KR102379845B1 - 바이오 프로세스 컨테이너용 무균 접속기 - Google Patents
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Abstract
여기에는 바이오 프로세스 용기 또는 부품에 살균된 주변 장치를 설치하는 장치 및 방법이 개시된다. 일 태양은 용기 또는 부품에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 용기 또는 부품에 살균된 주변 장치를 설치하는 무균 주변 장치 결합 조립체이다. 무균성 주변 장치 결합 조립체는 운반기, 장착기, 및 분리 가능한 완전 밀폐 탭을 포함할 수 있다.
Description
본 출원은 발명의 명칭이 "바이오 프로세스 컨테이너용 무균 접속기"인 2014년 5월 30일 출원된 미국 특허 출원 14/292,637호 및 발명의 명칭이 "바이오 프로세스 컨테이너용 무균 접속기"인 2015년 5월 28일 출원된 미국 특허 출원 14/724,659호의 일부 계속 출원이고, 이들은 여기에 참조로 전체가 모든 목적을 위해 병합된다.
지난 수 십 년에 걸쳐 의학 및 의약품 개발/바이오 프로세스 분야에서 1회용 또는 사용 후 버릴 수 있는 부품으로 진보적인 전환이 있었다. 이러한 전환의 많은 부분은 무균 및 건강 요구에 의해 또한 편리성 및 인건비와 간접비의 최소화가 고려됨으로써 1회 사용 당 비용 등의 문제에 의해서도 촉진되었다.
본 출원의 배경기술과 관련된 선행기술은 WO 2010-017519 A1, US 2009-151482 A1, WO 2013-063550 A1, US 2012-097557 A1, EP 2503320 A2, WO 2008-016411 A1, 및 US 2007-157748 A1 등이 있다.
본 출원의 배경기술과 관련된 선행기술은 WO 2010-017519 A1, US 2009-151482 A1, WO 2013-063550 A1, US 2012-097557 A1, EP 2503320 A2, WO 2008-016411 A1, 및 US 2007-157748 A1 등이 있다.
이러한 맥락에서 바이오 프로세스용 검출 장치가 1회 사용 시스템의 이점을 방해해서는 안 된다.
본 명세서에서는 바이오 프로세스 용기 또는 부품에 살균된 주변 장치를 설치하기 위한 장치 및 방법이 제안된다. 일 태양은 용기에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 용기 또는 부품에 살균된 주변 장치를 설치하기 위한 무균 주변 장치 결합 조립체이다. 바이오 프로세스 부품은 독립형(self-contained) 컨테이너(예컨대, 바이오리액터) 또는 유동 경로이다. 소정의 실시예에서, 바이오 프로세스 부품은 바이오리액터 또는 필터이다. 무균 주변 장치 결합 조립체는 운반기(carrier), 장착기(applicator), 플런저(plunger), 및 분리 가능한 완전 밀폐 탭(hermetic sealing tab)을 포함한다.
운반기는 운반기가 설치되는 위치에서 바이오 프로세스 용기 또는 부품 상에 무균 접속기(aseptic connector) 또는 무균 용기 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하도록 구성되는 밀봉 부재 및 살균된 주변 장치를 포함한다. 밀봉 부재는 끼움부(clip) 또는 선반부(ledge)를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 밀봉 부재는 0-링을 포함한다.
운반기는 주변 장치가 운반기의 편평한 측면 상에 노출형 검출 표면을 구비하는 디스크 형상일 수 있다. 소정의 실시예에서, 운반기는 운반기의 편평한 측면 상에 노출된 검출 표면을 구비하는 2개 이상의 주변 장치를 포함한다. 다양한 실시예에서, 운반기는 주변 장치가 운반기의 단부 상에 노출형 검출 표면을 구비하는 일반적으로 시스(sheath) 형상일 수 있다.
주변 장치는 광 응답을 검출하도록 구성 또는 설계될 수 있다. 소정의 실시예에서, 주변 장치는 전기화학적 주변 장치, 또는 온도용 주변 장치, 또는 pH용 주변 장치, 또는 산소용 주변 장치이다. 소정의 실시예에서, 운반기는 산소용 주변 장치, pH용 주변 장치, 및 온도용 주변 장치를 포함한다. 다양한 실시예에서, 주변 장치는 1회용 주변 장치이다. 운반기는 2개 이상의 주변 장치를 포함할 수 있다.
장착기는 바이오 프로세스 용기 상의 무균 용기 접속기에 일시적으로 결합하도록 구성된 장착기 접속기에 인접하는 용기-대면 개구 및 슬리브(sleeve)를 포함한다. 소정의 실시예에서, 장착기는 바이오 프로세스 부품 상의 무균 접속기에 일시적으로 결합하도록 구성된 장착기 접속기에 인접하는 부품-대면 개구 및 슬리브를 포함한다. 장착기는 운반기가 바이오 프로세스 용기에 설치된 후 운반기 및 바이오 프로세스 용기 또는 부품으로부터 제거되도록 구성될 수 있다. 장착기 슬리브는 강성 재료로 제작될 수 있다. 소정의 실시예에서, 장착기 슬리브는 관형 형상을 구비하고, 장착기의 내부 표면과 밀봉부를 형성하는 실질적으로 원형의 형상을 구비한다.
장착기 접속기는 끼움부 또는 선반부를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 장착기 접속기는 0-링을 포함할 수 있다. 장착기 접속기는 플런저가 운반기를 무균 접속기 또는 무균 용기 접속기 내에 삽입되어 있는 동안 무균 접속기 또는 무균 용기 접속기와 완전 밀폐를 제공하도록 구성될 수 있다. 소정의 실시예에서, 장착기는 폴리카보네이트, 폴리설폰, 폴리비닐이덴 플루오라이드, 또는 코-폴리에스테르로 이루어진다. 다양한 실시예에서, 장착기는 동물 유도 성분 없는, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는, 및 이온화 방사선에 의해 살균될 수 있는 USP Class VI 재료로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 이온화 방사선에 의한 살균은 전자-빔 또는 감마 소스를 수반할 수 있다.
플런저는 장착기 슬리브 내에 있고, 운반기를 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 접속기 또는 무균 용기 접속기와 결합된 위치로 밀어 넣어서 누설 방지 밀봉부를 형성하도록 구성된다. 소정의 실시예에서, 플런저는 운반기를 무균 접속기 또는 무균 용기 접속기와의 위치로 밀어 넣는 동안 장착기 슬리브와 완전한 밀폐를 형성하는 0-링을 포함한다.
분리 가능한 완전 밀폐 탭은 장착기 슬리브의 용기-대면 또는 부품-대면 개구를 커버하여 바이오 프로세스 용기 또는 부품에 설치되기 전에 살균된 주변 장치를 무균 조건에서 유지한다. 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 살균된 주변 장치가 설치될 위치에서 바이오 프로세스 용기 상에 무균 용기 접속기에 장착기를 결합한 후 그리고 운반기를 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 용기 접속기와 결합된 위치로 밀어 넣기 전에 무균 주변 장치 결합 조립체로부터 분리되도록 구성될 수 있다. 소정의 실시예에서, 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 약 1 mil 내지 약 20 mil (1인치의 1/1000)의 두께를 갖는 필름 또는 시트를 포함한다. 바이오 프로세스 용기가 내부 압력이 약 1 psig 미만이도록 사용된다면 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 단순한 필름으로 이루어질 수 있다. 소정의 실시예에서, 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 USP Class VI, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는, 동물 유도 성분 없는 폴리머릭 플레이트를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 접착제로 코팅된다.
다른 태양은 바이오 프로세스 용기 또는 부품 키트로서, 상기 무균 주변 장치 결합 조립체와, 무균 용기 접속기 또는 무균 접속기가 부착된 바이오 프로세스 용기 또는 부품 하우징을 포함하는 바이오 프로세스 용기 또는 부품 키트이다. 다양한 실시예에서, 무균 용기 접속기는 바이오 프로세스 용기 하우징에 부착된다. 바이오 프로세스 부품 하우징은 1회용 바이오 프로세스 용기 하우징 또는 독립형 컨테이너 또는 유동 경로일 수 있다. 소정의 실시예에서, 바이오 프로세스 부품 하우징은 바이오리액터 또는 필터로서 구성 또는 설계된다. 다양한 실시예에서, 바이오 프로세스 부품 하우징은 유동 경로를 구비하는 필터이다. 바이오 프로세스 부품 하우징은 제품 분리를 위한 재료로 채워진 컨테이너를 포함하는 필터일 수 있다.
또 다른 태양은 용기에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 용기에 살균된 주변 장치를 설치하기 위한 무균 주변 장치 결합 조립체를 제작하는 방법으로서, (a) 장착기에 운반기를 배치하는 단계와; (b) 무균 주변 장치 결합 조립체를 살균하는 단계로서, 대략 15 kGy 초과 레벨의 방사선 노출은 이용하지 않고 상기 조립체를 살균하는 단계와; (c) 완전 밀폐된 패키지에 무균 주변 장치 결합 조립체를 패키지하는 단계에 의한다. 무균 주변 장치 결합 조립체는 (i) 운반기가 설치될 위치에서 바이오 프로세스 용기 상에 무균 용기 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하도록 구성되는 밀봉 부재 및 주변 장치를 포함하는 운반기와; (ⅱ) 바이오 프로세스 용기 상에서 무균 용기 접속기에 일시적으로 결합하도록 구성되는 장착기 접속기에 인접하는 용기-대면 개구 및 슬리브를 포함하는 장착기를 포함한다. 방법은 패키지가 된 무균 주변 장치 결합 조립체를 바이오 프로세스 용기에 설치하기 위한 지점으로 보내는 단계를 더 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 개시된 실시예와 관련하여 설명된 바이오 프로세스 용기는 대신에 유동 경로 또는 필터 경로일 수 있다.
소정의 실시예에서, 방법은 (a) 이전에, 주변 장치를 운반기 구조에 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 (a) 이전에, 운반기 구조 상의 CFU(colony forming units)를 감소시키는 프로세스에 의해 완전한 주변 장치를 포함하지 않는 운반기 구조를 처리하는 단계와; 후속적으로 주변 장치를 운반기 구조에 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 방법은 운반기 내의 주변 장치를 캘리브레이션하는 단계와; 캘리브레이션으로부터 정보를 저장하는 단계를 더 포함할 수 있다.
살균하는 단계는 무균 주변 장치 결합 조립체 및 패키지를 감마, 베타, 및/또는 x-레이 방사선에 노출시키는 단계를 더 포함한다. 소정의 실시예에서, 살균하는 단계는 무균 주변 장치 결합 조립체를 플라즈마 클리닝하는 단계를 포함한다. 소정의 실시예에서, 플라즈마 클리닝은 (c) 이전에 행해진다. 소정의 실시예에서, (c) 이전에 행해진 플라즈마 클리닝은 에틸렌 옥사이드로 살균하기 전에 패키지하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 플라즈마 클리닝은 대략 40℃ 미만의 온도에서 대기압 플라즈마를 이용하여 살균하는 단계를 포함한다. 소정의 실시예에서, 플라즈마 클리닝은 실온에서 행해진다. 플라즈마 클리닝은 플라즈마에서 비-유독 가스에의 노출을 이용하여 살균하는 단계를 포함할 수 있다. 사용되지 않는 유독 가스의 예는 포름알데히드 및 에틸렌 옥사이드를 포함한다. 소정의 실시예에서, 통과 시스템에 채용된다면 에틸렌 옥사이드가 사용될 수 있다. 플라즈마 클리닝에 사용되는 비-유독 가스의 예는 공기이다.
살균하는 단계는 (c)에서 패키지 후에 무균 주변 장치 결합 조립체를 감마, 베타, 및/또는 x-레이 방사선에 노출시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 패키지는 진공 패키지 공정을 포함할 수 있다.
무균 주변 장치 결합 조립체는 (ⅲ) 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 용기 접속기와 결합된 위치로 운반기를 밀어 넣어서 누설 방지 밀봉부를 형성하도록 구성되는 장착기 슬리브 내의 플런저와; (ⅳ) 장착기 슬리브의 용기-대면 개구를 커버하여 바이오 프로세스 용기에 설치되기 이전에 무균 상태에서 살균된 주변 장치를 유지하는 분리 가능한 완전 밀폐 탭을 더 포함할 수 있다.
다른 태양은 용기에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 용기에 살균된 주변 장치를 설치하는 데 무균 주변 장치 결합 조립체를 이용하는 방법으로서, (a) 장착기의 장착기 접속기를 바이오 프로세스 용기 상의 무균 접속기에 결합하는 단계와; (b) 장착기 슬리브의 용기-대면 개구를 커버하는 밀폐 탭을 제거하는 단계와; (c) 운반기를 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 용기 접속기와 결합된 위치로 밀어 넣고, 누설 방지 밀봉부를 형성하는 단계에 의한다. 무균 주변 장치 결합 조립체는 (i) 운반기가 설치될 위치에서 바이오 프로세스 용기 상에 무균 용기 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하도록 구성되는 밀봉 부재 및 주변 장치를 포함하는 운반기와; (ⅱ) 장착기 접속기에 인접하는 용기-대면 개구 및 슬리브를 포함하는 장착기를 포함할 수 있다. 대안적 실시예에서, 소정의 실시예와 관련하여 설명된 바이오 프로세스 용기는 대신에 유동 경로 또는 필터 경로일 수 있다.
장착기 접속기를 (a)의 무균 용기 접속기에 결합하는 단계는 운반기를 무균 용기 접속기 내로 밀어 넣으면서 무균 용기 접속기와 완전 밀폐를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 실시예에서, 밀폐 탭을 제거하는 단계는 바이오 프로세스 용기 상에서 무균 용기 접속기에 장착기 접속기를 결합한 후 그리고 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 용기 접속기와 결합된 위치로 운반기를 밀어 넣기 전에 행해진다.
소정의 실시예에서, 방법은 운반기가 바이오 프로세스 용기와 상기 누설 방지 밀봉부를 형성한 후에 바이오 프로세스 용기 및 운반기로부터 장착기를 제거하는 단계를 더 포함한다. 장착기 접속기를 무균 용기 접속기에 결합하는 단계는 운반기를 무균 용기 접속기 내로 밀어 넣으면서 유지되는 무균 용기 접속기와 완전 밀폐를 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
바이오 프로세스 용기는 독립형 컨테이너일 수 있다. 소정의 실시예에서, 바이오 프로세스 용기는 바이오리액터일 수 있다. 바이오 프로세스 용기는 1회용 바이오 프로세스 용기일 수 있다. 대안적 실시예에서, 상기 실시예와 관련하여 설명된 바이오 프로세스 용기는 대신에 유동 경로 또는 필터 경로일 수 있다.
소정의 실시예에서, 주변 장치는 광학적 응답을 검출하도록 구성 또는 설계될 수 있다. 주변 장치는 1회용 주변 장치일 수 있다. 운반기는 2개 이상의 주변 장치를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 운반기는 산소용 주변 장치, pH용 주변 장치, 및 온도용 주변 장치를 포함한다. 운반기는 주변 장치가 운반기의 편평한 측면 상에 노출된 검출 표면을 구비하는 디스크 형상일 수 있다. 다양한 실시예에서, 운반기는 주변 장치가 운반기의 단부 상에 노출된 검출 표면을 구비하는 일반적으로 시스 형상일 수 있다. 밀봉 부재는 끼움부 또는 선반부를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 장착기 슬리브는 강성 재료로 제작된다. 장착기 슬리브는 관형 형상을 구비할 수 있고, 플런저는 장착기의 내부 표면과 밀봉부를 형성하는 실질적으로 원형의 형상을 구비한다. 장착기 접속기는 또한 끼움부 또는 선반부를 포함할 수 있다.
다른 태양은 부품에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 부품에 살균된 주변 장치를 설치하기 위한 무균 주변 장치 결합 조립체로서, a. 장착기 슬리브 내에 배치되는 운반기로서, 상기 운반기가 설치될 위치에서 바이오 프로세스 부품 상에 무균 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하도록 구성되는 밀봉 부재 및 살균된 주변 장치를 구비하고, 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 접속기와 결합되는 위치로 삽입되어 누설 방지 밀봉부를 형성하도록 구성되는 상기 운반기와; b. 장착기 슬리브 및 장착기 접속기를 구비하고, 장착기 접속기는 바이오 프로세스 부품 상에서 무균 접속기에 결합하도록 구성되는 부품-대면 개구를 가진 장착기와; c. 바이오 프로세스 부품에 설치되기 전에 무균 상태에서 살균된 주변 장치를 유지하도록 장착기 슬리브의 부품-대면 개구를 커버하는 분리 가능한 완전 밀폐 탭을 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체이다.
바이오 프로세스 부품은 독립형 컨테이너 또는 유동 경로일 수 있다. 소정의 실시예에서, 바이오 프로세스 부품은 바이오리액터 또는 필터 유동 경로이다. 다양한 실시예에서, 주변 장치는 1회용 센서이다.
운반기는 2개 이상의 센서를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 운반기는 운반기의 측면 상에 노출된 검출 표면을 구비하는 하나 이상의 센서를 포함한다. 운반기는 일반적으로 시스 형상일 수 있고, 운반기의 단부 상에 노출된 검출 표면을 구비하는 센서를 포함한다.
