KR102427941B1

KR102427941B1 - 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제

Info

Publication number: KR102427941B1
Application number: KR1020210105227A
Authority: KR
Inventors: 김영환; 김배영; 이은경; 조재민; 오준교; 남대식
Original assignee: (주)휴온스
Priority date: 2019-12-11
Filing date: 2021-08-10
Publication date: 2022-08-02
Anticipated expiration: 2039-12-11
Also published as: KR20210101193A; KR20210073905A

Abstract

본 발명은 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하고, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부이며, pH가 6.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 안정성이 개선된 주사용 제제에 관한 것이다.

Description

이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제{INJECTABLE FORMULATION WITH ENHANCED STABILITY CONTAINING IBUPROFEN AND AFGININE}

본 발명은 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 에 관한 것이다.

이부프로펜[2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산(2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid)]은 진통제, 해열제 및 소염제로 잘 알려진 의약품이며, 현재 Motrin®, Advil® 및 Nuprin®의 상표명으로 진통, 염증 및 발열의 치료를 위하여 경구 투여용 제제로 시판되고 있다.

이부프로펜은 두 개의 거울상 이성질체(enantiomer)인 (R)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜일 수 있으며, (S) 거울상 이성질체가 생물학적으로 활성임에도 불구하고, 생체 내에서 (R) 거울상 이성질체가 활성형 (S)로 전환되기 때문에, 제제(preparation)의 대부분은 라세미 혼합물((RS)-이부프로펜)을 포함한다.

이부프로펜은 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 다른 진통제에 비해 많은 장점을 가지고 있으나, 물에 대한 용해성이 매우 낮다. 이부프로펜은 pKa=4.4인 일양성자산(monoprotic acid)이다. 따라서 그의 용해도는 pH에 밀접하게 관계되며, 산성 pH에서 78㎍/mL 부터, 염기성 pH에서 291mg/mL까지 변화할 수 있다. 따라서 이부프로펜의 특정 투여 형태, 특히 주사용 제제의 개발이 어려운 문제점이 있다.

한국등록특허공보 제10-0851679호(2008.08.05.)

본 발명은 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하고, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부이며, pH가 6.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 안정성이 개선된 주사용 제제 등을 제공하고자 한다.

그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명은 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하고, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부이며, pH가 6.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 안정성이 개선된 주사용 제제를 제공한다.

상기 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜일 수 있다.

상기 아르기닌은 L-아르기닌 또는 D-아르기닌일 수 있다.

상기 주사용 제제에, 등장화제로서, 염화나트륨 또는 포도당을 추가로 포함할 수 있다.

상기 주사용 제제의 pH는 6.5 내지 8.5이고, 삼투압은 0.1 osmol/kg 내지 1.0 osmol/kg이며, 비중은 1.0 g/mL 내지 2.0 g/mL일 수 있다.

상기 주사용 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후, 상기 이부프로펜의 함량 변화는 12 중량% 이내일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 주사용수에 아르기닌 및 이부프로펜을 순서대로 투입하는 단계를 포함하고, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부이며, pH가 6.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 안정성이 개선된 주사용 제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하고, 안정성이 개선된 주사용 제제는 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부(바람직하게, 376 중량부 내지 408 중량부)이며, pH가 6.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는바, 높은 함량의 아르기닌 및 pH 조절을 통해, 주성분을 석출시키지 아니하여 침전물을 발생시키지 않을 수 있다. 뿐만 아니라, 가속 조건에서 주사용 제제의 안정성이 우수한 이점을 가진다.

또한, 상기 주사용 제제는 상기 이부프로펜이 용법 및 용량에 따라 미리 희석된 형태인바, 편의성 및 경제성이 우수한 이점을 가진다.

도 1은 실시예 1~10 및 비교예 1~4에서 제조한 이부프로펜 희석주의 침전 여부를 확인한 것이다.

본 발명자들은 이부프로펜 희석주를 제조함에 있어서, 용해보조제 및 pH 조절제로 동시 작용할 수 있는 아르기닌을 높은 함량으로 함유시킴으로써, 주성분의 석출 없이(즉, 침전물 발생 없이), 가속 조건에서 주사용 제제의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

먼저, 본 발명에 따른 주사용 제제는 주성분으로서, 이부프로펜을 함유한다. 상기 이부프로펜은 하기 화학식 1로 표시되는 이부프로펜을 포함하고, 하기 화학식 1로 표시되는 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜일 수 있다. 이때, 하기 화학식 1로 표시되는 이부프로펜의 염 형태는 배제됨으로써, 이의 단리가 필요하지 않는 이점을 가진다.

