KR102362342B1 - 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제 - Google Patents
빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 일 양상은 활성성분으로서
5 ~ 15 중량%의 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
85 ~ 95 중량%의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
메트포민의 83 ~ 92 중량%는 과립의 형태이고, 상기 과립은 과립의 건조 중량 기준으로 20.5 ~ 25.0 중량%의 제약상 허용되는 결합제를 포함하는 것이고,
빌다글립틴, 메트포민, 또는 각각의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 활성성분을 건조 중량 기준으로 75.0 ~ 85.0 중량% 포함하는 정제; 및
그 제조방법을 제공한다.
5 ~ 15 중량%의 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
85 ~ 95 중량%의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
메트포민의 83 ~ 92 중량%는 과립의 형태이고, 상기 과립은 과립의 건조 중량 기준으로 20.5 ~ 25.0 중량%의 제약상 허용되는 결합제를 포함하는 것이고,
빌다글립틴, 메트포민, 또는 각각의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 활성성분을 건조 중량 기준으로 75.0 ~ 85.0 중량% 포함하는 정제; 및
그 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 빌다글립틴 및 메트포민 함유 복합 정제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 빌다글립틴 및 메트포민의 안정성을 확보할 수 있으면서도, 빌다글립틴 및 메트포민의 보다 우수한 제제 균일성을 확보할 수 있는 복합 정제에 관한 것이다.
메트포민은 제2형 당뇨병 NIDDM 환자의 혈당 강하를 위해 널리 처방되는 약물로서, 염산염 형태 (글루코파지, Bristo-Myers Squibb Company)로 시판된다. 메트포민은 인간의 말초 조직에서 인슐린에 대한 감수성 증가, 장에서의 글루코스 흡수 억제, 간 글루코스합성 억제, 지방산 흡수 억제 등의 효과 등을 통해 당뇨병 환자에 작용한다. 메트포민의 적합한 투여량은 500 mg의 단위 투여량을 1일 2회 내지 3회 투여하거나 (1일 5회까지 증가시킬 수 있음), 850 mg을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함한다 (비특허문헌 1).
빌다글립틴은 DPP-IV 억제제 계열의 혈당강하제로서 DPP-IV에 의한 GLP-1 및 GIP의 불활성화를 억제함으로써, GLP-1 및 GIP이 췌장 베타 세포에서의 인슐린 분비를 촉진시키는 것을 가능하게 하고, 알파 세포에 의한 글루카곤 분비를 억제함으로써, 혈당 강하 작용을 한다. 빌다글립틴은 염기 화합물의 형태로서 시판(가브스 정, 한국 노바티스㈜)되고 있다.
또한, 상기 메트포민 및 빌다글립틴의 복합 정제가 개발되어 시판 (가브스메트 정, 50/500,50/850,50/1000mg, 한국 노바티스㈜) 되고 있다 (특허문헌 1).
상기 복합 정제에서 메트포민은 고용량이 사용되어야 하므로, 고용량 약물 로딩의 습식 과립화 방법에 의해 제조된다. 또한, 메트포민은 흐름성이 매우 낮아 과립화 함으로써 흐름성을 개선시키지 않으면 함량균일성이 확보된 정제화가 어렵다. 또한, 빈약한 압축성과 정제의 파쇄성 등의 물리학적 문제도 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 상기 복합 정제에서 메트포민은 습식과립화에 의해 제제화되었다. 빌다글립틴은 습기에 민감하므로, 활성성분의 안정성을 확보하기 위해, 상기 메트포민의 습식 과립에 함께 포함시키지 않고 메트포민의 습식 과립에 빌다글립틴을 혼합 및 직접 압축시키는 방식으로 타정하여 복합 정제를 제조하였다. 즉, 메트포민의 습식과립 내부인 정제의 내상에는 빌다글립틴이 전혀 존재하지 않고 습식과립의 외부, 즉 정제의 외상에 존재하도록 하는 방식으로 제제화 되었다 (특허문헌 1).
