KR102345816B1 - 코 투여 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특히, 두통, 예를 들면 편두통 또는 비부비동염, 예를 들면 선택적으로 폴립들을 갖는 만성 비부비동염을 치료하기 위해, 트립탄, 국소 스테로이드 또는 이산화소 가스 중 하나 이상과 같은 물질을 피험자의 비강에 전달하기 위한 장치 또는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 피험자의 한 콧구멍에 노즈피스를 끼우는 단계, 노즈피스를 통해 피험자의 비강의 후부 영역에 물질을 전달하는 단계를 포함한다.

Description

코 투여{NASAL ADMINISTRATION}

본 발명은 한 실시양태에서, 물질들, 특히 약물들, 및 특히 두통, 예를 들면 군발성 두통 및 편두통, 및 신경병성 통증을 포함한 통증의 치료와 같이, 약효가 빠르게 개시될 필요가 있는 물질의 코 투여에 관한 것이다. 본 발명은 다른 실시양태에서, 통증 치료와 같은 치료적 처우를 보완하는 것으로서 이산화탄소 가스의 코 전달 또는 코 pH 조절에 관한 것이다.

도 1(a)를 참조하면, 비기도(1)는 비중격에 의해 분리된 2개의 비강들을 포함하며, 기도(1)은 부비강 소공(3) 및 관 구멍(5)과 같은 수많은 구멍들 및 후세포들을 포함하며, 비점막에 의해 나란히 정렬되어 있다. 비기도(1)는 비인두(7), 구강(9) 및 하기도(11)와 서로 소통할 수 있으며, 비기도(1)는 구강인두 연막(13)의 개폐에 의해 비인두(7) 및 구강(9)의 전방부와 선택적으로 소통한다. 연구개라고 종종 언급되는 연막(13)은 구강(9)내 특정 양압력을 가하여 이뤄지는, 밀폐된 위치에서 실선으로 도시되어 있으며, 구강(9)을 통해 숨을 내쉴때 이뤄지는, 개방된 위치에서 점선으로 도시되어 있다.

본 발명자들은 예를 들어 균등량의 액체 물질의 관습적인 전달과 대조적으로, 물질 및 적어도 하나의 가스를 비기도의 후부 영역에 전달함으로써, 신속한 전신 흡수 및 신속한 반응속도가 달성될 수 있음을 놀랍게 확인하였다.

비기도의 후부 영역은 도 1(b)에 도시된 바와 같이, 비판막(NV)의 후부 영역이다. 비판막은 각각 순응 ala 조직(compliant ala tissue) 및 견고한 연골성 격막에 의해 지지되는, 하위갑개골 발기조직 및 중격 발기조직을 포함하는 전방 골강(anterior bony cavum)을 포함한다(Cole, P (The Respiratory Role of the Upper Airways, a selective clinical and pathophysiological review. 1993, Mosby-Year Book Inc. ISBN1.55664-390-X)). 이러한 요소들은 조합하여 동적 밸브를 형성하며, 수 밀리미터 이상 확장하며, 비강 기류를 조정하며, 연골 및 뼈에 의해 안정화되며, 수의근에 의해 조정되며, 및 발기조직에 의해 조절된다. 비판막의 루멘(lumen)은 비기도의 후부와 전방 영역들 사이의 가장 좁은 단면적 부분이며, 배부분보다는 등부분이 훨씬 더 길고 좁으며, 이 루멘은 골강의 배모양 영역으로 확장하는 삼각 입구를 정의한다. 비판막은 이행상피에 의해 전방부에 정렬되며, 호흡상피 뒤쪽으로 점진적으로 이행된다. 비판막 및 전방 전실부는 코의 앞쪽 거의 1/3을 규정한다.

