KR102362913B1 - 높은 분자량 및 균질성의 신규한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 - Google Patents
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Abstract
중량 평균 분자량 Mw, 수 평균 분자량 Mn 및 z-평균 분자량 Mz가 아세토니트릴 40 부피부 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 수성 완충액 60 부피부로부터 생성되는 혼합물을 이동상으로 사용하여 SEC-MALLS에 의해 측정되는 경우,
i) 에스테르기로서 지방족 1가 아실기 또는 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA 기의 조합(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이며, A는 수소 또는 양이온임),
ii) 80,000 달톤 내지 220,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw,
iii) 1.3 내지 4.0의 다분산성 Mw/Mn, 및
iv) 18.5 이하의 Mz/Mn을 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 약학 투여 형태를 위한 장용 중합체로서 유용하다.
i) 에스테르기로서 지방족 1가 아실기 또는 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA 기의 조합(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이며, A는 수소 또는 양이온임),
ii) 80,000 달톤 내지 220,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw,
iii) 1.3 내지 4.0의 다분산성 Mw/Mn, 및
iv) 18.5 이하의 Mz/Mn을 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 약학 투여 형태를 위한 장용 중합체로서 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 이러한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중 활성 성분의 고체 분산물뿐만 아니라 이러한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 액체 조성물, 코팅된 투여 형태 및 캡슐에 관한 것이다.
셀룰로오스 에테르의 에스테르, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법은 일반적으로 당분야에 공지되어 있다. 다양한 공지된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)는 약학 투여 형태를 위한 장용 중합체로서 유용하다. 장용 중합체는 위의 산성 환경에서 용해에 대해 저항성인 것들이다. 이러한 중합체로 코팅된 투여 형태는 산성 환경에서 약물을 불활성화 또는 분해로부터 보호하거나 약물에 의한 위의 자극을 방지한다.
US 특허 번호 4,365,060은 뛰어난 장용해도 거동을 갖는 것으로 불리는 장용해성 캡슐을 개시한다. 장용해성 캡슐은 산성 숙시닐기 및 지방족 1가 아실기로 에스테르화되는 셀룰로오스 에테르의 에스테르로 형상화된다. 에스테르화를 위해 이용되는 셀룰로오스 에테르는 적절한 가소성을 수득하기 위해 약 5000 내지 200,000 범위의 분자량을 갖는 것이 권장된다.
Wu 등(Wu S.H.W ., Wyatt D.M . and Adams M.W . 1997; Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric Coatings of solid dosage forms; in McGinity J.W . (ed.), Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker , New York, pp. 385- 418)은 상업적으로 이용 가능한 상이한 등급의 HPMCAS 분자량을 개시한다. HPMCAS 등급 AS-L은 Mw 93,000, Mn 46,000(둘 다 폴리에틸렌 옥시드에 의해 교정된 겔 투과 크로마토그래피 방법에 의해 측정됨) 및 Mw/Mn 2.0을 가지며; HPMCAS 등급 AS-M은 Mw 80,000, Mn 44,000 및 Mw/Mn 1.8을 가지며; HPMCAS 등급 AS-H는 Mw 55,000, Mn 33,000 및 Mw/Mn 1.7을 갖는다. 상표명 "AQOAT"로 공지되어 있고 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.(Tokyo, Japan)에서 현재 상업적으로 이용 가능한 HPMCAS 등급 AS-L, HPMCAS 등급 AS-M 및 HPMCAS 등급 AS-H는 더 높은 평균 분자량 Mw를, 그러나 또한 높은 다분산성을 갖는다. 높은 다분산성은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 분자량 분포에서 일부 불균질성의 지표이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 약학 투여 형태를 위한 장용 중합체로서 사용되는 경우, 분자량 분포에서의 불균질성은 종종 개별 투여 형태 특성의 증가된 가변성 및 감소된 재현성으로 이어지며, 이는 투여 형태 효율의 예측 가능성을 감소시킨다. 또한, 높은 다분산성은 중간 중합체 사슬보다 훨씬 더 길고, 과도하게 긴 팽윤 및/또는 용해 시간 그리고 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 용매 중에 용해되는 경우 농도 증가와 함께 급격한 점도 상승을 유도하는 중합체 사슬 존재의 지표이다. 또한, 언급된 상업적으로 이용 가능한 HPMCAS 등급 AS-L, HPMCAS 등급 AS-M 및 HPMCAS 등급 AS-H는 또한 아세톤 용액 중에 증가된 탁도를 갖는다. 아세톤 용액 중의 증가된 탁도는, 예로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 투명 필름 또는 코팅에서 사용되는 경우, 종종 바람직하지 못하다.
U.S. 특허 번호 4,226,981은 에스테르화 촉매로서 알칼리 카복실레이트 및 반응 매질로서 아세트산의 존재 하에 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물로 에스테르화하는 셀룰로오스 에테르의 혼합 에스테르, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)의 제조 방법을 개시한다. 작용예에서, 50 g의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 교반기를 장착한 반응 용기 내로 도입하고, 250 g의 아세트산, 50 g의 나트륨 아세테이트, 15-60 g의 숙신산 무수물 및 25-80 g의 아세트산 무수물을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 진탕하며 85℃에서 가열하여 에스테르화를 일으킨다.
유럽 특허 출원 EP 0 219 426은 셀룰로오스 에테르의 장용성 산성 디카복실산 에스테르의 제조 방법을 개시하며, 여기서 (a) 그 2 중량% 수용액이 20℃에서 적어도 5 centipoise의 점도를 갖는, 에테르-형성기로서 하이드록시프로폭실기를 갖는 셀룰로오스 에테르를 (b) 디카복실산 무수물 또는 이들의 지방족 모노카복실산 무수물과의 혼합물과 (c) 알칼리 금속 아세테이트 및 아세트산의 조합의 존재 하에 반응시킨다.
현재 공지된 다수의 약물은 낮은 수용성을 가지며, 이에 따라 투여 형태를 제조하기 위해 복잡한 기법이 요구된다. 공지된 방법의 하나에는 선택적으로 물과 배합되는 유기 용매 중 이러한 약물을 약학적으로 허용 가능한 수용성 중합체와 함께 용해시키고 용액을 분무 건조하는 것이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 수용성 중합체는 약물의 결정도를 감소시켜서 약물의 용해를 위해 필요한 활성화 에너지를 감소시킬 뿐만 아니라 약물 분자 주위에 친수성 조건을 구축함으로써 약물 자체의 용해도를 개선하여 그 생체이용률, 즉 섭취 시 개인에 의한 그 생체내 흡수를 증가시키는 것을 목표로 한다.
국제 특허 출원 WO 2005/115330은 특정한 치환 수준의 조합을 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트(HPMCA) 중합체 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 중합체를 개시한다. HPMCAS 중합체는 적어도 0.02의 숙시노일기 치환도(DOSS), 적어도 0.65의 아세틸기 치환도(DOSAc) 및 적어도 0.85의 DOSAc 및 DOSS의 합을 갖는다. HPMCA 중합체는 적어도 0.15의 아세틸기 치환도(DOSAc)를 갖는다. WO 2005/115330은 증가된 아세테이트 치환이 분무-건조된 용액 중 활성 제제의 용해도 증가를 허용하는 반면, 증가된 숙시네이트 치환이 수용액 중 용해도를 증가시킴을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 2011/159626은 메톡시기 치환도(DSM) ≤ 1.45, 및 아세틸기(DSAc) 및 숙시노일기(DSs)의 조합 치환도(DSAc + DSs) ≥ 1.25를 갖는 HPMCAS 및 활성 성분을 개시한다.
그러나 약물의 큰 다양성 측면에서, 높은 치환도의 아세틸기 및 숙시노일기를 갖는 제한된 다양성의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 모든 필요성을 충족할 수 없음은 자명하다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 새로운 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제공하는 것이다. 본 발명의 바람직한 목적은 상기에서 추가 논의된 바와 같이 Wu 등에 의해 기재된 HPMCAS 등급 AS-L, HPMCAS 등급 AS-M 및 HPMCAS 등급 AS-H보다 더 높은 분자량을, 그러나 상표명 "AQOAT" 하에 현재 상업적으로 이용 가능한 HPMCAS 등급 AS-L, HPMCAS 등급 AS-M 및 HPMCAS 등급 AS-H보다 낮은 다분산성을 갖는 새로운 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 필적하는 Mw 및 필적하는 치환도에서 공지된 하이드록시알킬 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트보다 아세톤 용액 중 더 낮은 탁도를 갖는 새로운 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제공하는 것이다. 또한, 예컨대 분무-건조 절차에서, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 가공 및 이들의 약학 투여 형태 내로의 도입을 촉진하기 위해, 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 아세톤 중 합리적으로 낮은 점도를 갖는 새로운 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제공하는 것이다.