1. Martindale, The Complete Drug Reference
본 발명의 일 양상은 활성성분의 우수한 안정성을 확보하면서도 복합된 성분 모두의 제제 균일성이 우수하고 제제 강도가 높은 메트포민 및 빌다글립틴을 함유하는 복합 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 복합 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
본 발명의 일 양상은
활성성분으로서
5 ~15 중량%의 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
85 ~ 95 중량%의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
메트포민의 83~92 중량%는 과립의 형태이고, 상기 과립은 과립의 건조 중량 기준으로 20.5 ~ 25.0 중량%의 제약상 허용되는 결합제를 포함하는 것이고,
빌다글립틴, 메트포민, 또는 각각의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 활성성분을 건조 중량 기준으로 75.0 ~ 85.0 중량% 포함하는 복합 정제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
상기 본 발명의 일 양상에 따른 복합 정제의 제조방법으로서,
정제 중의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 83 ~ 92 중량%를 결합제와 함께 과립화하여 메트포민 과립을 제조하는 단계;
나머지 함량 (8 ~ 17 중량%)의 메트포민, 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 메트포민 과립을 혼합하는 단계;
상기 혼합물에 활택제를 부가하고 혼합한 다음, 압축 타정하여 나정을 제조하는 단계; 및
상기 나정을 코팅하는 단계를 포함하는 것인 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 메트포민 및 빌다글립틴을 포함하는 복합 정제는 활성성분의 우수한 보관 안정성을 확보할 수 있으면서도 복합 성분 모두의 제제 균일성이 종래 제제에 비해 현저히 우수할 뿐만 아니라, 제제 강도가 높아, 약제학적으로 종래 제제에 비해 현저히 바람직한 메트포민 및 빌다글립틴 함유 복합 정제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다.
본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 용어 "포함하는" 은 포괄적인 것을 의도하며, 나열된 요소들 외에 추가적인 요소들이 존재할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "포함하는(comprising)"이 보편적으로 사용되는 것과 동일한 방식으로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성들, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 달리 명시되지 않는 한, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 숫자들은 본 발명에 의하여 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 본 명세서에 사용된 용어 "약"은 특정 값 또는 1% 내지 2% 이내이다. 예를 들어, "약 10%"는 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 다른 예로, "약 100℃"는 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
본 발명자들은 약제학적으로 종래 제제에 비해 우수한 메트포민 및 빌다글립틴을 함유하는 복합 정제를 개발하기 위해 연구하였다. 그 결과, 메트포민의 일부를 과립으로서 제조하되, 메트포민의 나머지를 과립에 함유시키지 않고 빌다글립틴과 함께 상기 메트포민 과립과 혼합하여 타정함으로써 복합 정제를 제조할 경우, 빌다글립틴 성분의 제제균일성 및 복합 정제의 강도를 종래 제제에 비해 현저히 개선시킬 수 있으면서, 활성성분의 안정성 또한 확보할 수 있음을 확인하여 복합 정제를 개발하게 되었다.
본 발명의 일 양상은,
활성성분으로서
5 ~15 중량%의 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
85 ~ 95 중량%의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
메트포민의 83 ~ 92 중량%는 과립의 형태이고, 상기 과립은 과립의 건조 중량 기준으로 20.5 ~ 25.0 중량%의 제약상 허용되는 결합제를 포함하는 것이고,
빌다글립틴, 메트포민, 또는 각각의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 활성성분을 건조 중량 기준으로 75.0 ~ 85.0 중량% 포함하는 정제를 제공한다.
본 명세서에서, 정제의 "내상"이란 메트포민 과립부를 의미하며, 정제의 "외상"이란 메트포민 과립의 외부를 의미한다. 즉, 상기 일 양상에 따른 복합 정제의 내상은 메트포민 과립이며, 외상은 나머지 메트포민 및 빌다글립틴 전체를 포함한다.
상기 빌다글립틴의 제약상 허용되는 염은 염산염, 질산염, 아세트산염 등의 공지된 빌다글립틴의 산부가염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니며, 이하 특별히 달리 표시하지 않는 한, "빌다글립틴"은 집합적으로 상기 모든 염 및 자유 염기(free base) 형태를 포함하는 것으로 지칭된다. 일 구체예에서, 상기 빌다글립틴은 빌다글립틴 질산염이다.
