의 위험이 높은 부분 모집단으로 개별체를 분류하는 것을 점점 더 허용하였다. 이와 같이 유전학적 시험은 진단, 예후 및 치료 선택을 알아내기 위해 사용될 수 있다. 다수의 연구는 약학 치료법에 대한 반응 및 유전자형 사이의 상관관계를 보여주었다. 이러한 접근법은 지난 수 년에 걸쳐, 특별히 종양학에 있어서 널리 받아들여 졌고, 여기서 다수의 개인화된 의학 접근법이 성공적으로 개발되고 임상적 결과에 중대한 개선점을 제공하였다.
심혈관계 질환에 있어서, 특정한 치료학적 개입을 위한 유전자형에 의한 모집단의 계층화는 제한되었다. 본 발명의 목적중 하나는 심혈관계 질환으로 고통받는 모집단이 상이하게 행동할 수 있고, 결과적으로 특정한 치료에 대해 상이하게 반응할 수 있음을 입증하는 것이다. LDL을 저하시킴은 심혈관계 질환을 다루는데 있어서 중요한 치료학적 전략이다. 사실, LDL을 저하시키는 스타틴(statin) 약물, 예컨대 크레스토(Crestor), 리피토(Lipitor), 프라바콜(Pravachol), 및 조카르(Zoca)는 널리 사용되고 가장 많이 처방되는 약물중 하나이다. 한동안, HDL의 증가 또한 심혈관계 질환에서 치료학적일 수 있다는 사실이 일반적으로 받아들여져 왔다. 다음과 같은 수 개의 HDL-상승 약물이 개발되었다: 니아신 및 CETP 저해제, 예컨대 토르세트라피브(torcetrapib), 아나세트라피브(anacetrapib), 에바세트라피브(evacetrapib) 및 달세트라피브(dalcetrapib).
콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP: cholesteryl ester transfer protein)은 또한 수 개의 조직에서, 그러나 주로 간에서 합성되는 소수성 당단백질이다. CETP는 모든 혈장 지질단백질 입자 사이의 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드의 2방향 전달을 촉진시킨다. 혈장 지질단백질에 대한 CETP 활성의 효과의 첫번째 증거는 CETP의 유전학적 결함을 갖는 사람에서의 관찰에 의해 제공된다. 제1 CETP 돌연변이는 현저히 상승된 HDL-C의 원인으로서 1989년 일본에서 식별되었다. CETP 결함과 연관된 10개의 돌연변이는 아시아인에서 식별되었고 1개는 백인에서 식별되었다. 일본에서 HDL-C 수준이 100 mg/dL을 초과하는 피험체중 57%가 CETP 유전자의 돌연변이를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 또한, HDL-C 수준이 75 내지 100 mg/dL인 일본인중 37%가 CETP 유전자의 돌연변이를 가졌다. 후속적으로, 항-CETP 항체로 치료된 동물의 연구는 CETP 저해가 HDL-C의 농도에서 실질적인 증가를 초래하였음을 보여주었다. 항-CETP 항체로 치료된 CETP 결함 환자 및 토끼에서의 이러한 관찰과 일치하여, CETP 저해제 약물에 의한 인간의 치료는 HDL 콜레스테롤 및 아포A(apoA)-I(HDL에서의 주요 아포지질단백질)의 농도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 인간 돌연변이의 연구를 비롯하여 다수의 역학 연구는 CETP 활성에서의 변화의 영향을 관상 심장 질환 위험과 연관시켰다[히라노(Hirano, K.I.), 야미시타(Yamishita, S.) 및 마츠자와(Matsuzawa Y.)의 문헌 "(2000) Curr. Opin. Lipido. 11(4), 389-396"].
아테롬성경화증 및 이의 임상적 결과, 예컨대 관상 심장 질환(CHD: coronary heart disease), 뇌졸중 및 말초 혈관 질환은 세계적으로 의료 보험 제도에 막대한 부담을 제공한다. CETP를 저해하는 약물(CETP 저해제)은, 이들이 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하기에 유용할 것이라는 기대를 갖고 한동안 개발되어 왔다. 다수의 부류의 CETP 저해제 약물은 인간에서 HDL을 증가시키고, LDL을 감소시키며, 아테롬성경화증 및 심혈관계 질환을 치료하기 위한 치료학적 효과를 갖는 것으로 보여졌고, 예컨대 달세트라피브, 토르세트라피브, 아나세트라피브, 에바세트라피브, BAY 60-5521 및 기타 약물이 포함된다(표 1).
[표 1]
선두 CETP 저해제 약물 및 임상적 상태에 대한 개요
그러나, 이들 약물이 모든 환자에서 안전하고 효과적이지 않을 수 있다는 증거가 존재한다. 토르세트라피브에 대한 임상 실험은, 아토르바스타틴(atorvastatin) 단독으로 치료된 환자와 비교되는, 토르세트라피브 및 아토르바스타틴이 동시에 투여된 환자에서의 사망 발생에 기인하여 상 III에서 종료되었다. 달세트라피브에 대한 임상 실험 또한 상 III에서 중지되었는데, 이 경우 스타틴 단독에 비해 효능이 적었기 때문이었다. 추가적인 CETP 저해제는 여전히 임상 실험 및 초기 단계 개발에서 추진되고 있다. 일반적으로 더 나은 효능을 제공하고 표적 이외의 영향이 감소된 CETP 저해제를 사용하는 치료 전략이 임상적으로 유리할 것이다. CETP 저해제에 대한 반응을 예측하고 CETP 저해제의 투여와 연관된 부작용의 위험에 다가가기 위한 생물표지, 방법 및 접근법이 필요하다.
CETP 저해제는 아테롬성경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 저알파지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 협심증, 허혈, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방을 위해 유용하다.
임상 실험은 약제에 의한 치료에 대한 환자의 반응이 종종 균일하지 않음을 보여주었다. 약물 개발, 임상적 개발, 및 환자 개인 또는 부분 모집단에 대한 약물의 치료학적 영향을 개선시키기 위한 강력한 요구가 있다. 단일 누클레오티드 다형성(SNP: single nucleotide polymorphism)은 특별한 약학 제제에 의한 치료법에 가장 적합한 환자를 식별하기 위해 사용될 수 있다(이는 종종 "게놈약학"으로 지칭됨). 유사하게, SNP는 환자의 독성 부작용을 발전시키는 증가된 경향 또는 치료에 반응하지 않는 이들의 경향에 기인하여 특정 치료로부터 환자를 배제시키기 위해 사용될 수 있다. 게놈약학은 또한 약물 개발 및 선택 과정을 보조하기 위한 약학 조사에 사용될 수 있다. 린더(Linder) 등의 문헌[Clinical Chemistry 43:254 (1997); Marshall, Nature Biotechnology 15: 1249 (1997)]; 국제 특허 출원 공개공보 제WO 97/40462호[스펙트라 바이오메디칼(Spectra Biomedical)]; 및 샤퍼(Schafer) 등의 문헌[Nature Biotechnology 16:3 (1998)]을 참조한다.
달세트라피브 사망률 및 이환율 실험(dal-OUTCOMES)은 급성 관상동맥 증후군(ACS: acute coronary syndrome)으로 인해 최근에 입원한 안정한 CHD 환자에서의 이중 맹검 무작위화된 플라시보-조절 평행 그룹, 다중심 연구였다. 이 연구는, CETP 저해를 통해 HDL-C의 수준을 상승시킴으로써 최근에 ACS를 앓게 된 환자에서 재발성 심혈관 사고의 위험을 감소시킬 수 있다는 가정을 시험하기 위해 수행되었다. 자격을 갖춘 환자들은, 환자들이 안정화되고 계획된 혈관재형성 절차를 완료하는 것을 허용하도록, 대략 4 내지 6 주의 단일-맹검 플라시보 치료 전 단계(run-in period)에 진입되었다. 치료 전 단계의 종료시, 안정한 조건에서 자격을 갖춘 환자들은 ACS에 대한 근거-기반된 의료에 더하여 600 mg의 달세트라피브 또는 플라시보 그룹으로 1:1 비율로 무작위화되었다. 달세트라피브는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP)의 저해제이다. 이는 CETP 활성에 있어서 투약량-관련된 감소를 유도하고 몇몇 동물 종 및 인간에서 HDL-C 수준을 증가시키는 것으로 보였다. 상이한 접근법을 통한 CETP 활성 감소는 몇몇 동물 모델에서 항-아테롬성경화증 효과를 입증하였다. 이러한 시도는 무용성을 이유로 2012년 5월에 DSMB에 의해 중단되었다. dal-OUTCOMES 연구는 심혈관계 질환 진행과 관련된 예기치못한 관찰을 초래하였다. HDL-c의 현저한 증가에도 불구하고, 치료중인 환자들은 심혈관 사고에서 그다지 감소를 보이지 않았고 연구는 종결되었다.
dal-OUTCOMES 연구의 종결 이후, 연구되는 환자들의 부분 군이 달세트라피브에 상이하게 반응하였고 달세트라피브는 환자들의 부분 모집단에서 상당한 치료 효과를 가질 수 있다는 가설이 세워졌다. dal-OUTCOMES 연구 모집단에 대한 게놈약학 연구는, 환자 계층화 및 치료 선택을 위해, 달세트라피브 반응에 있어서 개별체 사이의 변화를 연구하고 달세트라피브, 또는 다른 CETP 저해제에 대한 치료학적 반응을 예측하는 유전 표지를 식별하기 위해 수행되었다.
본 발명은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 있는 개별체를 선택하기 위한 유전형질 분석(genotyping) 방법, 시약 및 조성물을 제공하고, 특별히 여기서 개별체는 심혈관계 질환을 앓는다. 본 발명은 또한 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 있는 환자의 유전형질 분석, 및 선택 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다. 놀랍게도 dal-OUTCOMES 환자 코호트(cohort)의 게놈약학 연구는 달세트라피브에 대한 개별체의 반응과 연관되고, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제(특별히 CETP 저해제/조절인자)에 대한 치료학적 반응을 예측하고 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제(특별히 CETP 저해제/조절인자)에 의해 환자를 치료하기에 유용한 단일 누클레오티드 다형성(SNP), 유전 표지를 발견하였다.
본 발명은 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 추가로 제공하고, 여기서 피험체는 피험체의 ADCY9 유전자에서의 rs11647778에서 다형성을 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 피험체는 rs11647778에서 CC의 유전자형을 갖는다. 특정 실시태양에서, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제는 니아신, 피브레이트(fibrate), 글리타존(glitazone), 달세트라피브, 아나세트라피브, 에바세트라피브, DEZ-001, ATH-03, DRL-17822[닥터. 레디스(Dr. Reddy's)], DLBS-1449, RVX-208, CSL-112, CER-001 또는 아포A1-밀나노(Milnano)이다.
본 발명의 유전형질 분석 방법에서 검출된 유전 표지로는: 염색체 16 상의 아데닐레이트 사이클라아제 타입 9(ADCY9: Adenylate Cyclase Type 9)에서 발생되는 20개의 SNP, rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2531971, rs2238448, rs12599911, rs12920508, 또는 rs13337675, 특별히 rs11647778 또는 rs1967309가 포함되고, 이는 모두 함께 강한 연결 불균형으로 존재하고(r2=0.79) HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 대한 반응과 강하게 연관된다.
본 발명의 다른 유전자 표지는 rs11647778 또는 rs1967309와 연결 불균형으로 존재하거나 통계적 P < 0.05로 임상적 사고와의 연관성 신호를 제공하는 ADCY9 유전자에서의 SNP를 포함하고, rs11647778 또는 rs1967309의 유용한 대용의 생물표지를 제공할 수 있다. 하나의 실시태양에서, rs11647778 또는 rs1967309와 연결 불균형으로 유전된 SNP로 구성된 대용의 생물표지가 검출되고, rs11647778 또는 rs1967309의 유전자형이 추론된다.
본 발명은 HDL-상승 약물, 특별히 CETP 저해제에 의해 환자의 유전형질을 분석하고/하거나 이에 의해 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특별한 실시태양에서, 이 방법은 rs11647778에서의 환자의 유전자형을 평가함을 포함한다. rs11647778에서의 다음과 같은 3개의 유전자형은 HDL-상승 약물, 특별히 CETP 저해제에 대한 개별체의 반응을 예측한다: CC, CG 및 GG. 이들 중, CC 유전자형은 HDL-상승 약물에 의해 치료된 환자에서 개선된 치료학적 반응과 연관되고, CG 유전자형은 부분적 반응과 연관되며, GG 유전자형은 반응의 결핍(비-반응)과 연관된다. 본 발명의 목적을 위해: CC 유전자형을 갖는 환자는 HDL-상승 약물에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 있고; CG 유전자형을 갖는 환자는 HDL-상승 약물에 의해 이점을 얻을 수 있으며, GG 유전자형을 갖는 환자는 HDL-상승 약물에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 없다. rs11647778에서의 2개의 유전자형, CC 및 CG는 심혈관계 질환을 앓는 환자에서 CETP 저해제, 특별히 달세트라피브에 대한 치료학적 반응을 나타낸다. 특별히, rs11647778에서의 CC 유전자형은 심혈관계 질환을 앓는 환자에서 CETP 저해제, 특별히 달세트라피브에 대한 더 큰 치료학적 반응을 나타낸다.
본 발명은 다형성 또는 유전자 변이형을 함유하는 핵산 분자, 이들 핵산 분자에 의해 인코딩된 변이형 단백질, 다형성의 핵산 분자를 검출하기 위한 시약, 및 이러한 핵산 분자 및 단백질을 사용하는 방법, 뿐만 아니라 이들의 검출을 위한 시약(예를 들어, 본 발명의 유전형질 분석 방법에서 사용하기 위한 프라이머 및 탐침자)을 사용하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 유전자 변이형을 검출하는 방법 및 이들 방법에 사용하기 위한 검출 시약, 예컨대 탐침자 또는 프라이머를 제공한다.
본 발명은 구체적으로 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 대한 치료학적 반응과 연관된 유전 표지, 및 본 발명의 유전자 변이형을 함유하는 합성 핵산 분자(DNA 및 RNA 분자 포함)를 제공한다. 본 발명은 이러한 유전자 변이형을 함유하는 핵산 분자에 의해 인코딩된 변이형 단백질, 인코딩된 변이형 단백질에 대한 항체, 신규 유전자 변이형 또는 SNP 정보가 포함된 컴퓨터 기반의 데이터 저장 시스템, 시험 샘플에서 이들 SNP를 검출하는 방법, 하나 이상의 본 발명의 유전자 변이형의 존재 또는 부재, 또는 하나 이상의 인코딩된 변이형 산물(예를 들어, 변이형 mRNA 전사물 또는 변이형 단백질)의 검출에 기초하여, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여할 경우 치료학적으로 반응하는 개별체를 식별하는 방법, 및 하나 이상의 본 발명의 유전자 변이형을 갖는, 심혈관계 질환을 앓는 개별체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 예시적인 실시태양은 치료 섭생을 선택하거나 공식화하는 방법(예를 들어, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자 치료제를 개별체에게 투여할 것인지의 여부를 결정하기 위한 방법)을 추가로 제공한다.
본 발명의 다양한 실시태양은 또한 개별체의 유전자형에 기초하여 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제(특별히 CETP 저해제/조절인자)가 치료학적으로 투여될 수 있는 개별체를 선택하기 위한 방법, 및 개별체의 유전자형에 기초하여 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제(특별히 CETP 저해제/조절인자)의 임상 실험에 참여하기 위한 개별체를 선택하는 방법, 예를 들어, 개별체의 유전자형(들)(특별히 이들의 유전자형은 rs1l647778에서 CC이고, rs2238448에서 TT이며/이거나, rs1967309에서 AA임)에 기초하여 치료에 양성으로 가장 반응하기 쉬운 개별체를 실험에 참여시키기 위해 선택하고/하거나 반응에 양성으로 반응할것 같지 않은 개별체를 실험으로부터 배제시키는 방법, 또는 이점을 얻을 수 있는 대체 약물의 임상 실험에 참여하기 위해 양성으로 반응할 것 같지 않은 개별체를 선택하는 방법을 제공한다.
본 발명의 핵산 분자는 숙주 세포에서 변이형 단백질을 생산하기 위해 발현 벡터내로 삽입될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 또한 본 발명의 SNP-함유 핵산 분자를 포함하는 벡터, 이러한 벡터를 함유하는 유전학적으로-조작된 숙주 세포, 및 이러한 숙주 세포를 사용하여 재조합 변이형 단백질을 발현시키는 방법을 제공한다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, 숙주 세포, SNP-함유 핵산 분자, 및/또는 변이형 단백질은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제(특별히 CETP 저해제/조절인자)인 치료 제제를 선별하거나 식별하기 위한 방법에서 표적으로서 사용될 수 있다.
달세트라피브에 대한 증진된 반응을 식별하기 위해 또는 환자에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하기 위해 본원에 제공된 방법에서 결정/평가될 수 있는 ADCY9의 예시적인 SNP는, 돌연변이가 위치 4,062,592, 4,065,583, 4,059,439 및 4,051,380(게놈 조립체 GRCh37.p5)에서의 누클레오티드 서열에서의 변화를 초래하는 것들이고, 각각 서열 번호 2, 1, 19 및 21로 제시된 바와 같은, 식별자 rs12595857, rs1967309, rs2238448, 및 rs11647778에 의한 단일 누클레오티드 다형성으로서도 공지된다.
본 발명은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료가 심혈관계 질환을 앓는 환자에게 유리할 수 있다는 증가된 경향을 예측하는 유전학적 다형성의 식별에 기초한다.
도 1: SNP rs1967309는 CETP 저해제 달세트라피브에 의해 치료된 환자에서의 심혈관 사고(관상 심장 질환 사망, 심폐소생된 심장 정지, 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 허혈성 뇌졸중, 불안정한 협심증 또는 예상치못한 관상 혈관재형성)의 감소와 매우 연관된다. 이 도면은 dal-OUTCOMES 실험의 달세트라피브 그룹으로부터의 환자에 대한 전장-유전체 연관 분석 연구(genome-wide association study) 결과를 보여준다. A는 염색체 16 상의 ADCY9 유전자 영역에서 강한 신호를 갖는 결과를 맨하튼(Manhattan) 도표로 보여준다. 각각의 점은, 치료 동안 심혈관 사고의 발생에 대한 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazards model)로 시험되고 성별 및 유전학적 가계특성에 대한 5가지 주요 구성요소에 대해 조정된, SNP와 소수의 대립형질 빈도의 연관성에 대한 0.05 초과의 P 값을 나타낸다. B는 6개의 귀속된 SNP와 함께 ADCY9 영역에서의 단일-누클레오티드 다형성에 대한 결과를 보여준다(P< 10-6). x 축은 염색체 16 상에서의 ADCY9 유전자의 게놈 위치를 보여준다. 좌측 y 축은 로지스틱 회귀 모델(logistic regression model) 체제에서 귀속 가능성에 대해 편중된, 심혈관 사고 대 무사고 사이의 비교에 대한 P 값의 음성 log10을 보여준다. 오른쪽 y 축은 재조합률을 보여준다. 연결 불균형의 정도는 HapMap으로부터의 기준 CEU 샘플에서 추정되는 바와 같이, r2에 따라 명암단계 구배로 제시된다.