요약
본 발명의 하나의 측면은 중량 평균 분자량 Mw, 수 평균 분자량 Mn 및 z-평균 분자량 Mz가 아세토니트릴 40 부피부 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60 부피부로부터 생성되는 혼합물을 이동상으로 사용하여 SEC-MALLS에 의해 측정되는 경우, i) 에스테르기로서 지방족 1가 아실기 또는 지방족 1가 아실기 및 화학식 -C(O)-R-COOA 기의 조합(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이며, A는 수소 또는 양이온임),
ii) 80,000 달톤 내지 220,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw,
iii) 1.3 내지 4.0의 다분산성 Mw/Mn, 및
iv) 18.5 이하의 Mz/Mn를 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다.
본 발명의 또 다른 측면은 액체 희석제 및 상술된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상술된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 상술된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 선택적 첨가제를 배합하는 단계 및 배합물을 압출하는 단계를 포함하는 고체 분산물의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 상술된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분, c) 성분 a) 및 b)와 상이한 하나 이상의 선택적 첨가제, 및 d) 액체 희석제를 배합하여 액체 조성물을 제조하는 단계, 및 상기 액체 희석제를 제거하는 단계를 포함하는 고체 분산물의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상술된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르로 코팅되는 투여 형태가다.
본 발명의 또 다른 측면은 상술된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 캡슐 셸이다.
본 발명의 또 다른 측면은 (A) 반응 희석제 중 셀룰로오스 에테르 및 제1 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 용해시키거나 분산시키는 단계, (B) 단계 (A)에서 수득된 혼합물로의 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물 조합의 첨가 전, 도중 또는 후에 60℃ 내지 110℃의 온도로 수득된 혼합물을 가열하고 에스테르화 반응이 진행하도록 두는 단계, 및 (C) 단계 (B)에서 에스테르화 반응이 종료되기 전에, 제2 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 첨가하고 에스테르화 반응이 추가로 진행하도록 두는 단계를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법이다.
상세한 설명
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 맥락에서 무수 글루코스 단위로서 명명되는, β-1,4 글리코시드적으로 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위를 갖는 셀룰로오스 골격을 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스가다. 이는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서, 무수 글루코스 단위의 적어도 일부 하이드록실기가 알콕실기 또는 하이드록시알콕실기 또는 알콕실 및 하이드록시알콕실기의 조합에 의해 치환됨을 의미한다. 하이드록시알콕실기는 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기가 바람직하다. 전형적으로 1 또는 2 종의 하이드록시알콕실기가 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에 존재한다. 바람직하게는 단일 종의 하이드록시알콕실기, 보다 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실기는 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실기이다. 메톡실기가 바람직하다. 상기 정의된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 예시는 에스테르화된 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 프로필셀룰로오스; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로오스; 및 2 개 이상의 하이드록시알킬기를 갖는 것들, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가다. 가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가다.
하이드록시알콕실기에 의한 무수 글루코스 단위의 하이드록실기의 치환도는 하이드록시알콕실기의 몰 치환, MS(하이드록시알콕실)로 표현된다. MS(하이드록시알콕실)은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 무수 글루코스 단위 당 하이드록시알콕실기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안, 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실기의 하이드록실기는 알킬화제, 예로 메틸화제, 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있음이 이해되어야 한다. 무수 글루코스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 다중 후속 하이드록시알킬화 에테르화 반응이 측쇄를 생성하며, 여기서 다중 하이드록시알콕실기는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합되며, 각각의 측쇄는 전체로서 셀룰로오스 골격에 대한 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서 용어 "하이드록시알콕실기"는 MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서, 단일 하이드록시알콕실기 또는 상기 개요된 바와 같은 측쇄를 포함하는 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실기를 나타내는 것으로 해석되어야 하며, 여기서 2 개 이상의 하이드록시알콕시 단위는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된다. 상기 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실기가 추가 알킬화, 예로 메틸화되는지 아닌지는 중요하지 않다; 알킬화된 및 알킬화되지 않은 하이드록시알콕실 치환체가 둘 다 MS(하이드록시알콕실)의 결정을 위해 포함된다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 보다 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.20 내지 0.50 범위의 하이드록시알콕실기의 몰 치환을 갖는다.
무수 글루코스 단위 당 알콕실기, 예컨대 메톡실기에 의해 치환된 하이드록실기의 평균 수는 알콕실기의 치환도, DS(알콕실)로 명명된다. DS의 상기 주어진 정의에서, 용어 "알콕실기에 의해 치환된 하이드록실기"는 본 발명 내에서 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실기뿐만 아니라 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실기도 포함하는 것으로 간주된다. 본 발명에 따른 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 보다 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 가장 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 특히 1.6 내지 2.05 범위의 DS(알콕실)를 갖는다.
가장 바람직하게는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기 나타낸 범위 내에서 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 나타낸 범위 내에서 MS(하이드록시프로폭실)를 갖는 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 지방족 1가 아실기 또는 지방족 1가 아실기 및 화학식 -C(O)-R-COOA 기의 조합을 갖는다(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온이다). 양이온은 바람직하게는 암모늄 양이온, 예컨대 NH4 + 또는 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 이온, 보다 바람직하게는 나트륨 이온이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.
지방족 1가 아실기는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 및 부티릴, 예컨대 n-부티릴 또는 i-부티릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 화학식 -C(O)-R-COOA 기는 -C(O)-CH2-CH2-COOA, 예컨대 -C(O)-CH2-CH2-COOH 또는 -C(O)-CH2-CH2-COO-Na+, -C(O)-CH=CH-COOA, 예컨대 -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO-Na+, 또는 -C(O)-C6H4-COOA, 예컨대 -C(O)-C6H4-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COO-Na+이다.
화학식 -C(O)-C6H4-COOA 기에서, 카보닐기 및 카복실기는 바람직하게는 오르소-위치로 배열된다.
바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 i) HPMCXY 및 HPMCX(여기서, HPMC는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스가고, X는 A(아세테이트)이거나 X는 B(부티레이트)이거나 또는 X는 Pr(프로피오네이트)이고, Y는 S(숙시네이트)이거나 Y는 P(프탈레이트)이거나 Y는 M(말레에이트)임), 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트(HPMCAM), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트(HPMCA)이거나; 또는
ii) 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트(HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트(HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(MCAS)이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)가 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.75, 바람직하게는 0.10 내지 1.50, 보다 바람직하게는 0.15 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.20 내지 1.00의, 지방족 1가 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴기의 치환도를 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 0 내지 1.6, 바람직하게는 0.05 내지 1.30, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1.00, 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.70 또는 0.10 내지 0.60의, 화학식 -C(O)-R-COOA, 예컨대 숙시노일기의 치환도를 갖는다.
i) 지방족 1가 아실기의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O)-R-COOA 기의 치환도의 합은 일반적으로 0.05 내지 2.0, 바람직하게는 0.10 내지 1.4, 보다 바람직하게는 0.20 내지 1.15, 가장 바람직하게는 0.30 내지 1.55, 특히 0.40 내지 1.00이다.
아세테이트 및 숙시네이트 에스테르기의 함량은 ["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 따라 결정된다. 보고된 값은 휘발물질에 대해 보정된다(상기 HPMCAS 논문에서 "건조 시 손실" 섹션에 기재된 바와 같이 결정됨). 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 다른 에스테르기의 함량을 결정하기 위한 것과 유사한 방식으로 이용될 수 있다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 에테르기의 함량은 [United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에서 "하이프로멜로스"에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 결정된다.
상기 분석에 의해 수득되는 에테르 및 에스테르기의 함량은 하기 공식에 따라 개별 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 공식은 다른 셀룰로오스 에테르 에스테르 치환체의 DS 및 MS를 결정하기 위한 것과 유사한 방식으로 이용될 수 있다.