장착기는 장착기 슬리브 상에서 구멍(aperture)과 결합하도록 구성되는 선반부 또는 끼움부를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 밀봉 부재는 0-링을 포함한다. 장착기 슬리브는 강성 재료로 제작될 수 있다. 소정의 실시예에서, 장착기 슬리브는 관형의 형상을 구비하고, 장착기의 내부 표면과 밀봉부를 형성하는 실질적으로 원형의 형상을 구비한다.
소정의 실시예에서, 무균 주변 장치 결합 조립체는 장착기 접속기 및 무균 접속기를 클램핑하도록 구성되는 클램프를 더 포함한다. 장착기는 하나 이상의 구멍을 포함할 수 있고, 운반기는 운반기가 무균 접속기와 결합하여 누설 방지 밀봉부를 형성할 때 하나 이상의 구멍 내로 삽입되도록 구성되는 하나 이상의 끼움부를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 주변 장치는 바이오 프로세스 부품에 설치되어, 운반기는 그 설치된 위치에서 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 부품 내에서 연장되는 일 단부를 구비한다. 소정의 실시예에서, 장착기 접속기는 운반기가 무균 접속기 내로 삽입되어 있는 동안 무균 접속기와 완전 밀폐를 제공하도록 구성된다.
소정의 실시예에서, 장착기는 폴리카보네이트, 폴리설폰, 폴리비닐이덴 플루오라이드, 코-폴리에스테르, 또는 이들의 임의의 조합으로 제작된다. 소정의 실시예에서, 장착기는 동물 유도 성분 없는, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는, 및 이온화 방사선에 의해 살균될 수 있는 USP Class VI로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 이온화 방사선에 의한 살균은 e-빔 또는 감마 소스를 포함할 수 있다. 운반기는 운반기가 무균 접속기 위치에 삽입되어 있을 때 장착기 슬리브와 완전 밀폐를 형성하기 위한 0-링을 포함할 수 있다.
분리 가능한 완전 밀폐 탭은 살균된 주변 장치가 설치되는 위치에서 바이오 프로세스 부품 상에서 무균 접속기에 장착기를 결합한 후, 그리고 운반기를 장착기 내의 위치로부터 무균 접속기와 결합된 위치로 삽입하기 전에 무균 주변 장치 결합 조립체로부터 분리되도록 구성될 수 있다. 소정의 실시예에서, 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 약 1 mil과 20 mil 사이의 두께를 갖는 필름 또는 시트를 포함한다. 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 USP Class VI, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는, 동물 유도 성분 없는 폴리머릭 플레이트를 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 접착제로 코팅된다.
다른 태양은 바이오 프로세스 부품 키트로서, a. 상술된 무균 주변 장치 결합 조립체와; b. 무균 접속기가 부착된 바이오 프로세스 부품 하우징을 포함하는, 바이오 프로세스 부품 키트에 관한 것이다. 소정의 실시예에서, 바이오 프로세스 부품 하우징은 1회용 바이오 프로세스 용기 하우징 또는 유동 경로이다. 바이오 프로세스 부품 하우징은 유동 경로를 구비하는 필터 또는 바이오리액터로 구성 또는 설계될 수 있다. 소정의 실시예에서, 바이오 프로세스 부품 하우징은 생성물 분리를 위한 재료로 채워진 컨테이너를 포함한다.
다른 태양은 바이오 프로세스 부품에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 부품 상에 살균된 주변 장치를 설치하기 위한 무균 주변 장치 결합 조립체를 제작하는 방법으로, 무균 주변 장치 결합 조립체는 (i)운반기는 상기 운반기가 설치된 위치에서 바이오 프로세스 부품 상의 무균 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하게 구성된 밀봉 부재 및 살균된 주변 장치를 구비하는, 장착기 슬리브 내에 배치되는 운반기; 및 (ⅱ)장착기 슬리브는 부품-대면 개구를 갖고 그리고 장착기 접속기는 바이오 프로세스 부품 상에서 무균 접속기에 결합하게 구성되는, 장착기 슬리브와 장착기 접속기를 구비하는 장착기를 포함하고, 상기 방법은: a. 장착기에 운반기를 배치하는 단계; b. 완전 밀폐된 패키지에 무균 주변 장치 결합 조립체를 패키지하는 단계; 및 c. 무균 주변 장치 결합 조립체를 살균하는 단계를 포함하며, 상기 살균 단계는 15 kGy 초과 레벨의 방사선 노출은 이용하지 않는다.
소정의 실시예에서, 방법은 패키지하는 단계 이전에, 운반기를 장착기에서 플라즈마 클리닝하는 단계를 더 포함한다. 소정의 실시예에서, 방법은 장착기 접속기의 부품-대면 개구 상에 밀폐 탭을 부착하는 단계를 더 포함한다.
다른 태양은 바이오 프로세스 부품에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 부품 상에 살균된 주변 장치를 설치하는 데 무균 주변 장치 결합 조립체를 이용하는 방법으로, 무균 주변 장치 결합 조립체는 (i) 운반기가 설치되는 위치에서 바이오 프로세스 부품 상에 무균 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하게 구성된 밀봉 부재 및 주변 장치를 구비하는 운반기; 및 (ⅱ) 부품-대면 개구를 가진 슬리브와 장착기 접속기를 구비하는 장착기를 포함하고, 상기 방법은: a. 장착기의 장착기 접속기를 바이오 프로세스 부품 상의 무균 접속기에 결합하는 단계; b. 장착기 슬리브의 부품-대면 개구를 커버하는 완전 밀폐 탭을 제거하는 단계; 및 c. 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 접속기와 결합된 위치로 운반기를 밀어 넣고, 그들과 누설 방지 밀봉부를 형성하는 단계를 포함한다. 방법은 장착기 접속기를 무균 접속기에 클램핑하는 단계를 더 포함할 수 있다.
도 1은 Thermo Fisher 백 필름의 층 분해에 의해 층을 도시한다.
도 2는 마찰 맞춤에 기초한 밀봉부를 구비하는 포트 디자인을 도시한다.
도 3은 여자 및 형광 신호의 상대적 위상차를 도시한다.
도 4는 광섬유 위상 형광 측정 시스템을 도시한다.
도 5는 자유 공간 광학 위상 형광 측정 시스템을 도시한다.
도 6은 자유 공간 광학 운반기를 도시한다.
도 7은 가요성 바이오 프로세스 시스템 컨테이너에 사용되는 장착 플랜지에서 도 6의 운반기를 도시한다.
도 8은 1회용 교반형 탱크 시스템에 사용되는 자유 공간 운반기(시스)를 도시한다.
도 9는 무균 접속기의 일 측면을 도시한다.
도 10은 무균 접속기 시스템의 양 측면을 도시한다.
도 11은 UV 복용량의 함수로서 박테리아에 대한 불활성화 비율을 도시한다.
도 12는 차가운 대기압 플라즈마 처리에의 노출의 함수로서 CFU 레벨의 감소를 도시한다.
도 13은 결합 이전의 무균 센서 결합 조립체의 양쪽 절반부를 도시한다.
도 14는 도 13에 도시된 센서 결합 조립체의 상세한 단면도를 도시한다.
도 15는 무균 센서 접속기 조립체의 단계적 전개를 도시한다.
도 16은 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 양 측을 도시한다.
도 17은 도 16의 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 상세한 단면도를 도시한다.
도 18은 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 전개에서 처음 3개의 단계를 도시한다.
도 19는 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 전개에서 마지막 2개의 단계를 도시한다.
도 20a 내지 도 20c는 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 상세한 단면도를 도시한다.
도 21은 클램프를 구비하는 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 상세한 단면도를 도시한다.
도 22는 클램프를 구비하는 결합된 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템을 도시한다.
도 23은 나사산을 이용하여 무균 용기 접속기에서 센서 운반기 및 플랜지를 포획하는 대안적 방법을 도시한다.
도 24는 압입을 이용하여 무균 용기 접속기에서 센서 운반기 및 플랜지를 포획하는 대안적 방법을 도시한다.
도 25는 바요넷 장착부를 이용하여 무균 용기 접속기에서 센서 운반기 및 플랜지를 포획하는 대안적 방법을 도시한다.
도 26은 센서 운반기 조립체가 무균 용기 접속기 조립체에 유지되기 전에 조립체의 부품의 단면도를 도시한다.
도 27은 1회용 센서를 1회용 바이오 프로세스 용기 내로 삽입하기 위해 현재 채용되는 방법의 흐름도를 도시한다. 이는 관련자들 간에 요구되는 제작 프로세스, 캘리브레이션 프로세스, 살균 프로세스, 및 운반을 설명한다. 관련자들은 1회용 센서 제조자, 1회용 바이오 프로세스 용기 제조자 및 최종 사용자이다.
도 28은 여기에 설명된 무균 접속기를 사용하는 1회용 바이오 프로세스 용기 내로 1회용 센서를 삽입하기 위해 시스를 삽입하는 방법을 설명하는 흐름도이다.
도 2는 마찰 맞춤에 기초한 밀봉부를 구비하는 포트 디자인을 도시한다.
도 3은 여자 및 형광 신호의 상대적 위상차를 도시한다.
도 4는 광섬유 위상 형광 측정 시스템을 도시한다.
도 5는 자유 공간 광학 위상 형광 측정 시스템을 도시한다.
도 6은 자유 공간 광학 운반기를 도시한다.
도 7은 가요성 바이오 프로세스 시스템 컨테이너에 사용되는 장착 플랜지에서 도 6의 운반기를 도시한다.
도 8은 1회용 교반형 탱크 시스템에 사용되는 자유 공간 운반기(시스)를 도시한다.
도 9는 무균 접속기의 일 측면을 도시한다.
도 10은 무균 접속기 시스템의 양 측면을 도시한다.
도 11은 UV 복용량의 함수로서 박테리아에 대한 불활성화 비율을 도시한다.
도 12는 차가운 대기압 플라즈마 처리에의 노출의 함수로서 CFU 레벨의 감소를 도시한다.
도 13은 결합 이전의 무균 센서 결합 조립체의 양쪽 절반부를 도시한다.
도 14는 도 13에 도시된 센서 결합 조립체의 상세한 단면도를 도시한다.
도 15는 무균 센서 접속기 조립체의 단계적 전개를 도시한다.
도 16은 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 양 측을 도시한다.
도 17은 도 16의 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 상세한 단면도를 도시한다.
도 18은 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 전개에서 처음 3개의 단계를 도시한다.
도 19는 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 전개에서 마지막 2개의 단계를 도시한다.
도 20a 내지 도 20c는 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 상세한 단면도를 도시한다.
도 21은 클램프를 구비하는 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템의 상세한 단면도를 도시한다.
도 22는 클램프를 구비하는 결합된 시스 기반 센서 무균 접속기 시스템을 도시한다.
도 23은 나사산을 이용하여 무균 용기 접속기에서 센서 운반기 및 플랜지를 포획하는 대안적 방법을 도시한다.
도 24는 압입을 이용하여 무균 용기 접속기에서 센서 운반기 및 플랜지를 포획하는 대안적 방법을 도시한다.
도 25는 바요넷 장착부를 이용하여 무균 용기 접속기에서 센서 운반기 및 플랜지를 포획하는 대안적 방법을 도시한다.
도 26은 센서 운반기 조립체가 무균 용기 접속기 조립체에 유지되기 전에 조립체의 부품의 단면도를 도시한다.
도 27은 1회용 센서를 1회용 바이오 프로세스 용기 내로 삽입하기 위해 현재 채용되는 방법의 흐름도를 도시한다. 이는 관련자들 간에 요구되는 제작 프로세스, 캘리브레이션 프로세스, 살균 프로세스, 및 운반을 설명한다. 관련자들은 1회용 센서 제조자, 1회용 바이오 프로세스 용기 제조자 및 최종 사용자이다.
도 28은 여기에 설명된 무균 접속기를 사용하는 1회용 바이오 프로세스 용기 내로 1회용 센서를 삽입하기 위해 시스를 삽입하는 방법을 설명하는 흐름도이다.
바이오 프로세스 시장은 1회용 기술을 채용하도록 급속히 이동하였다. 바이오에 대해 1회용 시스템을 구현하는 쪽으로의 이러한 이동은 일반적인 바이오장비 관련 생산 시설을 고려하면 용이하게 이해될 수 있다. 전통적인 유리/강철 바이오리액터, 믹서 및 정화 시스템을 사용하는 시설을 구현하기 위해 요구되는 기반 시설은 상당한데, 상술된 시설을 건설하기 위해 비용 및 시간이 요구되기 때문이다. 설비 그 자체 및 또한 유입 및 유출 튜빙(tubing)이 모두 316L 전자 연마 스테인리스강과 같은 불활성 물질을 사용한다는 요구 조건으로 인해 큰 초기 자본 투자가 필요하다. 또한, 바이오리액터, 믹서(즉, 바이오 프로세스 용기) 및 다운스트림 프로세스 설비(예컨대, 크로마토그래피 스키드(chromatography skids), 여과 시스템)는 모두 이용 가능한 클린룸 공간과 관련해서 상당히 큰 점유 공간을 갖고, 일단 설치되면 고정된 구성으로 유지되는 경향이 있다. 반대로, 1회용 플랫폼의 크기 및 본래의 성질은 전통적인 강성의 유리/강철 해결 방안에 비해 일반적으로 용이한 저장 및 재구성 가능성을 허용한다. 1회용 시스템의 다른 장점은 기존의 설계에 비해 지지 기반 시설에 대한 보다 낮은 요구 조건 및 시간 절약을 포함한다. 구체적으로 준비 및 멸균 시간의 감소, 정제수, 주사용 증류수, 스팀 생성에 대한 필요성의 감소, 및 상당히 감소된 성장 수행 후(post-growth-run) 유지 보수 시간이 있다. 또한, 1회용 시스템 및 그 관련된 플라스틱 튜빙은 제작 또는 공정 요구 조건이 변할 때 신속하고 효율적으로 재구성되어 실시하는데 적합하다.
상당한 가격 감소를 필요로 하는 거대 인구를 갖는 지역에 대한 시장 확대를 꾀하고 제작 비용을 감소시키기 위해 바이오 프로세스가 보다 고도화 됨에 따라, 자동화의 중요성이 커질 것이다. 교육을 받은 훈련된 자원이 드문 현지에서 비용 효율적인 생산을 가능케 하기 위해, 자동화에 의해 작동자 에러를 감소하고 일괄 재현성(batch to batch reproducibility)을 증가시킬 필요가 있을 뿐만 아니라 매체, 사료 제재 및 버퍼와 같은 원재료의 소비를 최소화할 필요도 있을 것이다. 이러한 재료들의 주문형 생산은 차례로 수동 단위 조작을 제한하고 제조 공장에서의 지지 기반 시설을 위해 요구되는 자동화의 수준을 증가시킬 것이다. 또한, 규제 요구는 생산되는 각 배치에 대해 보다 포괄적인 데이터 수집을 추진할 것이고, 각 생산 프로세스 단계에 대해 보다 복잡한 측정 전략에 이르게 된다.
이들 추진 요인 모두는 제작 실행 시스템 레이어(layer)에서 (작동자 보다는) 자동화 소프트웨어 구동 처리 경보, 루프 수정, 및 일탈 리포트를 구비하는 보다 상세한 배치 기록 및 후속적으로 자동으로 생성되는 전자 배치 기록 그리고 보다 양호한 프로세스 제어를 가능케 하도록 측정 포인트의 수가 증가할 것이다. 따라서, 업스트림의 바이오 프로세스 용기에 보다 많은 그리고 다양한 센서를 삽입하는 것이 널리 퍼지게 될 것이다.
업스트림 및 기반 시설 용기에서 이러한 센서들의 예는 아래를 포함할 것이다:
· 바이오리액터에 대한 pH, 용존 산소량, 온도, 헤드스페이스 압력, 글루코스와 같은 대사 파라미터, 세포 밀도 및 세포 생존 능력
· 매체 또는 버퍼 준비 믹서에 대한 pH, 전도성, 온도, 및 오스몰 농도
· 생성물 유지, 혼합 및 냉동/해동 용기에 대한 pH, 전도성 및 온도
유사하게, 1회용 정화 및 생성물 분리 스키드는 또한 보다 많은 측정 포인트를 필요로 한다. 그러나, 이들 다운스트림 프로세스 유닛은 고정된 부피의 액체를 유지, 재순환 및/또는 혼합하는 업스트림 또는 기반 시설 용기와 달리 연속적인 스트림으로 생물학적 액체를 처리하도록 필터 또는 크로마토그래피 칼럼의 내외의 유동 경로에 더욱 초점을 맞춘다. 이러한 "유동 경로" 센서의 예는 이하를 포함한다:
· 최종 생성물의 채취, 정화, 바이러스 제거, 및 한외/희석 여과를 위해 사용되는 여과 스키드에 대한 pH, 전도성, 온도, 튜빙 압력 및 액체 유동
· 단백질 또는 항체에 대한 pH, 전도성, 온도, 자외선 반응(스펙트럼 포함) 및 단백질 A에 의한 생성물 포획 및 애니온 및/또는 캐치온 교환을 이용한 생성물 분리를 포함하는 크로마토그래피 단계에 대한 다른 전자칩 기반 분석
센서는 또한 액체 유동의 측정, 주사기 필링, 및 최종 생성물 순도 확인(예컨대, Raman과 같은 스펙트로스코피)을 위한 1회용 필-앤-피니시 스키드에 사용될 수 있다. 따라서, 1회용 프로세스 유닛 작동에 1회용 센서를 삽입할 수 있는 능력은 임의의 1회용 생산 시설의 성공적인 구현을 위한 일반적인 요건일 것이다. 센서의 개수가 증가하면, 오염의 위험을 증가시키지 않는 로우버스트(robust) 방식으로 프로세스에 센서를 연결하는 능력이 가장 중요하게 될 것이다.