비기도의 후부 영역은 솜털이 나 있는 호흡 상피, 및 후각 망울로부터 사상판(CP)를 통해 아랫쪽으로 확장하는 신경들을 포함하는 후상피에 의해 정렬된 영역인 반면, 비기도의 전방부 영역은 솜털이 없는 편평 상피, 및 이행상피에 의해 정렬된 영역이다. 후상피는 비기도의 측부 및 중간 쪽 모두에서 확장하며, 전형적으로 아랫쪽으로 약 1.5 내지 2.5cm 확장한다.

윗쪽 후부 영역은 도 1(b)에 도시된 바와 같이, 하비도(IM) 위의 영역이며, 중비갑개, 누두내 부비강 소공(상악골쪽 소공, 전두동 및 사골 공동), 후각 영역, 및 삼차 신경의 상부 브랜치를 포함하며, 뇌를 둘러싸고 있는 정맥동으로 흘러가는 정맥을 포함하는 영역이다.

도 1(b)에 도시된 바와 같이, 비기도의 후부 영역은 상악골간 봉합부위의 전방 말단의 특정의 돌기부에 있는 앞코뼈 AnS와, 경구개의 코능선의 예리한 후부 말단이며, 코와 비인두 사이의 이행을 나타내는 후비극 PnS 사이의 거리의 1/4에 해당하는 위치에 위치되어 있는, 가상의 수직면 VERT1의 코 영역 후부이며, 약 13mm 내지 약 14mm의 전비극 AnS의 뒤쪽 거리에 해당한다(Rosenberger, H (Growth and Development of the Naso-Respiratory Area in Childhood, PhD Thesis, Laboratory of Anatomy, School of Medicine, Western Reserve University, Presented to the Annual Meeting of the American Laryngological, Rhinological and Otological Society, Charleston, South Carolina, USA, 1934)는 18세 소년의 경우 56mm이고, 18세 소녀의 경우 53.3mm인 것처럼, 전비극 AnS와 후비극 PnS 사이의 거리를 정의한다). 도 1(b)에 다시 도시된 바와 같이, 후비 영역은 후비극 PnS를 통해 확장하는 가상의 수직면 VERT2에 의해 후부 결합된다.

도 1(b)에 추가로 도시되어 있는 바와 같이, 비기도의 상부 영역은 비기도의 비강 바닥 NF와 사상판 CP 사이의 거리의 1/3에 해당하고, 비강 바닥 NF 위의 약 13mm 내지 약 19mm의 높이에 해당하는 위치에 위치되어 있는 수평면 HORIZ 및 사상판 CP에 의해 결합되는 비기도의 상부 세그먼트이다(Zacharek, M A et al (Sagittal and Coronal Dimensions of the Ethmoid Roof: A Radioanatomic Study, Am J Rhinol 2005, Vol 19, pages 348 to 352)는 비강 바닥 NF로부터 사상판 CP까지의 거리를 정의하며, 46 +/- 4mm이다). 따라서, 상악 후부 영역은 상기 수직면 및 수평면들 VERT1, HORIZ에 의해 결합될 수 있는 상악 후부 영역을 포함할 수 있다.

두통, 알러지, 천식 및 다른 질환들의 치료를 위한 가스 치료법, 뿐만 아니라 관련 생리학은 Casale et al, J Allergy Clin Immunol 121 (1): 105-109 (2008), Vause et al, Headache 47: 1 85-1397 (2007), Tzabazis et al, Life Science 87: 36-41 (2010), and Casale et al, Ann Allergy Asthma Immunol 107: 364-370 (2011)를 포함하는 참조 문헌들에 설명되어 있다.

WO-A-2001/064280은 근골격계 장애, 신경통, 비염 및 다른 질병을 포함한, 통증을 경감시키기 위해, 가스 형태 및 캐프닉 솔루션(capnic solution)(예를 들면, 탄산수) 형태의 이산화탄소를 경피 및 경점막 적용하기 위한 방법 및 장치들을 개시한다.