관례 상, 중량%는 모든 치환체를 포함하는 셀룰로오스 반복 단위의 총 중량에 기준하는 평균 중량%이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기(즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 보고된다. 하이드록시알콕실기의 함량은 하이드록시알콕실기(즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 보고된다. 지방족 1가 아실기의 함량은 -C(O)-R1의 질량을 기준으로 보고되며, 식 중 R1은 1가 지방족기, 예컨대 아세틸(-C(O)-CH3)이다. 화학식 -C(O)-R-COOH 기의 함량은 상기 기의 질량, 예컨대 숙시노일기(즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량을 기준으로 보고된다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 80,000 내지 220,000 달톤, 바람직하게는 90,000 내지 200,000 달톤, 보다 바람직하게는 90,000 내지 185,000 달톤, 가장 바람직하게는 100,000 내지 180,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 적어도 1.3, 전형적으로 적어도 1.5, 보다 전형적으로 적어도 1.8 또는 적어도 2.0의 다분산성 Mw/Mn을 갖는다. 또한, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 최대 4.0, 바람직하게는 최대 3.5, 보다 바람직하게는 최대 3.0, 더욱 바람직하게는 최대 2.8, 가장 바람직하게는 최대 2.6의 다분산성을 갖는다. 다분산성 Mw/Mn은 중량 평균 분자량 Mw 및 수 평균 분자량 Mn의 결정을 기준으로 계산된다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 18.5 이하, 바람직하게는 17.0 이하, 보다 바람직하게는 15.5 이하, 가장 바람직하게는 14.0 또는 12.5 또는 11.0 이하의 Mz/Mn 비를 갖는다. 전형적으로 Mz/Mn 비는 3.0 이상, 보다 전형적으로 5.0 이상, 가장 전형적으로 7.0 이상이다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 30,000 내지 100,000 달톤, 및 바람직하게는 40,000 내지 80,000 달톤의 수 평균 분자량 Mn, 또는 일반적으로 450,000 내지 1,500,000 달톤의 z-평균 분자량, Mz 또는 이들의 조합을 갖는다.
Mw, Mn 및 Mz는 아세토니트릴 40 부피부 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60 부피부를 혼합하여 제조된 혼합물을 이동상으로 이용하여 SEC-MALLS에 의해 측정된다. 이동상은 pH 8.0으로 조정된다. SEC-MALLS는 질량 민감성 다중 각 레이저 광 산란 검출기와 커플링된 크기 배제 크로마토그래피를 나타낸다. 절차는 [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-748]에 기재된다. Mw, Mn 및 Mz의 측정은 실시예에 보다 상세히 기재된다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 20℃에서 0.43 wt% 수성 NaOH 중 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 wt% 용액으로 측정되는 최대 4.0 mPa·s, 보다 바람직하게는 최대 3.6 mPa·s, 가장 바람직하게는 최대 3.2 mPa·s의 점도를 갖는다. 일반적으로 20℃에서 0.43 wt% 수성 NaOH 중 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 wt% 용액으로 측정되는 점도는 적어도 2.4 mPa·s, 전형적으로 적어도 2.5 mPa·s이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액은 "Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"에 기재된 바와 같이 제조되고, DIN 51562-1:1999-01(1999 년 1 월)에 따라 Ubbelohde 점도를 측정한다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 20℃에서 0.43 wt% 수성 NaOH 중 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 wt% 용액으로 측정되는 그 점도를 기준으로 예측될 수 있는 것보다 높은 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 상기 더 높은 분자량은 소수성/친수성 사슬 연합 및/또는 가교 반응에 의해 생성되는 것으로 여겨진다.
높은 중량 평균 분자량 Mw, 합리적으로 낮은 Mw/Mn 및 낮은 Mz/Mn의 조합은 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 약학 투여 형태를 위한 장용 중합체로서 매우 적합하게 만든다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 높은 분자량은 위액에 대해 증강된 저항성을 제공한다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 합리적으로 낮은 Mw/Mn은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 상당히 균질한 분자량 분포의 지표이다. 개별 투여 형태 특성의 재현성을 증가시키기 위한 약학 투여 형태용 장용 중합체를 위해 합리적으로 높은 균질성이 바람직하며, 이는 투여 형태 효율의 예측 가능성을 최대화한다.
또한, 20℃에서 0.43 wt% 수성 NaOH 중 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 wt% 용액으로 측정되는 최대 4.0 mPa·s의 낮은 점도의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 효율적으로 제조될 수 있다. 0.43 wt% 수성 NaOH 중 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 점도는 실질적으로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제조하기 위한 원료로서 유용한 셀룰로오스 에테르의 점도에 대응하는 것으로 나타났다. 원료로서 사용되는 저점도 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제조하기 위해 이용되는 반응 혼합물의 우수한 혼화성을 허용하여 균질한 반응 혼합물을 생성한다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 필적하는 중량 평균 분자량 Mw 및 필적하는 치환도의 공지된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르보다 아세톤 중 1.5 중량% 용액으로 더 낮은 탁도를 나타내는 것으로 나타났으며, 이는 오랜 기간 느껴온 필요성을 만족시켜준다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 낮은 Mz/Mn은 놀랍게도 낮은 탁도에 대해 유의미한 기여를 하는 것으로 여겨진다. 아세톤 중 1.5 중량% 용액으로서 측정되는 탁도는 전형적으로 10 NTU 이상, 보다 전형적으로 12 NTU 이상, 전형적으로 최대 19 NTU, 보다 전형적으로 단지 최대 18 NTU이고, 최적화된 생산 조건 하에서는 단지 최대 16 NTU이다. 아세톤 중 NTU 측정은 실시예 섹션에 상세히 기재된다. 낮은 탁도를 나타내는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 투명 코팅, 다른 필름 또는 캡슐의 뛰어난 막-형성 중합체 또는 다른 성분이다. 또한, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 종종 필적하는 중량 평균 분자량 Mw의 공지된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르보다 낮은 점도를 아세톤 중에서 나타낸다. 전형적으로 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 20℃에서 아세톤 중 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 10 wt% 용액으로 측정되는 최대 21 mPa·s의 점도를 갖는다. 이는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 유기 용액의 투여 형태, 예컨대 코팅될 정제 상으로의 분무를 촉진한다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법이다: (A) 반응 희석제 중 셀룰로오스 에테르 및 제1 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 용해시키거나 분산시키는 단계, (B) (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 단계 (A)에서 수득된 혼합물에 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물 조합의 첨가 전, 도중 또는 후에 60℃ 내지 110℃의 온도로 수득한 혼합물을 가열하고 에스테르화 반응이 진행하도록 두는 단계, 및 (C) 단계 (B)에서 에스테르화 반응이 종료되기 전에, 제2 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 첨가하고 에스테르화 반응이 추가로 진행하도록 두는 단계. 적어도 본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 신규한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 수득된다.
단계 (A)에서, 셀룰로오스 에테르 및 제1 양의 알칼리 금속 카복실레이트, 예컨대 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트는 반응 희석제 중에 용해되거나 분산된다. 먼저 셀룰로오스 에테르 또는 먼저 알칼리 금속 카복실레이트 또는 둘 다가 동시에 반응 희석제 중에 용해되거나 분산될 수 있다. 본 발명의 에스테르화 공정에서 반응 혼합물에 첨가되는 알칼리 금속 카복실레이트 총량의 일부만 단계 (A)에서 셀룰로오스 에테르에 첨가된다. 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트의 총 첨가량의 15 내지 35%만, 보다 바람직하게는 20 내지 30%만 단계 (A)에서 첨가된다. 바람직하게는 상기에서 추가 기재된 바와 같은 에테르기의 유형 및 에테르기의 치환도(들)를 갖는 셀룰로오스 에테르가 사용된다. 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 ASTM D2363-79(2006 년 재승인됨)에 따라 20℃에서 2 중량% 수용액으로 측정되는 1.2 내지 5 mPa·s, 바람직하게는 2.4 내지 5 mPa·s, 보다 바람직하게는 2.5 내지 4 mPa·s, 가장 바람직하게는 2.5 내지 3.8 mPa·s의 점도를 갖는다. 이러한 점도의 셀룰로오스 에테르는 더 높은 점도의 셀룰로오스 에테르로 부분 탈중합 공정을 거쳐서 수득될 수 있다. 부분 탈중합 공정은 당분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 유럽 특허 출원 EP 1,141,029; EP 210,917; EP 1,423,433; 및 US 특허 번호 4,316,982에 기재되어 있다. 대안적으로, 부분 탈중합은, 예를 들어 산소 또는 산화제의 존재 하에 셀룰로오스 에테르의 제조 동안 달성될 수 있다.