[화학식 1]

상기 주사용 제제 내 상기 이부프로펜의 농도는 용법 및 용량을 고려하여 결정될 수 있는데, 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL일 수 있고, 0.4 mg/mL 내지 4 mg/mL인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

다음으로, 본 발명에 따른 주사용 제제는 물에 대한 용해도가 낮은 이부프로펜을 용해시킴과 동시에 pH를 조절하기 위한, 아르기닌을 함유한다. 상기 아르기닌은 하기 화학식 2로 표시되고, 하기 화학식 2로 표시되는 아르기닌은 L-아르기닌 또는 D-아르기닌일 수 있다.

[화학식 2]

상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부인 것을 특징으로 하고, 376 중량부 내지 408 중량부인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이와 같이 높은 함량의 아르기닌은 이부프로펜을 원활하게 용해시킴과 동시에 pH를 조절할 수 있으므로, 가속 조건에서 주사용 제제의 안정성이 우수한 이점을 가진다. 특히, 아르기닌의 함량이 높아질수록, 가속 조건에서 주사용 제제의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다. 다만, 아르기닌의 함량이 너무 높아지게 되면, 아르기닌 분자에 의한 양이온성 증가로 인해 오히려 주사용 제제의 안정성이 크게 낮아지는 문제가 있다.

이에 따라, 상기 주사용 제제 내 상기 아르기닌의 농도는 0.344 (w/v)% 내지 0.500 (w/v)%일 수 있고, 0.376 (w/v)% 내지 0.408 (w/v)%인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

한편, 본 발명에 따른 주사용 제제 내 상기 이부프로펜 및 상기 아르기닌의 농도를 상기와 같이 설정하기 위해서는, 주사용수에 희석될 필요가 있다. 이때, 상기 주사용수에 등장화제로서, 염화나트륨 또는 포도당을 추가로 포함할 수 있는데, 구체적으로, 상기 주사용수로 0.1~2.0% 생리식염주사액, 1~10% 포도당주사액 또는 유당첨가링겔액을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 주사용 제제의 pH는 6.5 내지 8.5일 수 있고, pH는 6.5 내지 7.5인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 pH의 조절을 위해 염산 등을 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 pH가 6.5 미만인 경우에는 주성분의 석출(즉, 침전물 발생)에 따른 문제점이 있고, 상기 pH가 8.5를 초과하는 경우에는 미생물 발생 및 생장을 억제시키지 못함에 따른 문제점이 있다.

또한, 본 발명에 따른 주사용 제제의 삼투압은 0.1 osmol/kg 내지 1.0 osmol/kg일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 주사용 제제의 비중은 1.0 g/mL 내지 2.0 g/mL일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 주사용 제제는 주성분의 석출 없이(즉, 침전물 발생 없이), 가속 조건에서 주사용 제제의 안정성이 우수한 이점을 가진다.

구체적으로, 상기 주사용 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후, 상기 이부프로펜의 함량 변화는 12 중량% 이내일 수 있고, 3 중량% 이내인 것이 바람직하고, 1 중량% 이내인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명은 주사용수에 아르기닌 및 이부프로펜을 순서대로 투입하는 단계를 포함하고, 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부이며, pH가 6.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 안정성이 개선된 주사용 제제의 제조방법을 제공한다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하고, 안정성이 개선된 주사용 제제는 상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 344 중량부 내지 500 중량부(바람직하게, 376 중량부 내지 408 중량부)이며, pH가 6.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는바, 높은 함량의 아르기닌 및 pH 조절을 통해, 주성분을 석출시키지 아니하여 침전물을 발생시키지 않을 수 있다. 뿐만 아니라, 가속 조건에서 주사용 제제의 안정성이 우수한 이점을 가진다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1~10 및 비교예 1~4: 이부프로펜 희석주의 제조

하기 표 1 및 2의 조성으로 주사용 제제를 제조하였다. 구체적으로, 주사용수에 L-아르기닌 및 (RS)-이부프로펜을 투입하고, 등장화제로서, 염화나트륨 또는 포도당을 순서대로 투입한 후 용해시켰다. 그 다음, pH 조절제로서, 염산을 투입하여 pH를 조절함으로써, 최종 부피가 100 mL인 이부프로펜 희석주를 제조하였다.

		실시예1	실시예2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10
주성분	(RS)-이부프로펜 (mg)	400	400	400	400	400	400	400	400	400	400
용해 보조제 (pH 조절제)	L-아르기닌 (mg)	344	376	408	440	472	344	376	408	440	472
등장화제	염화나트륨 (mg)	900	900	900	900	900	-	-	-	-	-
등장화제	포도당 (mg)	-	-	-	-	-	5000	5000	5000	5000	5000
pH 조절제	염산 (mg)	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량
용제	주사용수 (mL)	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량
pH		7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5
삼투압 (osmol/kg)		0.313	0.315	0.318	0.322	0.323	0.371	0.372	0.375	0.376	0.378
비중 (g/mL)		1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.1	1.1	1.1	1.1	1.1