US-A-2011/0046546은 두통, 비염, 천식, 간질, 신경질환 등과 같은 흔한 병들과 관련된 증상들을 치료하기 위한 기구, 방법 및 킷트를 개시한다.

본 발명자들은 예를 들면, 비기도를 통해 가스를 전달시키는 방법에 의해, 치료용 물질의 조합 투여, 및 pH, 압력 및/또는 NO 농도의 조절이 개선된 치료적 처치, 특히 치료물질의 놀라울 정도로 신속한 약효 개시를 제공할 수 있다는 사실을 인지하였다.

한 양태에서, 본 발명은 피험자의 비강의 후부 영역, 즉 삼차신경에 의해 신경지배되는 점막을 포함하는 후부 영역에 물질을 전달하는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중, 또는 이후에 점막의 pH를 조정함으로써 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 점막이 접형구개신경절에 의해 추가로 신경지배된다.

한 실시양태에서, 콧구멍의 구멍에 선택적으로 유밀하게 밀봉되는, 콧구멍에 맞는 노즈피스(nosepiece)를 통해 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 단일 콧구멍을 통해 하나의 삼차신경의 점막에 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 각 콧구멍들을 통해 삼차신경 각각의 점막에 연속해서 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스를 전달시킴으로써 pH가 조정된다.

한 실시양태에서, 선택적으로 적어도 5vol%의 농도의 적어도 하나의 가스를 갖는 유량으로 적어도 하나의 가스가 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스는 이산화탄소를 포함한다.

한 실시양태에서, pH의 조정은 삼차신경의 V1 가지에서의 활성을 중재한다.

한 실시양태에서, pH 조정은 자율신경계에 부교감신경 영향을 미치는 동안 수행되며, 그럼으로써 삼차신경이 pH 조정하는 성향이 있고, 물질 흡수가 증가된다.

한 실시양태에서, pH 조정 단계에서 pH가 감소된다.

한 실시양태에서, 상기 방법은 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절함으로써, 물질의 흡수 속도가 증가되는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 압력이 적어도 약 3kPa, 선택적으로 약 3 내지 약 7kPa이다.

한 실시양태에서, 압력은 적어도 하나의 가스의 전달에 의해 조절된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스가 적어도 5vol%의 농도의 적어도 하나의 가스를 갖는 유량으로 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스는 이산화탄소를 포함한다.

한 실시양태에서, 압력조절은 삼차신경의 V1 가지에서의 활성을 중재한다.

한 실시양태에서, 압력조절은 자율신경계에 부교감신경 영향을 미치는 동안 수행되며, 그럼으로써 삼차신경이 압력조절되는 성향이 있으며, 물질 흡수가 증가된다.

한 실시양태에서, 압력은 압력조절단계에서 증가된다.

한 실시양태에서, 상기 방법은 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 NO의 농도를 조절함으로써, 물질의 흡수 속도가 증가되는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, NO 농도는 적어도 하나의 가스의 전달에 의해 조절된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스가 적어도 5vol%의 농도의 적어도 하나의 가스를 갖는 유량으로 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스는 이산화탄소를 포함한다.

한 실시양태에서, NO 농도의 조절은 삼차신경의 V1 가지에서의 활성을 중재한다.

한 실시양태에서, NO 농도는 NO 농도 조절단계에서 감소된다.

한 실시양태에서, 물질은 혈액뇌 장벽을 통과하지 않는 물질이다.

한 실시양태에서, 물질은 트립탄이다. 한 실시양태에서, 물질은 수마트립탄이다.

한 실시양태에서, 방법은 신경질환 또는 CNS 질환의 치료방법이다.

한 실시양태에서, 방법은 군발성 두통 및 편두통을 포함한, 두통의 치료방법이다.