도 2: 달세트라피브 및 플라시보 치료 그룹 각각에서의 연구 종결 및 ADCY9 유전자중의 rs1967309 유전자형에 의한 심혈관 사고(dal-OUTCOMES 일차적 복합 사고 또는 예상치못한 관상 혈관재형성)의 빈도. 사고의 백분율은 95% CI로 보고된다.
도 3: 별도의 달세트라피브 치료 그룹 및 플라시보 그룹 각각에 대한, ADCY9 유전자중의 rs1967309 SNP에서의 3가지 유전자형(GG, AG, AA)에 의해 계층화된 심혈관 사고(dal-OUTCOMES 일차적 복합 사고 또는 예상치못한 관상 혈관재형성)의 누적 발생률.
도 4: 달세트라피브 치료 24 개월 동안의 유전자형에 따른 지질 수준에서의 변화를 도시한다. 패널 A. 달세트라피브 그룹에 대한 ADCY9 SNP rs1967309의 유전자형 군에 의한 기선으로부터 1 개월까지의 지질 값의 변화의 평균±SE(mg/dL). P 값은 지질에서의 변화 및 유전자형 사이의 일변량 통계에 대해 제시된다. 패널 B. 달세트라피브 그룹에서의 환자에 대한 dal-OUTCOMES 실험의 후속 주기(follow up-period) 동안 LDL-콜레스테롤의 절대 값에 대한 평균±95% CI. P 값은 다변량 혼합된 회귀 모델에 대한 것이다.
도 5: dal-OUTCOMES의 유전학적 연구로부터의 6297명의 개별체 및 1000 게놈 데이터세트로부터의 83명의 CEU 설립자, 186명의 JPT-CHB 및 88명의 YRI 설립자에 대한 76,854개의 SNP로부터의 처음의 2개의 차원(CI, C2)을 도시하는 다차원 척도법(MDS: Multi-dimensional scaling) 도표. 데이터세트로부터 436개의 특정종의 이상치(outlier)(+로 표시)가 제거되고, 분석을 위해 보유된 dal-OUTCOMES 샘플이 제시된다.
도 6: dal-OUTCOMES의 유전학적 연구로부터의 6297명의 개별체 및 1000 게놈 데이터세트로부터의 83명의 CEU 설립자, 186명의 JPT-CHB 및 88명의 YRI 설립자에 대한 76,854개의 SNP로부터의 주요 구성요소 분석으로부터의 처음의 10개 구성요소에 의해 설명되는 게놈 분산에 대한 도표.
도 7: MAF≥0.05와 SNP의 전장-유전체 연관 분석에 대한 귀무 가설하에서의 관찰된 -log10(P 값) 대 예상치에 대한 분위-분위(QQ: Quantile-quantile) 도표. 음영진 영역은 귀무 가설하에 분포의 2.5번째 및 97.5번째 백분위를 계산함으로써 형성된 95% 농도 밴드이다. 점은, 성별 및 유전학적 가계특성에 대한 5가지 주요 구성요소에 대해 조정된, 달세트라피브 그룹에서 참가자의 심혈관 사고의 발생 시간에 대한 콕스 비례 위험 모델로부터의 등급화된 P 값을 나타낸다. 관찰된 게놈 팽창 지수는 1.01이었다.
도 8: r2 값을 나타내는 ADCY9 유전자에서 27개의 유전형질 분석된 SNP의 연결 불균형; 신뢰 구간 방법을 사용하여 계산된 연결 불균형 블럭(block)은 흑색으로 제시되고 D' 통계자료는 적색 음영으로 제시된다. dal-OUTCOMES 연구로부터의 5686명의 백인에서의 연결 불균형.
도 9: r2 값을 나타내는 ADCY9 유전자에서 27개의 유전형질 분석된 SNP의 연결 불균형; 신뢰 구간 방법을 사용하여 계산된 연결 불균형 블럭은 흑색으로 제시되고 D' 통계자료는 적색 음영으로 제시된다. dal-PLAQUE-2 연구의 386명 참가자에서의 연결 불균형.
도 10: PLINK 소프트웨어에 의해 로지스틱 회귀 체제내에서 귀속된 SNP의 투여량 데이터를 사용하여 시험되고 성별 및 유전학적 가계특성에 대한 5가지 주요 구성요소에 대해 조정된, dal-OUTCOMES 달세트라피브 그룹에서 사고(일차적 복합 종점)를 갖는 유전자 변이형에 관한 연관성에 대한 맨하튼 도표.
도 2: 달세트라피브 및 플라시보 치료 그룹 각각에서의 연구 종결 및 ADCY9 유전자중의 rs1967309 유전자형에 의한 심혈관 사고(dal-OUTCOMES 일차적 복합 사고 또는 예상치못한 관상 혈관재형성)의 빈도. 사고의 백분율은 95% CI로 보고된다.
도 3: 별도의 달세트라피브 치료 그룹 및 플라시보 그룹 각각에 대한, ADCY9 유전자중의 rs1967309 SNP에서의 3가지 유전자형(GG, AG, AA)에 의해 계층화된 심혈관 사고(dal-OUTCOMES 일차적 복합 사고 또는 예상치못한 관상 혈관재형성)의 누적 발생률.
도 4: 달세트라피브 치료 24 개월 동안의 유전자형에 따른 지질 수준에서의 변화를 도시한다. 패널 A. 달세트라피브 그룹에 대한 ADCY9 SNP rs1967309의 유전자형 군에 의한 기선으로부터 1 개월까지의 지질 값의 변화의 평균±SE(mg/dL). P 값은 지질에서의 변화 및 유전자형 사이의 일변량 통계에 대해 제시된다. 패널 B. 달세트라피브 그룹에서의 환자에 대한 dal-OUTCOMES 실험의 후속 주기(follow up-period) 동안 LDL-콜레스테롤의 절대 값에 대한 평균±95% CI. P 값은 다변량 혼합된 회귀 모델에 대한 것이다.
도 5: dal-OUTCOMES의 유전학적 연구로부터의 6297명의 개별체 및 1000 게놈 데이터세트로부터의 83명의 CEU 설립자, 186명의 JPT-CHB 및 88명의 YRI 설립자에 대한 76,854개의 SNP로부터의 처음의 2개의 차원(CI, C2)을 도시하는 다차원 척도법(MDS: Multi-dimensional scaling) 도표. 데이터세트로부터 436개의 특정종의 이상치(outlier)(+로 표시)가 제거되고, 분석을 위해 보유된 dal-OUTCOMES 샘플이 제시된다.
도 6: dal-OUTCOMES의 유전학적 연구로부터의 6297명의 개별체 및 1000 게놈 데이터세트로부터의 83명의 CEU 설립자, 186명의 JPT-CHB 및 88명의 YRI 설립자에 대한 76,854개의 SNP로부터의 주요 구성요소 분석으로부터의 처음의 10개 구성요소에 의해 설명되는 게놈 분산에 대한 도표.
도 7: MAF≥0.05와 SNP의 전장-유전체 연관 분석에 대한 귀무 가설하에서의 관찰된 -log10(P 값) 대 예상치에 대한 분위-분위(QQ: Quantile-quantile) 도표. 음영진 영역은 귀무 가설하에 분포의 2.5번째 및 97.5번째 백분위를 계산함으로써 형성된 95% 농도 밴드이다. 점은, 성별 및 유전학적 가계특성에 대한 5가지 주요 구성요소에 대해 조정된, 달세트라피브 그룹에서 참가자의 심혈관 사고의 발생 시간에 대한 콕스 비례 위험 모델로부터의 등급화된 P 값을 나타낸다. 관찰된 게놈 팽창 지수는 1.01이었다.
도 8: r2 값을 나타내는 ADCY9 유전자에서 27개의 유전형질 분석된 SNP의 연결 불균형; 신뢰 구간 방법을 사용하여 계산된 연결 불균형 블럭(block)은 흑색으로 제시되고 D' 통계자료는 적색 음영으로 제시된다. dal-OUTCOMES 연구로부터의 5686명의 백인에서의 연결 불균형.
도 9: r2 값을 나타내는 ADCY9 유전자에서 27개의 유전형질 분석된 SNP의 연결 불균형; 신뢰 구간 방법을 사용하여 계산된 연결 불균형 블럭은 흑색으로 제시되고 D' 통계자료는 적색 음영으로 제시된다. dal-PLAQUE-2 연구의 386명 참가자에서의 연결 불균형.
도 10: PLINK 소프트웨어에 의해 로지스틱 회귀 체제내에서 귀속된 SNP의 투여량 데이터를 사용하여 시험되고 성별 및 유전학적 가계특성에 대한 5가지 주요 구성요소에 대해 조정된, dal-OUTCOMES 달세트라피브 그룹에서 사고(일차적 복합 종점)를 갖는 유전자 변이형에 관한 연관성에 대한 맨하튼 도표.
본 발명의 다양한 특징 및 실시태양이 본원에 개시되어 있지만, 본 발명의 다른 특징, 변형 및 등가물은, 제공된 교시에 기초하여, 관련 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 기재된 본 발명은 제공된 실시예 및 실시태양에 제한되지 않고, 다양한 대체 등가물은 당분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 본원에 사용될 경우, 단수형은 달리 분명히 언급되지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들면, 세포는 또한 "세포들"을 포함할 것이다.
용어 "약"은, 언급된 수치 표시와 연관되어 사용될 경우, 언급된 수치 표시가 그러한 언급된 수치 표시의 10%까지 더해지거나 차감됨을 의미한다. 예를 들면, "약 100"은 90 내지 110을 의미한다.
"대립형질"은 소정의 유전자의 임의의 하나 이상의 대체 형태로서 정의된다. 2배체 세포 또는 유기체에서, 대립형질 쌍의 구성원(즉 소정의 유전자의 2개의 대립형질)은 동종성 염색체의 한 쌍 위에 상응하는 위치(유전자자리)를 차지하고, 만일 이들 대립형질이 유전학적으로 세포 또는 유기체와 동일한 경우 "동종접합성"인 것으로 일컬어지지만, 만일 유전학적으로 상이한 세포 또는 유기체인 경우 특별한 유전자와 관련하여 "이종접합성"인 것으로 일컬어 진다.
"유전자"는 특이적 작용성 생성물을 인코딩하는 특별한 염색체 상의 특별한 위치에 위치된 누클레오티드의 정렬된 서열이고, 코딩 영역에 근접한 번역되지 않고 전사되지 않은 서열을 포함할 수 있다. 이러한 비-코딩 서열은 서열의 전사 및 번역을 위해 요구되는 규제 서열 또는 인트론 등을 함유할 수 있거나, 흥미로운 SNP의 발생을 능가하는 이들에 기인하는 임의의 기능을 가질 수 있다.
"유전형질 분석"은 게놈에서 하나 이상의 위치에서 개별체가 갖는 유전 정보의 결정을 지칭한다. 예를 들면, 유전형질 분석은 단일 SNP를 위해 개별체가 어떤 대립형질 또는 대립형질들을 갖는지를 결정함, 또는 복수의 SNP를 위해 개별체가 어떤 대립형질 또는 대립형질들을 갖는지를 결정함을 포함할 수 있다. 예를 들면, rs1967309에서 누클레오티드는 몇몇 개별체에서는 A일 수 있고, 다른 개별체에서는 G일 수 있다. 상기 위치에서 A를 갖는 이러한 개별체는 A 대립형질을 갖고, G를 갖는 개별체는 G 대립형질을 갖는다. 2배체 유기체에서, 개별체는 다형성의 위치를 함유하는 서열의 2개의 복사물을 가짐으로써, 그 개별체는 하나의 A 대립형질 및 하나의 G 대립형질을 갖거나, 다르게는, A 대립형질의 2개의 복사물 또는 G 대립형질의 2개의 복사물을 갖게될 것이다. G 대립형질의 2개의 복사물을 갖는 이들 개별체는 G 대립형질에 대해 동종접합성이고, A 대립형질의 2개의 복사물을 갖는 이들 개별체는 A 대립형질에 대해 동종접합성이며, 각각의 대립형질을 갖는 이들 개별체는 이종접합성이다. 대립형질은, 종종 다수의 대립형질을 종종 A 대립형질로 지칭하고, 소수의 대립형질을 B 대립형질로 지칭한다.
유전자형은 AA(동종접합성 A), BB(동종접합성 B) 또는 AB(이종접합성)일 수 있다. 유전형질 분석 방법은 일반적으로 AA, BB 또는 AB로서의 샘플의 식별을 제공한다.
용어 "포함하는"은 조성물 및 방법이 인용된 구성성분을 포함하지만, 나머지를 배제하지 않음을 의미하고자 한다.
"HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제"는 다음의 기작중 하나에 의해 HDL 수준을 증가시키는 화합물을 지칭한다: CETP 저해/조절, PPAR 작동(agonism), LXR 작동, HM74 작동(니아신 수용체), 갑상선 자극 호르몬 수용체 작동, 리파아제(lipase)의 저해제 및 HDL 이화작용 아포A1 유도제, HDL 아테롬성경화-보호(athero-protective) 활성들중 적어도 하나를 제공하는 화합물, 예컨대 세포 지질 유출물(콜레스테롤 및/또는 인지질)을 증가시키고, 항산화 및 소염 활성을 갖는 화합물. 특별히 HDL-모방 제제는 아포A1 및 아포A1 유도체[예컨대 아포A1 밀라노(Milano), 아포A1 파리(Paris)] 및 다른 유사체, 재구성된 HDL 함유 아포A1 및/또는 아포AII 및 적절한 지질, 예컨대 인지질, ApoE, 유도체, 유사체, 및 양친매성 지질단백질의 펩티드모방제(peptidomimetic)이다. "HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제"의 예는 니아신, 피브레이트, 글리타존, 달세트라피브, 아나세트라피브, 에바세트라피브, DEZ-001(TA-8995로서 이전에 공지됨)[미츠비시 타나베 파르마(Mitsubishi Tanabe Pharma)], ATH-03[아프리스(Affris)], DRL-17822(닥터. 레디스), DLBS-1449[덱사 메디카(Dexa Medica)], RVX-208[레스베를로직스(Resverlogix)], CSL-112[씨엘에스 베링(Cls Behring)], CER-001[세레니스(Cerenis)], 아포A1-밀나노[에디슨 캄파니(Medicine Company)]이다. "HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제"의 특별한 예는 니아신, 피브레이트, 글리타존, 달세트라피브, 아나세트라피브, 에바세트라피브, 토르세트라피브, 바람직하게는 니아신, 피브레이트, 글리타존, 달세트라피브, 아나세트라피브 또는 에바세트라피브이다. 더욱 특별히 HDL-상승 제제 또는 모방 제제는 CETP 저해제/조절인자로부터 선택된다. CETP 저해제/조절인자는 달세트라피브, 아나세트라피브, 에바세트라피브, DEZ-001(TA-8995로서 이전에 공지됨)(미츠비시 타나베 파르마), ATH-03(아프리스), DRL-17822(닥터. 레디스), DLBS-1449(덱사 메디카)이다. CETP 저해제/조절인자의 더욱 특별한 예는 달세트라피브, 아나세트라피브, 에바세트라피브 및 토르세트라피브, 바람직하게는 달세트라피브, 아나세트라피브 및 에바세트라피브이다. 가장 특별히 본 발명에 따른 HDL-상승 제제 또는 모방 제제는, 특별히 CETP 저해제/조절인자가 달세트라피브인 경우, CETP 저해제/조절인자를 지칭할 것이다.
"CETP 저해제/조절인자"는, CETP를 저해하고/하거나 CETP 폴리펩티드에 일단 결합되면 CETP 폴리펩티드의 입체배좌적 변화를 유도함으로써 CETP 활성(표준 전달 검정에 의해 평가됨)을 감소시키는 화합물을 지칭한다. CETP 폴리펩티드의 CETP 입체배좌적 변화는 CETP 활성이 HDL 입자들 사이에서 진행되도록 허용하고, 그의 재생/교체 구역을 증가시켜 발생기의 이전-베타(pre-beta) HDL의 형성을 증가시킨다. 바람직하게는 CETP 저해제/조절인자는 CETP 폴리펩티드의 시스테인 13에 결합되는 모든 화합물을 지칭한다. 더욱 바람직하게는, "CETP 저해제/조절인자"는 S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐]2-메틸티오프로피오네이트, 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산(2-머캅토-페닐)-아미드 및/또는 비스[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]페닐]디설파이드로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, "CETP 저해제/조절인자"는 전구약물로서의 S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐]2-메틸티오프로피오네이트 또는 그의 활성 대사산물로서의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산(2-머캅토-페닐)-아미드이다.
"아나세트라피브"는 ((4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-2'-메톡시-5'-(프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온)으로 지칭되고, 또한 MK 0859, CAS 875446-37-0 또는 하기 화학식 (XA)의 화합물로서 공지되어 있다.
[화학식 XA]
아나세트라피브 뿐만 아니라 이 화합물을 제조하고 사용하는 방법은 국제 특허출원 공개공보 제WO2006/014413호, 제WO2006/014357호, 및 제WO2007/005572호에 기재되어 있다.
"에바세트라피브"는 트랜스-4-({(5S)-5-[{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-1-일}메틸)사이클로헥산카복실산으로 지칭되고, 또한 LY2484595, CAS 1186486-62-3 또는 하기 화학식 (XB)의 화합물로서 공지되어 있다.
[화학식 XB]
에바세트라피브 뿐만 아니라 이 화합물을 제조하고 사용하는 방법은 국제 특허출원 공개공보 제WO2011/002696호에 기재되어 있다.
"토르세트라피브"는 (2R,4S)-4-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)메톡시카보닐아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르로 지칭되고, 또한 CP-529,414, CAS 262352-17-0 또는 하기 화학식 (XC)의 화합물로서 공지되어 있다.
[화학식 XC]
토르세트라피브 뿐만 아니라 이 화합물을 제조하고 사용하는 방법은 국제 특허출원 공개공보 제WO00/17164호 또는 제WO01/40190호에 기재되어 있다.
"BAY 60-5521"은 (5S)-5-퀴놀리놀, 4-사이클로헥실-2-사이클로펜틸-3-[(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-7,7-디메틸로 지칭되고, 또한 CAS 893409-49-9 또는 하기 화학식 (XD)의 화합물로서 공지되어 있다.
[화학식 XD]
BAY 60-5521 뿐만 아니라 이 화합물을 제조하고 사용하는 방법은 국제 특허출원 공개공보 제WO2006/063828호에 기재되어 있다.
"치료"는 치료학적 치료 및 예방학적 또는 예방용 조치 둘 다를 지칭한다. 치료가 필요한 사람들로는 이미 질병을 앓는 사람들 뿐만 아니라 질병이 예방 또는 지연되어야 하는 사람들이 포함된다.