바람직한 반응 희석제는 지방족 카복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산이다. 반응 희석제는 실온에서 액체이고, 셀룰로오스 에테르와 반응하지 않는 소량의 다른 용매 또는 희석제, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 방향족 또는 지방족 용매; 또는 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르와 같은 할로겐화 C1-C3 유도체를 포함할 수 있지만, 지방족 카복실산의 양은 반응 희석제의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 90%이다. 가장 바람직하게는 반응 희석제는 지방족 카복실산으로 구성된다. [지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코스 단위]의 몰 비는 일반적으로 [4.9/1.0] 내지 [11.5/1.0], 바람직하게는 [5.5/1.0] 내지 [11.0/1.0], 보다 바람직하게는 [5.7/1.0] 내지 [10.0/1.0]이다.
단계 (B)에서, 수득된 혼합물은 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 단계 (A)에서 수득된 셀룰로오스 에테르, 반응 희석제 및 상기 언급된 제1 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 포함하는 반응 혼합물에 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물 조합의 첨가 전, 도중 또는 후에 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃의 온도로 가열된다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 숙신산 무수물, 말레산 무수물 및 프탈산 무수물로 구성된 군으로부터 선택된다. 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물이 조합으로 사용되는 경우, 2 개의 무수물은 동시에 또는 서로 별도로 반응 용기 내로 도입될 수 있다. 반응 용기 내로 도입될 각 무수물의 양은 최종 산물에서 수득될 원하는 에스테르화도에 따라 결정되며, 보통 에스테르화에 의해 무수 글루코스 단위의 원하는 치환도의 화학양론량의 1 내지 10 배이다. 지방족 모노카복실산의 무수물 및 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코스 단위 간 몰비는 일반적으로 0.9 이상, 바람직하게는 1 이상이다. 지방족 모노카복실산의 무수물 및 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코스 단위 간 몰비는 일반적으로 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 보다 바람직하게는 4 이하이다. 디카복실산의 무수물이 사용되는 경우, 디카복실산의 무수물 및 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코스 단위 간 몰비는 일반적으로 0.1 이상, 바람직하게는 0.13 이상이다. 디카복실산의 무수물 및 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코스 단위 간 몰비는 일반적으로 1.5 이하, 바람직하게는 1 이하이다. 본 발명의 공정에서 이용되는 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코스 단위의 몰 수는 DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터의 치환된 무수 글루코스 단위의 평균 분자량을 계산함으로써, 원료로서 사용되는 셀룰로오스 에테르 중량으로부터 결정될 수 있다. 단계 (B)에서, 에스테르화 반응은 반응을 부분적으로 종료하기 충분한 시기 동안, 전형적으로 최대 60 분, 보다 전형적으로 15 내지 45 분 동안 진행하도록 둔다.
단계 (B)에서 에스테르화 반응이 종료되기 전에, 단계 (C)에서, 제2 양의 알칼리 금속 카복실레이트가 반응 혼합물에 첨가되며, 에스테르화 반응이 추가로 진행하도록 둔다. 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트의 전체 첨가량의 65 내지 85%, 보다 바람직하게는 70 내지 80%가 단계 (C)에서 첨가된다. 이어서 반응 혼합물은 반응을 종료하기 충분한 추가 시기, 즉 전형적으로 2 내지 8 시간, 보다 전형적으로 2 내지 5 시간 동안 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서 유지된다.
단계 (A) 및 (C)에 첨가된 알칼리 금속 카복실레이트의 총량은 바람직하게는 몰비 [알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코스 단위]가 [1.0/1.0] 내지 [3.5/1.0], 보다 바람직하게는 [1.1/1.0] 내지 [3.0/1.0], 가장 바람직하게는 [1.9/1.0] 내지 [2.5/1.0]이 되도록 하는 것이다.
에스테르화 반응의 종료 후, 반응 산물은 공지된 방식으로, 예를 들어 반응 산물 혼합물을 큰 부피의 물과 접촉시켜서, 예컨대 U.S. 특허 번호 4,226,981, 국제 특허 출원 WO 2005/115330 또는 유럽 특허 출원 EP 0 219 426에 기재된 바와 같이 반응 산물 혼합물로부터 침전될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 반응 산물은 WO2013/148154로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US13/030394에 기재된 바와 같이 반응 혼합물로부터 침전되어 분말 형태로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 생산한다.
본 발명의 또 다른 측면은 액체 희석제 및 하나 이상 상술된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물이다. 본원에서 이용되는 용어 "액체 희석제"는 25℃ 및 대기압에서 액체인 희석제를 의미한다. 희석제는 물 또는 유기 액체 희석제 또는 물 및 유기 액체 희석제의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 액체 희석제의 양은 조성물에 원하는 용도, 예컨대 분무 건조에 대한 가공성 및 충분한 유동성을 제공하기 충분한 것이다.
본원에서 이용되는 용어 "유기 액체 희석제"는 유기 용매 또는 2 개 이상의 유기 용매의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 염소와 같은 할로겐을 갖는 극성 유기 용매이다. 보다 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들어 다작용성 알코올, 예컨대 글리세롤, 또는 바람직하게는 단일작용성 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴이다. 보다 바람직하게는 유기 액체 희석제는 1 내지 6 개, 가장 바람직하게는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는다, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 또는 n-프로판올이다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 액체 희석제로서 단독으로 또는 소량의 물과 혼합된 유기 희석제를 포함한다. 상기 구현예에서 본 발명의 조성물은 유기 액체 희석제 및 물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 50 초과, 보다 바람직하게는 적어도 65, 가장 바람직하게는 적어도 75 중량%의 유기 액체 희석제 및 바람직하게는 50 미만, 보다 바람직하게는 최대 35, 가장 바람직하게는 최대 25 중량%의 물을 포함한다. 본 발명의 상기 구현예는 본 발명이 불량한 수용성의 활성 성분을 포함하는 경우 특히 유용하다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 조성물은 상술된 바와 같이 단독으로 또는 소량의 유기 액체 희석제와 혼합된 액체 희석수를 포함한다. 상기 구현예에서 본 발명의 조성물은 유기 액체 희석제 및 물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 적어도 50, 보다 바람직하게는 적어도 65, 가장 바람직하게는 적어도 75 중량%의 물 및 바람직하게는 최대 50, 보다 바람직하게는 최대 35, 가장 바람직하게는 최대 25 중량%의 유기 액체 희석제를 포함한다. 본 발명의 상기 구현예는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 수성 조성물로부터 코팅 또는 캡슐을 제공하기 위해 특히 유용하다. 수용액을 제조하는 경우, 화학식 -C(O)-R-COOA 기의 적어도 일부가 이들의 염 형태인 것이 바람직하다.