한 실시양태에서, 방법은 물질 및/또는 적어도 하나의 가스의 전달동안 피험자의 구강인두 연막을 닫는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 방법은 피험자가 마우스피스를 통해 숨을 내쉼으로써, 피험자의 구강인두 연막을 닫도록 하는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 마우스피스가 노즈피스에 유동적으로 연결되어, 날숨으로부터 내뿜어진 공기가 노즈피스를 통해 전달된다.

또다른 양태에서, 본 발명은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 물질이 전달되는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 점막이 접형구개신경절에 의해 추가로 신경지배된다.

한 실시양태에서, 콧구멍의 구멍에 선택적으로 유밀하게 밀봉되는, 콧구멍에 맞는 노즈피스를 통해 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 단일 콧구멍을 통해 하나의 삼차신경의 점막에 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 각 콧구멍들을 통해 삼차신경 각각의 점막에 연속해서 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스를 전달시킴으로써 압력이 조절된다.

한 실시양태에서, 선택적으로 적어도 5vol%의 농도의 적어도 하나의 가스를 갖는 유량으로 적어도 하나의 가스가 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스는 이산화탄소를 포함한다.

한 실시양태에서, 압력의 조절은 삼차신경의 V1 가지에서의 활성을 중재한다.

한 실시양태에서, 압력 조절은 자율신경계에 부교감신경 영향을 미치는 동안 수행되며, 그럼으로써 삼차신경이 압력 조절하는 성향이 있고, 물질 흡수가 증가된다.

한 실시양태에서, 압력이 적어도 약 3kPa, 선택적으로 약 3 내지 약 7kPa이다.

한 실시양태에서, 압력 조절 단계에서 압력이 증가된다.

한 실시양태에서, 상기 방법은 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 NO 농도를 조절함으로써, 물질의 흡수 속도가 증가되는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, NO 농도는 적어도 하나의 가스의 전달에 의해 조절된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스가 적어도 5vol%의 농도의 적어도 하나의 가스를 갖는 유량으로 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스는 이산화탄소를 포함한다.

한 실시양태에서, NO 농도의 조절은 삼차신경의 V1 가지에서의 활성을 중재한다.

한 실시양태에서, NO 농도는 NO 농도 조절단계에서 감소된다.

한 실시양태에서, 물질은 혈액뇌 장벽을 통과하지 않는 물질이다.

한 실시양태에서, 물질은 트립탄이다. 한 실시양태에서, 물질은 수마트립탄이다.

한 실시양태에서, 방법은 신경질환 또는 CNS 질환의 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 방법은 군발성 두통 및 편두통을 포함한, 두통의 치료에 사용된다.

한 실시양태에서, 방법은 물질 및/또는 적어도 하나의 가스의 전달동안 피험자의 구강인두 연막을 닫는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 방법은 피험자가 마우스피스를 통해 숨을 내쉼으로써, 피험자의 구강인두 연막을 닫도록 하는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 마우스피스가 노즈피스에 유동적으로 연결되어, 날숨으로부터 내뿜어진 공기가 노즈피스를 통해 전달된다.

다른 양태에서, 본 발명은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 물질이 전달되는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 NO 농도를 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 점막이 접형구개신경절에 의해 추가로 신경지배된다.

한 실시양태에서, 콧구멍의 구멍에 선택적으로 유밀하게 밀봉되는, 콧구멍에 맞는 노즈피스를 통해 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 단일 콧구멍을 통해 하나의 삼차신경의 점막에 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 각 콧구멍들을 통해 삼차신경 각각의 점막에 연속해서 물질이 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스를 전달시킴으로써 NO 농도가 조절된다.

한 실시양태에서, 선택적으로 적어도 5vol%의 농도의 적어도 하나의 가스를 갖는 유량으로 적어도 하나의 가스가 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스는 이산화탄소를 포함한다.

한 실시양태에서, NO 농도의 조절은 삼차신경의 V1 가지에서의 활성을 중재한다.

한 실시양태에서, NO 농도는 NO 농도 조절단계에서 감소된다.