용어 "다형성" "다형성 자리", "다형성의 자리" 또는 "단일 누클레오티드 다형성 자리"(SNP 자리) 또는 "단일 누클레오티드 다형성"은 모집단내에서 달라지는 유전자의 서열에서의 위치를 지칭한다. 다형성은, 가장 드문 형태의 존재가 돌연변이 단독에 의해 설명될 수 없는 빈도로의, 모집단에서 유전자 "대립형질"내의 위치 또는 유전자의 둘 이상의 형태의 발생이다. 바람직한 다형성의 자리는 적어도 2개의 대립형질을 갖는다. 다형성의 대립형질이 몇몇 표현형 변동성을 숙주에 부여하는 경우도 내포된다. 다형성은 유전자의 코딩 영역 및 비코딩 영역 둘 다에서 발생할 수 있다. 다형성은 단일 누클레오티드 자리에서 발생하거나 삽입 또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 다형성의 위치는 유전자중의 그의 누클레오티드 위치에 의해 염색체 상에서 또는 전사물 상에서 누클레오티드 다형성으로 변경된 아미노산에 의해 식별될 수 있다. 개별적 다형성은 또한 당분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 예를 들어, NCBI 웹사이트(website) 상에서 이용가능한 누클레오티드 서열 변형의 단일 누클레오티드 다형성 데이터베이스(dbSNP)에서 사용되는 특유의 지정된 식별자("기준 SNP", "refSNP" 또는 "rs#")이다.
용어 "연결 불균형" 또는 "연결 불균형인" 또는 "LD"는 개별체의 수집시 대립형질의 비-무작위적 회합을 지칭하고, 달리 말하면, 이는 우연히 예상되는 것 보다 더욱 빈번히 상이한 염색체 위치에서의 하나의 특별한 다형성의 형태와 또 다른 다형성의 형태의 차별적 구분이다. 반대로, 예상되는 빈도로 함께 발생하는 대립형질은 "연결 균형"인 것으로 일컬어 진다.
"rs" 접두어는 NCB1 SNP 데이터베이스 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term에서 발견되는 데이터베이스에서의 SNP를 지칭한다. "rs" 숫자는 NCBI rsSNP ID 형태이다.
용어 "샘플"은 세포, 조직 샘플 또는 체액을 비롯하여 환자 또는 개별체로부터 채취된 임의의 생물학적 샘플을 포함한다. 예를 들면, 샘플은 피부 샘플, 뺨 세포 샘플, 타액 또는 혈액 세포를 포함할 수 있다. 샘플은, 제한 없이, 단일 세포, 다중 세포, 세포의 단편, 분취량의 체액, 전혈, 혈소판, 혈청, 혈장, 적혈구, 백혈구, 내피 세포, 조직 생검, 활액 및 림프액을 포함할 수 있다. 특별히 "샘플"은 혈액 세포를 지칭한다.
용어 "치료제"는 심혈관계 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 제제를 지칭한다. 본원에 사용될 경우, "심혈관계 질환을 치료 또는 예방할 수 있는" 제제는 인간에서 및/또는 상기 심혈관계 질환의 세포 또는 동물 모델에서 심혈관계 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있는 분자를 지칭한다.
"증진된 반응 다형성", "증진된 반응 유전자형" 또는 "반응성 유전자형"은, 본원에 사용될 경우, 본원에 기재된 바와 같은 ADCY9 유전자내에서 하나 이상의 다형성의 자리에서의 대립형질 변이형 또는 유전자형을 지칭하고(예를 들면, rs11647778/CC), 이는, 피험체가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제 투여에 덜 반응할 것으로 예상되는 대립형질 변이형 또는 유전자형 또는 다형성(예를 들면, rs11647778/CG 또는 rs11647778/GG)과 비교하여, 피험체가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 치료에 대해 치료학적으로 반응하고 이로부터 이점을 얻을 것임(이는 심혈관 사고의 감소된 수에 의해 측정될 수 있음)을 예측한다. "감소된 반응", "부분적 반응", "비-반응" 또는 "치료학적 효능의 결핍"은, "증진된 반응 유전자형"을 갖는 피험체에 비하여 심혈관 사고의 수의 상대적 증가에 의해 측정될 수 있다. 다르게는, "증진된 반응", "반응자" 또는 "치료학적 효능"은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 대한 "비-반응" 또는 "부분적 반응"과 연관된 다형성을 갖는 피험체에 비해 심혈관 사고의 수의 상대적 감소에 의해 측정될 수 있다. 특별히 rs11647778/CC, 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA 및 rs2238448/TT는 증진된 반응 유전자형이다. 더욱 특별히, rs11647778/CC 및 임의적으로 rs1967309/AA, 및 rs2238448/TT가 증진된 반응 유전자형이다. 가장 특별히, rs11647778/CC 및 rs1967309/AA가 증진된 반응 유전자형이다.
"심혈관 사고"는, 본원에 사용될 경우 심혈관 사망, 비-치명적 심근 경색(MI), 허혈성 기원의 비-치명적 뇌졸중, 불안정한 협심증에 의한 입원 및 관상 혈관재형성을 지칭하다.
"올리고누클레오티드"는, 본원에 사용될 경우 다양한 길이의 핵산 또는 폴리누클레오티드이다. 이러한 올리고누클레오티드는 탐침자, 프라이머로서, 및 특정 핵산의 검출 및/또는 증폭을 위한 마이크로어레이(microarray)(어레이)의 제작시 유용하다. 이러한 DNA 또는 RNA 스트랜드는, 불용성 지지체에 연결될 수 있는, 성장하는 쇄로의 활성화된 단량체의 순차적 부가(5'에서 3'으로 또는 3'에서 5'로)에 의해 합성될 수 있다. 후속적인 개별적 사용을 위해, 또는 예를 들면 어레이에서의 불용성 지지체의 일부로서의 올리고누클레오티드를 합성하기 위한 다수의 방법이 당분야에 공지되어 있다[베른피엘드(BERNFIELD MR.) 및 로트만(ROTTMAN FM.)의 문헌 "J. Biol. Chem. (1967) 242(18):4134-43"; 술스톤(SULSTON J.) 등의 문헌 "PNAS (1968) 60(2):409-415"; 길람(GILLAM S.) 등의 문헌 "Nucleic Acid Res.(1975) 2(5):613-624"; 보노라(BONORA GM.) 등의 문헌 "Nucleic Acid Res.(1990) 18(11):3155-9"; 라쉬카리(LASHKARI DA.) 등의 문헌 PNAS(1995) 92(17):7912-5"; 맥갈(MCGALL G.) 등의 문헌 "PNAS (1996) 93(24): 13555-60"; 알베르트(ALBERT TJ.) 등의 문헌 "Nucleic Acid Res.(2003) 31(7):e35"; 가오(GAO X.) 등의 문헌 "Biopolymers (2004) 73(5):579-96"; 및 무어로프트(MOORCROFT MJ.) 등의 문헌 "Nucleic Acid Res.(2005) 33(8):e75"]. 일반적으로, 올리고누클레오티드는 사용되는 방법에 따라 다양한 조건하에 활성화되고 보호된 단량체의 단계적 부가를 통해 합성된다. 후속적으로, 특정 보호기는 추가의 연신을 허용하기 위해 제거되고, 후속적으로 일단 합성이 완료되면 모든 보호기는 제거되고, 올리고누클레오티드는 원할 경우 완전한 쇄의 정제를 위해 이들 고체 지지체로부터 제거된다.
용어 "유전자형"은, 대체적으로 특별한 상황과 관련된 하나의 유전자 또는 몇 개의 유전자들 또는 유전자의 영역(즉 특별한 표현형에 책임이 있는 유전학적 유전자자리)과 관련하여, 유기체의 유전학적 구성을 지칭한다. 특별히, 유전자의 소정의 위치에서의 대립형질의 특이적 조합물, 예컨대 예를 들면, 유전자형 AA, AG, 또는 GG이고, 이는 rs1967309 SNP의 가능한 유전자형이다.
"표현형"은 유기체의 관찰가능한 특징으로서 정의된다. 표 2, 3, 4 및 5는 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 심혈관계 질환의 치료에 대한 반응성의 징후를 나타내는 값과의 ADCY9 SNP에 대한 유전자형 상관관계를 보여준다.
용어 "생물표지"는 본원에 사용될 경우 특별한 변이형 대립형질(다형성의 자리, 예컨대 SNP) 또는 야생형 대립형질의 서열 특징을 지칭한다. 생물표지는 또한 특별한 변이형 또는 야생형 대립형질에 의해 인코딩된 펩티드 또는 에피토프를 지칭한다.
용어 "대용의 표지"는 본원에 사용될 경우 SNP를 비롯한 유전자 변이형을 지칭하고, 이는 본 발명의 증진된 반응 유전자형, 특별히 rs11647778/CC와 연결 불균형으로 존재한다.
용어 "유전 표지"는 본원에 사용될 경우 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 대한 반응과 연관된 특별한 유전자의 다형성의 자리의 변이형을 지칭한다. 특별히 '유전 표지'는 본원에 사용될 경우 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 대한 반응과 연관된 ADCY9 유전자에서의 다형성의 자리의 변이형을 지칭한다.
rs11647778에서의 3가지 유전자형은 HDL-상승 약물, 특별히 CETP 저해제에 대한 개별체의 반응을 예측한다: CC, CG 및 GG. 이들 중, CC 유전자형은 HDL-상승 약물에 대한 환자에서의 증진된 치료학적 반응과 연관되고, CG 유전자형은 부분적 반응과 연관되며, GG 유전자형은 반응의 결핍(비-반응)과 연관된다. 본 발명의 목적을 위해: CC 유전자형을 갖는 환자는 HDL-상승 약물에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 있고; CG 유전자형을 갖는 환자는 HDL-상승 약물에 의해 이점을 얻을 수 있으며, GG 유전자형을 갖는 환자는 HDL-상승 약물에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 없다. 심혈관계 질환을 앓는 환자의 경우 rs11647778에서의 CC 및 CG 유전자형은 CETP 저해제, 특별히 달세트라피브에 대하여 치료학적 반응을 나타낸다. 특별히, 심혈관계 질환을 앓는 환자의 경우 rs11647778에서의 CC 유전자형은 CETP 저해제, 특별히 달세트라피브에 대하여 더 큰 치료학적 반응을 나타낸다.
rs2238448에서의 3가지 유전자형은 HDL-상승 약물, 특별히 CETP 저해제에 대한 개별체의 반응을 예측한다: TT, TC 및 CC. 이들 3가지 유전자형중, TT 유전자형은 HDL-상승 약물에 의해 치료된 환자에서 증진된 치료학적 반응과 연관되는 반면, CC 유전자형은 반응의 결핍(비-반응)과 연관된다. TC 유전자형을 갖는 환자는, 이러한 유전자형이 부분적 반응과 연관되므로, HDL-상승 약물에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 있다. 본 발명의 목적을 위해: TT 또는 CT 유전자형을 갖는 환자는 HDL-상승 약물에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 있고, CC 유전자형을 갖는 환자는 HDL-상승 약물에 의한 치료로부터 이점을 얻을 수 없다. 심혈관계 질환을 앓는 환자의 경우 rs2238448에서의 TT 유전자형은, 다른 유전자형에 비하여, CETP 저해제, 특별히 달세트라피브에 대해 더 큰 치료학적 반응을 나타낸다.
본원에 기재된 특정 방법에서, 하나 이상의 생물표지는 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료로부터 이점을 얻을 개별체를 식별하거나 선택하기 위해 사용된다. 본 발명에 사용하기 위한 SNP 생물표지는 치료에 대한 치료학적 반응(R) 또는 치료에 대한 비-반응(NR)을 예측할 수 있다. 표 2는 다형성의 자리 rs1967309에 존재하는, dal-OUTCOMES 코호트에서 관찰되는 유전자형을 보여주고, 이는 달세트라피브 또는 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 다른 CETP 저해제/조절인자에 대한 반응을 예측하기 위해 생물표지로서 사용될 수 있다. 표 4는 다형성의 자리 rs11647778에 존재하는, dal-OUTCOMES 및 dal-PLAQUE-2 코호트에서 관찰되는 유전자형을 보여주고, 이는 달세트라피브 또는 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 다른 CETP 저해제/조절인자에 대한 반응을 예측하기 위해 생물표지로서 사용될 수 있다. 표 2 내지 5에 제시된 각각의 유전자형은 단독으로 또는 다른 다형성의 자리에서의 유전자형과 조합하여 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 대한 반응을 예측하기 위한 생물표지로서 사용될 수 있다.
[표 2]
유전 표지 및 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 치료에 대한 예측된 반응
[표 3]
유전 표지 및 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 치료에 대한 예측된 반응
[표 4]
유전 표지 및 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 치료에 대한 예측된 반응
[표 5]
유전 표지 및 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 치료에 대한 예측된 반응
rs11647778, rs1967309 및 rs12595857은, ADCY9 유전자 발현시 규제 활성을 갖는 영역과 일치하는, ADCY9 유전자의 인트론(비-코딩) 영역에 위치된다.
본원에 기재된 특정 방법에서, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료에 대해 치료학적으로 반응할 개별체는 본 발명의 유전형질 분석 방법을 사용하는 치료를 위해 식별되고 선택된다. 특별히 rs11647778/CC 및 임의적으로 하나 이상의 하기 증진된 반응 유전자형을 갖는 환자가 본 발명의 방법에서 치료를 위해 선택된다: rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT. 더욱 특별히, rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs2238448/TT 및/또는 rs1967309/AA 유전자형을 갖는 환자는 본 발명의 방법에서 치료를 위해 선택된다: 가장 특별히, rs11647778/CC 및 rs1967309/AA 유전자형을 갖는 환자는 본 발명의 방법에서 치료를 위해 선택된다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은 ADCY9 유전자에서의 하나 이상의 다형성의 자리에서 상기 피험체의 유전자형을 결정(예를 들어, 유전형질 분석)하는 단계를 포함하는, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제로부터 이점을 얻는 피험체를 식별하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 프라이머 또는 탐침자를 사용하여 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 또는 rs2238448중 하나 이상에서 상기 피험체의 유전자형을 결정(예를 들어, 유전형질 분석)하는 단계를 포함하는, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제에 대한 개별체의 반응성을 결정하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 프라이머 또는 탐침자를 사용하여 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, 또는 rs13337675중 하나 이상에서 상기 피험체의 유전자형을 결정(예를 들어, 유전형질 분석)하는 단계를 포함하는, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제에 대한 개별체의 반응성을 결정하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 다형성의 자리가 rs11647778, 및 임의적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 자리를 포함하는, 본원에 기재된 방법을 제공하고: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 또는 rs2238448; 특별히 여기서 다형성의 자리는 rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119 및 rs13337675로 구성된 군에서 선택되며, 더욱 특별히 다형성의 자리는 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309 또는 rs12595857이고, 더욱 특별히 다형성의 자리는 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309이며, 특별히 상응하는 유전자형은 각각 CC 및 AA를 포함한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 다형성의 자리를 유전형질 분석하는 방법을 제공하고, 여기서 적어도 1개의 다형성의 자리는 rs11647778, 및 임의적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 자리를 포함하며: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 또는 rs2238448; 특별히 여기서 임의적으로 다형성의 자리는 rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119 및 rs13337675로 구성된 군에서 선택되고, 더욱 특별히 임의적 다형성의 자리는 rs1967309 또는 rs12595857이며, 더욱 특별히 임의적 다형성의 자리는 rs1967309이다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, 또는 rs2238448/TT중 하나 이상을 갖는 피험체가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 치료로부터 이점을 얻는 방법을 제공하고, 특별히 여기서 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제는 CETP 저해제/조절인자이고, 더욱 특별히 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제는 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르이다. 특별한 실시태양에서, 본 발명은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 상기 피험체에게 투여하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, 또는 rs2238448/TT중 하나 이상을 갖는 피험체가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의해 치료되는 방법을 제공하고, 특별히 여기서 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제는 CETP 저해제/조절인자이고, 더욱 특별히 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제는 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르이다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, 또는 rs2238448/TT중 하나 이상을 갖는 피험체에게 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 투여하는 방법을 제공하고, 특별히 여기서 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제는 CETP 저해제/조절인자이고, 더욱 특별히 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제는 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르이다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 피험체가 심혈관계 질환을 앓는 방법을 제공하고, 특별히 여기서 심혈관계 질환은 포유동물에서의 아테롬성경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 저알파지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군에서 선택되고, 더욱 특별히 심혈관계 질환은 심혈관 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 저알파지질단백혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 아테롬성경화증, 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고리포단백혈증, 말초 혈관 질환, 협심증, 허혈, 및 심근 경색으로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은:
(a) rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 또는 rs2238448중 하나 이상의 자리에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체를 선택하는 단계; 및
(b) 상기 피험체에게 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은:
(a) rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, 또는 rs13337675중 하나 이상의 자리에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체를 선택하는 단계; 및
(b) 상기 피험체에게 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서 본 발명은:
(a) rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309 및/또는 rs2238448의 자리에서 증진된 반응 다형성을 갖는 피험체를 선택하는 단계(특별히 여기서 피험체는 rs11647778에서 CC 유전자형을, rs1967309에서 AA 유전자형을, 및 rs2238448에서 TT 유전자형을 가짐); 및
(b) 상기 피험체에게 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 치료가 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서 본 발명은:
(a) rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309에서 증진된 반응 다형성을 갖는 피험체를 선택하는 단계(특별히 여기서 피험체는 rs11647778에서 CC 유전자형을, 및 rs1967309에서 AA 유전자형을 가짐); 및
(b) 상기 피험체에게 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은:
(a) 피험체를 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 또는 rs2238448중 하나 이상의 자리에서 유전형질 분석하는 단계; 및
(b) 상기 피험체에게 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은:
(a) 피험체를 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, 또는 rs13337675중 하나 이상의 자리에서 유전형질 분석하는 단계; 및
(b) 상기 피험체에게 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한:
a. 유전 표지 rs11647778/CC, 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG 및 rs8061182/AA로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전 표지의 존재에 대해 환자 샘플을 분석하는 단계; 및
b. 하나 이상의 상기 유전 표지를 갖는 환자에게 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하거나 예방시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한:
a. 유전 표지 rs11647778/CC, 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA;, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG 및 rs8061182/AA로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전 표지의 존재에 대해 환자 샘플을 분석하는 단계; 및
b. 하나 이상의 상기 유전 표지를 갖는 환자를 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자로 치료하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 유전자형을 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309 및 rs12595857로부터 선택된 하나 이상의 자리에서 결정하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은:
a. 샘플을 개별체로부터 수득하는 단계(여기서 샘플은 유전 물질을 포함함);
b. 샘플을 시약, 예컨대 탐침자 또는 프라이머와 접촉시켜, 표 10으로부터 선택된 유전 표지와 시약 사이의 착체를 생성하는 단계;
c. 착체를 검출하여 샘플과 연관된 데이터세트를 수득하는 단계; 및
d. 데이터세트를 분석하여 유전 표지의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하는, HDL-상승 약물에 대한 개별체 반응성을 결정하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은:
a. 샘플을 환자로부터 수득하는 단계(여기서 샘플은 유전 물질을 포함함);
b. 유전 물질을 시약, 예컨대 탐침자 또는 프라이머 세트와 접촉시켜, 표 10으로부터 선택된 유전 표지와 시약 사이의 착체를 생성하는 단계;
c. 착체를 검출하여 샘플과 연관된 데이터세트를 수득하는 단계;
d. 데이터세트를 분석하여 유전 표지의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및
e. 하나 이상의 유전 표지를 갖는 환자를 HDL-상승 약물이 공급될 후보로서 식별하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 하나 이상의 증후를 갖는 환자에서 HDL-상승 약물에 대한 반응성을 결정하는 방법을 제공한다.