개시된 실시예는 용기 또는 유동 경로와 같은 바이오 프로세스 부품에 사용될 수 있다. 용어 "용기"는 일반적으로 임의의 형상 또는 구성의 독립된 살균된 액체 컨테이너, 예컨대, 원통형 형상의 바이오리액터 또는 믹서를 언급한다. 어떤 실시예는 복수의 접속점을 갖고 내압성 플라스틱 튜빙으로 제작된 유동 경로를 포함한다. 여기서, 유동 경로는, 튜브 용접이 시스템을 연결하기 위해 또한 사용되지만, 무균 접속기 시스템을 사용하여 연결될 수 있는 바이오 프로세스(일반적으로 다운스트림 프로세스)에 사용되는 임의의 튜빙 세트, 필터, 또는 1회용 부품이다. 튜빙 직경은 일반적으로 대략 1/8" ID 내지 3/4" ID 범위이다.
본 설명의 대부분은 1회용 바이오리액터에 초점을 맞추고 있지만, 주요한 것은 일반적으로 업스트림 프로세스(USP) 및 다운스트림 프로세스(DSP) 분야 모두에서 바이오 프로세스에 사용되는 상술된 1회용 설비 중 임의의 것에 적용된다. USP 유닛의 예는 믹서 및 바이오리액터를 포함하고, DSP 공구의 예는 USP에 사용되는 것들과 유사한 필름을 사용할 수 있는 여과 스키드 및 크로마토그래피 조립체를 포함한다. DSP 공구는 전통적인 센서를 대체하고 그리고/또는 새로운 추가의 분석 능력을 가능케 하도록 1회용 센서를 구현할 수 있다. DSP 및 USP 공구용 "스마트" 센서는 바이오 프로세스 용기 그 자체와 함께 사전 캘리브레이션 및 감마 또는 베타-조사(irradiation) 살균되는 능력을 가질 수 있다.
많은 다른 유형의 1회용 바이오리액터가 고려되어 시장에 도입되었지만, 2개의 유형이 현재 주류를 이루고 있다: "필로우(pillow)" 또는 "록커(rocker)" 백 및 교반형 탱크. 상업적으로 일반화된 제1 유형의 1회용 바이오리액터는 일반적으로 필로우 또는 록커 백 유형으로 언급되고, 예컨대 그 교시는 전체로 여기에 참조로 병합된 미국 특허 제6,190,913호에 설명된다. 필로우 또는 록커 유형의 1회용 바이오리액터는 바이오리액터의 내용물을 혼합 및 살포(sparge)[통기(aerate)]하도록 일반적으로 단일 축 주위로 흔들리는(rock) 백 지지 플랫폼의 움직임에 의해 유도된 파동을 이용한다. 다른 일회용 바이오리액터는 전통적인(예컨대 스테인리스강 및/또는 유리) 교반형 탱크 리액터의 1회용 구현예이고, 임펠러 및 스파저(sparger)를 기존의 동등물과 마찬가지로 이용한다. 1회용 교반형 탱크 구현예는 소규모의 유리 용기를 기능적으로 모방하는 1회용 폴리머릭 경질 쉘 바이오리액터, 및 또한 교반 모터 등을 유지하는 강성 컨테이너 내에 설치되는 플라스틱 라이너 백을 일반적으로 사용하는 대규모의 1회용 버전을 포함한다(예컨대 그 교시가 전체로 여기에 참조로 병합되는 미국 특허 제7,384,783호). 대형 라이너 백은 일반적으로 소정의 형태의 저밀도 또는 극저밀도의 폴리에틸렌(LDPE 또는 ULDPE), 에틸렌 비닐-아세테이트(EVA), 또는 일반적으로 접촉층에 대해 불활성인 것으로 간주되는 유사한 재료를 또한 이용하는 다층 필름 라미네이트로 제작된다. 라이너 유형의 1회용 바이오리액터 용기(바이오리액터 또는 믹서 또는 액체용 홀딩셀)는 다양한 상이한 폴리머릭 재료로 제작될 수 있지만, 상술된 바와 같이, LDPE 또는 EVA 공중합체로 이루어지는 내부층(즉, 수성 증식 배지와 접촉하는 백 표면)으로 제작된다. 1회용 바이오리액터 용기의 제작에 때때로 사용되는 다른 재료는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 및 케블러(폴리-파라페닐렌 테레프탈아미드)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예로서, 도 1은 가요성 바이오리액터 용기에 대해 Thermo Fisher Scientific에 의해 사용되는 CX-14 필름의 구성을 도시한다. 도 1은 Thermo Scientific Hyclone BPC Products and Capabilities 2008/2009로부터 얻을 수 있다. 도면은 바이오 프로세스 액체와 접촉하는 층이 A1(저밀도 폴리에틸렌, 10.4 mil 두께)이고 층(A2)(A1과 A3를 접합하는 0.9 mil 두께 "타이층"), 및 층(A3)(에틸렌 비닐 알코올 공중합체 "EVOH", 1.0 mil 두께), 및 층(A4)(A3와 A5를 접합하는 다른 0.9 mil 두께 "타이층"), 및 마지막으로 A5(폴리에스테르, 0.8 mil 두께)가 후속되는 Thermo Fisher CX-14 필름을 도시한다.
1회용 바이오리액터 백 및 1회용 바이오리액터 용기가 인기가 있지만, 모든 1회용 바이오 프로세스 용기(예컨대, 1회용 바이오리액터, 1회용 혼합 용기, 1회용 액체 유지/저장 용기)가 일반적으로 점점 시장에서 받아들여지고 있다. 지금까지 하나의 주요한 이슈는 1회용 바이오 프로세스 용기(예컨대, 바이오리액터 또는 믹서를 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 용이하고 신뢰 가능하게 일체화될 수 있는 로우버스트한 1회용 센서의 결핍이었다. 로우버스트는 정확하고; 감마, 베타, 또는 x-레이 방사선에 안정적이고; 실시간 검출(바이오 프로세스에 요구되는 속도 또는 시간 응답 내의 실시간)에 사용될 수 있다는 것을 의미하는데, 예컨대 임의의 24시간 기간에서 상당한 드리프트(drift) 없이 적어도 24일 동안 생물학적 프로세스 모니터링 및/또는 제어에 대해 1 Hz(또는 1 Hz 내지 수 Hz의 일부)에서 샘플을 제공한다.
1회용 센서는 일반적으로 측방향 포트를 통해 또는 단순히 내측 표면에 부착된 이들 대형 교반형 1회용 바이오리액터 내로 도입된다. 현재, 광학적 1회용 센서를 1회용 용기 내로 도입하는 인기 있는 방법은 측방향 포트의 사용을 통하는 것이다. 이들 포트는 "마찰 맞춤"(1회용 센서 요소를 유지하는 접착제 없이 표면 영역과 1회용 센서 사이의 표면 대 표면 접촉) 또는 일반적인 0-링에 의존한다. 포트는 강성 베이스 및 가요성 튜빙 부품, 또는 여기서 밀봉부를 유지하도록 0-링에 의존하는 완전히 강성인 구조로 제작될 수 있거나, 또는 포트는 전체적으로 가요성 재료로 제작될 수 있다(예컨대 여기에 참조로 전체가 병합되는 US 2009/0126515 A1호 참조). 1회용 센서가 1회용 용기 내로 도입되는 다른 방법은 이들을 용기의 최내측 표면층에 단순히 부착시키고 그 후 백 재료를 통해 조명하고 동일한 방식으로 형광을 수집하는 것이다. 어떻게 광학적 1회용 센서가 도입되는지에 무관하게, 이들은 관심이 있는 분석물 농도를 측정하도록 용기의 내용물(따라서 내측 영역)에 노출될 필요가 있다.
이 시점에서 "주변 장치"를 1회용 바이오리액터에 도입하는 공정을 상세히 검토하는 것은 중요하다. 여기서 주변 장치는 포트를 이용하여 1회용 용기 내로 도입되는 것들을 의미한다. 일반적으로, 주변 장치는 삽입되는 바이오 프로세스 용기의 기능을 직접적으로 지원한다. 일반적인 주변 장치는 1회용 센서, 필터, 튜빙 및 샘플링 포트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알 수 있는 바와 같이, 주변 장치는 다양한 형상, 크기 및 구성 재료로 이루어진다. 그러나, 이들 중 다수는 1회용으로 설계되고, 표준 구성을 가질 수 있는 포트를 통해 바이오 프로세스 용기 내로 삽입되도록 설계된다. 주변 장치를 포트를 통해 추가하는 공정은 강성 및 반강성 1회용 용기 및 가요성 용기 모두에 바람직하다. 이러한 방식으로 주변 장치를 추가하는 것은 유용한데, 센서, 필터 등의 구성에 사용되는 재료는 일반적으로 폴리에틸렌으로 이루어지지 않으므로 필름 자체가 함께 용접되는 방식으로 용기에 단순히 용접 또는 접합될 수 없기 때문이다. 일반적으로 폴리에틸렌에 열 접합될 수 있는 재료에는 매우 제한된 개수의 재료가 존재한다. 따라서, 용이한 무균 결합이 이루어지는 것을 허용하는 방법이 1회용 바이오 프로세스 용기의 제작에 적용될 수 있을 것이다. 여기에 설명된 무균 주변 장치 조립체 장치 및 방법은 일반적으로 바이오 프로세스 용기용 임의의 주변 장치에 적용된다. 즉, 개시된 조립체는 센서에 한정되지 않는다.
강성 1회용 바이오 프로세스 용기에 대해 유사한 재료 문제가 존재하고 따라서 포트, 일반적으로 0-링을 구비하는 포트를 사용하여 1회용 센서를 도입한다. 가요성 필름 기반 1회용 용기의 제작을 시작할 때, 설계 도면에 따라 필름이 커팅 또는 펀칭되고 열 접합된다(예컨대 함께 용합된다). 그러나, 많은 요소들이 같지 않은 재료로 이루어지고 용이하게 서로 접합될 수 없으므로, 따라서 1회용 산업은 거의 일반적으로 튜빙, 센서, 샘플링 사이트 등을 추가하기 위해 포트 또는 플랜지의 사용을 채용했다. 도 2는 주변 장치를 도입하도록 Thermo Fisher에 의해 사용되는 가요성 포트(21)의 도면을 도시한다. 이 포트(21)의 베이스(25)는 가요성 백(26)의 내부층에 열 접합된다는 것을 아는 것은 유익하다. 프로브(24)는 포트 몸체(23)를 통해 삽입되고, 0-링을 대체하는 몰딩된 플랜지(22)에 의해 밀봉부가 제작된다. 일반적으로 백에 용접되는 포트는 또한 소정 형태의 폴리에틸렌이고, 정확한 적용에 따라 가요성 포맷 또는 강성 포맷으로 제작될 수 있다. 포트가 폴리에틸렌 기반 또는 양립 가능한 재료이면, 이들은 필름 재료에 열 용접될 수 있거나 또는 가요성 1회용 용기 상에 몰딩될 수 있다. 다른 벤더는 유사한 전체 디자인을 갖는 강성 포트를 사용하지만 하나 이상의 물리적 0-링을 사용하여 밀봉부를 제작한다.
벤트 필터와 같은 주변 장치는 예컨대 벤트 필터와 강성 포트의 호스 바브(hose-barb) 단부 사이의 접합 튜빙에 의해 추가된다. 튜빙은 종종 호스 바브에 대해 슬립 오버되기에 매우 어려워 윤활유 또는 보다 구체적으로 튜빙이 호스 바브에 대해 슬립 오버될 수 있도록 표면 장력을 일시적으로 변화시키는 물질을 필요로 한다. 여기서 튜빙은 일반적으로 대향 방향으로 높여지는 2개의 타이랩(tie-wrap)으로 고정되어, 튜빙이 핀치(pinch)되지 않고 이에 따라 밀봉을 형성하는 것을 보장한다. 제작이 행해지는 것을 허용하는 표면 장력의 일시적 변화를 제공하는데 사용되는 물질은 일반적으로 이소프로필 알코올 및 물(70%/30%) 혼합물 또는 순수 이소프로판올이다. 순수 이소프로판올은 가연성이고, 지상에서 (예컨대 트럭 수송) 운반되어야 하고, 수증기는 제어된 환경에서 처리하는 것을 어렵게 하여 위험할 수 있으므로 일반적으로 제조 업체는 보다 덜 보게 된다. 1회용 바이오 프로세스 컨테이너의 제작 시 이소프로판올 물 혼합물 및/또는 이소프로판올의 사용은 표준 및 흔한 프랙티스이다. 제작 공정이 완료될 때 컨테이너 내에는 이들 물질의 상당한 축적(수십 밀리리터 이상)이 종종 존재한다. 1회용 (가요성 또는 가요성이 아닌) 용기가 여기서 cGMP(Good Manufacturing Practice) 인증 적용에 사용되는 2개 이상의 백 내에서 이중으로 포장되면, 백은 명확히 밀봉되고 이소프로판올/물 혼합물 또는 이소프로판올은 감마선 살균 공정 동안 용기 내로 록킹된다(locked).
이러한 물질이 내부에 록킹된 폐쇄된 컨테이너의 후속하는 감마선 살균은 다른 보다 화학적으로 활성인 물질을 생성한다. 예컨대, 물이 감마 방사선(감마 가수 분해)에 노출되면 파괴되어 수소, 수산기 래디컬, 및 H2O2 (과산화수소) 및 과산화물 래디컬을 형성한다(LaVerne, J.A., Radiation Research 153, 196-200, (2000)). 또한 이소프로판올(C3H8O or C3H7OH)을 감마 방사선에 노출시키면 높은 반응형 OH- 래디컬의 형성이 더욱 커지게 된다는 것은 또한 명백하다(J. Environmental Eng. Management, 20/30, 151-156 (2010)). 이는 USP Class VI (United States Pharmacopia) 테스팅 체재에서 테스트되거나 또는 1회용 용기 또는 센서에 대해 BPSA(Bio processing Systems Alliance), (bpsalliance.org) 서브 커미티에 의해 고려되는 것은 고사하고 전혀 고려되지 않은 1회용 용기 내에 반응형 에이전트(예컨대 용제)가 존재한다는 것을 의미한다. H2O2 또는 포스트 감마 이소프로판올 화합물은 세포 성장에 좋지 않고, 바이오 프로세스 컨테이너 내의 임의의 활성 요소(예컨대 옵토 케미컬 센서)에 유해하기 쉽다.
이들 반응형 화합물은 1회용 용기 내로 도입되는 검출 요소에 영향을 준다. 잠재적으로 유해한 반응형 화합물이 물 수증기, 산소 및 플라스틱이 존재하는 현재 채용된 1회용 용기의 모두 또는 대부분에 형성된다. 각 재료에 생성된 이들 반응형 화합물의 농도 및 어떻게 이들 레벨이 표면적 및 내용물(예컨대, 물, 이소프로판올 등)에 의해 조정되는지는 알 수 없지만, 명확하게는 많은 맥락에서 문제점이 존재한다.
모두는 아니지만 대부분의 바이오 프로세스용 1회용 부품은 현재 감마 방사선 또는 베타 방사선을 이용하여 살균된다. 살균을 위한 요건은 여기에 참조로 전체가 병합되는 ISO(International Standards Organization) 릴리즈 번호 11137-2에 부분적으로 규정되어 있다(ISO 11137: iso.org/iso/catalogue_detail.htm?csnumber=51238).
상기 표준은 방사선 레벨을 규정하고, 박테리아의 CFU(colony forming units)의 개수의 특별한 감소를 요구한다. cGMP 제조 적용에 대한 일반적인 감마 방사선 레벨은 25kGy 내지 40kGy이고, CFU 수에 대한 통계 연구가 각 분기에 행해진다. 그러나, 바이오 프로세스 산업의 다수는 박테리아의 레벨 및 우발적 에이전트가 충분히 낮은 것을 보장하기 위해 보다 높은 레벨의 감마 방사선을 요구하고 있거나 또는 요구해 왔다. 증가된 레벨의 감마 방사선에 대한 요구는 종종 1회용 부품의 조립체에 대한 것이었으므로, 상술된 ISO 11137-2와 같은 표준의 충족에 대해 증가된 차이가 존재한다.