한 실시양태에서, 상기 방법은 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 점막의 pH를 조절함으로써, 물질의 흡수 속도가 증가되는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, pH는 적어도 하나의 가스의 전달에 의해 조절된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스가 적어도 5vol%의 농도의 적어도 하나의 가스를 갖는 유량으로 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스는 이산화탄소를 포함한다.

한 실시양태에서, pH의 조절은 삼차신경의 V1 가지에서의 활성을 중재한다.

한 실시양태에서, pH의 조절은 자율신경계에 부교감신경 영향을 미치는 동안 수행되며, 그럼으로써 삼차신경이 pH 조절하는 성향이 있고, 물질 흡수가 증가된다.

한 실시양태에서, pH는 pH 조절 단계에서 감소된다.

한 실시양태에서, 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절함으로써, 물질의 흡수 속도가 증가되는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 압력이 적어도 약 3kPa, 선택적으로 약 3 내지 약 7kPa이다.

한 실시양태에서, 압력은 적어도 하나의 가스의 전달에 의해 조절된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스가 적어도 5vol%의 농도의 적어도 하나의 가스를 갖는 유량으로 전달된다.

한 실시양태에서, 적어도 하나의 가스는 이산화탄소를 포함한다.

한 실시양태에서, 압력 조절은 삼차신경의 V1 가지에서의 활성을 중재한다.

한 실시양태에서, 압력 조절은 자율신경계에 부교감신경 영향을 미치는 동안 수행되며, 그럼으로써 삼차신경이 압력 조절하는 성향이 있고, 물질 흡수가 증가된다.

한 실시양태에서, 압력 조절 단계에서 압력이 증가된다.

한 실시양태에서, 물질은 혈액뇌 장벽을 통과하지 않는 물질이다.

한 실시양태에서, 물질은 트립탄이다. 한 실시양태에서, 물질은 수마트립탄이다.

한 실시양태에서, 방법은 신경질환 또는 CNS 질환의 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 방법은 군발성 두통 및 편두통을 포함한, 두통의 치료에 사용된다.

한 실시양태에서, 방법은 물질 및/또는 적어도 하나의 가스의 전달동안 피험자의 구강인두 연막을 닫는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 방법은 피험자가 마우스피스를 통해 숨을 내쉼으로써, 피험자의 구강인두 연막을 닫도록 하는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 마우스피스가 노즈피스에 유동적으로 연결되어, 날숨으로부터 내뿜어진 공기가 노즈피스를 통해 전달된다.

다른 양태에서, 본 발명은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 물질이 전달되는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 점막의 pH를 조절하는 단계; 및 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 물질이 전달되는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 점막의 pH를 조절하는 단계; 및 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 NO 농도를 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 물질이 전달되는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절하는 단계; 및 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 NO 농도를 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 물질이 전달되는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 pH를 조절하는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절하는 단계; 및 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절하는 단계; 및 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 NO 농도를 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 신경질환 또는 CNS 질환을 치료하기 위한 물질을 제공하며, 상기 물질은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 전달되며; 및 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 점막의 pH를 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가된다.

또다른 양태에서, 본 발명은 신경질환 또는 CNS 질환을 치료하기 위한 물질을 제공하며, 상기 물질은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 전달되며; 및 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가된다.

또다른 양태에서, 본 발명은 신경질환 또는 CNS 질환을 치료하기 위한 물질을 제공하며, 상기 물질은 삼차신경에 의해 신경지배된 점막을 포함하는, 피험자의 비강의 후부 영역에 전달되며; 및 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 NO 농도를 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가된다.

한 실시양태에서, 물질은 트립탄이다. 한 실시양태에서, 물질은 수마트립탄이다.