제공된 유전형질 분석 방법에서 생성된 유전 표지와 시약(예컨대 탐침자 또는 프라이머) 사이의 착체는 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR: polymerase chain reaction) 또는 DNA 서열분석에 의해 생성될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 기재되고 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명은 rs11647778/CC, rs12595857/GG; rs1967309/AA; rs111590482/AG; rs111590482/GG; rs11647828/GG; rs12935810/GG; rs17136707/GG; rs2239310/GG; rs2283497/AA; rs2531967/AA; rs3730119/AA; rs4786454/AA; rs74702385/GA; rs74702385/AA; rs8049452/GG; rs11647778/CG, rs8061182/AA; rs1967309/GA, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs11647828/AA, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs2239310/AA, rs12595857/AA, rs111590482/AA, rs74702385/GG, rs11647778/GG, rs1967309/GG, rs2283497/CC, rs8061182/GG, rs17136707/AA, rs2238448/TT, rs2238448/TC, rs2238448/CC, rs8049452/AA, rs4786454/GG, rs13337675/AA 및 rs11647828/AG로부터 선택된 유전 표지, 바람직하게는 rs11647778의 유전형질을 분석하기 위한 시약(예컨대 탐침자 또는 프라이머), 특별히 프라이머 또는 탐침자를 제공한다.
특별한 실시태양에서, 프라이머는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778, rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 또는 rs2238448에 인접한 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 DNA의 스트랜드를 포함한다.
특별한 실시태양에서 프라이머는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778에 인접한 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 DNA의 스트랜드를 포함한다.
특별한 실시태양에서, 프라이머는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778, rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2238448 또는 rs13337675에 인접한 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 DNA의 스트랜드를 포함한다.
특별한 실시태양에서, 프라이머는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778에 인접한 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 DNA의 스트랜드를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 시약은 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778, rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 또는 rs2238448과 중첩하는 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 DNA의 스트랜드를 포함하는 프라이머이다.
또 다른 실시태양에서 시약은 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778과 중첩하는 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 DNA의 스트랜드를 포함하는 프라이머이다.
또 다른 실시태양에서 시약은 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778, rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2238448 또는 rs13337675와 중첩하는 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 DNA의 스트랜드를 포함하는 프라이머이다.
또 다른 실시태양에서 시약은 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778과 중첩하는 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 DNA의 스트랜드를 포함하는 프라이머이다.
또 다른 실시태양에서 탐침자는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778, rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 또는 rs2238448과 중첩하는 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 핵산이다.
또 다른 실시태양에서 탐침자는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778과 중첩하는 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 핵산이다.
또 다른 실시태양에서 탐침자는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778, rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2238448 또는 rs13337675와 중첩하는 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 핵산이다.
또 다른 실시태양에서 탐침자는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 rs11647778과 중첩하는 염색체 16의 영역에 하이브리드화하는 핵산이다.
또 다른 실시태양에서 탐침자는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 서열 번호 1 내지 서열 번호 21로부터 선택된 올리고누클레오티드에 하이브리드화하는 핵산이다.
또 다른 실시태양에서 탐침자는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 서열 번호 21의 서열을 갖는 올리고누클레오티드에 하이브리드화하는 핵산이다.
또 다른 실시태양에서, 탐침자는 15 내지 30개의 누클레오티드 길이를 갖고 매우 엄격한 조건하에 서열 번호 19의 서열을 갖는 올리고누클레오티드에 하이브리드화하는 핵산이다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제가 CETP 저해제/조절인자이고, 특별히 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제가 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르인 방법을 제공한다.
역시 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 이를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자의 용도를 제공하고, 여기서 피험체는 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2238448, 또는 rs13337675중 하나 이상의 자리에서 증진된 반응 유전자형을 갖는다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 피험체가 rs11647778에서 증진된 반응 다형성을 갖는, 본원에 기재된 바와 같은 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 이를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 제공하고, 여기서 피험체는 유전 표지 rs11647778/CC, 및 임의적으로 rs111590482/AG; rs111590482/GG; rs11647828/GG; rs12935810/GG; rs17136707/GG; rs2239310/GG; rs2283497/AA; rs2531967/AA; rs3730119/AA; rs4786454/AA; rs74702385/GA; rs74702385/AA; rs8049452/GG; rs8061182/AA; rs1967309/GA, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs11647828/AA, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs2239310/AA, rs12595857/AA, rs111590482/AA, rs74702385/GG, rs1967309/GG, rs2283497/CC, rs8061182/GG, rs17136707/AA, rs8049452/AA, rs4786454/GG, rs13337675/AA, rs2238448/TT, 및 rs11647828/AG로부터 선택된 하나 이상의 유전 표지를 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 치료 효과량의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 피험체는 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2238448, 및 rs13337675중 하나 이상의 자리에서 증진된 반응 유전자형을 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 피험체는 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2238448, 및 rs13337675중 하나 이상의 자리에서 증진된 반응 유전자형을 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, 및 rs2238448중 하나 이상의 자리에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체에게 치료 효과량의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, 및 rs2238448중 하나 이상의 자리에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체에게 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료가 필요한 피험체에게 치료 효과량의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 치료되는 피험체는 증진된 반응 유전자형을 갖고, 이러한 유전자형은 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA;, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG 및/또는 rs8061182/AA이다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 피험체는 유전자형 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs2238448/TT, 및/또는 rs8061182/AA를 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778/CC, 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG 및/또는 rs8061182/AA에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체에게 치료 효과량의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 유전자형 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs2238448/TT, 및/또는 rs8061182/AA를 갖는 피험체에게 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 치료 효과량의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 치료되는 피험체는 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs2238448 또는 rs12595857에서 증진된 반응 유전자형을 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 피험체는 hrs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs2238448, 또는 rs12595857에서 증진된 반응 유전자형을 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs2238448 또는 rs12595857에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체에게 치료 효과량의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs2238448, 또는 rs12595857에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체에게 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 치료 효과량의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 치료되는 피험체는 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309에서 증진된 반응 유전자형을 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 피험체는 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309에서 증진된 반응 유전자형을 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체에게 치료 효과량의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 피험체에게 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 제공하고, 여기서 치료되는 피험체는 증진된 반응 유전자형 rs11647778을 갖는다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 증진된 반응 유전자형이 CC인, 본원에 정의된 바와 같은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 피험체에서 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 제공하고, 여기서 피험체는 증진된 반응 유전자형 rs11647778을 갖는다. 특별한 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778에서의 증진된 반응 유전자형이 CC인, 본원에 정의된 바와 같은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환이 포유동물에서의 아테롬성경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 저알파지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군에서 선택되는, 본원에 정의된 바와 같은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 제공한다.
특별한 실시태양에서, 심혈관계 질환이 심혈관계 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 저알파지질단백혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 아테롬성경화증, 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고리포단백혈증, 말초 혈관 질환, 협심증, 허혈 또는 심근 경색인, 본원에 정의된 바와 같은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 HDL-상승 제제 또는 모방 제제가 HDL-상승제이고, 특별히 CETP 저해제/조절인자이며, 더욱 특별히 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르인 본원에 기재된 바와 같은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 유전자형 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs2238448/TT, 또는 rs8061182/AA를 갖는, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하기 위한 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르를 제공하고, 더욱 특별히 여기서 유전자형은 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs1967309/AA이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 증진된 반응 유전자형을 갖는, 심혈관계 질환을 앓는 환자를 치료하거나 예방하기 위한 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르를 제공하고, 특별히 여기서 유전자형은 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG 또는 rs8061182/AA이고, 더욱 특별히 유전자형은 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs1967309/AA이다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 증진된 반응 유전자형을 갖는, 심혈관계 질환을 앓는 환자를 치료하거나 예방하기 위한 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르를 제공하고, 여기서 심혈관계 질환은 포유동물에서의 아테롬성경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 저알파지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군에서 선택된다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 증진된 반응 유전자형을 갖는, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하기 위한 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르를 제공하고, 여기서 심혈관계 질환은 아테롬성경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 저알파지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군에서 선택된다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 증진된 반응 유전자형을 갖는, 심혈관계 질환을 앓는 환자를 치료하거나 예방하기 위한 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르를 제공하고, 여기서 심혈관계 질환은 심혈관 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 저알파지질단백혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 아테롬성경화증, 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고리포단백혈증, 말초 혈관 질환, 협심증, 허혈, 및 심근 경색으로 구성된 군에서 선택된다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 증진된 반응 유전자형을 갖는, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하기 위한 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르를 제공하고, 여기서 심혈관계 질환은 심혈관 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 저알파지질단백혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 아테롬성경화증, 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고리포단백혈증, 말초 혈관 질환, 협심증, 허혈, 또는 심근 경색으로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs2238448/TT, 또는 rs8061182/AA로부터 선택된 아데닐레이트 사이클라아제 타입 9 유전자(ADCY9)에서의 유전 표지에 대해 심혈관계 질환의 하나 이상의 증후로 진단되거나 이를 갖는 환자로부터 수득된 샘플을 선별하는 단계를 포함하는, 이러한 환자가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료로부터 이점을 얻는 증가된 경향을 가질 것인지의 여부를 예측하는 방법을 제공하고, 여기서 유전 표지의 존재는 환자가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 상기 치료로부터 이점을 얻는 증가된 경향을 가짐을 지시한다. 특별한 실시태양에서, 선별된 유전 표지는 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs12595857/GG, rs2238448/TT, 및/또는 rs1967309/AA이다. 더욱 특별히 선별된 유전 표지는 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs1967309/AA이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, 및 rs8061182/AA로부터 선택된 아데닐레이트 사이클라아제 타입 9 유전자(ADCY9)에서의 유전 표지에 대해 심혈관계 질환 환자로부터 단리된 샘플을 선별하는 단계를 포함하는, 이러한 환자가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료로부터 이점을 얻는 증가된 경향을 가질 것인지의 여부를 예측하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 상기 치료로부터 이점을 얻는 증가된 경향을 갖는다. 특별한 실시태양에서, 선별된 유전 표지는 rs11647778/CC, 및 임의적으로 rs12595857/GG 및 rs1967309/AA로부터 선택된다. 더욱 특별히 선별된 유전 표지는 rs11647778/CC 및 임의적으로 rs1967309/AA이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은:
(a) 심혈관계 질환의 하나 이상의 증후로 진단되거나 이를 갖는 환자로부터의 샘플에서 rs11647778에서의 유전자형을 결정하는 단계, 및
(b) 유전자형 CC를 갖는 환자를 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 대해 더욱 쉽게 반응할 것으로 선택하는 단계를 포함하는, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 대해 쉽게 반응할 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
역시 추가의 실시태양에서, 이 방법은 방법 추가로 rs1967309 및/또는 rs2238448에서의 유전자형을 결정하는 단계, 및 rs1967309에서 유전자형 AA 및/또는 rs2238448에서 유전자형 TT를 갖는 환자를 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 대해 더욱 쉽게 반응할 것으로 선택하는 단계를 포함한다. 특정 실시태양에서, 이 방법은 추가로 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제(예를 들어 달세트라피브)를 선택된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은:
(a) 환자로부터의 샘플에서 rs11647778에서 CC 유전자형을 검출하는 단계, 및
(b) CC 유전자형을 갖는 rs11647778이 환자로부터의 샘플에서 검출될 경우, 그 환자를 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 포함하는 치료법에 더욱 쉽게 반응할 것으로 선택하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 앓는 환자를 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 포함하는 치료법에 대해 쉽게 반응할 것으로 선택하는 방법을 제공한다.
역시 추가의 실시태양에서, 본 발명은:
(a) 환자로부터의 샘플에서 rs11647778에서 CC 유전자형을, 및 rs1967309에서 AA 유전자형을 검출하는 단계, 및
(b) CC 유전자형을 갖는 rs11647778 및 AA 유전자형을 갖는 rs1967309가 환자로부터의 샘플에서 검출될 경우, 그 환자를 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 포함하는 치료법에 더욱 쉽게 반응할 것으로 선택하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환을 앓는 환자를 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 포함하는 치료법에 대해 쉽게 반응할 것으로 선택하는 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 기준 샘플(본 발명에 따른 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 의한 치료법에 선행됨)에 있어서 rs11647778에서의 CC 유전자형의 존재가, 그 환자가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 포함하는 치료법에 대해 더욱 쉽게 반응할 것임을 지시하는 본원에 기재된 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 기준 샘플에서 rs11647778에서의 CC 유전자형 및 rs1967309에서의 AA 유전자형의 존재가, 그 환자가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 포함하는 치료법에 대해 더욱 쉽게 반응할 것임을 지시하는 본원에 기재된 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 c) HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제를 포함하는 치료법을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 기재된 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 환자로부터의 샘플에서 rs11647778에서의 유전자형을 결정하는 단계가 rs11647778 서열에 결합하는 유전자형-특이적 시약(예를 들어 프라이머 및/또는 탐침자)과 샘플을 접촉시킴으로써 시약 및 rs11647778 서열 사이에 착체를 형성하는 단계, 및 형성된 착체를 검출하여 rs11647778에서의 유전자형을 결정하는 단계를 포함하는 본원에 기재된 방법을 제공한다.
다형성 자리가 HDL-상승 제제 또는 모방 제제에 대해 지연되거나, 부분적으로 차선이거나 결핍된 임상적 반응과 연관되는 환자의 ADCY9 유전자에서 적어도 1개의 다형성의 존재를 결정하는 단계를 포함하는, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 대한 인간 환자에서의 임상적 반응의 예후를 결정하는 방법이 제공되고, 여기서 적어도 1개의 다형성 자리는 rs11647778이다.
다형성 자리가 HDL-상승 제제 또는 모방 제제에 대해 지연되거나, 부분적으로 차선이거나 결핍된 임상적 반응과 연관되는 환자의 ADCY9 유전자에서 적어도 1개의 다형성의 존재를 결정하는 단계를 포함하는, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 대한 인간 환자에서의 임상적 반응의 예후를 결정하는 방법이 제공되고, 여기서 적어도 2개의 다형성 자리는 rs11647778 및 rs1967309이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 다형성 자리가 HDL-상승 제제 또는 모방 제제에 대해 지연되거나, 부분적으로 차선이거나 결핍된 임상적 반응과 연관되는 환자의 ADCY9 유전자에서 적어도 1개의 다형성 자리의 유전자형을 결정하는 단계를 포함하는, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제에 대한 인간 환자에서의 임상적 반응의 예후를 결정하는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 다형성 자리는 rs11647778이고 GG 유전자형은 HDL-상승 제제 또는 모방 제제에 대해 지연되거나, 부분적으로 차선이거나 결핍된 임상적 반응을 나타낸다. 또 다른 실시태양에서, 다형성 자리는 rs1967309이고 GG 유전자형은 HDL-상승 제제 또는 모방 제제에 대해 지연되거나, 부분적으로 차선이거나 결핍된 임상적 반응을 나타낸다. 또 다른 실시태양에서, 다형성 자리는 rs2238448이고 CC 유전자형은 HDL-상승 제제 또는 모방 제제에 대해 지연되거나, 부분적으로 차선이거나 결핍된 임상적 반응을 나타낸다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 다형성을 유전형질 분석에 의해 결정하는 본원에 기재된 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 유전형질 분석이 마이크로어레이 분석 또는 질량-분광분석 또는 다형성-특이적 프라이머 및/또는 탐침자의 사용, 특별히 프라이머 연장 반응을 포함하는 본원에 기재된 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제가 HDL-상승 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자, 더욱 특별히 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르인 본원에 기재된 방법을 제공한다.
특별한 실시태양에서, "CETP 저해제/조절인자"는 티오이소부티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르이고, 또한 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트, 달세트라피브 또는 하기 화학식 I의 화합물로 공지되어 있다:
[화학식 I]
S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 인간[데 그루쓰(de Grooth) 등의 문헌 " Circulation, 105, 2159-2165 (2002)"] 및 토끼[쉰카이(Shinkai) 등의 문헌 "J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000)"; 고바야시(Kobayashi) 등의 문헌 "Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002); 및 오카모토(Okamoto) 등의 문헌 "Nature, 406 (13), 203-207 (2000)"]에서의 CETP 활성에 대한 저해제인 것으로 제시되었다. S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 인간(상기 데 그루쓰 등의 문헌) 및 토끼(상기 쉰카이 등의 문헌; 상기 고바야시 등의 문헌; 상기 오카모토 등의 문헌)에서 혈장 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 제시되었다. 게다가, S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 인간(상기 데 그루쓰 등의 문헌) 및 토끼(상기 오카모토 등의 문헌)에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 제시되었다. S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 및 사용 방법은 EP 제1020439호, 쉰카이 등의 문헌[J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)] 또는 국제 특허출원 공개공보 제WO 2007/051714호, 제WO 2008/074677호 또는 제WO2011/000793호에 기재되어 있다.
바람직한 실시태양에서 CETP 저해제/조절인자(예를 들어 화학식 I의 화합물)는 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 더욱 바람직하게는 결정질 형태의 고체이다. 특별한 실시태양에서 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트는 국제 특허출원 공개공보 제WO2012/069087호에 개시된 바와 같이 결정질 형태 A로 존재한다. 형태 A는 약 7.9°, 8.5°, 11.7°, 12.7°, 17.1°, 18.0°, 18.5°, 20.2°, 22.1°, 24.7°± 0.2°에서 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴, 특별히 7.9°, 11.7°, 17.1°, 18.5°(±0.2°)의 회절 2쎄타의 각도에서 관찰되는 XRPD에 의해 특징지워 진다.
당분야에 공지되고 본 발명에 유용한 다른 CETP 저해제로는: 에바세트라피브, 아나세트라피브 및 토르세트라피브, 특별히 에바세트라피브 및 아나세트라피브가 포함된다.
따라서, 본 발명은 포유동물(바람직하게는 심혈관계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물)에게 치료 효과량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 인간이다(즉, 남성 또는 여성). 인간은 임의의 인종일 수 있다(예를 들어, 백인 또는 동양인).
심혈관계 질환은 특별히 아테롬성경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 저알파지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 더욱 특별히, 심혈관계 질환은 심혈관 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 저알파지질단백혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 아테롬성경화증, 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고리포단백혈증, 말초 혈관 질환, 협심증, 허혈 또는 심근 경색이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 피험체 또는 환자에게 100 mg 내지 600 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 투여된다. 특별히, 피험체 또는 환자에게 150 mg 내지 450 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 투여된다. 더욱 특별히, 피험체 또는 환자에게 250 mg 내지 350 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 투여된다. 가장 특별히, 피험체 또는 환자에게 250 mg 내지 350 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 소아과적 사용을 위한 피험체에게 25mg 내지 300mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 투여된다. 특별히 소아과적 사용을 위한 피험체에게 75mg 내지 150mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트가 투여된다.