상기 메트포민의 제약상 허용되는 염은 염산염, 메트포민 (2:1) 푸마르산염, 메트포민 (2:1) 숙산산염, 브롬산염, p-클로로페녹시 아세테이트 또는 엠보네이트, 및 일- 및 이염기성 카르복실산의 기타 공지된 메트포민의 산부가염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니며, 이하 특별히 달리 표시하지 않는 한, "메트포민"은 집합적으로 상기 모든 염 및 자유 염기(free base) 형태를 포함하는 것으로 지칭된다. 일 구체예에서, 상기 메트포민은 메트포민 염산염이다.
일 구체예에서, 상기 복합 정제는 활성성분으로서 빌다글립틴 질산염 및 메트포민 염산염을 포함할 수 있다.
상기 복합 정제에 함유되는 메트포민의 83~92 중량%는 과립의 형태로 존재하며, 상기 과립은 구체적으로 습식과립일 수 있다. 상기 복합 정제에 함유되는 메트포민은 그 단위 투여량이 높기 때문에 습식 과립으로서 제제화하는 것이 바람직하다. 습식과립으로 제조 시, 다량의 메트포민을 보다 컴팩트하게 제조할 수 있어, 복합 정제의 환자의 순응도를 높일 수 있다.
상기 메트포민의 과립은 과립의 제조를 위해 제약상 허용되는 결합제를 추가로 포함한다. 상기 결합제는 과립의 건조 중량을 기준으로 20.5 내지 25 중량 %로 존재할 수 있다. 상기 제약상 허용되는 결합제는 예를 들어, 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록실에틸 셀룰로스, 하이드록실프로필메틸 셀룰로스, 수크로스, 덱스트로스, 옥수수 시럽, 다당류, 젤라틴, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제약상 허용되는 결합제는 하이드록실프로필메틸 셀룰로스일 수 있다.
상기 메트포민 과립과 빌다글립틴 및 나머지 분량의 메트포민, 그리고 약제학적으로 허용되는 부형제가 함께 상기 복합 정제를 형성할 수 있다. 상기 나머지 분량의 메트포민은 상기 복합 정제에 함유되는 전체 메트포민의 8~17 중량% 이다.
일 구체예에서, 상기 나머지 분량의 메트포민, 즉 정제의 외상에 존재하는 메트포민은 상기 복합 정제에 함유되는 총 메트포민의 약 10 내지 15 중량%이다.
일 구체예에서, 상기 나머지 분량의 메트포민, 즉 정제의 외상에 존재하는 메트포민은 상기 복합 정제에 함유되는 총 메트포민의 약 15 중량%이다.
종래 메트포민 과립 및 빌다글립틴 함유 복합 정제는 과립의 외부인 정제의 외상에 활성성분으로서 빌다글립틴만이 존재하고, 메트포민은 과립의 제조에만 이용되어 과립 내, 즉 내상에만 존재하고 외상에는 전혀 존재하지 않는 형태이다. 이러한 종래 제제에 비해, 본 출원에서는 메트포민의 일부인 8 ~ 17 중량%를 메트포민의 과립의 형성에 이용하지 않고, 추후 메트포민 과립, 빌다글립틴, 및 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합하여 압축 타정함으로써 메트포민의 일부인 8 ~ 17 중량%가 정제의 외상에 존재하는 형태를 갖는다. 이와 같이, 메트포민의 일부인 8 ~ 17 중량%가 정제의 외상에 존재함으로 인해 빌다글립틴의 함량 균일성이 종래 복합 정제에 비해 현저히 높은 효과를 갖는다 (실험예 1 참조). 한편 메트포민의 함량이 17 중량%를 초과할 경우, 메트포민의 질량 편차가 커지는 단점이 있는 것으로 나타났다 (실험예 2 참조). 따라서, 메트포민의 일부인 8 ~ 17 중량%가 정제의 외상에 존재 시 빌다글립틴 및 메트포민 모두의 제제 균일성이 우수한 복합 정제를 제공할 수 있다. 또한, 이러한 메트포민의 조건을 만족 시 경도가 높고 파쇄성이 낮아 약제학적으로 바람직한 것으로 확인되었다 (실험예 3 참조).