감마 방사선은 특히 약학, 의학 및 바이오테크 분야에서 1회용 부품을 위한 매우 편리하고 효과적인 살균 방법이지만, 상술된 것들을 제외하고 상당한 의도되지 않은 부작용을 갖는다. 25 kGy에서도 1회용 부품을 제작하도록 사용되는 재료에 많은 근본적인 유해한 효과가 존재한다. 이들은 부러지고 사용 중에 파손 또는 누설될 수 있게 하는 폴리머의 교차 결합, 색에 영향을 주는 색중심 또는 다른 재료 레벨 결함의 생성(예컨대, 흡수 스펙트럼이 변형된다), 및 재료 특성의 근본적인 변화를 포함하지만 이에 한정되지 않는다(감마 조사 폴리머의 구조적 변형: AN FTIR Study, Advances in Applied Science Research, D. Sinha, 2012, 3, (3):1365-1371, 여기에 참조로 전체가 병합됨). 또한, 최근 연구에 따르면 바이오리액터 라이너에 대해 또는 재료용 컨테이너로서의 적용을 위해 지금까지 완전히 안전하고 "프리스틴(pristine)"하다고 간주된 저밀도의 폴리에틸렌과 같은 재료가 이전에 간주된 것만큼 감마 방사선에 노출된 후에 불활성이지 않다는 것을 보여준다. 사실, 최근 출판물(1회용 바이오 프로세스 컨테이너에서 세포 성장에 유해한 여과 가능한 화합물의 식별, 해몬드 등, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol. 67, No. 2, 3월-4월 2013, 여기에 참조로 전체가 병합됨)에 따르면, 상술된 CX-514 필름은 감마 방사선에의 노출 후에 세포 성장에 유해한 특성을 나타낸다는 것을 명확히 보여준다. 논문은 폴리에틸렌의 많은 포뮬레이션에 존재하는 항산화제와 같은 화합물(예컨대, tris(2,4-di-tert-부틸페닐) 포스파이트)이 업계에 알려진 이슈 중 적어도 어떤 것에 대해 원인을 제공하는 것으로 식별한다. 논문은 감마 방사선 프로세스에 의해 생성되는 이들 항산화제의 부산물(예컨대, (bis(2,4-di-tert-부틸페닐)포스페이트 (bDtBPP))을 식별한다. 감마 방사선은 LDPE에 잔류하는 항산화제를 파괴한다; 종종 항산화제는 필름의 롤링 동안 완전히 소비되지는 않는다. 해몬드 등은 bDtBPP가 바이오테크 신약 개발에서 일반적으로 사용되는 많은 라인의 세포에 대해 세포 성장을 억제할 수 있다는 것을 보여주었다. 해몬드의 논문에서 알려진 항산화제의 감마 방사선 노출의 다른 부산물은 인산이다. 도입되는 활성 요소의 민감성 및 용기의 표면적에 따라, 많은 유해한 효과를 견뎌낼 것이라는 것은 명백하다. 그러나, 해몬드 등에 의한 이 논문이 발표되기 전에도, 감마 조사가 이루어질 때 폴리에틸렌 필름이 수소를 발산할 수 있고, 이는 감마선 처리를 하는 동안 산소가 존재할 때 또한 생성되는 오존과 상호작용할 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있었다. 대부분의 바이오 프로세스 컨테이너/바이오리액터는 살균 처리 동안 진공 하에 있지 않는 폐쇄 용기이므로, 인산, 수소, 오존 및 과산화수소가 동시에 동일한 체적으로 존재하는 것이 가능하다. 사용되는 정확한 재료 및 감마선 노출 동안 용기 내의 조건에 따라 감마선 살균에 바로 후속하여 공격적인 자유 래디컬이 또한 1회용 용기에 존재할 가능성이 높다.
자유 래디컬 및 방사선 부산물의 존재에 의해 직접 감소되는 세포의 생존 능력 또는 타이터(titer) 외에, 이들 부산물은 또한 감마선 노출 이전에 1회용 백 내로 도입된 활성 요소(예컨대 센서)에도 영향을 줄 수 있다. 사실, 용존 산소량(DO), pH, 용존 CO2(dCO2), 등과 같은 분석물을 위한 1회용 광학 센서는 1회용 바이오 프로세스 컨테이너에서 감마 방사선에 대한 노출에 의해 유해하게 영향을 받는다는 것은 업계에서 많이 알려져 있다. 감마선 노출은 2개의 명백한 용이하게 설명되는 메커니즘을 통해 센서에 영향을 준다. 첫째는 감마 방사선에 노출될 때 분자의 결합 단절이고(sterigenics.com/crosslinking/crosslinking.htm), 둘째는 컨테이너 제작 동안 그리고 컨테이너 내에서 감마 방사선 노출 동안에 스팟에 영향을 주는 표면 중재 효과(surface mediated effect)인 것 같다.
이러한 배경 정보와 함께 이 업계에서 1회용 센서에 대한 사용 케이스를 검토하는 것이 유익하다. 1회용 용기에서 분석물에 대해 가장 일반적으로 현재 사용되는 1회용 센서는 용존 산소량(DO), pH, 및 용존 CO2(dCO2)를 측정하기 위한 광학 센서이다. 이들 양은 종종 위상 형광측정법(phase fluorimetry) 원리에 기초하는 센서를 사용하여 측정된다. 센서 스팟은 염색제 및/또는 염색제와 같이 광학적으로 거동하는 금속 무기 화합물을 사용하여 가장 일반적으로 제작된다(라코비츠, 스펙트로스코피의 형광의 원리, 3rd edition, Springer 2006, 여기에 참조로 전체가 병합됨). 이러한 물질은 폴리에스테르 또는 마일라 또는 유사한 불활성 USP Class VI의 작은 (일반적으로 ~ 3-7mm 직경) 광학적으로 투명한 디스크, ADCF 재료 상에 코팅되고, 문제의 분석물이 측정될 영역의 용기 내에 위치된다. 코팅은 종종 "스팟"으로 언급된다.
이러한 검출 양상은 텔레콤 혁명이 비싸지 않은 광학 소스(LEDs) 및 디텍터를 제공함에 따라 지난 20년에 걸쳐 급격히 발달해왔다. 이러한 유형의 검출은 소형화될 수 있거나 또는 비침투성으로 제작될 수 있거나 또는 이들 양쪽 모두로 이루어질 수 있으므로 바이오 프로세스에서, 보다 일반적으로는 예컨대 의학 및 바이오테크놀로지에서 인기가 있다. 센서 요소가 USP Class VI, ADCF(animal component derived free) 포맷으로 생성될 수 있고 그리고 생성된다는 것을 아는 것이 또한 중요하다. 전자 장비 및 광원의 진보에 의해, 주파수 영역에서 정보 수집의 사용은 형광 검출의 영역에 대한 매력적인 접근법이 되었다. 변조 여자 신호(modulated excitation signal)에 대한 형광 신호의 위상 지연을 이용하는 센서는 형광 수명에 기초한다. 위상 형광 시스템은 분석물 농도의 함수로서 발신 형광 신호의 위상 지연의 변화를 검출함으로써 작동한다. 대부분의 경우, 이러한 접근법은 시간 영역에서 형광 강도의 ??칭(quenching)을 모니터링하는 것보다 센서에 대한 보다 효과적인 기초인 것으로 발견되었다. 일반적으로, 광학적 여자 소스는 주파수(f)에서 변조되고, 광은 분석물 민감성 염색제에 영향을 준다. 광은 동일한 변조 주파수에서 그러나 위상이 지연되어 보다 긴 파장의 광(형광 신호)을 재-발광하는데, 이는 도 3에 도시된다. 위상 지연은 형광 재료의 에너지 레벨이 이와 관련된 한정된 시간 상수를 갖는다는 사실에 의해 야기된다. 여러모로, 지연의 근원을 이해하기 위해 형광 재료를 전통적인 전기 로우패스 필터로 유추할 수 있다. 형광 상태는 환경의 함수인 커패시턴스를 갖는 커패시터로 생각될 수 있다. 주어진 주파수에서, 로우패스 필터에 의해 통과되는 신호의 위상은 커패시터의 값에 의해 조정된다. 유사한 방식으로, 여자 신호와 발신 형광 신호 간의 위상 지연은 분석물 농도의 함수이다. 이러한 지연의 예가 도 3에 도시된다. (씨. 엠. 맥도나 등, 위상 현광 용존 산소 센서, 센서 및 액추에이터 비 74, (2001) 124-130 참조, 여기에 참조로 전체가 병합됨). 도 3은 여자 파동(31) 및 발산 또는 형광 파동(32) 그리고 둘 간의 위상 지연(33)을 도시한다. 위상 지연(φ)을 설명하는 관계식, 변조 주파수(f), 및 형광 수명(τ)에 대한 관계식은 아래 방정식으로 표시될 수 있다:
φ=ArcTan(2πfτ)
여기서 τ는 분석물 농도가 변함에 따라 변할 것이고, 이는 φ가 또한 분석물 농도가 변함에 따라 변할 것이라는 것을 의미한다. 여자 신호와 형광 신호 간의 위상 지연을 계산하도록 허용하는 적합한 데이터 처리 장비 및 방법이 당업자에게 알려져 있다(라코비츠, 스펙트로스코피의 형광의 원리, 3rd edition, Springer 2006, 여기에 참조로 전체가 병합됨).
위상 형광 기반 센서의 제작은 유일한 방법은 아니지만 광섬유 기반 조명 및 수집 기하학을 이용하면 일반적으로 양호하다. 광섬유 기반 설계가 도 4에 도시된다. 도 4에 도시된 시스템의 태양에 따르면, 여자광(41)이 42에 의해 원격으로 필터링되고 섬유(43)에 결합되며, 44를 통해 복귀된 46으로부터 수집된 형광 신호는 필터(47)를 통해, 염색제(46) 및 렌즈(45)로부터 또한 원격으로 위치된 포토디텍터(49)로 전달된다. 이는 광학적 소스 및 커플링이 모두 데이터 처리 전자 장치와 동일한 위치에서 발생하는 시스템을 가능케 한다. 이는 소정의 설계 및 구현 이슈를 단순화시키고 원격 위치로부터 형광 신호의 수집 및 여자광의 전달에 대해 광섬유의 사용을 가능케 하지만, 이는 또한 수 개의 면에서 제한적이다. 첫째, 벤딩 및 다른 기계적 섭동을 견딜 수 있는 섬유의 능력이 제한된다. 섬유 또는 섬유 다발을 벤딩함으로써 야기되는 조명 광 및 신호 광의 누설에 의해, 여자광은 최적의 파워보다 더 낮은 형광단에 실제로 영향을 끼치게 되고, 수집된 형광 신호의 손실은 신호 대 소음 비를 상당히 감소시킬 수 있다. 복수의 섬유 또는 섬유 다발의 사용은 도움이 될 수 있지만, 시스템의 복잡성 및 비용을 극적으로 증가시킬 수 있다. 형광 신호의 수집은 종종 가장 성가신 문제이고, 광을 수집할 수 있는 섬유(또는 섬유 다발)의 능력은 이러한 유형의 대부분의 시스템이 형광단에 의해 발광되는 광의 대략 10% 미만을 수집하도록 제한된다. 이로써 일반적으로 필요한 것보다 더 높은 강도의 여자빔을 사용하게 된다. 이는 중요한데 왜냐하면 형광단은 광퇴화를 당하게 되어 그 유용한 검출 수명은 이러한 사실에 의해 감소되기 때문이다. 형광단 및 심지어 형광단이 고정되는 호스트 매트릭스의 광퇴화는 리딩(readings)의 드리프트 및 보다 낮은 형광 효율에 의해 증명된다.
광퇴화에 대한 이유로 인해, 자유 공간 광학을 이용하여 위상 형광 센서를 제작하는 다른 방법이 시장 수용을 얻고 있다. 자유 공간 광학은 형광 발광의 수집의 효율의 큰 증가 및 이로써 여자광의 큰 감소를 가능케 한다. 여자광의 감소는 광퇴화의 비율의 상응하는 감소 및 이에 따라 형광단의 보다 긴 검출 수명을 허용한다. 이 방법은 미국 특허 7,489,402 B2호 및 7,824,902 B2호에 설명되고, 이들의 교시내용은 여기에 참조로 전체가 병합된다. 도 5는 이러한 유형의 자유 공간 광학 위상 형광 검출 시스템의 예를 도시한다. 도 5에서, 요소(50)는 여자 소스(일반적으로 LED)이고, 요소(51)는 50의 스펙트럼을 형성하는 필터이다. 53은 광(52)을 형광단(59B) 상으로 포커싱하는 것을 돕는 렌즈이다. 요소(54)는 형광단(59B)이 장착되는 1회용 요소일 수 있거나, 또는 바이오 프로세스 컨테이너/바이오리액터의 내측벽(55)일 수 있다. 발신된 형광 신호(56)는 포토디텍터(58)에 영향을 끼치기 전에 형광 신호의 파장(색)이 아닌 곳에서 광을 필터링하는 필터(57)를 통해 발신된다. 전체 광학 조립체는 일반적으로 형광단 및 디텍터로부터 주변광을 차단하는 불투명한 하우징(59)에 수납된다.
도 6은 형광단 또는 옵토 케미컬 센서 스팟이 장착되는 물리적 플랫폼을 도시한다. 다른 파라미터(예컨대, 온도)는 이 물리적 플랫폼 또는 "운반기"를 통해 측정될 수 있다. 도 6에 도시된 특정 운반기는 리세스된 "컵(62, 63)"에 장착된 옵토 케미컬 센서 스팟의 사용을 통해 용존 산소량 및 pH를 그리고 운반기 내로 몰딩된 316L 전자 연마된 플레이트를 구비하는 컵(61)을 통해 온도를 측정하도록 구성된다. 도 7은 장착 플랜지에 밀봉식 부착된 이 운반기를 도시한다. 도 7에서 종래 기술의 운반기는 72로 도시되고, 장착 플랜지는 73으로 도시된다. 장착 플랜지는 일반적으로 가요성 바이오 프로세스 컨테이너의 내부층에 열 용접될 수 있도록 소정 형태의 저밀도 폴리에틸렌 또는 양립 가능한 재료로 제작된다. 이는 미국 특허 출원 2012/0244609 A1호에 설명되고, 그 가르침은 여기에 참조로 전체가 병합된다.
위상 형광 광학 센서의 모두는 검출을 가능케 하는 형광 염색제가 바이오 프로세스 용기 내부에 있어야 한다는 공통 특징을 공유한다. 이미 아는 바와 같이, 바이오 프로세스 분야의 당업자는 검출 스팟은 감마 방사선 이전과 동일하게 감마 방사선 이후에 동작하지 않는다는 것을 알고 있다. 언급된 바와 같이, 감마 방사선은 모든 물질을 그렇게 하는 바와 같이 센서 스팟을 포함하여 매트릭스 및 염색제를 결합 단절할 수 있다. 1회용 바이오리액터를 제작하는데 사용되는 물질 및 그 내용물과 감마 방사선의 상호 작용의 상세는 해몬드 등에 의한 논문에 의해 증명되는 바와 같이 잘 이해되지 않았다. 이와 무관하게, 소정의 효과가 알려졌고, 이를 극복하기 위한 시도가 행해졌다. 이는 상술된 이슈를 대처하기 위해 시도하는 이하의 일련의 3개의 특허에 의해 증명된다. 이들 특허 출원은 모두 감마 방사선 동안 그리고 직후에 1회용 용기에 생성된 물질로부터 센서 스팟을 보호 또는 분리하는 방법론을 목표로 한다. 이들 특허 출원(WO 2010/001457 A1호, WO 2011/066901호)은 스팟을 보호하는 일종의 하우징 또는 포켓을 생성함으로써 감마선 처리를 하는 동안 스팟이 수용되는 구획의 체적을 최소화하는 것을 목표로 한다. 이는 감마선 살균 처리에 의해 생성되는 휘발물의 약간과 상호 작용하지만, 효과를 완전히 제거하는 것은 아니다. 제3 특허 출원(WO 2011/015270 A1호)은 용기가 액체(예컨대, 세포 성장용 매체)로 채워질 때 용해되는 물질로 스팟을 코팅하는 것에 포커스를 맞춘다. 이 특허는 글리세린 또는 글루코스를 코팅으로 사용하는 것을 제시한다. 그러나, 이들 코팅이 제공하는 보호 정도를 보여주는 명확한 연구, 감마선 살균 처리를 하는 동안 이들 코팅에 의해 다른 문제가 생성되지 않는다는 증거는 없다.