CETP 저해제는 포유동물에게 임의의 적합한 투여량으로(예를 들어 치료 효과량을 달성하기 위한 양으로) 투여될 수 있다. 예를 들면, 환자에게 투여하기 위한 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로판티오에이트의 치료 효과량에 대한 적절한 투약량은 대략 1 일당 100 mg 내지 약 1800 mg일 것이다. 요망되는 투약량은 1 일당 바람직하게는 약 300 mg 내지 약 900 mg이다. 바람직한 투약량은 1 일당 약 600 mg이다.
유전형질 분석 방법
DNA 샘플의 특별한 유전자형에 대한 식별은 당분야의 숙련가에게 공지된 다수의 방법중 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 다형성의 식별은 당분야에 공지된 기법을 사용하여 대립형질의 클로닝 및 이의 서열분석에 의해 달성될 수 있다. 다르게는, 유전자 서열은 게놈 DNA로부터, 예를 들어 PCR에 의해 증폭되고, 생성물은 서열분석될 수 있다. 소정의 유전 표지를 위해 피험체의 DNA를 단리하고 분석하기 위한 다수의 방법이 당분야에 공지되어 있고, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR), 결찰 연쇄 반응(LCR: ligation chain reaction) 또는 결찰 증폭 및 증폭 방법, 예컨대 자가-지속된 서열 복제가 포함된다. 소정의 유전학적 유전자자리에서의 돌연변이에 대한 환자의 DNA를 분석하기 위한 몇몇 비-제한적 방법이 아래에 기재된다.
DNA 마이크로어레이 기술, 예를 들어, DNA 칩 디바이스(chip device) 및 고-처리량 선별 적용을 위한 고밀도 마이크로어레이, 및 저밀도 마이크로어레이가 사용될 수 있다. 마이크로어레이 제작을 위한 방법은 당분야에 공지되어 있고, 다양한 잉크제트(inkjet) 및 마이크로제트(microjet) 침적 또는 스포팅(spotting) 기술 및 공정, 제자리 또는 칩-상의 사진석판술(photolithographic) 올리고누클레오티드 합성 공정, 및 전자 DNA 탐침자 어드레스 지정(addressing) 공정이 포함된다. DNA 마이크로어레이 하이브리드화는 점 돌연변이에 대한 유전자 발현 분석 및 유전형질 분석, 단일 누클레오티드 다형성(SNP), 및 염기 서열 반복 구간(STR: short tandem repeat)의 분야에서 성공적으로 적용되었다. 추가적인 방법으로는 간섭 RNA 마이크로어레이 및 마이크로어레이와 다른 방법, 예컨대 레이저 포착 현미 해부(LCM: laser capture micro-dissection), 비교용 게놈 하이브리드화(CGH: comparative genomic hybridization) 및 크로마틴 면역침강(ChiP)의 조합이 포함된다. 예를 들어, 헤(He) 등의 문헌[(2007) Adv. Exp. Med. Biol. 593: 117-133] 및 헬러(Heller)의 문헌[(2002) Annu. Rev. Biomed. Eng. 4: 129-153]을 참조한다. 다른 방법으로는 PCR, xMAP, 침입자 분석(invader assay), 질량 분광분석, 및 피로서열분석(pyrosequencing)이 포함된다[왕(Wang) 등의 문헌 "(2007) Microarray Technology and Cancer Gene Profiling Vol 593 of book series Advances in Experimental Medicine and Biology, pub. Springer New York"].
또 다른 검출 방법은 다형성의 자리와 중첩되고 다형성의 영역 주변에 약 5개, 또는 다르게는 10개, 또는 다르게는 20개, 또는 다르게는 25개, 또는 다르게는 30개의 누클레오티드를 갖는 탐침자를 사용하는 대립형질 특이적 하이브리드화이다. 예를 들면, 흥미로운 대립형질 변이형 또는 유전 표지에 특이적으로 하이브리드화할 수 있는 몇몇 탐침자는 고체 상 지지체, 예를 들어, "칩"에 부착된다. 올리고누클레오티드 탐침자는 리소그래피(lithography)를 비롯한 다양한 공정에 의해 고체 지지체에 결합될 수 있다. 또한 "DNA 탐침자 어레이"로도 지칭되는, 올리고누클레오티드를 포함하는 이들 칩을 사용하는 돌연변이 검출 분석은, 예를 들어 크로닌(Cronin) 등의 문헌[(1996) Human Mutation 7 ':244]에 기재되어 있다.
다른 검출 방법에서는, 대립형질 변이형을 식별하기 이전에 유전자의 적어도 일부를 우선 증폭시킬 필요가 있다. 증폭은, 예를 들어, PCR 및/또는 LCR 또는 당분야에 공지된 다른 방법에 의해 수행될 수 있다.
몇몇 경우에, 피험체로부터의 DNA에서 특이적인 대립형질의 존재는 제한 효소 분석에 의해 제시될 수 있다. 예를 들면, 특이적 누클레오티드 다형성은, 또 다른 대립형질 변이형의 누클레오티드 서열에는 존재하지 않는 제한 자리를 포함하는 누클레오티드 서열을 생성할 수 있다.
추가의 실시태양에서, 분할 제제[예컨대 누클레아제(nuclease), 하이드록실아민 또는 사산화 오스뮴 및 피페리딘]로부터의 보호는 RNA/RNA DNA/DNA, 또는 RNA/DNA 이형2중가닥에서 부조화된 염기를 검출하기 위해 사용될 수 있다[예를 들어, 마이어스(Myers) 등의 문헌 "(1985) Science 230: 1242" 참조]. 일반적으로, "부조화 분할"의 기법은 유전자의 대립형질 변이형의 누클레오티드 서열을 포함하는 탐침자, 예를 들어, RNA 또는 DNA(이는 임의적으로 표지화됨)를 조직 샘플로부터 수득된 샘플 핵산과 하이브리드화함으로써 형성된 2중가닥을 제공함으로써 개시된다. 이중-스트랜드 2중가닥은 2중가닥, 예컨대 대조군과 샘플 스트랜드 사이의 염기 쌍 부조화로부터 형성된 2중가닥의 단일-스트랜드 영역을 분할시키는 제제에 의해 처리된다. 예를 들어, RNA/DNA 2중가닥은 RNA 분해효소로 처리되고 DNA/DNA 하이브리드(hybrid)는 SI 누클레아제로 처리되어 부조화된 영역을 효소적으로 소화시킨다. 다르게는, DNA/DNA 또는 RNA/DNA 2중가닥은, 부조화된 영역을 소화시키기 위해 하이드록실아민 또는 사산화 오스뮴 및 피페리딘으로 처리될 수 있다. 부조화된 영역의 소화 이후, 생성된 물질은 변성 폴리아크릴아미드 겔 상에서 크기에 의해 분리되어, 대조물 및 샘플 핵산이 동일한 누클레오티드 서열을 갖는지의 여부를, 또는 어느 누클레오티드에서 이들이 상이한지를 결정한다. 예를 들면, 미국 특허 제6,455,249호; 코튼(Cotton) 등의 문헌[(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4397]; 살리바(Saleeba) 등의 문헌[(1992) Meth. Enzymol. 217:286-295]을 참조한다.
전기영동 이동도에서의 변경이 또한 특별한 대립형질 변이형을 식별하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 단일 스트랜드 입체배좌 다형성(SSCP: single strand conformation polymorphism)은 돌연변이체 및 야생형 핵산 사이의 전기영동 이동도의 차이를 검출하기 위해 사용될 수 있다[오리타(Orita) 등의 문헌 "(1989) Proc Natl. Acad. Sci USA 86:2766; Cotton (1993) Mutat. Res. 285: 125-144" 및 하야시(Hayashi)의 문헌 "(1992) Genet. Anal. Tech. Appl. 9:73-79"]. 샘플 및 대조 핵산의 단일-스트랜드 DNA 단편은 변성되고 재생되도록 허용된다. 단일-스트랜드 핵산의 이차 구조는 서열에 따라 다양하고; 전기영동 이동도에서의 생성된 변경은 단일 염기 변화의 검출 조차도 가능하게 한다. DNA 단편은 표지화되거나, 표지화된 탐침자에 의해 검출될 수 있다. 검정의 민감도는 RNA(오히려 DNA에 비해)를 사용하여 증진될 수 있고, 여기서 이차 구조는 서열의 변화에 더욱 민감하다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 해당 방법은 이형2중가닥 분석을 이용하여, 이중 스트랜드의 이형2중가닥 분자를 전기영동 이동도에서의 변화에 근거하여 분리한다[킨(Keen) 등의 "문헌 (1991) Trends Genet. 7:5"].
대립형질 변이형 또는 유전 표지의 동일성은 또한 다형성의 영역을 포함하는 핵산의 이동을 변성제의 구배가 포함된 폴리아크릴아미드 겔에서 분석함으로써 수득될 수 있고, 이는 변성 구배 겔 전기영동(DGGE: denaturing gradient gel electrophoresis)을 사용하여 검정된다[마이어스(Myers) 등의 문헌 "(1985) Nature 313:495"]. DGGE가 분석 방법으로서 사용될 경우, DNA는, 예를 들면 대략 40 bp의 고-용융 GC-풍부 DNA의 GC 클램프(clamp)를 PCR에 의해 첨가함으로써, 이것이 완전히 변성되지 않음을 보장하도록 개질될 것이다. 추가의 실시태양에서, 온도 구배가 변성제 구배 대신에 사용되어 대조 DNA 및 샘플 DNA의 이동도의 변화를 식별한다[로젠바움(Rosenbaum) 및 라이스너(Reissner)(1987) Biophys. Chem. 265: 1275].
2개 핵산 사이의 적어도 1개의 누클레오티드의 차이를 검출하기 위한 기법의 예로는, 제한되지 않지만, 선택적 올리고누클레오티드 하이브리드화, 선택적 증폭, 또는 선택적 프라이머 연장이 포함된다. 예를 들면, 올리고누클레오티드 탐침자가 제조될 수 있고, 여기서 공지된 다형성의 누클레오티드는 중심에 위치되고(대립형질-특이적 탐침자), 이어서 완벽한 조화가 발견될 경우에만 하이브리드화를 허용하는 조건하에 표적 DNA에 하이브리드화된다[사이키(Saiki) 등의 문헌 "(1986) Nature 324: 163"; 사이키 등의 문헌 "(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:6230"]. 이러한 대립형질 특이적 올리고누클레오티드 하이브리드화 기법은 유전자의 다형성의 영역에서의 누클레오티드 변화를 검출하기 위해 사용된다. 예를 들면, 특이적 대립형질 변이형의 누클레오티드 서열을 갖는 올리고누클레오티드 탐침자는 하이브리드화 막에 부착되고, 이어서 이러한 막은 표지화된 샘플 핵산과 하이브리드화된다. 하이브리드화 신호의 분석은 샘플 핵산의 누클레오티드의 동일성을 밝혀낼 것이다.
다르게는, 선택적 PCR 증폭에 의존하는 대립형질 특이적 증폭 기술은 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 특이적 증폭을 위해 프라이머로서 사용되는 올리고누클레오티드는 분자의 중심에 흥미로운 대립형질 변이형을 운반하거나(이에 따라 증폭은 차등적 하이브리드화에 의존함)[깁스(Gibbs) 등의 문헌 "(1989) Nucl. Acids Res. 17:2437-2448"] 또는 하나의 프라이머의 맨끝 3' 단부에 운반하고, 여기서 적절한 조건하에, 부조화는 폴리머라아제 연장을 방지하거나 감소시킨다[프로스너(Prossner)의 문헌 "(1993) Tibtech 11:238" 및 뉴턴(Newton) 등의 문헌 "(1989) Nucl. Acids Res. 17:2503"]. 이러한 기법은 또한 탐침자올리고 염기 연장(ProbeOligo Base Extension)을 위해 "PROBE"로 칭해진다. 또한, 돌연변이의 영역에 신규 제한 자리를 도입하여 분할-기반 검출을 생성하는 것이 요망될 수 있다[가스파리니(Gasparini) 등의 문헌 "(1992) Mol. Cell. Probes 6:1"].
또 다른 실시태양에서, 대립형질 변이형 또는 유전 표지의 식별은, 예를 들어, 미국 특허 제4,998,617호 및 라리데그렌(Laridegren, U.) 등의 문헌[Science 241:1077-1080 (1988)]에 기재된 바와 같이, 올리고누클레오티드 결찰 검정(OLA: oligonucleotide ligation assay)을 사용하여 실행된다. OLA 프로토콜은 표적의 단일 스트랜드의 인접 서열에 하이브리드화할 수 있도록 고안된 2개의 올리고누클레오티드 탐침자를 사용한다. 올리고누클레오티드중 하나는 분리 표지에 연결되고, 예를 들어, 비오틴화되고, 나머지는 검출가능하게 표지화된다. 중요한 상보성 서열이 표적 분자에서 발견된다면, 올리고누클레오티드는 이들 말단이 인접하여 결찰 기질을 생성하도록 하이브리드화할 것이다. 이어서 결찰은 표지화된 올리고누클레오티드가 아비딘, 또는 또 다른 비오틴 리간드에 의해 회수되도록 허용한다. 닉커슨(Nickerson, D. A.) 등은 PCR 및 OLA의 속성을 조합하는 핵산 검출 검정을 기재하였다[닉커슨 등의 문헌 "(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8923-8927"]. 이러한 방법에서, PCR이 사용되어 표적 DNA의 기하급수적 증폭을 달성하고, 이는 이어서 OLA에 의해 검출된다. 토베(Tobe) 등의 문헌[(1996) Nucleic Acids Res. 24: 3728]에 기재된 바와 같은 OLA 방법의 변형에서, 각각의 대립형질 특이적 프라이머는 특유의 합텐(hapten), 즉 디곡시게인(digoxigein) 및 플로레세인(florescein)으로 표지화되고 각각의 OLA 반응은 리포터(reporter) 효소로 표지화된 합텐 특이적 항체를 사용하여 검출된다.
본 발명은 ADCY9에서 단일 누클레오티드 다형성(SNP)을 검출하기 위한 방법을 제공한다. 단일 누클레오티드 다형성이 불변성 서열의 영역으로 플랭크(flank)되므로, 이들의 분석은 단지 단일 변이형 누클레오티드의 동일성에 대한 결정만을 필요로 하고, 각각의 환자에 대한 완전한 유전자 서열을 결정할 필요는 없다. SNP의 분석을 용이하게 하기 위한 몇몇 방법이 개발되었다.
단일 염기 다형성은, 예를 들어, 미국 특허 제4,656,127호에 개시된 바와 같이, 특수화된 엑소누클레아제-내성 누클레오티드를 사용함으로써 검출될 수 있다. 이러한 방법에 따라서, 다형성의 자리 바로 옆 3' 대립형질 서열에 상보성인 프라이머는 특별한 동물 또는 인간으로부터 수득된 표적 분자에 하이브리드화되도록 허용된다. 만일 표적 분자상의 다형성의 자리가 존재하는 특별한 엑소누클레아제-내성 누클레오티드 유도체에 상보성인 누클레오티드를 함유한다면, 유도체는 하이브리드화된 프라이머의 단부 상으로 혼입될 것이다. 이러한 혼입은 프라이머를 엑소누클레아제에 대해 내성으로 만들고, 이에 따라 이의 검출을 허용한다. 샘플의 엑소누클레아제-내성 유도체에 대한 동일성이 공지되어 있으므로, 프라이머가 엑소누클레아제에 내성이 된다는 발견은 표적 분자의 다형성의 자리에 존재하는 누클레오티드가 반응에 사용된 누클레오티드 유도체의 누클레오티드와 상보성이었음을 보여준다. 이러한 방법은 다량의 관련없는 서열 데이터에 대한 결정을 필요로 하지 않는다는 이점을 갖는다.
용액-기반 방법은 또한 다형성의 자리의 누클레오티드 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있다(국제 특허출원 공개공보 제WO 91/02087호). 상기와 같이, 다형성의 자리 바로 옆 3' 대립형질 서열에 상보성인 프라이머가 사용된다. 이 방법은 표지화된 디데옥시누클레오티드 유도체를 사용하여 그 자리의 누클레오티드의 동일성을 결정하고, 이는 다형성의 자리의 누클레오티드에 상보성이라면, 프라이머의 말단 상으로 혼입될 것이다.
대체 방법은 국제 특허출원 공개공보 제WO 92/15712호에 기재되어 있다. 이러한 방법은 표지화된 종결자 및 다형성의 자리에 대한 3' 서열에 상보성인 프라이머의 혼합물을 사용한다. 이에 따라 혼입된 표지화된 종결자는 평가되는 표적 분자의 다형성의 자리에 존재하는 누클레오티드에 의해 결정되고 이에 상보성이다. 이 방법은 대체적으로 이종 상 검정(heterogeneous phase assay)이고, 여기서 프라이머 또는 표적 분자는 고체 상에 고정화된다.
DNA에서 다형성의 자리를 검정하기 위한 많은 다른 프라이머-유도된 누클레오티드 혼입 절차가 기재되어 있다[콤허(Komher, J. S.) 등의 문헌 "(1989) Nucl. Acids. Res. 17:7779-7784"; 소코로브(Sokolov, B. P.)의 문헌 "(1990) Nucl. AcidsRes. 18:3671"; 시바넨(Syvanen, A. C.) 등의 문헌 "(1990) Genomics 8:684-692"; 쿠푸스와미(Kuppuswamy, M. N.) 등의 문헌 "(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 1143-1147"; 프레잔트(Prezant, T. R.) 등의 문헌 "(1992) Hum. Mutat. 1: 159-164"; 우고졸리(Ugozzoli, L.) 등의 문헌 "(1992) GATA 9: 107-112"; 나이렌(Nyren, P.) 등의 문헌 "(1993) Anal.Biochem. 208: 171-175"]. 이들 방법 모두 다형성의 자리에서의 염기 사이를 구별하기 위한 표지화된 데옥시누클레오티드의 혼입에 근거한다.
게다가, 유전자 또는 유전자 생성물에서의 변경 또는 다형성의 변이형을 검출하기 위한 임의의 상기 방법은 치료 또는 치료법의 과정을 모니터링하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 기재된 방법은, 예를 들면, 적어도 1개의 탐침자, 프라이머 핵산, 또는 유전형질 분석을 위해 편리하게 사용될 수 있는 시약을 포함하는 사전-포장된 진단 키트, 예컨대 이후 기재되는 키트를 사용함으로써, 예를 들어, ADCY9 유전자에 존재하는 유전 표지를 분석하여 개별체가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자를 비롯한 HDL-상승 제제 또는 모방 제제에 의한 처리로부터 이점을 얻는 증가된 경향을 갖는지의 여부를 결정함으로써 수행될 수 있다. 특별히 유전 표지는 본원에 기재된 바와 같다.