또다른 양태에서, 물질은 군발성 두통 및 편두통을 포함한, 두통을 치료하기 위한 물질이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 피험자에 물질을 전달하는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 압력을 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에게 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 피험자에 물질을 전달하는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 비강내 NO 농도를 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에게 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 피험자에 물질을 전달하는 단계; 물질을 전달하기 전, 도중 또는 이후에 삼차신경에 의해 신경지배된 점막의 pH를 조절하여, 물질의 흡수속도가 증가되는 단계를 포함하는, 피험자에게 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 전달방법은 경구, 국소, 점막관통, 흡입 및/또는 주사, 피하, 코 및/또는 구강 전달방법이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 편두통을 유도하는 제1 물질을 전달하는 단계; 및 상기 방법들 중 어느 한 방법에 따라 제2 물질을 전달하는 단계를 포함하는, 피험자에게 물질을 투여하는 방법을 제공한다.

본 명세서에 따르면, 실시양태는 환자를 치료적으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 제1 단계에서 치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 또한, 제2 단계에서 치료량의 적어도 하나의 이산화탄소 또는 pH 조절물질을 환자의 비강 내부에 위치하도록 전달하는 단계를 포함할 수 있다.

또다른 실시양태는 환자에게 전달되는 약제의 치료효과를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 비강의 상악 후부 영역에 약 5% 내지 약 6% vol/vol의 이산화탄소를 전달하기 위해 환자의 비강에 유체흐름을 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 또한, 환자에게 1회분의 약제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

또다른 실시양태는 치료효과를 부여하기 위해, 적어도 약 0.1pH 유닛에 의해 비강의 상악 후부 영역의 pH를 낮추기 위해, 환자의 콧구멍에 약 5% 내지 약 6% vol/vol 이산화탄소를 전달하는 단계를 포함하는, 환자의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적들 및 잇점들은 하기 상세한 설명에 개시될 것이며, 부분적으로 본 명세서로부터 명백해질 것이며, 또는 본 명세서의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 목적들 및 잇점들은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소들 및 조합들에 의해 실현 및 획득될 것이다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명들 모두 예시하고 설명하기 위한 것들일 뿐이며, 본 발명을 청구하는 것으로 제한하기 위한 것은 아니라는 사실이 이해되어야 한다.
본 명세서의 일부로 통합되고 구성하고 있는, 첨부된 도면들은 본 발명의 실시양태에 대한 설명과 함께, 실시예의 방법으로, 본 발명의 원칙들을 설명하기 위한 예로서 제공한다.

비기도를 통해 가스를 전달시키는 방법에 의해, 치료용 물질의 조합 투여, 및 pH, 압력 및/또는 NO 농도의 조절이 개선된 치료적 처치, 특히 치료물질의 놀라울 정도로 신속한 작용 개시를 제공할 수 있다.