마지막으로, 이들 접근법 어느 것도 스팟은 그 자체가 감마 방사선에 의해 여전히 결합 단절을 당한다는 사실을 처리하지 않는다. 염색제 분자 및 이것이 매립되는 호스트 재료(스팟)의 결합 단절은 센서 스팟의 시간 응답이 일반적으로 상당히 더 느리고 스팟의 위상 응답이 감마선 처리를 하는 동안 변경된다는 사실에 의해 입증된다. 40 kGy로 감마 조사될 때 pH 센서에 대한 시간 응답은 감마 방사선 이전보다 상당히 더 느릴 수 있고(2x 이상), 위상 응답은 사용 가능한 측정 범위가 상당히 감소되도록 일반적으로 변경된다. 스팟의 위상 응답에서의 이러한 변화에 의해 또한 스팟의 캘리브레이션은 감마 방사선 이전과는 극적으로 다르게 되고 따라서 스팟이 무용하게 될 수 있다. 감마선 살균에 내재된 용량 레벨의 모호함을 고려할 때, 스팟을 사전 캘리브레이션하는 것은 대단히 어렵다. 일반적인 살균 범위는 25 kGy 내지 40 kGy이고(25 kGy 내지 50 kGy를 사용하는 경우가 많음), 캘리브레이션은 이들 2개의 극단적인 용량 레벨 간에 상당히 다르다. 명백하게는 범위의 중간에서 캘리브레이션을 제공하도록 노력할 수 있고 이것이 감마선량을 대표하기를 바랄 수 있다. 1회용 용기의 대부분 벤더는 큰 팔렛을 그 생성물로 적재하고 이들을 챔버에서 동시에 살균되게 함으로써 그 살균 비용을 최소화하도록 노력한다는 것을 고려할 때, 런(run)에서 팔렛을 가로지른 스프레드는 종종 25 kGy 내지 40 kGy 이상이다. 이는 소정의 1회용 용기가 거의 최소 용량을 수용하고 소정의 1회용 용기는 거의 최대를 수용하므로 1회용 센서는 감마 방사선 값의 큰 범위를 가로질러 작동하도록 요구된다는 것을 의미한다. 불행하게도, 이는 불가능하지 않다면 종종 매우 어렵다.
1회용 옵토 케미컬 센서를 구현 및 사용하는 현재의 일반적인 프로세스는 도 27에 도시된 흐름도에 개략 도시된다. 박스(27-A)에서, 센서의 제작 및 캘리브레이션이 설명된다; 이 활동은 일반적으로 특정 제어된 환경(예컨대, 클린 룸)에서 행해진다. 일반적으로 옵토 케미컬 센서(예컨대, 스팟)가 생성되고, 분석물에 노출될 표면 상으로 코팅되거나 또는 폴리카보네이트와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 재료 상으로 코팅되고, 그 후 스팟은 이 재료 시트에서 펀칭된다. 어느 쪽이든, 소정의 센서는, 이에 따라 편리한 임의의 형태로, 그 사용 조건(예컨대, 살균 조건, 분석물 상세)에 대해 캘리브레이션되고, 캘리브레이션은 메모리 칩, 바코드, 또는 간단한 매뉴얼 데이터 입력에 의해 가능하게 된다. 센서 캘리브레이션이 완료되고 확인되면, 센서는 패키지 된다. 이 패키지는 일반적으로 광학적으로 불투명하고, 종종 cGMP 리시빙, 및 클린 룸으로 들어가도록 2-3층의 자루에 넣어진다. 다른 박스(27-B)에서, 1회용 바이오 프로세스 용기 벤더의 위치에서 발생하는 활동이 설명된다. 일반적으로 옵토 케미컬 센서 스팟이 상술된 용기에 위치 및/또는 배향된다. 이는 포트를 통해, 용기에 밀봉식 부착을 통해, 또는 단순히 옵토 케미컬 센서를 내측 표면에 부착함으로써 이루어질 수 있다. 1회용 바이오 프로세스 용기 제작이 완료되면, 용기는 최종 사용자 cGMP 환경에서 적용되도록 2중 또는 3중으로 자루에 넣음으로써 패키지되고 그 후 박스에 배치되어 패키지 된다. 박스는 팔레트 상에 스태킹되어 감마 방사선을 위해 보내진다. 팔레트의 크기 및 가변 밀도는 흔히 많은 선량계(dosimeters)가 살균 동안 팔레트 주위에 배치된다는 사실에도 불구하고 신뢰 가능하고 일관된 방사선 도우징(dosing)을 어렵게 한다. 또한, 도우징에서 공간적인 핫 스팟은 일반적이고, 옵토 케미컬 센서가 수용하는 방사선 용량의 추가의 가변성 및 모호성으로 이르게 하는 것을 회피하기에 종종 어렵다. 이는 이상적인 조건 하에서도 현재 옵토 케미컬 센서와 관련된 캘리브레이션의 정확성을 감소시킬 수 있다. 박스(27-C)는 1회용 바이오 프로세스 용기가 수용될 때 최종 사용자 액션을 설명한다. 최종 사용자는 일반적으로 용기를 꺼내서 셋업하고, 그 후 스캐닝, 수동 입력, 또는 자동화된 판독(예컨대, 피네스 솔루션 시스템)에 의해 캘리브레이션 데이터를 입력한다. 여기서 사용자는 센서의 1 포인트 표준 또는 2 포인트 재-캘리브레이션을 실행한다(피네스 솔루션 시스템 성능). 일반적으로 말하면, 1 포인트 표준은 옵토 케미컬 pH 센서가 사용을 위해 충분히 잘 기능하도록 허용하기에 충분하지 않다.
위상 형광 센서 케미스트리(스팟)가 감마 방사선 동안 1회용 용기에 생성된 가스 또는 다른 부산물에 그리고 동시에 감마 방사선 그 자체에 노출되면, 2개의 효과가 조합되어 센서가 부정확하거나 또는 단순히 이용 불가능하게 될 수 있다. 감마 조사의 효과의 일부를 경감시키는 일 방법은 상세한 사전 캘리브레이션 방법 및 세련된 사용자 기반 캘리브레이션 스킴을 개발하는 것이다. 감마선 또는 e-빔 살균 처리를 하는 동안 1회용 용기 내의 조건이 상당한 양의 물, 이소프로필 알코올, 공기 및/또는 유기 포스페이트를 포함한다면, 방사선 처리의 결과는 상술된 정밀한 캘리브레이션 알고리즘에 의해 제공되는 중재에 의해서도 가동되지 않는 센서 스팟이다. 센서가 용기의 보다 큰 환경으로부터 다소 보호될지라도, 스팟의 형광 특성은 이들이 의도된 적용에 사용되기에 충분히 신뢰할 만하거나 또는 정확하지 않도록 또한 종종 상당히 위태롭게 된다(compromised).
이 이슈에 대한 일 방법은 각각의 살균 기간 동안 센서 스팟과 용기를 분리하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다. 명확하게는 센서 및 1회용 용기는 살균되어야 하고, 1회용 용기 및 센서 스팟의 무균성은 센서가 1회용 용기 내로 도입될 때 유지되어야 한다. 이 요건은 적절히 설계된 무균 접속기 및 센서 운반기를 취급하는 적절한 방법에 의해 충족될 수 있다. 여기서, "운반기"는 센서 요소가 장착되는 물리적 요소를 의미한다; 여기서 "적절한"은 정상적인 최종 사용을 포함하여 살균 또는 다른 프로세스 동안 상당히 아웃가스(outgas)되지 않는 것으로 증명될 수 있거나 또는 상당히 아웃가스되지 않는 것으로 알려진 재료로 제작된다는 것을 의미한다. 이들 재료는 감마선 또는 베타선 e-빔 살균 동안 그리고 1회용 센서 스팟용 운반기에 요구되는 형태 인자를 충족하도록 구성될 수 있는 적합한 등급의(USP Class VI/ISO 1993, 동물 성분 유도되지 않은, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는, 감마선 및 e-빔 안정한) 폴리카보네이트, 폴리설폰, 카이날(Kynar), 또는 코-폴리에스테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 2개의 설계가 도 6, 도 7 및 도 8에 도시된다. 운반기는 자유 공간 광학 시스템과 작동하도록 의도되고, 이들은 미국 특허 출원 2012/0244609 A1호 및 미국 특허 7,824,902호에 각각 상세히 설명된다.
미국 특허 3,865,411호(여기에 참조로 전체가 병합됨)에 설명된 바와 같은 무균 접속기는 바이오 프로세스 산업에서 사용되어 왔다. 이들은 일반적으로 튜빙 세트 또는 유체 전달이 발생하는 어느 곳에서든 무균 결합을 행하도록 사용되어 왔다. 기본 개념은 결합되기 전 그리고 결합된 후에 개별적으로 살균되어 그 개별 무균성을 유지할 수 있는 2개의 부품을 구비할 수 있는 능력을 포함한다. 또한, 결합될 때 이들은 2개의 부품의 통로 사이의 연통을 허용한다. 상술된 설계의 예가 도 9에 도시된다. 이 도면에서, 91은 리셉터클(92)로부터 안내되는 가요성 튜브 또는 도관이고, 92는 튜빙에 부착된 환형 플랜지이고, 93은 압축성 가스켓이고, 94는 당김 탭(95)을 구비하는 격막이다. 도관(91)은 살균 전에 명백하게 폐쇄되어야 하고, 제거 가능한 당김 탭(95)은 다른 개구를 커버한다. 따라서 시스템은 살균될 수 있고, 사용까지 무균성을 유지할 수 있다. 접속기는 도 10에 도시된 바와 같이 함께 사용된다. 여기서 도 9에 도시된 유닛은 연결되고, 그 각각의 격막(6)은 합쳐지고 탭(5)이 합쳐진다. 미국 특허 3,865,411호에 설명된 바와 같이, 2개의 피팅의 조립체는 여기서 적절한 기계적 수단(7), 즉, 스프링-부하 클램프 또는 스냅-피팅 볼에 의해 함께 클램핑되어, 2개의 가스켓이 각각에 대해 미리 결정된 양의 압력으로 가압되어 타이트한 밀봉부를 형성한다. 실제 사용 시, 살균 처리 후 살균 장벽을 유지하는 임의의 이러한 구현예가 이 영역에 용이하게 채용될 수 있다.
이러한 무균성 결합의 개념은 여기에 설명된 문제점에 적용될 수 있다. 옵토 케미컬 센서 스팟 및 1회용 바이오 프로세스 용기의 분리는 ISO 11137-2 및 최종 사용자의 무균성 요구를 충족하기 위해 요구되는 모든 표준에 따라 1회용 용기가 감마 조사(또는 보다 일반적으로 언급된다면 살균)되게 한다. 이는 또한 옵토 케미컬 센서가 별도로 살균되게 하여 이들은 살균 처리 동안 용기의 내용물에 노출되지 않는다. 또한, 이는 어떤 센서 그리고 각 센서 중 얼마나 많은 센서가 프로세스에서 사용될지의 결정이 1회용 용기가 설계되어 형성될 때 몇 달 또는 몇 년 전이 아닌 작동 직전에 결정되는 것을 허용한다.
이러한 목적으로 사용될 수 있는 무균 접속기가 도 13에 도시된다. 옵토 케미컬 또는 광학적 센서 스팟 및 그 운반기(13-1)는 상단 섹션에 유지되고, 바닥 섹션 슬리브(13-2)는 1회용 바이오 프로세스 용기(도시되지 않음)에 부착된다. 센서는 광학적 응답을 검출하도록 구성 또는 설계될 수 있다. 소정의 실시예에서, 전기 화학 센서, 온도 센서, pH 센서, 산소 센서, 또는 1회용 센서가 운반기(13-1)에 유지된다. 소정의 실시예에서, 2개 이상의 센서가 운반기(13-1)에 유지된다. 다양한 실시예에서, 산소 센서, pH 센서 및 온도 센서가 운반기(13-1)에 유지된다. 이것이 가요성 백이라면, 일반적으로 내부 표면에 열 용접될 것이지만, 명백하게는 용접 또는 적합한 접착제 또는 유지/부착 프로세스를 사용하여 컨테이너의 임의의 표면에 부착될 수 있다. 종래의 접근법에서, 가요성 1회용 바이오 프로세스 용기에 용접된다면, 슬리브(13-2)의 베이스 상의 재료는 백의 내부층과 양립해야 하거나 또는 이러한 재료로 제작된 플랜지에 밀봉식으로 부착되어야 한다. 운반기(13-1)는 디스크 형상일 수 있고 센서는 노출된 검출 표면이 운반기(13-1)의 편평한 측면 상에 구비된다. 아래 설명되는 바와 같이, 소정의 실시예에서, 운반기는 일반적으로 시스 형상일 수 있고 센서는 노출된 검출 표면이 운반기의 단부 상에 구비된다. 소정의 실시예에서, 운반기(13-1)의 2개 이상의 센서는 노출된 검출 표면이 운반기(13-1)의 편평한 측면 상에 구비된다.
이하의 예들이 센서-수용 조립체를 도시하지만, 본 개시는 센서에 한정되지 않는다. 필터 유동 튜브, 샘플 포트, 등과 같은 다른 주변 장치가 이하의 예들에서 센서를 대신해서 사용될 수 있다. 도 14는 무균 용기 접속기 또는 용기에 부착된 무균 접속기(14-3)를 통해 바이오 프로세스 용기에 살균된 센서를 설치하는 무균 센서 결합 조립체를 도시한다. 도면은 결합이 행해지기 전에 무균 센서 결합 조립체의 양쪽 절반부의 전체 단면도를 도시한다. 도 6에 도시된 바와 같은 광학 운반기(13-1)의 예가 도시된다. 여기서 도 13에서 13-1로 도시되는 운반기는 14-1로 도시되고, 이전과 같이, 온도 검출을 위한 스테인리스강 윈도우 및 옵토 케미컬 센서 스팟을 유지한다.
슬리브(14-2)는 운반기(14-1) 및 그 밀봉 플랜지(14-10)를 둘러싸는 무균 접속기의 상단 부분의 실질적으로 관형 부분이다. 센서를 유지하는 이 전체 조립체는 센서 장착기 또는 장착기로 언급될 것이고, 장착기 접속기(14-4)를 구비한다. 장착기는 폴리카보네이트, 폴리설폰, 폴리비닐이덴 플루오라이드, 코-폴리에스테르, 또는 이들 중 임의의 것들의 조합으로 이루어질 수 있다. 슬리브(14-2)는 강성 재료로 제작될 수 있다. 장착기는 운반기가 바이오 프로세스 용기에 설치된 후 바이오 프로세스 용기 및 운반기(14-1)로부터 제거되도록 구성될 수 있다. 하부 절반부 또는 무균 접속기(14-3)는 1회용 바이오 프로세스 용기에 부착되어 센서 운반기(14-1)는 차후 날짜에 용기에 무균성으로 결합되어 독립적으로 처리 될 수 있고 무균 용기 접속기 또는 무균 접속기(14-3)로 언급될 것이다. 2개의 절반부는 이들이 결합되는 시간 이전에 독립적으로 살균된다. 어떤 경우에는, 장착기는 운반기가 바이오 프로세스 용기에 설치된 후 바이오 프로세스 용기에 잔류하도록 구성될 수 있다. 부품들은 모두 감마, 베타 또는 x-레이 안전한 재료로 제작될 필요가 있고, 모든 젖은 재료는 ISO 10993/USP Class VI, 요건들을 충족하고 또한 동물 성분 유도되지 않은, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는 요건을 충족할 필요가 있다는 것을 알아야 한다. 장착기 접속기(14-4)는 무균 용기 접속기(14-3)에 임시적으로 또는 영구적으로 결합되도록 구성될 수 있다. 장착기 접속기(14-4)는 2개의 부품(장착기 및 무균 용기 접속기(14-3))이 압축 0-링(14-7)에 의해 결합될 때 선반부 또는 밀봉 부재(14-5) 주위에 고정되어 밀봉 유닛을 형성할 수 있는 끼움 또는 유지 장치일 수 있다. 여기서 장착기 접속기(14-4)가 끼움부(clip) 또는 걸쇠부(latch)로 도시되었지만, 0-링 또는 동등한 밀봉 장치가 결합되어 함께 록킹되도록 허용하는 임의의 기계적 장치 요소가 사용될 수 있으므로, 장착기 접속기(14-4)는 무균 용기 접속기(14-3)에 밀봉을 제공하도록 구성되고 플런저(14-8)는 운반기(14-1)를 무균 용기 접속기(14-3) 내로 삽입한다. 소정의 실시예에서, 장착기 접속기(14-4)는 0-링이다.
2개의 절반부가 밀봉식으로 함께 록킹되면, 일시적인 분리 가능한 완전 밀폐 탭(14-6)이 제거되고, 동시에 2개의 절반부 사이의 개구를 허용한다. 제거되기 전에, 분리 가능한 완전 밀폐 탭(14-6)은 슬리브(14-2)의 개구를 대면하는 용기를 커버하여, 센서를 바이오 프로세스 용기에 설치하기 전에 살균 센서를 무균 조건에 유지한다. 살균된 센서가 설치되는 위치에서 바이오 프로세스 용기 상에서 무균 용기 접속기(14-3)에 장착기를 결합한 후에, 그리고 슬리브(14-2) 내의 위치로부터 무균 용기 접속기(14-3)과 결합된 위치로 운반기(14-1)를 밀어 넣기 전에 밀폐 탭(14-6)은 무균 센서 결합 조립체로부터 제거되도록 구성될 수 있다. 이들 탭은 저압 상황에 대해 간단한 필름으로 제작될 수 있거나, 또는 USP Class VI, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는, ADC 플레이트를 포함할 수 있다. 탭들은 접착제로 코팅되어 이들의 동시의 제거를 용이하게 하기 위해 함께 부착되도록 허용될 수 있다(또는 탭들의 표면이 자연스럽게 본딩되도록 허용하는 임의의 다른 기술을 채용할 수 있다).