ADCY9 유전자에 존재하는 유전 표지를 유전형질 분석하는 시약으로서 사용하기 위한 본 발명의 프라이머 또는 탐침자는, rs11647778, rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2238448 및 rs13337675로부터 선택된 하나 이상의 SNP, 바람직하게는 rs11647778에 인접하거나 이를 포함하는 ADCY9 유전자내의 인접 서열에 상보성이거나 이와 하이브리드화하는 합성 누클레오티드 서열, 바람직하게는 12 내지 30개의 누클레오티드를 포함한다. 다른 양태에서, 프라이머는 100개 이하의 누클레오티드를 포함하고, 특정 양태에서는 12 내지 50개의 누클레오티드 또는 12 내지 30개의 누클레오티드를 포함한다. 프라이머는 인접 서열 또는 인접 누클레오티드 서열의 보체에 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90% 동일성이다. 본 발명의 프라이머 또는 탐침자는 바람직하게는 서열 번호 1 내지 21로부터 선택된 서열에 상보성인, 특별히 서열 번호 1, 19 또는 21의 서열에 상보성인 15 내지 20개 누클레오티드의 영역을 포함하는 15 내지 50개 길이의 누클레오티드이다. 탐침자 또는 프라이머 및 서열 번호 1 내지 21 사이의 상보성 정도는 100%, 95%, 90%, 85%, 80% 또는 75%일 수 있다.
유전학적 대립형질 또는 유전 표지에 "특이적"인, 탐침자 및 프라이머를 비롯한 올리고누클레오티드는 유전자의 다형성의 영역에 결합하거나, 유전자의 다형성의 영역에 인접하여 결합한다. 증폭을 위한 프라이머로서 사용되고자 하는 올리고누클레오티드의 경우, 프라이머는, 이들이 다형성의 영역을 포함하는 폴리누클레오티드를 생산하는데 사용되기에 충분히 밀접하다면 인접해서 존재한다. 하나의 실시태양에서, 올리고누클레오티드는, 이들이 다형성으로부터 약 1 내지 2 kb 이내로, 예를 들어 1 kb 미만으로 결합한다면 인접해서 존재한다. 특이적 올리고누클레오티드는 서열에 하이브리드화할 수 있고, 적합한 조건하에 단일 누클레오티드와 상이한 서열에 결합하지 않을 것이다.
본 발명의 올리고누클레오티드는, 탐침자로서 사용되든지 프라이머로서 사용되든지 상관없이, 검출가능하게 표지화될 수 있다. 표지는 직접적으로(예를 들면 형광 표지의 경우), 또는 간접적으로 검출될 수 있다. 간접적 검출로는 당분야의 숙련가에게 공지된 임의의 검출 방법이 포함될 수 있고, 예컨대 비오틴-아비딘(biotin-avidin) 상호작용, 항체 결합 등이 있다. 형광 표지화된 올리고누클레오티드 또한 급랭(quenching) 분자를 함유할 수 있다. 올리고누클레오티드는 표면에 결합할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 표면은 실리카 또는 유리이다. 몇몇 실시태양에서, 표면은 금속 전극이다.
탐침자는 샘플의 유전자형을 직접적으로 결정하기 위해 사용될 수 있거나, 증폭과 동시에 또는 이에 후속적으로 사용될 수 있다. 용어 "탐침자"는 천연 발생 또는 재조합 단일- 또는 이중-스트랜드 핵산 또는 화학적으로 합성된 핵산을 포함한다. 이들은 틈 번역(nick translation), 클레노브 필-인(Klenow fill-in) 반응, PCR 또는 당분야에 공지된 다른 방법에 의해 표지화될 수 있다. 본 발명의 탐침자, 이들의 제조 및/또는 표지화는 상기 샘브룩(Sambrook) 등의 문헌(1989)에 기재되어 있다. 탐침자는 본 발명의 다형성의 영역이 포함된 핵산에 선택적으로 하이브리드화하기에 적합한 임의의 길이의 폴리누클레오티드일 수 있다. 사용된 탐침자의 길이는, 부분적으로, 사용된 검정의 성질 및 이용된 하이브리드화 조건에 의존할 것이다.
표지화된 탐침자는 또한 다형성의 증폭과 함께 사용될 수 있다[홀란드(Holland) 등의 문헌 "(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280"]. 미국 특허 제5,210,015호는 PCR 동안 증폭 생성물의 실시간 측정을 제공하기 위한 형광-기반 접근법을 기재한다. 이러한 접근법은 존재하는 이중-스트랜드 DNA의 양을 지시하는 끼어들기(intercalating) 염료(예컨대 브롬화 에티듐)를 이용하거나, 이들은 형광-급랭제 쌍을 함유하는 탐침자를 사용하고[또한 "타크만(TaqMan: 등록상표)" 접근법으로 지칭됨], 여기서 탐침자는 증폭 동안 분할되어 형광 분자를 방출하며, 이러한 분자의 농도는 존재하는 이중-스트랜드 DNA의 양에 비례한다. 증폭 동안, 탐침자는 표적 서열로 하이브리드화될 경우 폴리머라아제의 누클레아제 활성에 의해 소화되어 형광 분자가 급랭제 분자로부터 분리되도록 하고, 이로써 리포터 분자로부터 형광이 나타나게 된다. 타크만(등록상표) 접근법은 다형성이 함유된 표적 폴리누클레오티드의 영역에 특이적으로 어니일링(annealing)되는 리포터 분자-급랭제 분자 쌍을 함유하는 탐침자를 사용한다.
탐침자는 "유전자 칩"으로서 사용하기 위한 표면에 고착될 수 있다. 이러한 유전자 칩은 당분야의 숙련가에게 공지된 다수의 기법에 의해 유전학적 변형을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 기법에서, 올리고누클레오티드는, 예컨대 미국 특허 제6,025,136호 및 제6,018,041호에 개략화된 하이브리드화 접근법에 의한 서열분석에 의해 DNA 서열을 결정하기 위한 유전자 칩 상에 배열된다. 본 발명의 탐침자는 또한 유전적 서열의 형광 검출을 위해 사용될 수 있다. 이러한 기법은, 예를 들면 미국 특허에 기재되어 있다. 본 발명의 탐침자는 또한 유전적 서열의 형광 검출을 위해 사용될 수 있다. 이러한 기법은, 예를 들면 미국 특허 제5,968,740호 및 제5,858,659호에 기재되어 있다. 탐침자는 또한 예컨대 미국 특허 제5,952,172호 및 켈리(Kelley, S. O.) 등의 문헌 [(1999) Nucl. Acids Res. 27:4830-4837]에 기재된 핵산 서열의 전기화학적 검출을 위한 전극 표면에 고착될 수 있다. 본 발명의 SNP를 검출하기 위한 하나 이상의 탐침자(표 2, 3, 4, 5 또는 10, 특별히 표 4)는 칩에 고착될 수 있고, HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 대한 반응을 예측하기 위해 사용되는 그러한 장치 및 칩 상에 고착되고, 심혈관계 질환을 앓는 개별체에 대해 효과적인 치료를 선택한다. 본 발명의 SNP를 검출하기 위한 탐침자가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 대한 반응을 예측하는 것 이외의 용도를 위한 다양한 다른 탐침자와 함께 칩 상에 포함될 수 있음이 가능할 것이다.
추가적으로, 탐침자 또는 프라이머로서 사용되는 합성 올리고누클레오티드는 더욱 안정하도록 변형될 수 있다. 변형된 예시적인 핵산 분자는 DNA의 변화되지 않는 연결기, 예컨대 포스포아미데이트, 포스포티오에이트 및 메틸포스포네이트 유사체를 포함한다(또한 미국 특허 제5,176,996호; 제5,264,564호 및 제5,256,775호 참조). 본 발명의 프라이머 및 탐침자는, 예를 들면, 표지화 메틸화, 누클레오티드 간의 변형, 예컨대 펜던트 작용부분(pendent moiety)(예를 들어, 폴리펩티드), 삽입제[예를 들어, 아크리딘, 소랄렌(psoralen)], 킬레이트제, 알킬화제, 및 변형된 연결기[예를 들어, 알파 아노머(anomeric) 핵산]를 포함할 수 있다. 누클레오티드 주쇄에서 포스페이트 연결을 치환하는 펩티드 연결을 비롯한, 수소 결합 및 다른 화학적 상호작용에 의해 지정된 서열에 결합하는 능력에 있어서 누클레오티드 산 분자를 모방하는 합성 분자 또한 포함된다.
본 발명은 매우 엄격한 하이브리드화 조건하에 본원에 기재된 천연 발생 올리고누클레오티드, ADCY9 유전자의 유전자 표지에 하이브리드화하는 합성 올리고누클레오티드 분자, 프라이머 및 탐침자에 관한 것이다. 올리고누클레오티드는 매우 엄격한 조건하에 특이적 하이브리드화에 의해 검출되고/되거나 단리될 수 있다. "매우 엄격한 조건"은 당분야에 공지되어 있고 제1 올리고누클레오티드의 제2 올리고누클레오티드로의 특이적 하이브리드화를 허용하며, 여기서 제1 및 제2 올리고누클레오티드 사이에 고도의 상보성이 존재한다. 본원에 개시된 유전형질 분석 방법을 위해, 상보성의 이러한 정도는 80% 내지 100%, 바람직하게는 90% 내지 100%이다.
본 발명의 SNP는 또한 사전에 존재하는 데이터, 예컨대 데이터베이스에 존재하는 전체 게놈 서열 데이터로부터 검출될 수 있다. 본 발명은 CETP 저해제에 대한 환자의 반응을 예측하고 이에 따라 상기 환자를 치료하기 위해, 즉 CETP 저해제에 의한 반응자 환자를 치료하기 위해 유전자형을 결정하는 게놈 데이터를 문의(querying)하는 컴퓨터 실행된 방법을 제공한다.
유전형질 분석 방법, 치료 선택 또는 치료 방법에 사용하기 위한 샘플 핵산은 피험체의 임의의 세포 유형 또는 조직으로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 피험체의 체액, 샘플(예를 들어 혈액)은 공지된 기법에 의해 수득될 수 있다. 다르게는, 핵산 시험은 건조 샘플(예를 들어, 모발 또는 피부) 상에서 수행될 수 있다. 더욱 특별히, 유전형질 분석 방법, 치료 선택 또는 치료 방법에 사용하기 위한 샘플 핵산은 혈액 세포 유형으로부터 수득될 것이다.
본 발명은 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs2238448 또는 rs12595857에서의 ADCY9 유전자 상에 존재하는 대립형질, 또는 예컨대 도 8 및 9에 표시된, chrl6:4049365로부터 chrl6:4077178(조립체 GRCh37/hgl9)까지 스패닝된 이들 SNP와 연결 불균형된 임의의 다른 유전자 변이형을 결정하고 식별하는데 유용한 방법 및 시약에 관한 것이다. 특별히 본 발명은 또한 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs2238448, 더욱 특별히 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309 및/또는 rs12595857, 및 가장 특별히 rs11647778, 및 임의적으로 rs1967309에서 ADCY9 유전자에 존재하는 대립형질을 결정하고 식별하는데 유용한 방법 및 시약에 관한 것이다.
본원에 제시된 바와 같이, 본 발명은 또한 ADCY9 유전자에 존재하는 하나 이상의 유전 표지를 검출하는 단계를 포함하는 치료 선택 방법을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, 이 방법은 ADCY9의 다형성의 영역에 상보성인 누클레오티드 서열을 포함하는 탐침자 또는 프라이머를 사용한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 유전형질 분석 방법을 수행하기 위한 탐침자 및 프라이머를 포함하는 키트를 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 질환을 앓는 환자가 HDL-상승 제제 또는 HDL-모방 제제, 특별히 CETP 저해제/조절인자에 의한 치료로부터 이점을 얻는 증가된 경향을 갖는지의 여부를 결정하기에 유용한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 시약, 특별히 프라이머 또는 탐침자, 및 사용을 위한 지침서를 포함한다. 단지 일예로서, 본 발명은 또한 심혈관계 질환을 앓는 환자가, ADCY9 rs11647778 SNP에서의 CC 다형성 및 임의적으로 ADCY9 rs1967309 SNP에서의 AA 다형성에 특이적인 제1 올리고누클레오티드 및 제2 올리고누클레오티드를 포함하는 티오이소부티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스테르에 의한 치료로부터 이점을 얻는 증가된 경향을 갖는지의 여부를 결정하기에 유용한 키트를 제공한다.
키트는 ADCY9의 다형성의 영역에 특이적으로 하이브리드화할 수 있는 적어도 1종의 탐침자 또는 프라이머, 및 사용을 위한 지침서를 포함한다. 이 키트는 상기 기재된 핵산들중 적어도 1종을 포함할 수 있다. ADCY9의 적어도 일부를 증폭시키기에 유용한 키트는 일반적으로 2개의 프라이머를 포함하고, 이중 적어도 1개는 대립형질 변이형 서열에 하이브리드화할 수 있다. 이러한 키트는, 예를 들면, 형광 검출, 전기화학적 검출, 또는 기타 검출에 의한 유전자형의 검출에 적합하다.
본 발명의 다른 키트는 검정을 수행하기에 유용한 적어도 1개의 시약을 포함한다. 예를 들면, 이 키트는 효소를 포함할 수 있다. 다르게는 키트는 완충액 또는 임의의 다른 유용한 시약을 포함할 수 있다.
키트는 ADCY9의 다형성의 영역에서 피험체의 유전자형을 결정하기 위해 본원에 기재된 양성 대조군, 음성 대조군, 시약, 프라이머, 서열분석 표지, 탐침자 및 항체의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 실행을 예시하려는 것이고 제한하려는 것은 아니다.
본 발명은 다음의 누클레오티드 및 아미노산 서열을 지칭한다: 본원에 제공된 서열은 NCBI 데이터베이스에서 이용가능하고 www.ncbi.nlm.nih. gov/sites/entrez?db=gene으로부터 검색되며; 이들 서열은 또한 주석이 달리고 변형된 서열에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동종성 서열 및 본원에 제공된 간결한 서열의 변이형이 사용되는 기법 및 방법을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 "변이형"은 유전자 변이형이다. NCBI 데이터베이스 상에서, 호모 사피엔스(homo sapiens) 아데닐레이트 사이클라아제 타입 9(ACDY9)를 인코딩하는 누클레오티드 서열이 이용가능하다.
염색체 16 상의 호모 사피엔스 아데닐레이트 사이클라아제 타입 9(ADCY9), RefSeqGene
NCBI 기준 서열: NCBI 수납 번호 NG_011434.1
호모 사피엔스 염색체 16 게놈 콘틱(contig), GRCh37.plO 일차적 조립체(Primary Assembly)
NCBI 기준 서열: NCBI 수납 번호 NT_010393.16
"rs" 표시, 대립형질 및 상응하는 서열 번호 표시를 제공하는 호모 사피엔스 ACDY9 유전자 SNP에 대한 인트론 서열은 표 6, 7 및 8에 개시되어 있다. 다형성은 볼드체(bold)로 괄호내에 식별된다.
[표 6]
ACDY9 SNP 및 개개의 인트론 서열
[표 7]
실험을 위해 사용되는 유전형질 분석 칩[일루미나(Illumina) OMNI 2.5S)]으로부터의 기준 서열을 갖는 GWAS 연구로부터 달세트라피브에 의한 치료에 대한 반응과의 연관성의 증거(P < 0.05)를 제공하는, 염색체 16 상의 유전자 ADCY9에서의 유전자 변이형의 목록:
[표 8]
염색체 16 상의 유전자 ADCY9에서의 추가적인 유전자 변이형의 목록:
실시예 1
dal-OUTCOMES 실험(NC20971)은 급성 관상동맥 증후군(ACS)으로 인해 최근에 입원한 환자에서 CETP 저해제 달세트라피브의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 이중 맹검 무작위화된 플라시보-조절 평행 그룹, 다중심 상 III 연구였다. 과도적 분석 시점에, 연구는 15871명의 무작위화된 환자를 포함하였고, 2개의 치료 그룹에 대해 분포되었다: 플라시보(7933명의 환자) 및 달세트라피브(1 일 600 mg; 7938명의 환자). 이 연구는 플라시보 그룹과 비교하여 달세트라피브 그룹에서 일차적 효능 종점에 있어서의 사고율의 감소에 대한 어떠한 증거도 제시하지 않았다. dal-OUTCOMES 연구 세부사항은 슈바르츠(G. Schwartz) 등의 문헌[N. Engl. J. Med. 367;22, 2012]에서 찾아볼 수 있다.
급성 심근 허혈, 신규하거나 신규한 것으로 추정되는 허혈성 심전계 이상성, 또는 영상에서의 생존가능 심근의 손실의 증후를 갖는, 상승된 심장표지자를 특징으로 하는 급성 관상동맥 증후군으로 인해 입원한 후 4 내지 12 주 지난 dal-OUTCOMES 환자를 모집하였다. 상승된 심장표지자를 갖지 않는 환자는, 급성 심근 허혈의 증후에 신규하거나 신규한 것으로 추정되는 심전계 변화가 동반되고 폐색성 관상 질환의 추가적인 증거가 동반될 경우 참여할 수 있었다[슈바르츠(Schwartz GG) 등의 문헌 "Am Heart J 2009;158:896-901 e3"]. 경피적 관상 동맥 중재술과 연관된 심근 경색을 앓는 환자 또한 참여할 수 있었다. 모든 환자들은 용인될 경우 스타틴 및 식이요법에 의해 LDL 콜레스테롤 수준을 1 데시리터당 100 mg(1 리터당 2.6 밀리몰) 이하로 맞추도록 개별화된 프로그램을 수행하였다. 특정 스타틴 제제가 구체화되지 않았고, 환자들은 LDL 콜레스테롤 값에 기초하여 배제되지 않았다. 1 데시리터당 400 mg(1 리터당 4.5 밀리몰) 이상의 혈청 트리글리세라이드 수준을 갖는 환자를 배제시켰다[슈바르츠(Schwartz GG) 등의 문헌 "N Engl J Med 2012;367:2089-99"]. dal-OUTCOMES 실험에 대해 자격을 갖춘 참여자들은, 환자들이 안정화되고 계획된 혈관재형성 절차를 완료하는 것을 허용하도록, 대략 4 내지 6 주의 단일-맹검 플라시보 치료 전 단계에 진입하였다. 치료 전 단계의 종료시, 안정한 조건에서 자격을 갖춘 환자들은 급성 관상동맥 증후군에 대한 근거-기반된 의료에 더하여 600 mg의 달세트라피브 또는 플라시보로 1:1 비율로 무작위화되었다. 심혈관 사고는 독립적인 임상적 종점 위원회에 의해 판결되었다. 게놈약학 연구를 위하여, 6338명의 환자는 14개 나라에서 461개 지역에서 2008년 4월부터 2010년 7월까지 모집되었고, dal-OUTCOMES 실험의 유전학적 연구에 참가하기 위해 서면 사전동의서를 제공하였다. DNA를 전혈로부터 추출하였다. 게놈 데이터 클린업(cleanup) 이후, 5749명의 백인 환자들로부터의 샘플을 디스커버리(discovery) 전장-유전체 연관 분석 연구(GWAS)를 위해 사용하였다.