		비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
주성분	(RS)-이부프로펜 (mg)	400	400	400	400
용해보조제(pH 조절제)	L-아르기닌 (mg)	312	312	376	376
등장화제	염화나트륨 (mg)	900	-	900	900
등장화제	포도당 (mg)	-	5000	-	-
pH 조절제	염산 (mg)	적량	적량	적량	적량
용제	주사용수 (mL)	적량	적량	적량	적량
pH		-	-	5.5	8.5
삼투압 (osmol/kg)		-	-	0.318	0.315
비중 (g/mL)		-	-	1.0	1.0

실험예 1: 이부프로펜 희석주의 침전 여부 확인

실시예 1~10 및 비교예　1~4에서 제조한 이부프로펜 희석주에서 24 시간 이내 침전이 발생하는지 여부를 육안으로 확인하였고, 그 결과는 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 비교예 1~3에서 제조한 이부프로펜 희석주에서는 주성분이 석출되어 침전물이 발생하는 것으로 확인되는 반면, 실시예 1~10에서 제조한 이부프로펜 희석주에서는 주성분이 석출되지 아니하여 침전물이 발생하지 않고 투명한 성상을 유지하는 것으로 확인된다.

한편, 비교예 4에서 제조한 이부프로펜 희석주의 경우 침전물이 발생하지 않았지만, 높은 pH로 인해 미생물 발생 및 생장을 억제시키지 못함에 따른 문제점이

실험예 2: 이부프로펜 희석주의 안정성 평가

가속 조건에서 실시예 1~10에서 제조한 이부프로펜 희석주의 안정성을 평가하기 위해, 실시예 1~10에서 제조한 이부프로펜 희석주를 유리 바이알에 충진 및 포장하여 샘플로 제조하였고, 각 샘플을 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건의 안정성 챔버에서 약 2주 및 약 4주 동안 안정성을 평가하였다. 구체적으로, 고순도액체크로마토그램법을 통해 (RS)-이부프로펜의 함량(투입량) 대비 약 2주 및 약 4주 동안 보관한 후 (RS)-이부프로펜의 상대적인 함량을 측정하였으며, 그 결과는 표 3에 나타내었다.

	약 2주 및 약 4주 동안 보관한 후 (RS)-이부프로펜의 상대적인 함량(중량%)
	초기	약 2주 후	약 4주 후
실시예 1	100.42 %	99.87 %	98.12 %
실시예 2	100.56 %	100.21 %	99.90 %
실시예 3	100.54 %	100.34 %	100.02 %
실시예 4	100.13 %	97.48 %	92.01 %
실시예 5	100.84 %	96.88 %	91.81 %
실시예 6	100.31 %	99.15 %	98.02 %
실시예 7	100.28 %	100.19 %	99.77 %
실시예 8	100.55 %	100.40 %	99.92 %
실시예 9	100.50 %	95.14 %	91.38 %
실시예 10	100.49 %	95.01 %	90.22 %

표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1~10에서 제조한 이부프로펜 희석주와 같이, L-아르기닌이 304 중량부 내지 472 중량부를 함유하는 경우, 가속 조건에서 이부프로펜 희석주의 안정성이 우수한 것으로 확인된다. 다만, L-아르기닌의 함량이 408 중량부를 초과하는 경우, L-아르기닌 분자에 의한 양이온성 증가로 인해 오히려 이부프로펜 희석주의 안정성이 크게 낮아지는 문제가 있는 것으로 확인된다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

이부프로펜, 아르기닌, 염화나트륨 또는 포도당, 염산, 및 주사용수를 함유하는 희석 주사용 제제로서,
상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고,
상기 희석 주사용 제제 내 상기 아르기닌의 농도는 0.408 (w/v)% 이하이고, pH가 6.5 내지 8.5 미만이며,
상기 희석 주사용 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후, 상기 이부프로펜의 함량 변화는 1 중량% 이내인 것을 특징으로 하는
안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
제1항에 있어서,
상기 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜인, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
제1항에 있어서,
상기 아르기닌은 L-아르기닌 또는 D-아르기닌인, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
삭제
제1항에 있어서,
상기 주사용 제제의 삼투압은 0.1 osmol/kg 내지 1.0 osmol/kg이며, 비중은 1.0 g/mL 내지 2.0 g/mL인, 안정성이 개선된 희석 주사용 제제.
삭제
주사용수에 아르기닌, 이부프로펜, 염화나트륨 또는 포도당, 및 염산을 순서대로 투입하는 단계를 포함하는 희석 주사용 제제의 제조방법으로서,
상기 이부프로펜 400 중량부를 기준으로, 상기 아르기닌의 함량은 376 중량부 내지 408 중량부이고,
상기 희석 주사용 제제 내 상기 아르기닌의 농도는 0.408 (w/v)% 이하이고, pH가 6.5 내지 8.5 미만이며,
상기 희석 주사용 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후, 상기 이부프로펜의 함량 변화는 1 중량% 이내인 것을 특징으로 하는
안정성이 개선된 희석 주사용 제제의 제조방법.