개구는 플런저(14-8 내지 14-2)의 누름을 허용하여, 운반기/플랜지(14-1/14-10)의 0-링(14-11)을 무균 용기 접속기(14-3)의 몸체 내로 밀어 넣는다. 플런저(14-8)는 0-링(14-11)을 포함하여 밀어 넣어지는 동안 밀봉을 형성할 수 있다. 이들 0-링(14-11)이 압축되어 밀봉을 형성할 때, 유지 끼움부(14-13)는, 운반기(14-1)를 무균 용기 접속기(14-3) 내로 유지하는 선반부 또는 밀봉 부재(14-12) 주위에 고정한다. 밀봉 부재(14-12)는 운반기(14-1)가 설치되는 무균 접속기(14-3)와 완전 밀폐를 형성하도록 구성된다. 상술된 바와 같이, 0-링(14-11)은 밀봉 부재(14-12)로서 밀봉을 제공하지만, 임의의 유사한 수단(예컨대, 가스켓, 끼움기구(clip) 등)이 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 0-링(14-9)은 살균 처리를 통해 그리고 플런저(14-8)가 눌려질 때 슬리브(14-2)와 플런저(14-8) 사이의 밀봉을 유지한다는 것을 또한 알아야 한다. 젖게 될 수 있는 재료의 양을 최소화하는 것은 임의의 오염의 위험을 최소화하므로, 밀봉의 양호한 실시예는 윤활제 또는 유사한 재료의 사용 없이 유지된다. 그러나, USP Class VI/ISO10993, 동물 성분 유도되지 않은, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는 재료가 존재하고 밀봉을 향상시키거나 또는 가능하게 하도록 사용될 수 있다. 예컨대, NuSil에 의해 제공되는 재료와 같은 실리콘 제품이 있다 (nusil.com/Products/Healthcare/Restricted/Documents/Restricted%20Healthcare%20Materials%20Selection%20Guide.pdf). 명백하게는 이러한 무균 접속기(14-3)를 사용하면, 도 6의 광학 운반기 또는 유사하게 목적되는 옵토 케미컬 센서 장착 플레이트를 1회용 바이오 프로세스 용기 내로 도입하는 포트 또는 다른 결합 방법에 대한 요구가 없음이 분명하다.
장착기 및 무균 용기 접속기의 결합을 부착 및 전개하는 공정이 도 15에 도시되는데, 여기서 C1은 사전 살균된 별도의 부품들을 도시한다. C2는 2개의 부품이 결합 및 함께 록킹된 것을 도시한다. C3는 분리 가능한 완전 밀폐 탭이 제거되어 조립체의 2개의 절반부 사이에 그리고 이에 따라 1회용 바이오 프로세스 용기와 광학 센서 운반기 사이에 연통이 존재하는 록킹된 부품들을 도시한다. C4는 무균 용기 접속기의 용기 장착 부분에서 제 위치로 록킹된 운반기 및 눌려진 플런저를 도시한다. 소정의 실시예에서, 센서는 분리 불가능한 장착기에 의해서도 사용될 준비가 되어 있어 조립체는 바이오 프로세스 용기의 작동 동안 C4에 도시된 위치에 유지된다. 소정의 실시예에서, 장착기는 분리 가능하거나 또는 제거 가능하다. C5는 전체의 분리된 플런저, 및 운반기가 있었던 장착기, 및 용기에서 전개된 센서 및 광학 운반기를 포함하여 센서가 사용 준비 상태로 남겨진 예를 도시한다.
특정 실시예에서, 1회용 바이오 프로세스 용기는 유체가 채워지지 않거나 또는 내부의 압력을 높이는(대략 1 psig 초과) 수단으로 사용된다. 활성 요소를 구비하는 광학 운반기 대신에 사용될 수 있는 비-기능성 운반기 또는 블랭크가 제작될 수 있다. 이 블랭크는 무균 용기 접속기를 밀봉하도록 이용하여, 상술된 분리 가능한 완전 밀폐 탭 주위의 누설에 대한 가능성 없이 용기를 액체로 채울 수 있다.
이러한 개념은 도 8에 도시된 광학 센서 운반기를 포함하여, 다른 형태의 운반기로 사용될 수 있다. 도 8에서, 시스 유형 운반기의 원통형 몸체(81)는 불투명하고, 옵토 케미컬 센서 스팟이 부착되거나 또는 피착된 광학적으로 투명한 렌즈 또는 윈도우(82)가 존재한다. 불투명한 코팅을 지지할 수 없는 스팟을 위해 광학적 광실드(84)가 사용된다. 또한, 스테인리스강 플레이트(83)가 몰딩되어, 온도를 감지할 수 없는 열 윈도우로서 작용한다. 물론, 다른 센서 구성이 시스 유형 운반기에 사용될 수 있다.
도 16은 상술된 유사한 무균 센서 결합 조립체를 이용하는 시스 형상 운반기를 도시하며, 이로써 도 2에 도시된 포트에 대한 필요성을 없게 한다. 여기에 설명되는 용어 "시스 형상" 또는 "시스 유형"은 설치 전 그리고 때때로는 설치 동안에 운반기 및 선택적으로 관련 구조를 둘러싸는 커버링으로 한정된다. 시스는 캐리에 대해 꼭 맞는 것일 수 있다. 장착기의 운반기(16-1)(위에서 "센서 장착기"로 언급됨)는 센서를 유지하고, 무균 용기 접속기(16-4)는 1회용 바이오 프로세스 용기에 밀봉식으로 부착된다.
도 17은 무균 센서 결합 조립체에 사용되도록 구성될 때 시스 형상 광학 운반기의 전체 단면도를 도시한다. 여기서 무균 센서 결합 조립체는 시스 형상 운반기(17-1)를 포함하고, 밀봉 플랜지 또는 슬리브(17-2), 플런저(17-5)를 구비하는데, 이들 모두는 장착기 접속기(17-7)를 구비하는 장착기(17-3)에 내장된다. 슬리브(17-2)는 밀봉부 근처에 누설이 존재하지 않도록(예컨대, 누설 방지 밀봉부) 운반기(17-1)에 부착된다. 이러한 밀봉부는 에폭시 또는 유사한 방법으로 실행될 수 있거나, 또는 시스 유형 광학 운반기(17-1)의 몰드 내로 설계될 수 있어 전체 무균 센서 결합 조립체는 하나의 부품(모놀리식)이다.
사용 시, 운반기(17-1) 및 슬리브(17-2)는 센서 장착기(17-3) 내로 삽입되고, 무균 용기 접속기(17-8)의 바닥 절반부(17-4)는 상술된 1회용 바이오 프로세스 용기에 밀봉식으로 부착된다. 이들 동작은 다른 시간에 그리고/또는 다른 엔티티에 의해 행해질 수 있다. 장착기(17-3)에 대한 개구는 플런저(17-5) 및 그 0-링(17-6)에 의해 상단에서 분리 가능한 밀폐 탭(17-9) 중 하나에 의해 완전 밀폐된다. 장착기(17-3)의 상단 절반부는 무균 용기 접속기(17-8)에 결합되어, 록킹 메커니즘(17-11)은 0-링(17-10)이 분리 가능한 밀폐 탭(17-9)을 함께 밀어 넣을 수 있는 완전 밀폐를 형성할 수 있게 하는 장착기 접속기(17-7)와 결합한다. 분리 가능한 완전 밀폐 탭(17-9)은 분리되고, 조립체의 2개의 절반부 사이에 개구를 제공한다. 도 14와 관련하여 언급된 대안적인 록킹 메커니즘, 분리 가능한 완전 밀폐 탭, 및 밀봉부의 사용에 대한 언급은 여기서 동일하게 적용된다. 플런저(17-5)는 눌려져서, 센서 광학 운반기(17-1) 및 슬리브(17-2)를 바이오 프로세스 용기 내로 무균 용기 접속기(17-8)를 통해 푸시하고 록킹 메커니즘(17-11)이 슬리브(17-2) 상의 리지(ridge)를 유지할 수 있게 한다. 완전 밀봉은 0-링(17-10, 17-12)에 의해 유지된다. 광학 운반기는 1회용 바이오 프로세스 용기 상에서 무균 용기 접속기(17-8) 내로 록킹되고, 상단 절반 장착기(17-3) 및 플런저(17-5)는 장착기 접속기(17-7) 상의 록킹 메커니즘을 누르거나 또는 핀칭함으로써 제거될 수 있다. 소정의 경우, 장착기(17-3)는 바이오 프로세스 용기가 사용되는 동안 무균 용기 접속기(17-8)에 부착되어 유지되고, 분리되지 않는다.
소정의 경우, 주변 결합 조립체는 주변 장치의 크기 및 형상을 수용하도록 도 14 내지 도 17에 도시된 구조로부터 변형될 필요가 있을 수도 있다. 또한, 어떤 주변 장치는 디스크 또는 시스가 아닌 주문 제작한 운반기를 필요로 할 것이다.
주변 장치를 설치하기 위한 프로세스의 개요가 도 18 및 도 19에 도시된다. 도 18에서, D1은 광학적 센서 운반기가 내부에 수용되어 밀봉된 무균 컨테이너의 상단 부분과, 용기에 부착된 바닥 절반부를 도시한다. 양 절반부는 살균되었다. D2는 아직은 제 위치에 있는 밀폐 탭과 결합된 2개의 절반부를 도시한다. D3는 밀폐 탭이 제거되어 2개의 절반부 사이의 연통을 허용하는 시스템을 도시한다. 도 19에서, D4는 눌려진 플런저 및 플랜지가 제 위치로 록킹되어 용기 측면 접속기를 통해 푸시된 광학 운반기를 도시한다. 소정의 실시예에서, 조립체는 바이오 프로세스 용기의 동작 동안에 D4에 도시된 위치에서 유지하도록, 센서를 분리할 수 없는 장착기와 함께 설치되어 있을 때 즉시 사용할 수 있다. 다른 실시예에서, 장착기는 분리 가능하거나 또는 제거 가능하다. D5는 광학적 운반기 측면 접속기 및 플런저가 제거되어 시스템이 사용 준비가 되게 남겨지는 예를 도시한다. 다시, 필요하지 않을지라도, 여기에 도시된 무균 접속기 시스템은 1회용 바이오 프로세스 용기가 임의의 액체로 채워지거나 또는 압력 하에 있기 전에 사용될 수 있다는 것을 알아야 한다. 밀폐 탭의 세밀한 설계 및 이들의 유지 방법에 따라, 더 높은 압력이 수용될 수 있다.
도 20a 내지 도 20c는 용기에 부착된 무균 용기 접속기(20-8)를 통해 (도시되지 않은) 바이오 프로세스 용기에 살균된 센서를 설치하기 위한 예시적 무균 센서 결합 조립체의 도면을 도시한다. 도면은 센서와 함께 운반기가 삽입되기 전에 무균 센서 결합 조립체의 양 절반부의 전체 단면도를 도시한다. 무균 접속기(20-8)는 예컨대 고객 또는 하위 유통업자에게 별도로 배송될 수 있는 바이오 프로세스 용기에 부착된다.
무균 센서 결합 조립체는, 밀봉 부재(20-2)를 포함하고 센서를 보유하도록 구성되는 시스 형상 운반기(20-1)를 포함한다. 소정의 실시예에서, 운반기(20-1) 내의 센서는 운반기(20-1)에 부착된다. 운반기(20-1)는 장착기 슬리브(20-13) 및 장착기 접속기(20-7)를 포함하는 장착기(20-3)에 수용된다. 밀봉 부재(20-2)는 밀봉부 주위에 누설이 없도록 운반기(20-1)에 부착된다(예컨대 바이오 프로세스 용기에 설치될 때 누설 방지 밀봉부를 형성한다). 요소(20-2, 20-1) 사이의 이러한 밀봉부는 에폭시 또는 유사한 접착제 성분으로 형성될 수 있거나, 또는 운반기(20-1)는 밀봉 부재(20-2)와 함께 하나의 부품이도록(모놀리식) 시스 운반기(20-1)의 몰드 내로 설계될 수 있다. 밀봉 부재(20-2)를 포함하여 운반기(20-1) 및 그 부품들 모두는 장착기 슬리브(20-13)에 대해 축방향으로 함께 이동하도록 구성되어 운반기(20-1)를 바이오 프로세스 용기 내로 삽입한다. 바이오 프로세스 용기에 설치되기 전에, 운반기(20-1) 및 장착기(20-3)는 부품들을 살균하도록 산소 및 수분 없는 컨테이너에서 낮은 레벨에서 감마 또는 베타 조사될 수 있다. 소정의 실시예에서, 방사선은 대략 15 kGy 또는 그 보다 적은 비교적 저선량으로 제공된다.
운반기(20-1) 및 그 관련된 밀봉 부재(20-2)는 장착기(20-3) 내로 삽입될 수 있고, 무균 용기 접속기(20-8)는 상술된 (도시되지 않은) 1회용 바이오 프로세스 용기에 밀봉 부착된다. 이들 동작은 다른 시간에 그리고/또는 다른 엔티티에 의해 행해질 수 있다. 소정의 실시예에서, 무균 접속기(20-8)는 패키지 및 살균 전에 제조자에 의해 조립된다. 도 20b는 운반기를 삽입하기 전에 조립체의 도면을 나타낸다. 바이오 프로세스 용기의 무균 접속기와 정합하기 전에 외부로부터 볼 때, 조립체는 운반기(20-1)를 포함하고, 운반기는 장착기 슬리브(20-13) 상의 구멍(20-12)와 기계적으로 결합하기 위한 끼움부(20-11)를 구비하는 밀봉 부재(20-2)를 포함한다. 장착기 슬리브(20-13)는 장착기 접속기(20-7)를 더 포함하는 장착기(20-3)의 부분이다. 제작 동안, 장착기(20-3)의 용기-대면 측 상의 개구는 분리 가능한 완전 밀폐 탭(20-9)에 의해 밀폐된다(도 20b 및 도 20c에 도시됨). 밀폐 탭(20-9)은 또한 무균 접속기(20-8)에 대한 개구를 커버할 수 있다. 도시된 실시예에서, 장착기(20-3)에 대한 개구는 장착기 접속기(20-7)에 인접한다. 도 20c에는 바이오 프로세스 용기로부터 조립체쪽으로 본 도면이 도시된다. 밀봉 탭(20-9)을 통해 볼 수 있는 바와 같이, 운반기(20-1)는 센서와 함께 장착기 접속기(20-7) 및 무균 접속기(20-8)를 결합하기 전에 장착기(20-3) 내에 위치된다. 설치 후에, 0-링(20-10)(도 20a에 도시됨)은 운반기와 관련된 밀봉 부재(20-2)와 장착기 슬리브(20-13) 사이에 누설 방지 밀봉부를 형성한다.
도 21은 운반기(20-1)가 바이오 프로세스 용기 내로 무균 용기 접속기(20-8)를 통해 삽입되는 조립체의 예를 도시한다. 소정의 실시예에서, 센서(20-5) 및 밀봉 부재(20-2)를 포함하는 운반기(20-1)는 우선 장착기 슬리브(20-13) 내로 삽입된다. 운반기(20-1)를 삽입하기 위해, 장착기 접속기(20-7)는 여기서 무균 용기 접속기(20-8)와 정렬될 수 있다. 분리 가능한 완전 밀폐 탭(도시되지 않음)이 제거되고, 조립체의 2개의 절반부 사이에 개구를 제공한다. 클램프(20-4)를 사용하여 적어도 운반기(20-1)가 바이오 프로세스 용기에 설치되는 동안 장착기 접속기(20-7) 및 무균 용기 접속기(20-8)를 제 위치에 유지한다. 예컨대, 도 21에 도시된 바와 같이, 링 클램프(20-4)는 조립체를 함께 유지한다. 소정의 실시예에서, 장착기 접속기(20-7)는 접착제 링 및 소독약을 포함할 수 있고, 이는 접속기(20-7)의 내부를 무균으로 유지할 수 있고, 클램프(20-4)를 사용하여 밀봉을 유지하기 위한 기계적 지지를 제공한다. 소정의 실시예에서, 클램프는 운반기(20-1)가 설치되는 동안 장착기 접속기(20-7) 및 무균 용기 접속기(20-8)를 함께 유지하도록 사용되지 않는다. 소정의 실시예에서, 밀폐 탭을 채용하고, 탭은 클램프(20-4)가 적용되기 전에 제거된다. 다른 실시예에서, 밀폐 탭은 클램프(20-4)가 적용되기 전에 또는 접착 결합이 행해진 후에 제거되지만, 이러한 클램프 또는 결합은 무균 상태를 유지하면서 탭의 제거를 허용하기에 충분한 가요성을 허용할 수 있다.