상기 복합 정제는 대한약전 일반시험법에 따른 빌다글립틴의 함량균일성시험 판정값이 6.6 이하이고, 메트포민의 질량편차시험 판정값이 3 이하인 것인 정제일 수 있다. 상기 판정값이 낮을수록 제제균일성이 우수하다는 것을 의미하는 것으로서, 본 출원의 복합제는 상기 기술적 특징으로 인해 종래 복합 정제에 비해 현저히 우수한 제제 균일성을 갖는 복합 정제를 제공할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 당해 기술분야에서 정제의 제조에 사용될 수 있는 것으로 공지된 임의의 부형제일 수 있으며, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 코팅제, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 부형제는 활택제 및 코팅제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 활택제는 정제 총 중량 대비 0.2 ~ 0.6 중량%의 함량으로 존재할 수 있고; 및/또는 코팅제는 1.2 ~ 3.5 중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
상기 희석제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 및/또는 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 부형제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 및 오파드라이를 포함할 수 있다.
상기 복합 정제는 단위 정제 당 빌다글립틴 질산염을 염기로서 약 50 mg, 메트포민 염산염을 약 500 ~ 1,000 mg을 포함할 수 있다. 일 구체예에서 빌다글립틴 질산염을 염기로서 약 50 mg, 메트포민 염산염을 약 500, 약 850 mg, 또는 약 1,000 mg을 포함할 수 있다.
상기 복합 정제는 빌다글립틴 및 메트포민의 복합투여로 인해 효과가 있는 임의의 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 상기 질환은 예를 들어, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식, 칼시토닌-골다공증, 심장부전, 글루코스 대사부전, IGT (글루코스 내성 부전), 알츠하이머병, 파킨슨병, 고지혈증, 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥, 대혈관 또는 둘 다에서의 비후성 내측 비대, 장간막 혈관계 비대, 혈관사이 비대, 신경변성 장애, 인지 장애, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 복합 정제는 가혹 조건에서 안정성 시험 결과, 빌다글립틴의 유연물질의 총 함량이 종래 시판 복합 정제인 가브스메트 정에 비해 현저히 낮은 것으로 확인되었다 (실험예 4 참조). 따라서, 본 출원의 복합 정제는 시간 경과에 따른 활성성분의 안정성을 확보하면서도, 제제 균일성 및 제제 경도가 현저히 우수한 복합 정제로서 제공될 수 있다.
본 출원의 다른 일 양상은
상기 본 출원에 따른 복합 정제의 제조방법으로서,
정제 중의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 83 ~ 92 중량%를 결합제와 함께 과립화하여 메트포민 과립을 제조하는 단계;
나머지 함량 (8 ~ 17 중량%)의 메트포민, 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 메트포민 과립을 혼합하는 단계;
상기 혼합물에 활택제를 부가하고 혼합한 다음, 압축 타정하여 나정을 제조하는 단계; 및
상기 나정을 코팅하는 단계를 포함하는 것인 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 상세는 상기 본 출원의 모든 양상에 따른 복합 정제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제조방법에서 메트포민 과립은 습식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 습식과립법의 제조방법은 특별히 한정되는 것은 아니며, 당해 기술분야에 공지된 임의의 습식과립법이 사용될 수 있다.
상기 메트포민 과립과 함께 혼합되는 상기 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 입자의 형태로 존재할 수도 있고, 분말의 형태로 존재할 수도 있다. 상기 빌다글립틴의 입자의 형태는 종래 공지된 용매 과립화에 의해 제조될 수 있다. 상기 용매는 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 글리코푸롤, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 분말 형태의 빌다글립틴은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조될 수도 있고, 상업적으로 입수될 수 있다(경보제약).
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함인 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 및 2
하기 표 1의 실시예 1 및 2의 성분을 함유하는 정제를 제조하였다. 구체적으로는 다음과 같이 제조하였다.
메트포민 염산염-1 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 함께 혼합하여 습식과립화 하였다. 제조된 과립을 건조 후, 정립하였다. 그런 다음, 메트포민 염산염 과립을 메트포민 염산염-2 및 빌다글립틴 질산염과 함께 혼합하였다. 그 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 부가하여 혼합한 다음, 압축 타정하여 나정을 제조하였다. 제조된 나정을 오파드라이를 이용하여 코팅하여, 복합 정제를 완성하였다.