유전형질 분석
2,567,845개의 유전자 변이형을 포함하는 일루미나 인피늄 휴먼옴니(Illumina Infinium HumanOmni)2.5Exome-8vl_A 비이드칩(BeadChip)(일루미나, 캘리포니아주 샌 디에고)을 dal-OUTCOMES 연구에 대한 5749명의 백인 참가자들의 디스커버리 GWAS를 위해 사용하였다. 아데닐레이트 사이클라아제 타입 9(ADCY9) 유전자의 상류 및 하류 5개 유전자를 포함한 염색체 16 영역(CHR16: 3,400,000-4,600,000)을 IMPUTE2에 의해 귀속시켜, 99.76%의 평균 완료율로 분석을 위해 17,764개의 변이형을 제공하였다. dal-OUTCOMES에서 식별된 ADCY9 유전자에서 귀속된 단일 누클레오티드 다형성(SNP)의 확인을 위해 시쿼넘(Sequenom) 패널을 사용하였고, 디스커버리 GWAS로부터 20개의 SNP를 포함하는 dal-PLAQUE-2 연구에서 시험하였다(P 값 <0.05).
DNA를 1 ml의 전혈로부터 퀴아심포니(QiaSymphony) DNA 미디(midi) 키트 버전 1.1[퀴아겐(Qiagen), 스위스 가스틸그웨그]에 의해 추출하고, 퀀티플루오르(QuantiFluor: 상표명) dsDNA 시스템[프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨]에 의해 91.5 ng/㎕의 평균 농도 및 18.3 ㎍의 평균 수율로 정량화하였다. 97.9%의 DNA 샘플은 25 ng/㎕ 이상의 농도를 가졌다. 아가로스 겔 전기영동은 분해 징후가 없는 높은 품질의 DNA를 확인시켰다. DNA를 50 ng/㎕로 정규화시켰다.
전장-유전체 연관 분석 연구(GWAS) - 전장-유전체 유전형질 분석을 뷸리우-소시어 게놈약학 센터(Beaulieu-Saucier Pharmacogenomics Centre)(캐나다 몬트리얼)의 GLP-환경에서 200 ng의 게놈 DNA에 의해 수행하였다. 2,567,845개의 게놈 표지를 포함한 일루미나 인피늄 휴먼옴니2.5Exome-8vl_A 비이드칩(일루미나, 캘리포니아주 샌 디에고)을 사용하였고, 제조업체의 설명서에 따라 처리하였다. 이러한 칩은 엑솜 칩 컨소르티움(Exome Chip Consortium)을 통해 식별된 200,000개 이상의 엑솜(exome) 변이형을 포함한다. 남은 비이드칩 내용물은 다양한 세계적 모집단에 대해 최대한의 정보를 갖도록 고안된 1000 게놈 프로젝트(Project)로부터의 흔치 않은 SNP 및 흔한 SNP의 혼합물이다. 각각의 비이드칩을 일루미나 아이스캔 판독기(Illumina iScan Reader)에 의해 스캐닝하고 분석하였다. 스캐닝된 영상을, 겐트레인(GenTrain) 2.0 클러스터 알고리즘(cluster algorithm)을 갖는 일루미나의 게놈스튜디오(GenomeStudio) 버전 2011.1에 의해, 0.15의 노-콜(No-Call) 역치를 사용하고, 수동 클러스터 조정없이 제조업체의 일루미나 휴먼옴니25Exome-8vl_A 클러스터 파일을 사용하여 분석하였다. 유전자형 데이터 파일을 데이터가 이용가능해지도록 필적할만한 크기의 3개의 분할량으로 생산하였다.
시쿼넘 - 단일 시쿼넘 패널을 고안하고 HapMap DNA 샘플에 의해 입증하였다. 패널은 다음에 따라 선택된 ADCY9 유전자에서의 27개 SNP를 포함하였다: 디스커버리 GWAS에서의 P 값 ≤0.05(n=15), 귀속에 의한 P 값 <10-6(n=6; 전개시 1개 낙오됨), 예측된 조절 기능(n=5; 낮은 MAF로 인하여 1개 배제됨), 또는 문헌(n=4; 생산시 1개 낙오됨). 시쿼넘의 타이퍼(Typer) 4.0.22 소프트웨어와 함께 시쿼넘 매스어레이 말디-토프 시스템(MassArray Maldi-TOF System)(시쿼넘, 캘리포니아주 라 호야)을 사용하였다. 각각의 플레이트를 오토클러스터(autocluster)에 의해 무리짓고 필요에 따라 수동으로 변형시켰다. 각각의 유전형질 분석 플레이트 상에서 대조군으로서 사용된 2개의 코리엘 인스티튜트(Coriell Institute) DNA 샘플(NA11993 및 NA07357)은, 1000 게놈 및 HapMap 기준 데이터베이스에서 상응하는 SNP에 대한 예상과, 모든 플레이트 복제물에 대해 100% 일치하였고 유전자형 콜(call)의 100% 일치를 나타내었다. GWAS 및 시쿼넘 패널 둘 다에서 유전형질 분석된 17개의 SNP는 99.95%의 평균 유전자형 일치성을 제공하였고(최소: 99.41, 최대: 100.00%), 이전에 귀속된 11개의 SNP는 가장 가능성 큰 유전자형(>0.80 귀속 가능성)과 99.75(최소: 98.48, 최대: 99.96)의 평균 유전자형 일치성을 제공하였다.
게놈 품질 검사
dal-OUTCOMES 디스커버리 GWAS. 게놈스튜디오에 의해 생성된 PLINK 형식의 3개의 유전형질 분석 파일을 합치고 2진법의 PLINK 형식으로 변형시켰다. 게놈스튜디오 최종 보고 파일을 사용하여 성별 도표, LRR 및 VAF 그래픽을 생성하였다. 파이겐클린(PyGenClean)[르뮤 페레알트(Lemieux Perreault LP) 등의 문헌 "Bioinformatics 2013;29:1704-5"] 및 PLINK 버전 1.07을 품질 검사(QC) 및 유전학적 데이터 클린업 과정에 사용하였다. 유전형질 분석 실험은 DNA 샘플의 68개 플레이트로 구성되었다. 각각의 플레이트 상에는, 2개의 대조군, 4개의 사전-선택된 샘플(NA11993, NA11992, NA10860 및 NA12763)로부터 변경된 1개의 코리엘(Coriell) DNA, 및 4개의 사전-선택된 샘플로부터의 1개의 내부 DNA 대조군이 존재하였다. 코리엘 샘플의 쌍 일치성은 0.999807 내지 0.999958의 범위였다. 4개의 내부 대조군의 쌍 일치성은 0.99976 내지 0.99995였다. 1000 게놈 데이터로부터의 예측에 대하여 코리엘 유전자를 비교한 결과 0.996028 내지 0.997783 범위의 일치성을 제공하였다.
상세한 유전학적 데이터 클린업 단계는 표 9에 제시된다. 2중의 SNP를 일치성, 완료율, 대립형질 콜 및 MAF에 대해 평가하였다. 상이한 대립형질 콜 또는 상이한 MAF를 갖는 SNP가 보유되었다. 동일한 SNP 및 일치하는 SNP를 병합하였다. 샘플 및 SNP에 대한 유전형질 분석 완료율은 98%로 설정되었다. 유전형질 분석 플레이트 바이어스(bias)(DNA 샘플을 희석시키기 위해 사용된 96 웰 플레이트에 기초함)를 갖는 SNP는 플래깅(flagging)되지만, 유전학적 가계특성의 효과가 배제될 수 없으므로 제거되지 않았다. 쌍 동일성-상태(IBD: identity-by-state)를 사용하여 가까운 가계도를 검토하였다. 관련된 쌍들중 하나의 쌍-구성원을 제외한 모두 및 샘플 이중물(iBS2*비율 > 0.80)이 플래깅되고, 상관되지 않은 SNP(r2 < 0.1)의 선택에 근거하여 이를 제거하였다. 쌍 IBS 매트릭스를 거리 미터법(distance metric)으로서 사용하여 샘플 및 샘플 이상치 사이의 모호한 관련성을 다차원 척도법(MDS)에 의해 식별하였다. HapMap CEU, JPT-CHB, 및 YRI 데이터의 유전자형을 포함하여, 각각의 피험체의 처음의 2개의 MDS 구성요소를 도표화하였다(설립자 개별체만 유지함). 주요 백인 무리로부터의 이상치는 k-최근접 이웃법(k-nearest neighbour)에 의해 플래깅되어 제거되었다(도 5). 스크리(scree) 도표 및 누적 설명된 분산을 아이겐소프트 스위트(EIGENSOFT suite)(버전 3.0)의 스마트프카(smartpca) 프로그램에 의해 컴퓨터처리하였다. 선택사항은 0(작동 중지)의 이상치 제거 반복의 최대 수(numoutlieriter) 및 NO.에 해당하는 정규화 공식(altnormstyle)이었다[프라이스(Price AL)의 문헌 "Nat Genet 2006;38:904-9"] (도 6).
귀속
ADCY9의 상류 및 하류 5개 유전자를 포함한 염색체 16 영역(CHR16: 3,401,847-4,598,558; NCBI 빌드 GRCh37)을, 1096개의 유전형질 분석된 SNP 및 5749개의 dal-OUTCOMES 백인 샘플에 의해 리눅스(Linux) 상에서 프로그램 IMPUTE2(버전 2.3.0) 및 GTOOL(버전 0.7.0)을 사용하여 귀속시켰다[호위에(Howie BN) 등의 문헌 "PLoS Genet 2009;5:el000529"]. 비-A/T 및 C/G SNP를 위치에 따라 자동으로 플리핑(flipping)시킴으로써 스트랜드 정렬을 해결하였다. 모호한 A/T 및 C/G SNP를 오류로 고려하고 귀속시켰다. Impute2 기준 패키지 ALL_1000G_phase1integrated_v3_chrl6_impute를 귀속에 사용하였다. 본 발명자들은 개체 당 유전자형 당 귀속된 유전자형 가능성에 대해 0.80의 컷-오프(cut-off) 및 98% 이상의 완료율을 사용하였다. 99.76%의 평균 완료율로 분석을 위해 17,764개의 변이형이 유지되었다.
분석된 1,223,798개의 흔한 SNP중, 전장-유전체 유의성을 갖는 단일 영역은 달세트라피브 그룹에서 콕스 비례 위험 모델링에 의해 심혈관 사고와 연관되는 것으로 밝혀져서, 염색체 16 상의 ADCY9 유전자에서의 SNP를 식별하였다: rs1967309(P=2.41x10-8)(도 1A). 이러한 위치에서의 유전자 변이형은 0.41의 소수의 대립형질 빈도를 갖고, 하나의 대립형질(A)의 추가적인 유전학적 영향은 달세트라피브 그룹에서의 심혈관 사고에 대해 HR=0.65(95%CI 0.56, 0.76)를 갖는다(표 12a). rs1967309와 연결 불균형이고 연관성에 대한 더 낮지만 지지하는 증거를 제공하는 이웃한 SNP는 공통의 재조합 블럭내에 위치되었다(도 1B). 이러한 영역에서의 귀속은 ADCY9 유전자에서 9개의 추가적인 SNP를 P<10-5로 식별하였고, P<10-6으로의 6개를 포함한다(도 10). 36,268개 SKAT 유전자 집합에서 분석된 835,255개의 흔치 않은 SNP중 어느 것도 후속 조치에 대한 유의성 역치를 통과하지 못하였다.
단독으로 플라시보 그룹에서 rs1967309에 대한 유전학적 효과는 검출되지 않았다(콕스 비례-위험, HR=0.92; P=0.25)(표 12b). 유전자-치료 그룹 상호작용 항은 통계적인 상호작용을 지시하였다(P=0.0014; 베타: -0.340). 달세트라피브 그룹에서의 유전자형에 의한 계층화는, rs1967309에서의 소수의 대립형질에 대한 동종접합체(AA) 및 이종접합체(AG)가 기준 GG 동종접합체와 비교할 경우 심혈관 사고에 대해 각각 HR=0.40(95%CI 0.28, 0.57) 및 HR=0.68(95%CI 0.55, 0.84)을 가짐을 보여주었다(도 3). rs1967309(n=961)에서 동종접합성 유전자형 AA을 갖는 환자만을 고려한 경우, 플라시보와 비교하여 달세트라피브에 의해 관상 심장 질환 사망, 심폐소생된 심장 정지, 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 허혈성 뇌졸중, 불안정한 협심증 또는 예상치못한 관상 혈관재형성에 대한 사전-특정화된 복합 종점에서 39%의 감소가 있었다(HR=0.61; 95%CI 0.41, 0.92). 유사한 결과는 관상 혈관재형성이 일차적 종점으로부터 제거된 경우 관찰되었다(HR=0.60; 95%CI 0.35, 1.02). rs1967309(n=1984)에서 동종접합성 유전자형 GG를 갖는 환자만을 고려한 경우, 달세트라피브 대 플라시보에 의한 치료에 있어서 심혈관 사고가 27% 증가하였다(HR=1.27; 95%CI 1.02, 1.58). 이종접합성 운반체는 중간 반응을 가졌다(n=2796; HR=0.94; 95%CI 0.77, 1.16). 결과를 시쿼넘 기술을 사용하여 ADCY9 유전자에서 27개의 SNP를 유전형질 분석함으로써 확인하였다(표 10).
총 8가지의 다형성(유전형질 분석되거나 귀속됨)은 dal OUTCOMES 실험의 게놈약학 연구로부터 5749명 환자의 디스커버리 코호트에서 10-6 미만의 P값으로, 관상 심장 질환 사망, 심폐소생된 심장 정지, 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 허혈성 뇌졸중, 허혈 또는 관상 혈관재형성의 객관적 증거를 갖는 불안정한 협심증의 사전-특정화된 일차적 복합 종점과 연관된다. 이러한 디스커버리 전장-유전체 분석에서, ADCY9 유전자에서 이들 8가지의 SNP중 2가지는 5x10-8 미만의 P-값으로 연관된다. 다형성의 누클레오티드 rs1967309의 경우, AA 유전자형(소수의, 또는 덜 흔한 대립형질)을 갖는 환자는 플라시보와 비교하여 달세트라피브로 치료될 경우 심혈관 사고가 39% 감소되는 이점을 얻는 반면, GG 유전자형(주요 대립형질)은 27% 증가된 위험에 노출되었다. AG 유전자형을 갖는 이종접합성 환자는 중간 반응을 나타내었다. 이들 결과는 단지 달세트라피브에 의해서만 관찰되었고, 플라시보 그룹에서는 관찰되지 않았으며, 임상적 사고와 연관되어 다형성 및 연구 그룹(달세트라피브 대 플라시보) 사이에서 통계적 상호작용이 존재하였고, 이에 따라 ADCY9 유전자와의 연결성이 강화되었다. 위험비는 관상 혈관재형성이 분석에서 제거될 경우 유사하였고, 이는 전세계적 dal-OUTCOMES 실험의 일차적 복합 종점(관상 심장 질환, 심폐소생된 심장 정지, 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 허혈성 뇌졸중 또는 불안정한 협심증)과의 직접적인 비교를 제공하였다. 모든 8가지 다형성은 강하게 연결 불균형이었고(r2>0.77), 이는 ADCY9 유전자의 이러한 영역이 달세트라피브에 대한 임상적 반응을 결정한다는 공준을 공고히 한다.
혈장 지질
rs1967309 SNP의 유전자형은 dal-OUTCOMES에서 달세트라피브에 의해 유도되는 지질에서의 시간에 대한 변화와 유의적으로 연관되었다. 일변량 통계학을 사용하여, 유전자형은 1 개월째 총 콜레스테롤의 변화와 연관되었고(P=0.0001; 성별 및 유전학적 가계특성에 대해 조절된 경우 P=0.004): GG 유전자형 운반체는 AG(12.9±30.3) 및 AA(13.8±24.0) 운반체와 비교하여 더 작은 증가(10.0±23.3 mg/dl)를 나타내었다. 이러한 효과는 플라시보 그룹에서 관찰되지 않았다. 유사한 결과는 달세트라피브 치료 1 개월 후에 LDL-콜레스테롤에서의 변화에 대해 관찰되었다: 변화는 rs1967309의 GG, AG 및 AA 유전자형 운반체에서 각각 -2.0±20.0, -1.0±20.0 및 +0.6±21.0 mg/dl였다(P=0.003 일변량; 조정된 P=0.006). 달세트라피브 치료 기간 동안, GG 운반체는 전체적으로 약간 더 낮은 LDL-콜레스테롤 수준을 가졌다(조정된 P=0.048; 반복된 측정값 분석, 도 4).
[표 9]
[표 10]
ADCY9 유전자에서 심혈관 사고와 연관되는 것으로 식별된 SNP의 유전자형에 의해 계층화된 달세트라피브 치료 그룹 대 플라시보 그룹에서의 사고(CHD 사망, MI, ACS로 인한 입원, 심폐소생된 심장 정지, 아테롬성혈전성 뇌졸중 또는 예상치못한 관상 혈관재형성의 최초 발생) 시간에 대한 위험비(HR). 시쿼넘에 의해 유전형질 분석된 dal-OUTCOMES 연구 모집단의 5686명의 환자에서 유전형질 분석된 20개의 유효 SNP에 대한 유전자형에 의해 계층화된 달세트라피브 대 플라시보의 치료 효과[MAF(소수의 대립형질 빈도) 및 r2를 모든 이용가능한 개별체(n= 5686)에 대해 평가하였다: NR=비-반응성; PR= 부분적 반응성; R=반응성)].
[표 11]
dal-OUTCOMES 연구로부터의 5686명에 근거한 모든 SNP 사이의 r2 값
[표 12]
dal-OUTCOMES 디스커버리 전장-유전체 연관 분석 연구(GWAS)에서 P<5x10-8을 갖는 결과
실시예 2
dal-PLAQUE-2 연구[타르디프(Tardif JC) 등의 문헌 "Circulation Cardiovascular imaging 2011;4:319-33"]는, B-방식 초음파검사로 평가될 경우, 총경동맥의 멀리 있는 벽에서 관상 동맥 질환의 증거 및 적어도 0.65 mm의 경동맥 내중막 두께를 갖는 환자에서 아테롬성경화성 질환 진행에 대한 달세트라피브의 효과를 평가하기 위해 고안된, 상 3b 다중심, 이중 맹검 무작위화된 플라시보-조절 평행 그룹 실험이었다. 총 931명의 환자는 무작위화되어 달세트라피브 600 mg을 매일, 또는 부합되는 플라시보를 24개월의 의도된 치료 기간 동안 공급받았다. 그러나, 이 실험은 dal-OUTCOMES의 종결과 동반하여 조기에 종결되었다(후자는 무익하다는 판단에 기인함). 환자들은 이들이 12 개월째 후속적인 경동맥 영상촬영으로 복귀될 때까지 연구 투약을 지속하였다. 기선, 6 개월 및 12 개월에서의 경동맥 B-방식 초음파 기록을 몬트리얼 심장 연구소(Montreal Heart Institute)의 핵심 연구실에서 중심적으로 분석하였다. 내중막 두께(IMT: Intima-media thickness)를 총경동맥의 멀리 있는 벽 상에서 분석하였다. 총경동맥의 10 mm 길이의 분절을, 일련의 검사에서 자동화된 테두리 검출 소프트웨어[경동맥 분석기, 메디칼 이미징 어플리케이션스(Medical Imaging Applications), 아이오아주 코랄빌]를 사용하여 분석하였다. dal-PLAQUE-2 실험에서 유전학적 연구에 동의한 411명의 참가자들중, 386명은 기선, 6 개월 및 12 개월에서 영상촬영을 측정하였다(달세트라피브 및 플라시보 그룹에서 각각 194명 및 192명). DNA를 전혈에서 추출하였다. 연구 프로토콜은 관련된 임상연구 심의 위원회(institutional review board) 또는 윤리 위원회에 의해 승인되었고, 모든 인간 참가자들은 서면 사전 동의서를 제공하였다.
dal-PLAQUE-2 실험에서의 경동맥 영상촬영 검사에 대한 중심 분석
모든 획득된 경동맥 초음파 기록을 몬트리얼 심장 연구소의 핵심 실험실에서 의사의 감독하에 숙련된 기술자에 의해 분석하였다. 영상은 연구 치료에 무작위로 할당되기 이전에 품질 및 적격성에 대한 포함 및 배제 기준을 충족할 필요가 있었다. 경동맥 내중막 두께 분석을 위한 방법은 기선 및 후속 연구에 대한 나란한 검토를 포함하였다.