도 14 및 도 17과 관련하여 언급된 대안적인 록킹 메커니즘, 분리 가능한 완전 밀폐 탭, 및 밀봉부의 사용은 여기에서 동일하게 적용된다. 운반기(20-1)는 그 밀봉 부재(20-2)와 함께 바이오 프로세스 용기 내로 장착기 슬리브(20-13), 장착기 접속기(20-7), 및 무균 용기 접속기(20-8)를 통해 삽입되어, 밀봉 부재(20-2) 및 장착기 슬리브(20-13) 상의 끼움부(20-11)가 구멍(20-12)에 결합되어 기계적인 연결을 형성한다. 물론, 클램프, 핀, 탭, 마찰 커플링 등과 같은 다른 메커니즘이 끼움부(20-11) 및 구멍(20-12) 대신에 사용될 수 있다. 도시된 실시예에서, 밀봉 밀봉부는 0-링(20-10)에 의해 확립된다. 운반기(20-1)는 끼움부(20-11)가 밀봉 부재(20-2)에서 그리고 구멍(20-12)이 장착기 슬리브(20-13)의 상단에서 정합 및 록킹하여 기계적 밀봉을 형성할 때까지 운반기(20-1) 및 밀봉 부재(20-2)가 장착기 슬리브(20-13)에 대해 이동하도록 축방향으로 하향하여 누름으로써 바이오 프로세스 용기 내로 삽입된다.
동시에, 운반기(20-1) 내의 밀봉 부재(20-2)는 0-링(20-10)을 사용하여 누설 방지 밀봉부를 형성할 것이고, 센서(20-5)는 바이오 프로세스 용기 내로 삽입된다. 광학적 운반기(20-1)가 장착기 접속기(20-7)를 통해 1회용 바이오 프로세스 용기 상의 무균 용기 접속기(20-8)에 결합된 장착기(20-3)에 록킹되고, 케이블 및 다른 외부 부품들이 운반기(20-1) 내로 삽입되어 현재 바이오 프로세스 용기 내에 있는 센서(20-5)와 결합될 수 있다. 대안적으로, 케이블 및/또는 다른 외부 부품들은 바이오 프로세스 용기에 설치되기 전에 운반기(20-1)에 적용된다. 바이오 프로세스 용기의 동작 동안, 소정의 실시예에서, 주변 장치 또는 센서(20-5)가 교체될 필요가 있을 때까지 어느 부품도 제거되지 않도록 무균 주변 결합 조립체는 도 21에 도시된 위치에 유지된다.
도 22는 장착기 접속기(20-7) 및 무균 접속기(20-8)를 함께 유지하도록 장착기 접속기(20-7) 및 장착기(20-3)를 유지하는 클램프(20-4)를 도시한다. 예시적 클램프는 스프링 부하 클램프 또는 스냅 피팅 볼, C-클램프, 축방향 클램프, 스냅 및 링-클램프를 포함한다. 이 도면에서 운반기(20-1)는 무균 접속기(20-7)를 통해 완전히 삽입되고, 이는 도면의 상단 및 바닥에 도시되고, 밀봉 부재(20-2)는 장착기(20-3) 내에 있다는 사실에 유의해야 한다.
개시된 실시예는 사용자에게 편리하고 효율적인 전달에 적합하다. 도 20a 내지 도 22에 도시된 장착기 조립체의 제작, 살균, 및 삽입은 이하의 동작을 포함할 수 있다. 도 20a 내지 도 20c와 관련해서 상술된 바와 같이, 무균 접속기는 바이오리액터에 부착된다. 별도로, 장착기 조립체는 제작, 살균되고, 최종 사용자 위치에 별도로 전달된다. 예컨대, 장착기는 장착기 슬리브, 및 장착기 접속기를 포함할 수 있다; 밀봉 탭은 장착기 접속기의 개구를 밀봉한다. 운반기는 밀봉 부재 및 센서를 포함한다. 장착기는 여기서 특정 용량 레벨(예컨대, 대략 15 kGy 이하)로 감마 조사하는 것과 같은 임의의 적합한 승인된 살균 방법을 이용하여 살균될 수 있다. 살균된 장착기는 그 후 최종 사용자의 위치에 전달될 수 있고, 이로써 사용자는 장착기 접속기를 무균 접속기에 정렬하고, 밀폐 탭을 제거하고, 클램프를 무균 접속기 및 장착기 접속기의 플랜지 부분 주위에 클램프를 적용하여 무균 주변 결합 조립체를 형성하고, 누설 방지 밀봉부를 형성하면서 운반기를 바이오 프로세스 용기 내로 밀어 넣어서 장착기 접속기에 살균된 장착기를 부착할 수 있다. 이 때 시스템은 바이오 프로세스 용기를 동작시키고 센서 측정치를 취득함으로써 곧바로 사용될 수 있다.
소정의 경우, 주변 결합 조립체는 주변 장치의 크기 및 형상을 수용하도록 도 14 내지 도 22에 도시된 구조로부터 변형될 필요가 있을 수 있다. 또한, 어떤 주변 장치는 디스크 또는 시스가 아닌 주문 제작한 운반기를 필요로 할 것이다.
상술된 바와 같이, 운반기/플랜지와 무균 용기 접속기 사이에 무균 결합을 생성하기 위한 많은 방법이 존재한다. 도 23은 도 14의 유지 끼움부(14-13)가 나사산(23-4) 세트로 교체된 방법을 도시한다. 센서 운반기 및 플랜지 조립체(23-1/23-2)는 부품들을 함께 나사산 결합 또는 나사 고정시킴으로써 무균 용기 접속기(23-3) 내에 유지된다. 이러한 경우 (도시되지 않은) 플런저는 23-1/23-2를 23-3 내로 나사 고정시키도록 사용될 것이다. 살균 이후의 치수가 여전히 나사산 결합된 부품에 의해 생성될 완전 밀봉을 허용하도록 재료에 주의를 기할 필요가 있다. USP Class VI/ISO10993, 동물 성분 유도되지 않은, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는 겔 또는 접착제가 또한 밀봉부의 밀봉성을 향상시키기 위해 부품들의 제작 동안 그리고 부품들의 정합 이전에 나사산(23-4)에 적용될 수 있다. 이 시스템에서, 0-링은 밀봉을 보장하도록 사용되는 주요한 방법이지만, 또한 가스켓 또는 표면들 사이에 밀봉을 생성하는 대안적 방법으로 대체될 수도 있다.
도 24에서 센서 운반기 및 밀봉 플랜지(24-1/24-2)가 텍스처드(textured) 에지(24-4)와 결합된 것으로 도시되는 결합 방법의 다른 변형예가 도시된다. 이 에지는 무균 용기 접속기(24-3) 상의 에지(24-5)에 압입되고, 센서 운반기 및 플랜지(24-1/24-2)를 무균 용기 접속기에 유지한다. 센서 운반기와 플랜지(24-1/24-2) 사이에 밀봉부를 제작하는 이전의 방법과 같이, 무균 용기 접속기 0-링이 여기에 도시되지만 다른 방법을 채용할 수 있다.
도 25에서 센서 운반기 및 플랜지를 무균 용기 접속기 내로 유지하는 바요넷 장착 방법은 변경 가능한 렌즈를 구비하는 많은 카메라에 사용되는 것과 유사하다. 도 25에서 결합이 행해진 시스템이 도시된다. 도 26은 센서 운반기/플랜지(26-1/26-2) 조립체가 무균 용기 접속기 조립체(26-3)에 유지되기 전에 부품들의 단면도를 도시한다. 플랜지(26-2)는 무균 용기 접속기의 개구(26-5) 내로 삽입되는 장착 세그먼트(26-4)를 구비한다. 장착 세그먼트를 구비하는 플랜지는 도 26에 도시된 바와 같이 시계 방향으로 회전되어 장착 세그먼트(26-4)는 그루브(26-6)에 유지된다. 플랜지 및 무균 용기 접속기 각각의 주변 주위에는 수 개의 이러한 세그먼트 및 그루브가 존재할 수 있다. 장착 세그먼트는 그루브 내로 마찰 맞춤되어 센서 운반기 및 플랜지는 무균 용기 접속기에 유지되고 0-링은 상술된 바와 같이 밀봉을 유지한다.
유지 끼움부, 연속 유지 끼움부 등을 포함하여 이러한 설계에 대한 다른 변형예가 고려될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
위에서 센서 및 센서 운반기를 1회용 바이오 프로세스 용기로부터 분리하는 시스템이 상세히 설명되었다. 이러한 경우 1회용 용기는 이러한 무균 용기 접속기가 부착되지 않고 이전과 같이 정확히 감마선 살균될 수 있다. 운반기 측면 무균 접속기가 이전에 설명된 바와 같이 진정한 불활성 재료를 사용하여 제작되고 조립체가 액체가 존재하지 않는 동일하게 불활성인 재료로 제작된 컨테이너 또는 백에서 감마 조사되면, 조립체는 최소화된 효과로 감마 조사될 수 있다. 구체적으로, 자유 래디컬, 과산화수소, 유기인산 또는 옵토 케미컬 센서 스팟의 성능에 영향을 줄 수 있는 다른 물질은 매우 소량일 필요가 있다. 그러나, 그래도 센서 스팟의 성능을 저하시킬 수 있는 감마선 방사의 영향 및 및 그 가능성은 여전히 존재한다.
ISO 11137이 감마 방사선에 의해 박테리아의 CFU(colony forming units) 및 우발적 에이전트를 최소화하는 요건을 설명하지만, 최종 목적은 단순히 CFU 수의 감소이다. 테스트되는 샘플의 개수 및 이들이 어떻게 준비되어야 하는지, 그리고 또한 주어진 기준에 기초하여 결함이 존재하는지를 검사하는 것을 포함하여 테스트를 구현하는 수 개의 방법이 ISO 11137-2에 규정된다.
여기서 CFU의 동일한 감소를 제공하도록 요구되는 감마 방사선, 베타 방사선, 또는 x-레이 방사선의 필요한 레벨을 최소화하는 방법이 설명된다. 폐수 처리, 병원 유지, 및 일반적 표면 소독을 위해, 박테리아 및 포자의 CFU 수를 감소하는데 UV(ultra-violet)선이 매우 효과적이라는 것은 잘 기록되어 있다. 예컨대, 미국 환경 보호국은 EPA 815-R-06-007, 최종 장기간 2 향상된 표면 물 처리 규칙을 위한 자외선 소독 가이던스 매뉴얼을 발간하였고, 이는 여기에 참조로 전체가 병합된다. 도 11은 다양한 유형의 원하지 않는 박테리아 등의 로그 감소를 위해 요구되는 복용량 영향(단위면적 당 에너지)을 제공하는 차트를 도시한다. 추가적으로, 지침은 방사선의 최적의 파장이 대략 235 nm와 290 nm 사이이고 피크 유효성은 265 nm 쯤에 있다는 것을 상세히 설명한다. 이러한 영향 및 파장은 지침에서 설명되는 펄스 UV 램프, 및 UV LED(예컨대, s-et.com)와 같은 보다 새로운 기술에 의해 제공될 수 있다.
소독 및 살균을 위한 다른 방법은 대기압 플라즈마 기반 살균이다. 여기에 참조로 전체가 병합된 최근의 발간물 "임상적 관심이 있는 스포어 및 다른 미생물에 대한 차가운 대기압 공기 플라즈마 살균", 클람플 등, Applied and Environmental Microbiology, 78, 15 p. 5077, Aug. 2012은 샘플이 CAP(cold atmospheric plasma)에 노출된 후 그램-네거티브 및 그램-포지티브 박테리아의 CFU 및 균류의 유형의 실질적 감소를 보여주는 연구를 설명한다. 이는 플라즈마가 본질적으로 실온(40℃ 이하); 구체적으로 고온이 아니고(120℃) 포름알데히드 또는 에틸렌 옥사이드와 같은 유독 가스가 없는 공기를 사용하여 생성된다는 것을 의미한다. 도 12는 60초 이하의 CAP에의 노출에 의해 생성되는 다양한 종의 박테리아 및 균류의 로그 감소를 도시한다.
광학적 운반기 및 관련된 무균 접속기 상의 CFU 수가 패키지되기 전에 최소화될 수 있다면, 보다 낮은 용량의 감마, 베타, 또는 x-레이 방사선을 사용하여 약학 제조 영역에 사용되는 CFU 상의 허용 가능한 한계를 충족할 것이다. CFU 수를 감소시키면서 센서를 준비 및 설치하는 방법이 도 28에 설명된다. 박스(28-A)에서, 센서의 제작 및 패키지를 하는 동안 실행되는 활동이 상세하게 설명된다. 소정의 실시예에서, 모든 활동은 클래스 10,000 또는 보다 양호한 클린룸에서 행해진다. 클린룸에서의 전체 박테리아 및 우발적 에이전트 레벨은 철저한 클리닝 및 UV광에 대한 노출에 의해 최소화될 것이다. 소정의 실시예에서, 무균 결합 시스템에서의 모든 부품(일반적으로, 강한 UV 방사선에의 노출에 의해 급격히 분해될 수 있는 옵토 케미컬 센서 재료는 제외)은 UV 방사선 ≥ 20 mJ/cm2 으로 UV 클리닝되고 그리고/또는 제공된 참조 문헌에서 설명된 바와 같이 플라즈마 클리닝될 필요가 있다. 옵토 케미컬 센서 스팟은 운반기에 부착된다. 캘리브레이션은 이미 행해진 것으로 상정되고 이러한 캘리브레이션 정보는 관련 메모리칩에 인코딩되거나 또는 소정의 다른 방식으로 최종 사용자에게 이용 가능하도록 제공된다. 운반기는 무균 결합 메커니즘 및 플런저에 의해 센서 장착기와 조립된다. 소정의 실시예에서, 운반기는 플런저 없이 장착기 접속기 및 슬리브와 조립된다. 밀봉 탭은 살균 전에 장착기 접속기 상으로 밀봉된다. 소정의 실시예에서, 장착기 접속기는 장착기 접속기 상으로 이미 밀봉된 밀봉 탭을 포함한다. 이러한 전체 센서 조립체(예컨대, 운반기, 접속기, 및 소정의 실시예에서, 플런저) 및 무균 용기 접속기 부분은 또한 플라즈마 클리닝되어, 필요하다면, CFU 수를 더욱 감소시킨다. 여기서 정합 부품들/조립체들 모두 최종 사용자의 요구에 따라 클린룸에서 진공-패키지 된다. 소정의 실시예에서, 베이스 패키지 재료는 광투과성이 아니고 USP Class VI/ISO10993, 동물 성분 유도되지 않은, 라텍스 없는, 프탈레이트 없는 그리고 살균 방사선(예컨대, 감마, 베타, x-레이) 안정하다는 상술된 요건 모두를 충족한다. 여기서 안정하다는 것은 센서에 유해한 효과를 갖는 에이전트를 방출하거나 또는 유독하지 않고, 패키지 재료로서 완전성(integrity)을 유지한다는 것을 의미한다. 부품들/조립체들 모두 이제 살균을 위해 보내진다. 적합한 소스는 e-빔(베타) 방사선이고, 이는 용이하게 제어될 수 있다. 소정의 실시예에서, 용량은 ≤ 약 15 kGy 인데, 센서가 이 레벨에서 최소로 영향을 받기 때문이다. 그러나, 보다 높은 용량이 요구된다면, 이러한 준비 및 조사 방법은 필요한 용량을 최소화할 것이고, 옵토 케미컬 센서의 조사/살균 처리를 1회용 바이오 프로세스 용기의 조사/살균 프로세스로부터 분리할 것이다. 이는 또한 옵토 케미컬 센서가 1회용 바이오 프로세스 용기의 조사 동안 생성된 자유 래디컬 및 케미컬에 노출되는 것을 제거한다. 이러한 자유 래디컬이 1회용 바이오 프로세스 용기의 살균 이후에 오래 동안(예컨대, 며칠 내지 몇 주) 존재한다면, 용기는 2개의 부품 간의 무균 결합 이전에 공기, 질소, 또는 주입용 물로도 씻겨질 수 있다. 박스(28-B)는 1회용 바이오 프로세스 컨테이너 및 센서 장착기 조립체를 모두 수용하는 최종 사용자의 액션을 도시한다. 1회용 바이오 프로세스 용기는 그 제작 중 부착된 무균 바이오 프로세스 용기 접속기를 구비할 것이다. 가요성 필름 기반 1회용 바이오 프로세스 용기에 대해, 이는 무균 용기 접속기 측에, 그 제작 동안 내부층에 용접된 플레이트 또는 플랜지가 설치되게 하는 것을 수반할 수도 있을 것이다. 최종 사용자는 이전에 설명된 센서 장착기를 연결할 것이지만, 원한다면 센서를 배향시킬 수 있다. 무균 결합이 이루어지면, 사용자는 사용되는 센서의 요건에 따라 원하는 1 포인트 표준 또는 2 포인트 캘리브레이션을 행할 수 있다.
부품 상에서 발견되는 감염의 비율(CFU의 베이스 레벨)에 기초하여, UV 조사가 필요하지 않을 수 있거나 또는 상기 규정된 레벨에서는 필요하지 않을 수 있다.