비교예
1
메트포민 염산염-2의 함량이 0인 점을 제외하고 상기 실시예 1 및 2의 제조방법과 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
비교예
2
메트포민 염산염-2의 함량이 정제 중 메트포민 염산염 전체 중량에 대해20 중량%인 점을 제외하고 상기 실시예 1 및 2의 제조방법과 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
[표 1]
실시예
3 및 4
하기 표 2의 실시예 3 및 4에 나타낸 함량의 성분을 함유하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 및 2의 제조방법과 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
[표 2]
실험예
1:
제제균일성
비교시험 (
빌다글립틴
)
대한약전 제10개정 일반시험법의 제제균일성시험법의 함량균일성시험 (필름코팅정)에 따라 빌다글립틴에 대한 제제균일성시험을 수행하였다. 각각의 검체 10개에 대하여 3회 반복하여 측정하였다.
함량균일성 시험 분석 조건은 다음과 같다.
<함량균일성 시험 분석 조건>
1) 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 212nm)
2) 칼럼 : YMC_Triart C18 (4.6 mm × 250mm, 5um) 또는 이와 동등한 칼럼
3) 칼럼온도 : 25℃
4) 주입량 : 10uL
5) 분석시간 : 8분
6) 유량 : 1.0 mL/min
7) 이동상 : 0.5g 염화나트륨과 0.5g 헵탄설폰산나트륨을 1 L 정제수에 녹인 후 인산으로 pH 3.85 로 조정한 액과 메탄올을 550 : 450 (V/V)로 섞은 액
측정을 통해 얻어진 표준편차 값에 판정계수 (n=10일 때 2.4)를 곱하여 판정값을 산출하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
실험예
2:
제제균일성
비교시험 (
메트포민
)
대한약전 제10개정 일반시험법의 제제균일성시험법의 질량편차시험 (고형제제)에 따라 메트포민에 대한 제제균일성시험을 수행하였다. 각각의 검체 10개에 대하여 3회 반복하여 진행하였다. 측정을 통해 얻어진 표준편차 값에 판정계수 (n=10일 때 2.4)를 곱하여 판정값을 산출하였다.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
상기 표 3의 실험 결과, 빌다글립틴의 함량 균일성 판정값이 실시예 2가 약 2 이하로서 가장 우수하였으며, 실시예 1 및 비교예 2의 경우 약 6.6 이하로서 양호하였다. 비교예 1의 경우, 7을 초과하는 것으로 나타나 빌다글립틴의 함량균일성이 상대적으로 좋지 않은 것으로 나타났다.
또한, 상기 표 4의 실험 결과, 메트포민의 질량편차 판정값이 실시예 1, 2, 및 비교예 1이 모두 약 2 이하로서 매우 우수하였으나, 비교예 2의 경우 약 5 이상인 것으로 나타나 메트포민의 질량균일성이 상대적으로 매우 낮은 것으로 확인되었다.
종합적으로 살펴볼 때, 실시예 1 및 2의 복합 정제가 빌다글립틴 및 메트포민 모두의 우수한 제제 균일성을 확보할 수 있는 것으로 나타났다.
실험예
3: 제제의 경도 및
파쇄성
시험
정제의 경도(hardness)는 정제의 물리적 강도 측정치로서 경도계를 사용하여 측정하였고, 적어도 10개의 정제를 측정하여 평균치를 기재하였다.
제피를 하지 않은 압축성형정제의 마손도를 측정하는 방법으로 정확하게 칭량한 10개의 정제를 마손도시험기(Friabilator)로 100회전(240초) 파쇄성을 시험하였다. 정제에 붙어있는 미분을 제거하고 시험 시작 전과 동일하게 질량을 정밀하게 칭량하여 파쇄에 의한 중량 손실을 초기 중량의 백분율로서 계산하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
상기 실험 결과에 따르면, 실시예 1 및 2의 복합 정제가 비교예 1, 2에 비해 경도가 현저히 높고 파쇄성이 낮아, 약제학적으로 우수한 물리적 특성을 갖는 것으로 확인되었다.
실험예
4: 안정성 시험
실시예 2 시제 및 대조약인 가브스메트 정을 함께 가혹조건 (50±2℃, 80±5% RH) 하에서 2 주간 방치 후 유연물질의 함량을 측정하였다. 유연물질의 분석조건은 다음과 같다.