액체 희석제 및 하나 이상의 상술된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 활성 성분을 위한 부형제 시스템으로서 유용하며, 활성 성분, 예컨대 비료, 제초제 또는 살충제, 또는 생물학적 활성 성분, 예컨대 비타민, 허브 및 미네랄 보충제 및 약물을 위한 부형제 시스템을 제조하기 위한 중간체로서 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 활성 성분, 가장 바람직하게는 하나 이상의 약물을 포함한다. 용어 "약물"은 통상적인 것으로, 동물, 특히 인간에게 투여된 경우 유익한 예방적 및/또는 치료적 특성을 갖는 화합물을 표시한다. 바람직하게는, 약물은 "저-용해도 약물"이며, 약물이 생리적으로 관련된 pH(예로 pH 1-8)에서 약 0.5 mg/mL 이하의 수용성을 가짐을 의미한다. 본 발명은 약물의 수용성이 감소함에 따라 더 큰 유용성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 0.1 mg/mL 미만 또는 0.05 mg/mL 미만 또는 0.02 mg/mL 미만, 또는 심지어 0.01 mg/mL 미만의 수용성을 갖는 저-용해도 약물에 있어서 바람직하며, 여기서 수용성(mg/mL)은 USP 시뮬레이션된 위 및 장 완충액을 포함하는 임의의 생리적으로 관련된 수용액(예로 1 내지 8의 pH 값을 갖는 것들)에서 관찰되는 최소 값이다. 활성 성분이 본 발명으로부터 이익을 얻기 위해 저-용해도 활성 성분일 필요는 없지만, 저-용해도 활성 성분은 본 발명과 함께 사용하기 위해 바람직한 클래스를 나타낸다. 원하는 사용 환경에서 인식 가능한 수용성을 나타내는 활성 성분은 최대 1 내지 2 mg/mL, 또는 심지어 20 내지 40 mg/mL 만큼 높은 수용성을 가질 수 있다. 유용한 저-용해도 약물은 국제 특허 출원 WO 2005/115330, 17-22 페이지에 기재된다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 2.5 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 25 중량%, 특히 7 내지 20 중량%의 상술된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 40 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 54.9 내지 97.4 중량%, 가장 바람직하게는 65 내지 94.5 중량%, 특히 70 내지 92 중량%의 상기에 추가 기재된 액체 희석제, 및 0 내지 40%, 바람직하게는 0.1 내지 40%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25%, 특히 1 내지 15%의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면에서 상술된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 하나 이상의 활성 성분 및 선택적으로 하나 이상의 아쥬반트를 포함하는 조성물은 액체 형태, 예를 들어 현탁물, 슬러리, 분무 가능한 조성물 또는 시럽 형태로 사용될 수 있다. 액체 조성물은, 예로 경구, 눈, 국소, 직장 또는 비강 적용을 위해 유용하다. 액체 희석제는 일반적으로 약학적으로 허용 가능해야 하며, 예컨대 상술된 바와 같이 선택적으로 물과 혼합된, 에탄올 또는 글리세롤이다.
본 발명의 또 하나의 측면에서 본 발명의 액체 조성물은 적어도 하나의 활성 성분, 예컨대 상기 추가 기재된 약물, 상술된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 선택적으로 하나 이상의 아쥬반트를 포함하는 고체 분산물의 제조를 위해 이용된다. 고체 분산물은 조성물로부터 액체 희석제를 제거하여 제조된다.
액체 조성물로부터 액체 희석제를 제거하는 하나의 방법은 필름 또는 캡슐 내로의 액체 조성물의 주조에 의한 것이거나, 다시 활성 성분을 포함할 수 있는 고체 담체 상으로의 액체 조성물의 적용에 의한 것이다. 고체 분산물의 바람직한 제조 방법은 분무 건조에 의한 것이다. 용어 "분무 건조"는 액체 혼합물의 작은 액적으로의 파괴(분쇄) 및 분무 건조 장치 내의 혼합물로부터 용매를 신속히 제거하는 것이 관여되는 공정을 나타내며, 여기서 액적으로부터의 용매 증발을 위해 강력한 추진력이 존재한다. 분무 건조 공정 및 분무 건조 설비는 일반적으로 [Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57(Sixth Edition 1984)]에 기재된다. 분무 건조 공정 및 설비에 대한 보다 상세한 사항은 [Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]에서 리뷰로 다뤄진다. 유용한 분무 건조 공정은 국제 특허 출원 WO 2005/115330, 34 페이지, 7 째줄 - 35 페이지, 25 째줄에 기재된다.
대안적으로, 본 발명의 고체 분산물은 하기에 의해 제조될 수 있다: i) a) 상기 정의된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 성분 a) 및 b)와 상이한 하나 이상의 선택적 첨가제의 배합, 및 ii) 배합물로 압출을 거침. 본원에서 이용되는 용어 "압출"에는 사출 성형, 용융 주조 및 압축 성형으로 공지된 공정이 포함된다. 활성 성분, 예컨대 약물을 포함하는 조성물의 압출, 바람직하게는 용융 압출을 위한 기법은 [Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to Drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002) 107-117] 또는 유럽 특허 출원 EP 0 872 233에 공지되어 있고 기재된다. 상기 언급된 성분 a), b) 및 선택적으로 c)는 바람직하게는 입자 형태, 보다 바람직하게는 분말 형태로 혼합된다. 성분 a), b) 및 선택적으로 c)는 압출을 위해 이용되는 장치 내로 배합물을 주입하기 전에 사전 혼합될 수 있다. 압출을 위해 유용한 장치, 특히 유용한 압출기는 당분야에 공지되어 있다. 대안적으로, 성분 a), b) 및 선택적으로 c)는 압출기 내로 별도 주입되고 가열 단계 이전 또는 도중에 장치에서 배합될 수 있다. 압출 후, 압출물은 비드로 쉽게 형상화, 성형, 절단, 구형화되거나, 가닥으로 잘리거나, 타정되거나 또는 다르게 원하는 물리적 형태로 가공될 수 있다. 압출물은 선택적으로 냉각되어 경화되고 분말 형태로 연마될 수 있다.
본 발명의 고체 분산물은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a) 및 활성 성분 b)의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 20 내지 99.9%, 보다 바람직하게는 30 내지 98%, 가장 바람직하게는 60 내지 95%의 상술된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a), 및 바람직하게는 0.1 내지 80%, 보다 바람직하게는 2 내지 70%, 가장 바람직하게는 5 내지 40%의 활성 성분 b)를 포함한다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a) 및 활성 성분 b)의 조합량은 고체 분산물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%이다. 존재하는 경우, 나머지 양은 성분 a) 및 b)와 상이하고 아래에 보다 상세히 기재되는 하나 이상의 아쥬반트 c)이다. 고체 분산물은 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a), 하나 이상의 활성 성분 b), 및 선택적으로 하나 이상의 아쥬반트 c)를 포함할 수 있지만, 이들의 총량은 일반적으로 상기 언급된 범위 이내이다.
적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물이 형성되면, 몇몇 가공 공정을 이용하여 분산물의 투여 형태 내로의 도입을 촉진할 수 있다. 이들 가공 공정에는 건조, 과립화 및 제분이 포함된다. 고체 분산물에서 선택적 아쥬반트의 도입은 조성물을 투여 형태로 제형화하기 위해 유용할 수 있다. 본 발명의 고체 분산물은 다양한 형태, 예로 가닥, 펠렛, 과립, 알약, 정제, 캐플릿, 마이크로입자, 캡슐 충전물 또는 사출 성형된 캡슐의 형태 또는 분말, 필름, 페이스트, 크림, 현탁물 또는 슬러리의 형태일 수 있다.
투여 형태에서 활성 성분의 양은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 일반적으로 적어도 0.1%, 바람직하게는 적어도 1%, 보다 바람직하게는 적어도 3%, 가장 바람직하게는 적어도 5% 및 일반적으로 최대 70%, 바람직하게는 최대 50%, 보다 바람직하게는 최대 30%, 가장 바람직하게는 최대 25%이다.
본 발명의 또 하나의 측면에서 액체 희석제 및 하나 이상의 상술된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 투여 형태, 예컨대 정제, 과립, 펠렛, 캐플릿, 로겐지, 좌약, 페사리 또는 삽입형 투여 형태를 코팅하기 위해 이용되어 코팅된 조성물을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물이 활성 성분, 예컨대 약물을 포함하는 경우, 약물 층화가 달성될 수 있다, 즉 투여 형태 및 코팅은 상이한 최종 용도를 위해 및/또는 상이한 방출 역학을 갖는 상이한 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서 액체 희석제 및 하나 이상의 상술된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 액체 조성물을 딥핑 핀과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에서 캡슐의 제조를 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 액체 조성물 및 고체 분산물은 선택적 첨가제, 예컨대 착색제, 안료, 불투명화제, 향료 및 맛 개선제, 항산화제, 및 이들의 임의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 선택적 첨가제는 바람직하게는 약학적으로 허용 가능하다. 하나 이상의 선택적 아쥬반트의 유용한 양 및 유형은 일반적으로 당분야에 공지되어 있으며 본 발명의 액체 조성물 또는 고체 분산물의 의도하는 최종 용도에 의존한다.
하기 실시예는 예시적인 목적만을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 %는 중량 기준이다. 실시예에서는 하기 시험 절차가 이용된다.
에테르 및 에스테르기의 함량
에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 에테르기의 함량은 [United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 "하이프로멜로스"에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 결정된다.