여기서 이러한 기밀한 패키지 센서 및 운반기는 ISO 11137에 의해 규정된 CFU 수를 충족하도록 요구되는 감마, 베타, x-레이 방사선의 최소양에 노출될 수 있다. 소정의 실시예에서, 목표는 ISO 11137의 준수를 보장하도록 ≤ 15 kGy의 작은 선량의 방사선을 사용하는 것이고, 이 용량 레벨에서 옵토 케미컬 센서에 대한 효과는 무시될 수 있다. 일반적으로 말하자면, ISO 11137의 준수를 허용할 수 있는 수 개의 가능한 처리의 조합이 존재한다. 이들은 아래를 포함한다:
1. ≥ 25 kGy에서 밀봉된 무균 접속기 패키지의 감마/베타/x-레이 살균
2. 상술된 바와 같은 광학적 비감응성 부품의 UV 살균의 사용
3. 패키지에서 또는 패키지 이전에 조립체의 저온 대기압 플라즈마의 사용
4. 센서 부품이 이에 의해 유해한 영향을 받지 않는다면 패키지 이전에 에틸렌 옥사이드 살균 화합물에 부품을 노출
5. 2, 3, 4의 임의의 조합 또는 1을 포함하는 임의의 조합 그러나 살균용 방사선이 25 kGy를 초과한다는 규정은 없음.
피네스 솔루션 인크.(Finesse Solutions, Inc.)의 센서 운반기는 부착된 메모리칩 내에 이미 프로그램된 베이스 캘리브레이션 레벨이 이미 존재한다. 이 캘리브레이션은 정확한 동일한 프로세스를 겪게 한 후에 그리고 종종 동시에 유사한 옵토 케미컬 센서의 상세한 테스트를 통해 실현된다. 이 캘리브레이션은 프로세스되고 있는 로트(lot)의 운반기 및 센서의 밸런스에 적용될 수 있다. 이 캘리브레이션은 UV 또는 플라즈마 살균 및 운반기 이전에 적용될 수 있는데, 이들은 프로그래밍 장치에 결합될 필요가 있기 때문이다.
1회용 용기 및 센서(들) 및 그 운반기의 살균에 대해서는, 최종 사용자에 의해 센서의 설치를 위한 프로세스는 2개의 부품이 함께 살균되는 때와 다르다. 분리된 살균의 경우, 센서는 그 운반기 상에 놓여지고 상술된 바와 같이 프로세스될 수 있다. 패키지된 센서 및 운반기는 ~ 15kGy에서 감마선, e-빔, 또는 x-레이 살균을 위해 보내질 수 있고, 벤더에 의해 보관되거나(예컨대, 피네스 솔루션 인크.) 또는 주문 도착 시에 살균을 위해 보내진다. 센서 장착기 조립체가 치수상으로 작다면(예컨대, < ~15 cm), 베타 방사선/e-빔의 사용이 적용될 수 있다. 살균 방사선이 신속하게 균일하게 그리고 일관되게 전달될 수 있도록 모든 부품은 부품이 깊다면 편평하게 배치될 수 있다. 한편, 최종 사용자는 그 벤더의 표준에 따라 이미 감마 조사된 양호한 벤더로부터 1회용 바이오 프로세스 용기를 받는다. 1회용 바이오 프로세스 용기 무균 접속기는 이미 제 위치에 있고, 1회용 바이오 프로세스 용기와 살균된다. 1회용 용기는 여기서 벤더의 지시에 따라 셋업된다. 이 시점에서, 용기를 매체로 채우기 전에, 센서, 장착기, 및 무균 1회용 용기 접속기는 상술된 바와 같이 용기에 결합된다. 그 후 매체가 추가되고 1회용 바이오 프로세스 용기는 최초 사용을 위해 준비된다. 셋업의 일부로서, 용존 산소량 및 pH 프로브가 프로세스가 개발되게 한 프로브에 대해 표준화될 수 있도록 오프라인 샘플이 취해지는 것이 일반적이다. 이 시점에서, 오프라인 표준에 대한 원-포인트 표준화가 일반적으로 행해지고, 센서는 캘리브레이션되고 사용 준비가 된다. 온도는 종종 이러한 목적으로 백에 맞도록 설계된 포트를 사용하여 알려진 온도 표준에 대해 유사한 방식으로 확인되거나 또는 표준화 된다.
예컨대, 스팟에 대한 운반기는 스팟을 부착하기 이전에 그리고/또는 이후에 플라즈마 클리너를 사용하여 그리고/또는 자외선을 사용하여 "사전-살균될" 수 있다. 자외선은 상술된 바와 같이 다양한 상이한 고압 램프 및/또는 UV LED에 의해 공급될 수 있다. 운반기를 포함하는 무균 접속기는 임의의 적합한 방법에 의해 살균될 수 있다. 예컨대, 센서는 에틸렌 옥사이드(ETO)를 이용하여 살균될 수 있다. 살균 공정의 선택은 이들 살균 처리에 대한 스팟의 민감성에 의존한다. 사전 살균은 CFU의 레벨이 바이오 프로세스 또는 유사한 활동에 대한 요구를 충족하기 위해 허용 가능한 것을 보장하면서 필요한 감마 또는 베타 선량 레벨을 감소시킬 수 있다. 일반적인 감마선 살균 설비는 감마 방사선을 제공하도록 CO60을 사용하고, 팔렛을 가로질러 균일한 용량을 제공하는 것이 가능하지 않고, 정확한 용량을 투여하는 것도 가능하지 않다.
이러한 사실로 인해, x-레이(예컨대, 로드트론), 또는 베타 방사선이 광학적 스팟 및 운반기의 살균을 위해 감마 방사선에 대한 적합한 대안일 수 있다. 전술된 바와 같이, 베타 방사선은 감마 방사선만큼 재료 내로 침투하지 않지만, 가속기 소스가 일반적으로 도우징에 있어서 감마 소스보다 모호성을 훨씬 더 적게 허용한다. 침투 깊이의 결여로 인해, 베타 방사선은 상업적 환경에서 1회용 용기의 살균을 위해 좀처럼 사용되지 않는다. 단순히 각 개별의 1회용 용기를 별도로 살균하는 것은 경제적이지 않고, 컨테이너가 12"-18"을 초과하면, 베타 방사선은 용기를 완전히 또는 균일하게 살균하지 않을 것이다.
일반적인 자유 공간 광학적 "운반기" 또는 스팟용 부품은 베타 방사선에 의해 균일하게 살균될 수 없는 크기에 도달하지 않으므로, 이들은 신속하고 경제적으로 살균될 수 있는 얇은 (5 인치 미만) 층에 있도록 패키지 될 수 있다. 추가적으로, 박테리아의 CFU(colony forming units) 수의 감소를 위해 ISO11137-2 표준을 충족하도록 요구되는 방사선 용량은 올바른 프로세스를 고수함으로써 극적으로 감소될 수 있다. 이러한 감소를 허용하는 예시적 프로세스는 1000 클린룸 또는 더 양호한 곳에서 모든 작업을 실행하고, 자외선(UV) 방사선 및 플라즈마 클리닝을 이용하여 운반기의 사전 살균을 실행한다. UV 방사선은 널리 기록되어 있고 소독을 위해 널리 사용된다 (예컨대, 최종 장기간 2 향상된 표면 물 처리 규칙을 위한 자외선 소독 가이던스 매뉴얼, US EPA, 물 관리관 (4601), EPA 815-R-06-007, 여기에 참조로 병합됨). 플라즈마 클리닝은 또한 살균을 위한 유효한 에이전트인 것으로 발견되었다(예컨대, 임상적 관심이 있는 스포어 및 다른 미생물에 대한 차가운 대기압 공기 플라즈마 살균, 클람플 등, Applied and Environmental Microbiology, 78, 15, 5077, Aug 2012, 이전에 참조로 병합됨).
스팟이 적합한 재료로 제작된 운반기에 부착되고(예컨대, 감마 방사선에 노출되는 때에도 아웃가스되지 않는 재료), 적합한 재료에 패키지 되고, 방사선 및 살균 방사선의 용량이 ≤ 대략 15 kGy 로 유지될 수 있다면, 스팟에 행해지는 손상은 거의 없거나 아예 없는 것으로 실험적으로 발견되었다. 이 방사선 레벨에서, 스팟의 위상 응답의 변화는 최소화되고, 재현성이 매우 높다. 적합한 재료를 사용한 실험에서, 살균 처리 동안 아웃가스가 없거나 또는 적어도 스팟에 영향을 주는 것이 없는 것으로 발견되었다. 따라서 감마선 살균 동안 센서가 받는 악영향을 상당 부분 피할 수 있다.
운반기의 사전 살균은 UV광으로 예컨대 펄스형 크세논 램프 또는 충분한 강도를 갖는 254 nm 내지 280 nm의 방사선 피크를 갖는 다른 소스에 의해 실행될 수 있다. 상술된 다른 소스는 고출력 UV LED, 및 다른 고압 금속증기 램프(예컨대, 수은) 또는 레이저 소스이다.
이러한 유형의 무균 접속기의 추가적 적용은 방사선(감마, 베타, x-레이)의 영향을 받는 전자 기기에서 발견될 수 있다. 많은 유형의 디지털 (및 아날로그) 칩/회로는 살균 처리와의 비-양립성으로 인해 1회용 바이오 프로세스 용기에 사용될 수 없다. 구체적으로, 대부분의 집적 회로는 상술된 이온화 방사선에 의한 살균과 양립될 수 없다. 신호가 집적 회로 전자 기기에 의해 유지되게 하는 다른 유형의 센서(예컨대, 압력, 온도)를 잠재적으로 수용하는 회로가 1회용 바이오 프로세스 용기에서 구현되도록 설계되면, 이들은 또한 운반기에 장착되어 UV 방사선, 대기 플라즈마, 또는 화학처리(예컨대, 에틸렌 옥사이드)에 의해 살균될 수 있다. 유사하게, 샘플링 포트, 온도 감지 우물(wells), 또는 추가적 스파저와 같은 이전에 언급된 주변 부품들은 모두 이러한 방식의 살균 이후에 1회용 바이오 프로세스 용기에 추가될 수 있어, 최종 사용자에 대해 훨씬 더 융통성 있는 부품이 되게 된다.
상기 실시예들이 이해의 명확성을 위해 약간 상세하게 설명되었지만, 소정의 변경 및 변형이 첨부된 청구범위 내에서 실행될 수 있다는 것은 명백할 것이다. 본 실시예들의 프로세스, 시스템, 및 장치를 구현하는 많은 대안적인 방법들이 존재한다는 것을 알아야 한다. 따라서, 본 실시예들은 예시적인 것으로 간주되어야 하고 제한적인 것으로 간주되어서는 안 되며, 실시예들은 여기에 주어진 상세로 한정되어서는 안 된다.
17-1: 운반기
17-2: 슬리브
17-3: 센서 장착기
17-4: 바닥 절반부
17-8: 무균 용기 접속기
17-2: 슬리브
17-3: 센서 장착기
17-4: 바닥 절반부
17-8: 무균 용기 접속기
Claims (31)
- 바이오 프로세스 부품에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 부품 상에 살균된 주변 장치를 설치하기 위한 무균 주변 장치 결합 조립체로서, 상기 주변 장치 결합 조립체는:
a. 운반기는 상기 운반기가 설치되는 위치에서 바이오 프로세스 부품 상의 무균 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하도록 구성되는 살균된 주변 장치 및 밀봉 부재를 구비하고, 상기 운반기는 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 접속기와 결합된 위치에 삽입되어 누설 방지 밀봉부를 형성하게 구성되는, 장착기 슬리브 내에 배치되는 운반기;
b. 장착기 슬리브는 부품-대면 개구를 갖고, 장착기 접속기는 바이오 프로세스 부품 상에서 무균 접속기와 결합하게 구성되는, 장착기 슬리브 및 장착기 접속기를 구비하는 장착기; 및
c. 바이오 프로세스 부품 상에 설치하기 전에 무균 상태로 살균된 주변 장치를 유지하도록 장착기 슬리브의 부품-대면 개구를 커버하는 분리 가능한 완전 밀폐 탭을 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체. - 제1항에 있어서, 운반기는 전기화학적 센서, 온도용 센서, pH용 센서, 또는 1회용 센서를 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 운반기는 2개 이상의 센서를 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 운반기는 운반기의 측면에 노출된 검출 표면을 구비하는 하나 이상의 센서를 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 운반기는 시스 형상이며, 운반기의 단부 상에 노출된 검출 표면을 가진 센서를 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 장착기 접속기는 무균 접속기와 결합하도록 구성되는 끼움부(clip), 걸쇠부(latch), 0-링, 또는 선반부(ledge)를 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 밀봉 부재는 0-링, 끼움부, 또는 선반부를 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 장착기 슬리브는 강성 재료로 제작되는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 장착기 슬리브 내에 배치된 플런저를 더 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제9항에 있어서, 장착기 슬리브는 관형의 형상을 갖고, 상기 플런저는 장착기의 내부 표면과 밀봉부를 형성하는 원형의 형상을 갖는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 장착기는 하나 이상의 구멍을 포함하고, 운반기는 상기 운반기가 무균 접속기와 결합하여 누설 방지 밀봉부를 형성할 때 하나 이상의 구멍 내로 삽입되도록 구성된 하나 이상의 끼움부(clip)를 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 장착기 접속기는 운반기가 무균 접속기 내에 삽입되어 있는 동안 무균 접속기에 완전 밀폐를 제공하게 구성되는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 분리 가능한 완전 밀폐 탭은, 살균된 주변 장치가 설치되는 위치에서 바이오 프로세스 부품 상의 무균 접속기에 장착기를 결합한 후 그리고 운반기를 장착기 내의 위치로부터 무균 접속기와 결합하는 위치에 삽입하기 전에, 무균 주변 장치 결합 조립체로부터 분리되도록 구성되는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 1 mil 내지 20 mil 의 두께를 갖는 필름 또는 시트를 포함하는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 제1항에 있어서, 분리 가능한 완전 밀폐 탭은 접착제로 코팅되는, 무균 주변 장치 결합 조립체.
- 바이오 프로세스 부품 키트로서,
a. 제1항의 무균 주변 장치 결합 조립체; 및
b. 무균 접속기가 부착된 바이오 프로세스 부품 하우징을 포함하는, 바이오 프로세스 부품 키트. - 제16항에 있어서, 운반기는 선반부를 포함하고, 무균 접속기는 선반부 주위에 고정하도록 구성된 유지 끼움부(retaining clip)를 포함하는, 바이오 프로세스 부품 키트.
- 제16항에 있어서, 주변 장치는 바이오 프로세스 부품 하우징에 설치되어, 설치된 위치에 있는 운반기가 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 부품 하우징 내에서 연장되는 일 단부를 구비하는, 바이오 프로세스 부품 키트.
- 제16항에 있어서, 바이오 프로세스 부품 하우징은 1회용 바이오 프로세스 용기 하우징 또는 유동 경로인, 바이오 프로세스 부품 키트.
- 제16항에 있어서, 바이오 프로세스 부품 하우징은 유동 경로를 가진 필터 또는 바이오리액터로 구성 또는 설계되는, 바이오 프로세스 부품 키트.
- 바이오 프로세스 부품에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 부품 상에 살균된 주변 장치를 설치하기 위한 무균 주변 장치 결합 조립체를 제작하는 방법으로, 무균 주변 장치 결합 조립체는 (i)운반기는 상기 운반기가 설치된 위치에서 바이오 프로세스 부품 상의 무균 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하게 구성된 밀봉 부재 및 살균된 주변 장치를 구비하는, 장착기 슬리브 내에 배치되는 운반기; 및 (ⅱ)장착기 슬리브는 부품-대면 개구를 갖고 그리고 장착기 접속기는 바이오 프로세스 부품 상에서 무균 접속기에 결합하게 구성되는, 장착기 슬리브와 장착기 접속기를 구비하는 장착기를 포함하고, 상기 방법은:
a. 장착기에 운반기를 배치하는 단계;
b. 완전 밀폐된 패키지에 무균 주변 장치 결합 조립체를 패키지하는 단계; 및
c. 무균 주변 장치 결합 조립체를 살균하는 단계를 포함하며, 상기 살균 단계는 15 kGy 초과 레벨의 방사선 노출은 이용하지 않는, 방법. - 제21항에 있어서, 상기 패키지 단계 전에, 장착기 내의 운반기를 플라즈마 클리닝하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 장착기 접속기의 부품-대면 개구 상에 완전 밀폐 탭을 부착하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 바이오 프로세스 부품에 부착된 무균 접속기를 통해 바이오 프로세스 부품 상에 살균된 주변 장치를 설치하는 데 무균 주변 장치 결합 조립체를 이용하는 방법으로, 무균 주변 장치 결합 조립체는 (i) 운반기가 설치되는 위치에서 바이오 프로세스 부품 상에 무균 접속기와 누설 방지 밀봉부를 형성하게 구성된 밀봉 부재 및 주변 장치를 구비하는 운반기; 및 (ⅱ) 부품-대면 개구를 가진 슬리브와 장착기 접속기를 구비하는 장착기를 포함하고, 상기 방법은:
a. 장착기의 장착기 접속기를 바이오 프로세스 부품 상의 무균 접속기에 결합하는 단계;
b. 장착기 슬리브의 부품-대면 개구를 커버하는 완전 밀폐 탭을 제거하는 단계; 및
c. 장착기 슬리브 내의 위치로부터 무균 접속기와 결합된 위치로 운반기를 밀어 넣고, 그들과 누설 방지 밀봉부를 형성하는 단계를 포함하는, 방법. - 삭제
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Priority Applications (1)
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