<메트포민 염산염 유연물질 분석 조건>
1) 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 218nm)
2) 칼럼 : ZORBAX SB-Phenyl 4.6 mm × 250 mm. 5㎛, 혹은 이와 동등한 칼럼
3) 칼럼온도 : 30℃
4) 주입량 : 5uL
5) 분석시간 : 35분
6) 유량 : 1.0 mL/min
7) 이동상 :
A(pH 2.5 인산염완충액) : 6 g의 인산칼륨과 4 g의 헥산설폰산나트륨을 1 L 정제수에 넣고, 인산으로 pH 2.5 조절한 용액
B : 아세토니트릴
<빌다글립틴 질산염 유연물질 분석 조건>
1) 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 200nm)
2) 칼럼 : ZORBAX Eclipse Plus C8 4.6 mm × 150 mm. 3.5 ㎛, 혹은 이와 동등한 칼럼
3) 칼럼온도 : 50℃
4) 주입량 : 10uL
5) 분석시간 : 25분
6) 유량 : 1.0 mL/min
7) 이동상 :
A(pH 3.0 인산염완충액) : 2.5 g의 인산이수소암모늄를 1 L 정제수에 넣고, 인산으로 pH 3.5 조절한 용액
B(메탄올 : 아세토니트릴) = 60 : 40
그 결과, 메트포민 염산염의 유연물질은 발견되지 않았으며, 빌다글립틴 질산염의 유연물질은 하기 표 6과 같이 나타났다. 하기 표 6의 결과에 따르면, 본 출원에 따른 실시예 2의 복합 정제가 시판 대조약인 가브스메트정에 비해 유연물질의 생성량이 현저히 낮아, 안정성이 현저히 개선된 것으로 확인되었다.
[표 6]
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 활성성분으로서
5 ~ 15중량%의 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
85 ~ 95 중량%의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
메트포민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 83 ~ 92 중량%는 습식과립의 형태이고, 상기 습식과립은 습식과립의 건조 중량 기준으로 20.5 ~ 25.0 중량%의 제약상 허용되는 결합제를 포함하는 것이고,
빌다글립틴, 메트포민, 또는 각각의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 활성성분을 건조 중량 기준으로 75.0 ~ 85.0 중량% 포함하는 정제. - 제1항에 있어서, 상기 활성성분으로서 빌다글립틴 질산염 및 메트포민 염산염을 포함하는 것인 정제.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 결합제는 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스, 히드록실프로필메틸 셀룰로스, 수크로스, 덱스트로스, 옥수수 시럽, 다당류 및 젤라틴으로부터 선택된 것인 정제.
- 제1항에 있어서, 정제는 제약상 허용되는 부형제를 10 ~ 20 중량% 포함하는 것인 정제.
- 제5항에 있어서, 상기 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 및 코팅제로부터 선택되는 것인 정제.
- 제6항에 있어서, 상기 부형제는 결합제, 활택제, 및 코팅제를 포함하는 것인 것인 정제.
- 제7항에 있어서, 상기 부형제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 및 오파드라이를 포함하는 것인 정제.
- 제1항에 있어서, 단위 정제 당 빌다글립틴 질산염을 염기로서 50 mg, 메트포민 염산염 500 ~ 1,000 mg을 포함하는 것인 정제.
- 제1항에 있어서, 대한약전 일반시험법에 따른 빌다글립틴의 함량균일성 시험 판정값이 6 이하이고, 메트포민의 질량편차시험 판정값이 3 이하인 것인 정제.
- 제1항에 있어서, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식, 칼시토닌-골다공증, 심장부전, 글루코스 대사부전, IGT (글루코스 내성 부전), 알츠하이머병, 파킨슨병, 고지혈증, 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥, 대혈관 또는 둘 다에서의 비후성 내측 비대, 장간막 혈관계 비대, 혈관사이 비대, 신경변성 장애 또는 인지 장애의 치료를 위한 것인 정제.
- 청구항 1, 청구항 2, 및 청구항 4 내지 11 중 어느 한 항에 따른 정제의 제조방법으로서,
정제 중의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 83~92 중량%를 결합제와 함께 습식과립화하여 메트포민 습식과립을 제조하는 단계;
나머지 함량인 8~17 중량%의 메트포민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 빌다글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 제조된 메트포민 습식과립을 혼합하는 단계;
상기 혼합물에 활택제를 부가하고 혼합한 다음, 압축 타정하여 나정을 제조하는 단계; 및
상기 나정을 코팅하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
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Legal Events
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