가능한 가장 긴 분절 상에서 혈액과 혈관 구조물 사이의 계면을 보기 위해 동맥 영상의 수평적 디스플레이에 의해, 경동맥 벽 분절을 초음파 비임에 수직으로 종방향으로 평가하였다. 총경동맥의 단부의 위치표시를, 기선 및 후속 연구에서 분절의 비교 길이를 재배치하고 분석하는데 있어서 랜드마크(landmark)로서 사용하였다. 내중막 두께를 좌 우 총경동맥의 멀리 있는 벽 상에서 분석하여 측정에 대한 변동성을 감소시켰다. 좌 우 총경동맥의 내중막 두께의 평균을 사용하였다. 총경동맥의 10 mm 길이의 부합된 분절을, 경동맥 분기부(bifurcation)의 5 mm 근위부에서 출발하여, 일련의 검사로 분석하였다(기선, 6 개월 및 12 개월). 테두리 검출 소프트웨어 경동맥 분석기(메디칼 이미징 어플리케이션스 LLC, 아이오아주 코랄빌)를 사용하여 자동화된 선택사항으로 내중막 두께를 분석하였다. 2세트의 경동맥 경계를 식별하였다: 우선, 중막-외막 경계를 결정하고 판독기로 확인하였다. 필요할 경우, 이들의 위치를 정확한 위치로 반-자동적으로 변형시켰다. 이들 경계가 인정될 경우, 지침용으로 중막-외막 경계를 사용하여 내강-내막 경계를 자동적으로 검출하였다. 판독을 위해 내중막 두께의 순환식 서열로부터의 프레임을 선택하고, 필요할 경우 불량한 품질 이상치 프레임을 분석에서 제거하였다.
시쿼넘에 의한 유전형질 분석을 위해 선택된 27개의 SNP중, ADCY9 유전자에서 20개의 SNP는 디스커버리 코호트에서 P<0.05를 가졌다. 본 발명자들은 달세트라피브 그룹(n=194)에서 6 및 12 개월의 치료 이후 수득된 영상 데이터에 근거함으로써 연관성에 대한 지지 증거를 수득하기 위해, dal-PLAQUE-2 실험에서 이들 SNP와의 연관성을 시험하였다. 20개 SNP중 10개는 dal-PLAQUE-2에서 IMT 측정과의 연관성을 제공하였다(P<0.05, 표 13). 명백히, 표지 rs2238448(이는 rs1967309와 연결 불균형임(r2=0.80))은 dal-PLAQUE-2에서 IMT와 연관되었고(P=0.009) dal-OUTCOMES에서 사고와 연관되었다(P=8.88xl0-8; HR=0.67, 95% CI 0.58, 0.78). 달세트라피브로 12 개월 치료한 후, IMT에서의 변화는 rs2238448에서 소수의 대립형질(TT)의 동종접합체 운반체의 경우 -0.027±0.079 mm이었고, 이종접합체의 경우 0.000±0.048 mm이었으며, 흔한 대립형질(CC)의 동종접합체 운반체의 경우 +0.009±0.038 mm였다(P=0.009). 이러한 효과는 6 개월에 나타났다. 모든 20개의 SNP는 dal-OUTCOMES 실험에서 감소된 심혈관 위험을 보여준 유전자형 군과 일치하여 IMT에서의 감소를 나타내었다(표 13). 유전형질 분석된 SNP중 어느 것도 플라시보 그룹에서는 연관성을 보이지 않았다(모두 P>0.05). 아마도 작은 샘플 크기에 기인하여, 단지 rs2531967의 유전자-치료 상호작용 항이 dal-PLAQUE-2에서 유의성에 도달하였다(P=0.024). SNP rs1967309는 dal-PLAQUE-2에서 유의성에 도달하지 않았지만(P=0.114), IMT의 감소는 rs2238448에서와 유사한 크기였고, dal-OUTCOMES에서의 결과와 일치하였다. 달세트라피브로 12 개월 치료한 후, IMT의 변화는 rs1967309에서 AA 동종접합체의 경우 -0.021±0.083 mm였고, 이종접합체의 경우 -0.001±0.048 mm였으며, GG 동종접합체의 경우 +0.005±0.042 mm였다.
[표 13]
달세트라피브 치료 6 개월 및 12 개월 후의 경동맥 내중막 두께의 기선으로부터의 변화(dal-OUTCOMES에서 P<0.05를 갖는 20개의 SNP는 dal-PLAQUE-2 연구에 대한 결과를 갖는 것으로 보여짐)
실시예
1 및 2 둘 다에 대한 통계적 분석
전장-유전체 연관 분석 시험을 JMP 게노믹스(Genomics) 소프트웨어 버전 6.1을 사용하여 수행하였다. 유의적인 결과가 SAS 소프트웨어(v. 9.3)[에스에이에스 인스티튜트 인크.(SAS Institute Inc.), 미국 노쓰 캐롤라이나주 카리]에서 입증되었다. 1-도의 자유 부가적인 유전학적 시험을 사용하였고, 여기서 유전자형은 소수의 대립형질의 총 수에 따라 0, 1 또는 2로서 암호화되었다. 공변량의 존재하에, 부가적인 유전학적 시험에 대한 P 값은 하기 식을 만족하도록 공변량에 대해 조정되었다;
여기서 r은 사고 가능성이고, 부가적인 유전학적 시험하에 널(null)(H0)은 b1=0이다. 콕스 비례 위험 회귀 모델에 의해 치료 및 플라시보 그룹 샘플 둘 다를 사용하여 다음에 따라 유전자-치료 상호작용에 대해 시험하였다: log(사고율) ∼ 유전자형 + 치료 그룹 + 유전자형 * 치료 그룹 + 성별 + 주요 구성요소. GWAS 디스커버리 모델은 성별 및 유전학적 가계특성에 대한 5가지 주요 구성요소에 대한 조정을 포함하였다. 두 치료 그룹으로부터의 샘플을 사용하여 MAF를 계산하였다. 1로 설정된 매개변수 α1 및 25로 설정된 매개변수 α2를 갖고 공변량을 포함하는 베타-가중 함수를 사용하는 서열 커넬 연관 분석 시험(SKAT: sequence kernel association test)[우(Wu MC) 등의 문헌 "Am J Hum Genet 2011;89:82-93"]에 의해 흔치 않은 변이형(MAF<0.05)을 유전자내에서 함께 분석하였다. 2가지 유전자 사이에 위치된 변이형을 별개의 세트로서 분석하였다.
dal-PLAQUE-2 모집단의 경우, 반복된 측정값 분석을 위한 혼합된 회귀 모델을 SAS 소프트웨어에서 시험하였다. dal-PLAQUE-2 시험된 종점은, 공변량으로서 기선 측정값을 사용하여, 6 개월 및 12 개월 방문시 총경동맥의 IMT 측정값의 평균이었다. 시쿼넘 패널 상에서 유전형질 분석된 27개의 SNP의 다중 시험에 대한 유의성 역치의 조정은, 선택된 SNP의 매우 상관된 성질에 기인하여 수행되지 않았다. 기준으로서, dal-OUTCOMES 모집단 샘플을 사용하여 가오(Gao) 등의 문헌[Genet Epidemiol 2008;32:361-9]의 방법에 의해 독립적인 시험들의 수(Meff)를 Meff=8로 추정하였다.
연결 불균형 도표(도 8 및 9)의 경우, 하플로뷰(Haploview)(버전 4.2)[바레트(Barrett JC) 등의 문헌 "Bioinformatics 2005;21:263-5"]를 사용하여 연결 불균형 r2 값을 페어와이즈 매트릭스(pair-wise matrix) 도표로 표시하였고, D'값을 컬러 히트(colour heat) 도표로 표시하였다. [0.70, 0.98]로 설정된 신뢰 구간 방법, 0.9의 강한 재조합에 대한 상위 신뢰 최대값, 및 ≥ 0.95의 정보 비교에서의 강한 LD의 분율을 사용하여 연결 불균형의 블럭을 작성하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> F. Hoffman-la Roche AG
<120> Genetic Markers for Predicting Responsiveness to Therapy
with HDL-raising or HDL Mimicking Agent
<130> 32221
<140> PCT/EP2015/067098
<141> 2015-07-27
<150> EP 14179048.5
<151> 2014-07-30
<160> 21
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 121
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> y
<222> (61)..(61)
<223> y=A/G
<400> 1
ttcatgcacc cagcagacta aatgtttact gagtacttac cgaaggttag gatctgggct 60
yagggttgaa agaaataaat aggttaaaaa agaaaaaaag ccacctaggt gactttcact 120
c 121
<210> 2
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
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<223> Y=A/G
<400> 2
cattgatttt aaacctcaac aacagcyatg tcttttatca gcttaatttt ac 52
<210> 3
<211> 121
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> y
<222> (61)..(61)
<223> y=A/G
<400> 3
cctgtgtgga gcccattacc tgaagagggg ccaagaggac aagcaggtat gactatggtc 60
yggcgtgcca agtcccagga caaggaagga cgggtgctcc aggaagcaca ggagggggca 120
t 121
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<211> 121
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> y
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<223> Y=T/C
<400> 4
taccggatgg cagtgagcag ggaggctcac ctggatcatt tggtgaaggt ggcatctgcc 60
yggtttgtcc actgtgaagt tcctattcct accccgcccc ccacctttct tttttgagat 120
g 121
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> y
<222> (61)..(61)
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acttaactat ttgttgggtg aatatagaaa tgaatgaatg aatggatgga tgagcagata 60
yatcaagaag ttaattcaca aattaaagcc cattatgaaa ctaaagtaga ggctgggcgc 120
g 121
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> y
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<223> y=A/G
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acccgtgaac aagtcgggcc cccatccacg caatatctgc agtctcgact gtatgatctc 60
ytcctttgca gccacactgt gaggcagcaa tgatcattcc gcagacggcc acagactcca 120
g 121
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<223> Y=T/C
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gacgacaccc agcacaccca gcacacccag cacaccagcg aacagcccac caggtgctat 60
ygctgtcatt catttgctca ttcgctcgtt catgcaccca gcagactaaa tgtttactga 120
g 121
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
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aaaacagtgc tccaaaggca aagaaatagc aaagacagaa gtaaggcact taactatttg 60
ytgggtgaat atagaaatga atgaatgaat ggatggatga gcagatacat caagaagtta 120
a 121
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<213> Homo sapiens
<220>
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<223> Y=T/C
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ggcagctatg taggaagcag tgaagatcca catccttcct tattggtgaa aggaatgaat 60
yggaaacaga aagttctttt ttacctttat taaataaacg tgaagtcata agaactacta 120
a 121
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<223> Y=T/C
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agactttgtc tcaaaaaaga aaaaaaaaaa aaaagaagtc ccaaataata aaatatgaga 60
yggatttatg gaagaaagtg aaagaaacaa agggtaggca ccttgcctgt ttaatttgat 120
c 121
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tggatggatg agcagataca tcaagaagtt aattcacaaa ttaaagccca ttatgaaact 60
yaagtagagg ctgggcgcgg tggatcacgc ctataatccc agcactttgg gaggtcaagg 120
c 121
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ygtaaacagg gacatccgaa aaagggaaag acggtgcttg tcctgagaac agctgtgaat 120
g 121
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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a 121
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<220>
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tgtaaccaag taaccaatgg taaacctcta cagggtatta aggctccaga aaattctcta 60
ytcagccact tgctcctgct cgagcctgct cccactccgt ggagtgtact ttcatttcag 120
t 121
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<221> y
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<213> Homo sapiens
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<222> (27)..(27)
<223> y=c/t
<400> 19
tgtccaacta tttctttctt tcttttytga gatgggggtc tcactgtgtt gg 52
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> X = C/T
<400> 20
ttaacctatt tatttctttc aaccctyagc ccagatccta accttcggta ag 52
<210> 21
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> Y=C/G
<400> 21
ggacctgcct ggtgctttct cagagyagac tgaggtttgg ggtttgcgga a 51
Claims (68)
- 달세트라피브(dalcetrapib)를 포함하는 약제로서, rs11647778에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 것으로 식별된 피험체에서 심혈관계 질환을 치료하거나 예방하기 위한 것이되, rs11647778에서 증진된 반응 유전자형이 rs11647778/CC 또는 rs11647778/CG인, 약제.
- 제1항에 있어서,
rs11647778에서 증진된 반응 유전자형이 rs11647778/CC인, 약제. - 제1항에 있어서,
피험체가 피험체의 ADCY9 유전자에서의 하나 이상의 자리에서 추가적인 증진된 반응 유전자형을 갖되, 추가적인 증진된 반응 유전자형이 rs1967309/AG, rs1967309/AA, rs2531971/AC, rs2531971/AA, rs2238448/CT, rs2238448/TT, rs12599911/GT, rs12599911/GG, rs12595857/AG, rs12595857/GG, rs12920508/CG, rs12920508/GG, rs11647828/CT, rs11647828/CC, rs2239310/AG, rs2239310/GG, rs8049452/CT, rs8049452/CC, rs12935810/GG, rs111590482/CT, rs111590482/CC, rs74702385/CT, rs74702385/TT, rs8061182/CT, rs8061182/TT, rs17136707/CT, rs17136707/CC, rs4786454/AG, rs4786454/AA, rs2531967/AG, rs2531967/AA, rs2283497/GT, rs2283497/TT, rs3730119/AG, rs3730119/AA, rs13337675/AG 및 rs13337675/GG 중 하나 이상인, 약제. - 제3항에 있어서,
추가적인 증진된 반응 유전자형이 rs1967309/AA, rs2531971/AA, rs2238448/TT, rs12599911/GG, rs12595857/GG, rs12920508/GG, rs11647828/CC, rs2239310/GG, rs8049452/CC, rs12935810/GG, rs111590482/CT, rs111590482/CC, rs74702385/CT, rs74702385/TT, rs8061182/TT, rs17136707/CC, rs4786454/AA, rs2531967/AA, rs2283497/TT 및 rs3730119/AA 중 하나 이상인, 약제. - 제3항에 있어서,
추가적인 증진된 반응 유전자형이 rs1967309/AA인, 약제. - 제3항에 있어서,
추가적인 증진된 반응 유전자형이 rs2238448/TT인, 약제. - 제3항에 있어서,
피험체가 추가적인 증진된 반응 유전자형 rs2238448/TT 및 rs1967309/AA를 갖는, 약제. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
달세트라피브의 투약량이 1 일당 100 mg 내지 1800 mg인, 약제. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
달세트라피브의 투약량이 1 일당 300 mg 내지 900 mg인, 약제. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
달세트라피브의 투약량이 1 일당 600 mg인, 약제. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
심혈관계 질환이 아테롬성경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지질단백질과잉혈증, 저알파지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 심혈관 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 고지질혈증, 고리포단백혈증, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 또는 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증인, 약제. - 달세트라피브를 포함하는 약제로서, rs11647778에서 증진된 반응 유전자형을 갖는 것으로 식별된 피험체에서 심혈관 사고의 위험을 감소시키기 위한 것이되, rs11647778에서 증진된 반응 유전자형이 rs11647778/CC 또는 rs11647778/CG인, 약제.
- 제12항에 있어서,
rs11647778에서 증진된 반응 유전자형이 rs11647778/CC인, 약제. - 제12항에 있어서,
피험체가 피험체의 ADCY9 유전자에서의 하나 이상의 자리에서 추가적인 증진된 반응 유전자형을 갖되, 추가적인 증진된 반응 유전자형이 rs1967309/AG, rs1967309/AA, rs2531971/AC, rs2531971/AA, rs2238448/CT, rs2238448/TT, rs12599911/GT, rs12599911/GG, rs12595857/AG, rs12595857/GG, rs12920508/CG, rs12920508/GG, rs11647828/CT, rs11647828/CC, rs2239310/AG, rs2239310/GG, rs8049452/CT, rs8049452/CC, rs12935810/GG, rs111590482/CT, rs111590482/CC, rs74702385/CT, rs74702385/TT, rs8061182/CT, rs8061182/TT, rs17136707/CT, rs17136707/CC, rs4786454/AG, rs4786454/AA, rs2531967/AG, rs2531967/AA, rs2283497/GT, rs2283497/TT, rs3730119/AG, rs3730119/AA, rs13337675/AG 및 rs13337675/GG 중 하나 이상인, 약제. - 제14항에 있어서,
추가적인 증진된 반응 유전자형이 rs1967309/AA, rs2531971/AA, rs2238448/TT, rs12599911/GG, rs12595857/GG, rs12920508/GG, rs11647828/CC, rs2239310/GG, rs8049452/CC, rs12935810/GG, rs111590482/CT, rs111590482/CC, rs74702385/CT, rs74702385/TT, rs8061182/TT, rs17136707/CC, rs4786454/AA, rs2531967/AA, rs2283497/TT 및 rs3730119/AA 중 하나 이상인, 약제. - 제14항에 있어서,
추가적인 증진된 반응 유전자형이 rs1967309/AA인, 약제. - 제14항에 있어서,
추가적인 증진된 반응 유전자형이 rs2238448/TT인, 약제. - 제14항에 있어서,
피험체가 추가적인 증진된 반응 유전자형 rs2238448/TT 및 rs1967309/AA를 갖는, 약제. - 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
달세트라피브의 투약량이 1 일당 100 mg 내지 1800 mg인, 약제. - 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
달세트라피브의 투약량이 1 일당 300 mg 내지 900 mg인, 약제. - 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
달세트라피브의 투약량이 1 일당 600 mg인, 약제. - 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
심혈관 사고가 관상 심장 질환 사망, 심폐소생된 심장 정지, 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 허혈성 뇌졸중, 불안정한 협심증 또는 예상치못한 관상 혈관재형성인, 약제. - 삭제
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