아세틸기(-CO-CH3)를 이용한 에스테르 치환 및 숙시노일기(-CO-CH2-CH2-COOH)를 이용한 에스테르 치환은 [United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]의 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트에 따라 결정된다. 에스테르 치환에 대해 보고된 값은 휘발물질에 대해 보정된다(상기 HPMCAS 논문에서 "건조 시 손실" 섹션에 기재된 바와 같이 결정됨).
하이드록시프로필
메틸
셀룰로오스(
HPMC
) 샘플의 점도
HPMC 샘플의 점도를 20℃±0.1℃에서 수중 2.0 중량% 용액으로서 측정하였다. 수중 2.0 중량% HPMC 용액을 [United States Pharmacopeia(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)]에 따라 제조한 후, DIN 51562-1:1999-01(1999 년 1 월)에 따른 Ubbelohde 점도를 측정하였다.
하이드록시프로필
메틸
셀룰로오스 아세테이트
숙시네이트(HPMCAS)의
점도
0.43 wt% 수성 NaOH 중 HPMCAS의 2.0 중량% 용액을 ["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 기재된 대로 제조한 후, DIN 51562-1:1999-01(1999 년 1 월)에 따라 20℃에서 Ubbelohde 점도를 측정하였다.
아세톤 중 HPMCAS의 10 wt% 용액을 먼저 ["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 따라 HPMCAS의 건조 시 손실을 결정하여 제조하였다. 이어서 그 건조 중량을 기준으로 10.00 g HPMCAS를 실온에서 강력 교반 하에 100 g의 아세톤과 혼합하였다. 혼합물을 약 24 시간 동안 롤러 혼합기 상에서 롤링하였다. 용액을 Heraeus Holding GmbH, Germany에서 상업적으로 이용 가능한 Megafuge 1.0 원심분리기를 이용해서 3 분 동안 2000 rpm에서 원심분리한 뒤 DIN 51562-1:1999-01(1999 년 1 월)에 따라 20℃에서 Ubbelohde 점도를 측정하였다.
탁도 결정
HPMCAS를 아세톤과 혼합하고 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하여 아세톤 중 HPMCAS의 1.5 중량% 용액을 제조하였다. 탁도를 Turbidimeter 2100AN(wolfram lamp, German 카탈로그 번호 47089-00)(Hach Company, Loveland, Colorado, USA)으로 분석하였다. 탁도는 샘플 셀(지름: 24 mm)을 통한 산란광 분석이었고, USEPA 방법 180.1에 따라 NTU(혼탁측정 탁도 단위)로 제공된다. 분석을 < 0.1 NTU 내지 7500 NTU 범위의 포르마진 표준물질(StablCal™, 카탈로그 번호 2659505)에 대비해서 수행하였다. USEPA 방법 180.1 필터 모듈(카탈로그 번호 3031200)을 이용하였다.
M
w,
M
n
및
M
z
의
결정
달리 나타내지 않는 한 Mw, Mn 및 Mz를 [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011) 743-747]에 따라 측정한다. 아세토니트릴 40 부피부 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60 부피부의 혼합물을 혼합하여 이동상을 제조하였다. 이동상을 pH 8.0으로 조정하였다. 셀룰로오스 에테르 에스테르 용액을 0.45 ㎛ 포어 크기의 시린지 필터를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
보다 구체적으로, 이용한 화학물질 및 용매는 다음과 같았다:
폴리에틸렌 옥시드 표준 물질(약어 PEOX 20 K 및 PEOX 30 K)은 Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA, 카탈로그 번호 PL2083-1005 및 PL2083-2005로부터 구매하였다.
아세토니트릴(HPLC 등급 ≥ 99.9%, CHROMASOL plus), 카탈로그 번호 34998, 나트륨 하이드록사이드(반도체 등급, 99.99%, 미량 금속 기준), 카탈로그 번호 306576, 물(HPLC 등급, CHROMASOLV Plus) 카탈로그 번호 34877 및 나트륨 니트레이트(99,995%, 미량 금속 기준) 카탈로그 번호 229938은 Sigma-Aldrich, Switzerland에서 구매하였다.
나트륨 디하이드로겐 포스페이트(≥ 99.999% TraceSelect) 카탈로그 번호 71492.는 FLUKA, Switzerland에서 구매하였다.
칭량한 양의 중합체를 바이알 내로 첨가하고 이를 측정된 부피의 이동상으로 용해시켜, PEOX20 K의 정상화 용액(5 mg/mL), PEOX30 K의 표준 용액(2 mg/mL), 및 HPMCAS의 샘플 용액(2 mg/mL)을 제조하였다. 모든 용액을 PTFE-코팅된 자기 교반 막대를 이용해서 교반하며 24 h 동안 캡핑된 바이알 내에서 실온에서 용해하도록 두었다.
정상화 용액(PEOX 20k, 단일 제조물, N) 및 표준 용액(PEOX30 K, 이중 제조물, S1 및 S2)을 0.02 ㎛ 포어 크기 및 25 mm 지름의 시린지 필터(Whatman Anatop 25, 카탈로그 번호 6809-2002), Whatman을 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
시험 샘플 용액(HPMCAS, 이중으로 제조, T1, T2) 및 실험실 표준물질(HPMCAS, 단일 제조물, LS)을 0.45 ㎛ 포어 크기의 시린지 필터(나일론, 예로 Acrodisc 13 mm VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
크로마토그래피 조건 및 수행 순서를 [Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011) 743-748)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. SEC-MALLS 기기 설정에는 HP1100 HPLC 시스템(Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA); DAWN Heleos II 18 각 레이저 광 산란 검출기 및 OPTILAB rex 회절율 검출기(둘 다 Wyatt Technologies, Inc. Santa Barbara, CA)가 포함되었다. 분석용 크기 배제 칼럼(TSK-GEL® GMPWXL, 300 × 7.8 mm)은 Tosoh Bioscience에서 구매하였다. OPTILAB 및 DAWN은 둘 다 35℃에서 작동시켰다. 분석용 SEC 칼럼은 실온(24 ± 5℃)에서 작동시켰다. 이동상은 아세토니트릴 40 부피부 및 하기와 같이 제조된 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60 부피부의 혼합물이었다:
수성 완충액: 7.20 g의 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 및 10.2 g의 나트륨 니트레이트를 용해될 때까지 교반 하에 투명한 2 L 유리 병 중 1.2 L 정제수에 첨가하였다.
이동상: 800 mL의 아세토니트릴을 상기 제조된 1.2 L의 수성 완충액에 첨가하고, 우수한 혼합이 달성될 때까지 교반하고, 온도를 상온으로 평형화하였다.
이동상을 10 M NaOH로 pH 8.0으로 조정하고, 0.2 m 나일론 막 필터를 통해 여과하였다. 인라인 탈기와 더불어 유속은 0.5 mL/분이었다. 주입 부피는 100 ㎕였고 분석 시간은 35 분이었다.
MALLS 데이터를 수집하고, HPMCAS에 대해 dn/dc 값(굴절율 증분) 0.120 mL/g을 이용하여 Wyatt ASTRA 소프트웨어(version 5.3.4.20)로 가공하였다. 검출기 번호 1-4, 17, 및 18)의 광 산란 신호는 분자량 계산에서 이용하지 않았다. 대표적인 크로마토그래피 수행 순서를 아래에 제공한다: B, N, LS, S1(5x), S2, T1(2x), T2(2x), T3(2x), T4(2x), S2, T5(2x) 등, S2, LS, W(여기서, B는 이동상의 블랭크 주입을 나타내며, N1은 정상화 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 1 및 2를 나타내고; T1, T2, T3, T4, 및 T5는 시험 샘플 용액을 나타내고, W는 물 주입을 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 동일한 용액의 주입 횟수를 표시한다.
OPTILAB 및 DAWN을 둘 다 제조업체의 권장 절차 및 빈도에 따라 주기적으로 교정하였다. 각각의 수행 순서에 있어서 90°검출기 대비 모든 각의 광 산란 검출기를 정상화하기 위해 5 mg/mL 폴리에틸렌 옥시드 표준물질(PEOX20 K)의 100 ㎕ 주입을 채용하였다.
상기 단일-분산된 중합체 표준물질의 사용은 또한 OPTILAB 및 DAWN 간 부피 지연을 결정할 수 있도록 하여 광 산란 신호의 굴절율 신호에 대한 적절한 정렬을 허용하였다. 이는 각각의 데이터 슬라이스의 중량 평균 분자량(Mw)의 계산을 위해 필요하다.
실시예
1-2 및
비교예
A-B에 따른
HPMCAS의
제조
아래의 표 1에 기재된 양의 빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수물)을 이용하여 HPMCAS를 제조하였다. HPMC는 아래 표 2에 기재된 바와 같은 메톡실 및 하이드록시프로폭실 치환 및 ASTM D2363-79(2006 년에 재승인됨)에 따라 20℃에서 수중 2% 용액으로서 측정되는 약 3 mPa·s의 점도를 가졌다. HPMC는 The Dow Chemical Company에서 Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로오스 에테르로서 상업적으로 이용 가능하다.
실시예 1 및 2에서, 230 g의 HPMC(무수물)를 50 g의 나트륨 아세테이트(무수물)와 함께 170 g의 아세트산 중 85℃에서 사전 용해시켰다. 이어서 38.9 g의 숙신산 무수물 및 170 g의 아세트산 무수물을 교반 하에 반응기에 첨가하였다. 30 분의 반응 시간 후, 150 g의 나트륨 아세테이트(무수물)를 반응기에 첨가하였다. 실시예 1에서, 반응 혼합물이 추가 120 분 동안 반응하도록 두었다; 실시예 2에서, 반응 혼합물이 추가 180 분 동안 반응하도록 두었다.
선행 기술이 아닌 비교예 A 및 B에서, 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수물)를 교반 하에 반응 용기 내로 아래의 표 1에 기재된 양으로 도입하였다. 이어서 반응 혼합물을 진탕하면서 85℃에서 가열하였다. 비교예 A에서, 반응 혼합물이 120 분 동안 반응하도록 두었다; 비교예 B에서, 반응 혼합물이 180 분 동안 반응하도록 두었다.
에스테르화 후, 각각의 실시예 1 및 2 및 비교예 A 및 B에서, 2.3 L의 물을 교반 하에 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 산물을 반응기로부터 제거하고, 5200 rpm에서 수행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 이용해서 높은 전단 혼합을 적용하며 14-19 L의 물로 세정하였다. 산물을 여과에 의해 단리하고, 밤새 50℃에서 건조하였다.
비교예
C의 제조
빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수물)를 교반 하에 반응 용기 내로 아래의 표 1에 기재된 양으로 도입하였다. 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트의 양은 US 특허 번호 5,776,501의 비교예 3에 개시된 것들이다. US 특허 번호 5,776,501의 비교예 3에서 사용된 HPMC는 수중 2% 용액으로 측정되는 8.9 mPa·s의 점도를 가졌다. 그러나 HPMC 점도 차이가 HPMCAS의 분자량에 영향을 미치는 것을 배제하기 위해, 동일한 HPMC를 실시예 1 및 2에서와 같이 비교예 C에서 사용하였다. 혼합물을 5 시간 동안 진탕하면서 85℃에서 가열하여 에스테르화를 시행하였다. 252.86 g의 물을 교반 하에 반응기에 첨가한 뒤 70.71 g의 농축된 염화수소산(37 wt-% 농도)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반(200 rpm) 하에 3.0 L의 물로 첨가하여 침전된 산물을 수득하였다. 5200 rpm에서 수행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 이용해서 높은 전단 혼합을 적용하며 조정제 산물을 11 L의 물로 세정하였다. 산물을 여과에 의해 단리하고, 12 h 동안 55℃에서 건조하였다.
비교예 C를 두 번째 수행하였다. 비교예 C의 반복 수행에서 수득된 에스테르 치환 아세틸% 및 숙시노일%는 비교예 C의 첫 번째 수행에서와 실질적으로 동일하였다. 표 2의 결과는 비교예 C의 2 회 수행의 평균을 나타낸다.
비교예
D-H의 제조
빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수물)를 교반 하에 반응 용기 내로 아래의 표 1에 기재된 양으로 도입하였다. 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트의 중량비는 US 특허 번호 4,226,981의 실시예 1, 표 I, 샘플 번호 1-5에 개시된 바와 같이 이용하였다. US 특허 번호 4,226,981은 이용한 HPMC의 점도에 대해 언급하지 않는다. HPMC 점도 차이가 HPMCAS의 분자량에 영향을 미치는 것을 배제하기 위해, 실시예 1 및 2에서와 같이 동일한 HPMC를 비교예 D-H에서 이용하였다. 혼합물을 3 시간 동안 진탕하며 85℃에서 가열하여 에스테르화를 시행하였다. 2.3 L의 물을 교반 하에 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 산물을 반응기로부터 제거하고 5200 rpm에서 수행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 이용해서 높은 전단 혼합을 적용하며 10 L의 물로 세정하였다.
비교예
I 및 J의 제조
빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수물)를 교반 하에 반응 용기 내로 아래의 표 1에 기재된 양으로 도입하였다. 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트의 중량비를 국제 특허 출원 WO 2005/115330, 51 및 52 페이지, 중합체 1 및 3에 개시된 바와 같이 이용하였다. 국제 특허 출원 WO 2005/115330에 기재된 바와 같이 산물을 수득하고, 분리하고, 세정하였다. 반응 혼합물을 2.4 L의 수중으로 켄칭하여 중합체를 침전시켰다. 추가 1 L의 물을 이용하여 실시에 I에 대한 침전만 종료시켰다. 이어서 중합체를 단리하고 3 x 300 mL의 물로 세정하였다. 이어서 중합체를 600 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 다시 2.4 L의 수중에 침전시켰다. 침전을 종료시키기 위해, 다시 1 L의 물을 첨가하였다.
비교예
K 및 L의
HPMCAS의
제조
빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수물)를 교반 하에 반응 용기 내로 아래의 표 1에 기재된 양으로 도입하였다. 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 숙신산 무수물 및 나트륨 아세테이트의 중량비를 유럽 특허 출원 EP 0219 426 A2의 실시예 2에 개시된 바와 같이 이용하였다.
각각 비교예 K 및 L에서 이용한 HPMC는 ASTM D2363-79(2006 년에 재승인됨)에 따라 20℃에서 수중 2% 용액으로 측정되는 약 6 mPa·s 및 약 3 mPa·s의 점도를 가졌다. 각각의 HPMC는 약 10 중량%의 하이드록시프로폭실기 및 약 29 중량%의 메톡실기를 함유하였다. 이들 HPMC는 The Dow Chemical Company에서 각각 Methocel E6 LV 프리미엄 셀룰로오스 에테르 및 Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로오스 에테르로 상업적으로 이용 가능하다.
혼합물을 3.5 시간 동안 진탕하며 85℃에서 가열하여 에스테르화를 시행하였다. 물을 교반 하에 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 각각 비교예 K에서 물의 양은 1.2 L였고, 비교예 L에서 물의 양은 2.4 L였다. 침전된 산물을 반응기로부터 제거하고 5200 rpm에서 수행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 이용해서 높은 전단 혼합을 적용하며 추가량의 물로 세정하였다. 각각 비교예 K에서 물의 추가량은 12 L였고, 비교예 L에서 물의 추가량은 11 L였다. 산물을 여과에 의해 단리하고, 12 h 동안 55℃에서 건조하였다. 이어서 산물을 철저히 세정하고, 실시예 1-10에 기재된 바와 같이 다시 건조하였다.
비교예
K 및 L의 반복
비교예 K 및 L을 두 번째 수행하였다. 비교예 K 및 L의 반복 수행에서 수득한 에스테르 치환 아세틸% 및 숙시노일%는 비교예 K 및 L의 첫 번째 수행에서와 실질적으로 동일하였다. 표 2의 결과는 비교예 K 및 L의 각각의 2 회 수행의 평균을 나타낸다.
비교예
M, N-1, N-2, O-1 및 O-2
HPMCAS 샘플을 WO 2011/159626의 34 및 35 페이지에 기재된 바와 같이 제조하였다. 비교예 M에서는 HPMCAS-K(1)에 대한 레시피를 정확히 반복하였다. 비교예 N-1 및 N-2에서는 HPMCAS-K(2)에 대한 레시피를, 그리고 비교예 O-1 및 O-2에서는 HPMCAS-K(3)에 대한 레시피를 정확히 반복하였다. DOSAc 및 DOSs에 대한 비교예 N-1 및 O-1의 결과가 HPMCAS-K(2) 및 HPMCAS-K(3)에 대한 WO 2011/159626에서 보고된 결과에서 벗어났으므로, 비교예 N 및 O를 각각 2 회 수행하고, N-1, N-2, O-1 및 O-2로 각각 보고하였다.
비교예
P 내지 R
국제 특허 출원 WO 2011/159626, 1 및 2 페이지에 개시된 바와 같이, HPMCAS는 현재 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.(Tokyo, Japan)에서 상표명 "AQOAT"로 공지되어 상업적으로 이용 가능하다. Shin-Etsu는 다양한 pH 수준에서 장용 보호를 제공하는 상이한 조합의 치환체 수준을 갖는 3 등급의 AQOAT 중합체, AS-L, AS-M, 및 AS-H(전형적으로 정밀품에 대해 "F" 또는 "G"의 명명이 뒤따름, 예컨대 AS-LF 또는 AS-LG)를 제조한다. 이들의 판매 사양을 아래에 열거한다.
WO 2011/159626에 기재된 AQOAT 중합체의 특성
상업적으로 이용 가능한 물질의 샘플을 상기에서 추가 기재된 바와 같이 분석하였다.
실시예 1-2 및 비교예 A-O에 따라 제조된 HPMCAS의 특성 및 상업적으로 이용 가능한 비교예 P 내지 R의 특성을 아래 표 2에 열거한다.
아래의 표 2에서, 약어는 하기 의미를 갖는다:
DSM=DS(메톡실): 메톡실기의 치환도;
MSHP=MS(하이드록시프로폭실): 하이드록시프로폭실기를 이용한 몰 치환;
DOSAc: 아세틸기의 치환도;
DOSs: 숙시노일기의 치환도.
표 1
* 건조물 기준으로 계산됨
1) 비교예 K: 6 mPa·s의 HPMC 2) 비교예 L: 3 mPa·s의 HPMC
표 2
*20℃에서 0.43 wt% 수성 NaOH 중 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 wt% 용액으로 측정되는 점도
1) 비교예 K: 6 mPa·s의 HPMC 2) 비교예 L: 3 mPa·s의 HPMC
상기 표 2의 결과는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 이들을 약학 투여 형태를 위한 장용 중합체로서 적합하게 만드는 중량 평균 분자량 및 높은 균질성, 즉 낮은 다분산성 Mw/Mn 및 낮은 Mz/Mn의 조합을 가짐을 나타낸다. 또한, 제조된 HPMCAS의 측정된 중량 평균 분자량 Mw는 원료로서 사용된 HPMC의 Mw를 기준으로 예상될 수 있는 것보다 높았다. HPMC의 Mw는 약 20,000 달톤이었다. 아세틸 및 숙시노일기의 중량 획득을 고려하면, 약 25,000 달톤(25 kDa)의 Mw을 예상할 수 있었다.
실시예 1 및 비교예 A 간 그리고 실시예 2 및 비교예 B 간 비교는 각각 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 동일한 양의 동일한 원료로부터 제조되었고 동일한 양 및 유형의 에테르 및 에스테르 치환체 및 유사한 중량 평균 분자량 Mw를 가지는 필적하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르보다 실질적으로 더 낮은 비의 Mz/Mn을 갖는다는 놀라운 사실을 나타낸다.
비교예 C-J 및 L의 HPMCAS는 바람직하지 않게 낮은 Mw를 갖는다. 비교예 K의 HPMCAS는 더 높은 점도의 HPMC로부터 제조되었으므로, 비교예 K는 실시예 1-2와 직접적으로 필적하지 않는다. 아세톤 중 비교예 K의 HPMCAS의 1.5 wt.% 용액도 겔과 유사하였다. 이러한 HPMCAS는 최종 용도, 예컨대 전형적으로 적어도 7 중량%, 보다 전형적으로 적어도 10 중량%의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 용액으로 시작되는 분무 건조에서 유용하지 않을 것이다.
실시예 1 및 2의 HPMCAS는 비교예 O-2 및 P-R의 Mw와 동일한 범위의 Mw를 갖지만 비교예 O-2 및 P-R보다 낮은 다분산성 Mw/Mn 및 훨씬 더 낮은 Mz/Mn를 갖는다. 높은 중량 평균 분자량 Mw, 합리적으로 낮은 Mw/Mn 및 낮은 Mw/Mn의 조합은 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 약학 투여 형태를 위한 장용 중합체로서 매우 적합하게 만든다. 또한, 아세톤 중 낮은 탁도 및 낮은 점도는 HPMCAS의 가공 및 예컨대 분무 건조 공정에서, 약학 투여 형태 내로의 이들의 도입을 촉진한다.
실시예 1 및 2의 HPMCAS는 또한 비교예 M 및 O-1보다 유의미하게 더 낮은 다분산성 Mw/Mn 및 훨씬 더 낮은 Mz/Mn를 갖는다.
실시예 1-2 및 비교예 A 내지 M 및 O-R에서 Mw, Mn 및 Mz의 결정을 위해 이용된 HPLC 방법에서, 매우 우수한 회수율(=[HPLC 칼럼에서 회수된 HPMCAS의 중량/HPLC 칼럼 내로 도입된 HPMCAS의 중량] x 100)이 달성되었고, 이는 재현성 있는 Mw, Mn 및 Mz의 결정을 허용하였다. 그러나 비교예 N-1 및 N-2에서는 합리적으로 재현성 있는 Mw, Mn 및 Mz 결정을 수행하기에는 회수율이 너무 낮았다.
표 3
표 3에서의 결과는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 공지되거나(비교예 P-R) 또는 일반적으로 공지된 절차에 의해 제조된(비교예 A 및 B) 필적하는 중량 평균 분자량 Mw의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에 비해 높은 균질성뿐만 아니라 아세톤 중 낮은 탁도 및 낮은 점도를 가짐을 나타낸다. 또한, 실시예 1 및 2의 HPMCAS의 Mw가 비교예 L의 HPMCAS의 Mw 보다 약 2 배 더 높지만, 실시예 1 및 2의 HPMCAS는 비교예 L의 HPMCAS보다 크게 높지 않은 아세톤 중 탁도 및 점도를 나타낸다.
Claims (15)
- 중량 평균 분자량 Mw, 수 평균 분자량 Mn 및 z-평균 분자량 Mz가 아세토니트릴 40 부피부 및 50 mM NaH2PO4와 0.1 M NaNO3를 함유하는 수성 완충액 60 부피부로부터 생성되는 혼합물을 이동상으로 사용하여 SEC-MALLS에 의해 측정되는 경우, 하기를 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르:
i) 에스테르기로서 지방족 1가 아실기 또는 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA 기의 조합(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이며, A는 수소 또는 양이온임),
ii) 80,000 달톤 내지 220,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw,
iii) 1.3 내지 4.0의 다분산성 Mw/Mn, 및
iv) 18.5 이하의 Mz/Mn. - 청구항 1에 있어서, 상기 지방족 1가 아실기가 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴기이고 상기 화학식 -C(O)-R-COOA 기가 -C(O)-CH2-CH2-COOA, -C(O)-CH=CH-COOA 또는 -C(O)-C6H4 -COOA인, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르.
- 청구항 1에 있어서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트인, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르.
- 청구항 1에 있어서, 90,000 내지 185,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르.
- 액체 희석제 및 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분 및 선택적으로 하나 이상의 아쥬반트를 추가로 포함하는, 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중에 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르로 코팅된 제형(dosage form).
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 캡슐 셸.
- 하기 단계를 포함하는, 청구항 1의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법:
(A) 반응 희석제 중 셀룰로오스 에테르 및 제1 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 용해시키거나 분산시키는 단계,
(B) 단계 (A)에서 수득된 혼합물에 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 조합물의 첨가 전, 도중 또는 후에, 상기 수득된 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도로 가열하고 에스테르화 반응이 진행하도록 두는 단계, 및
(C) 단계 (B)에서 상기 에스테르화 반응이 종료되기 전에, 제2 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 첨가하고, 상기 에스테르화 반응이 추가로 진행하도록 두는 단계. - 삭제
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