도 1(a)는 사람 피험자의 상기도의 해부학을 도식적으로 도시하고 있으며;
도 1(b)는 본 발명의 실시양태에 따른 비강의 세분화를 도시하고 있으며;
도 2(a) 및 (b)는 본 발명의 한 실시양태에 따른 코 전달 장치를 도시하고 있으며;
도 3(a) 및 (b)는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 코 전달 장치를 도시하고 있으며;
도 4는 실시예 #1에 대한 반응 속도를 도시하고 있으며;
도 5는 실시예 #2에서 계산된 약동학적 파라미터들을 도시하고 있으며;
도 6은 실시예 #2에 있어서, 투여후 첫 30분동안 20mg 코 스프레이, 100mg 정제 및 비강내 수마트립탄 분말을 위한 6mg 피하 주사 및 삽도, 20mg 코 스프레이 및 100mg 정제를 비강내 수마트립탄 분말을 위해 14시간 샘플링 기간동안 수마트립탄 혈장 농도-시간 프로필을 도시하고 있으며;
도 6의 주요 도면은 비강내 전달방법들 모두 정제 및 주사에 대하여 관찰된 것보다 훨씬 낮은 평균 혈장 수마트립탄 농도-시간 프로필이 얻어졌음을 보여준다. 도 6의 삽도는 투여후 첫 30분내에 도시하며, 혈장 수마트립탄 농도의 증가속도는 20mg 코 스프레이 또는 100mg 정제보다 수마트립탄 분말에 대하여 더 빨랐다.
도 7은 실시예 #2에 있어서 20mg 코 스프레이와 대조적으로, 본 발명의 장치에 의해 수마트립탄 분말을 투여한 후 첫 4시간동안 수마트립탄 혈장 농도-시간 프로필들을 도시하고 있으며;
도 8은 실시예 #2에 있어서 20mg 코 스프레이, 100mg 정제 및 6mg 피하 주사와 대조적으로, 수마트립탄 분말의 브레스 파워(breath powered) 비강내 전달에 대한 수마트립탄 약동학적 결과들을 도시하고 있으며;
도 9는 실시예 #2에 있어서 혈장 수마트립탄 약동학적 파라미터들의 통계적 비교들을 도시하고 있으며;
도 10은 실시예 #3에 있어서 니트로글리세린(GTN)-유도된 편두통 및 건강한 피험자들을 포함한, 수마트립탄 혈장 약동학적 파라미터들의 통계적 비교들을 도시하고 있다.
도 11(a)는 브레스 파워 분말전달장치 및 전통적인 코 스프레이 펌프에 의한 전달에 있어서 초기 영역별 코 침적(0-2분)을 도시하고 있다.
도 11(b)는 브레스 파워 분말전달장치 및 종래의 코 스프레이 펌프에 의한 전달에 있어서 초기 수평적 코 분포(0-2분)를 도시하고 있다.
도 12는 브레스 파워 분말 장치 및 시판되는 이미트렉스(Imitrex) 수마트립탄 코 스프레이에 의해 수행되는 2개의 크로스오버 연구로부터의 코 수마트립탄에 대한 약동학적(PK) 프로필들을 도시하고 있다. 한 연구는 GTN 시도하는동안 편두통 환자들에게서 수행하였고, 반면 다른 연구는 건강한 지원자들에게서 수행하였다.
도 13은 두통이 완화된 환자들의 퍼센트를 도시한다.
도 14는 포장 동봉물에 보고된 바와 같은, 2-시간 통증 완화를 도시한다.
도 15는 활성 및 플라시보에 대한 연구에 의해, 포장 동봉물에 보고된 2-시간 통증반응속도를 도시한다.
도 16은 2014년 3월의 "블라인드" 데이터를 도시한다.
도 17은 비강의 상부 영역 및 하부 영역에 보통 위치되어 있는 pH 프로브를 도시한다.
도 18은 흡입 장치에서와 같은 쪽에 및 코 천장(nasal roof)에 보통 위치되어 있는 pH 프로브로부터 얻은 데이터를 도시한다.
도 19는 콧구멍 입구로부터 약 4-5cm 및 코 천장에 보통 위치되어 있는 pH 프로브로부터 얻은 데이터를 도시한다. 액체 및 분말 전달장치에 대한 데이터가 도시되어 있다.
도 20은 비강의 바닥/중간 부분에서 비강으로 약 4-5cm 위치된 센서에 의해, 분말 전달과 관련된 데이터를 도시한다.
도 21은 비강의 바닥/중간 부분에서 비강으로 약 4-5cm 위치된 센서에 의해, 분말 전달과 관련된 데이터를 도시한다.
도 22는 종래 기술 참조문헌으로부터의 데이터를 도시한다.
도 23은 본 명세서에 설명된 흡입 장치와 관련된 데이터를 도시한다.
도 24는 환자 인구통계학 및 베이스라인 특성들(FAS)을 도시한다.
도 25는 호흡을 이용한 흡입장치 및 플라시보 데이터와 관련된 데이터의 분포를 도시한다.
도 26은 투여후 120분 이하의 프로토콜 특정 시간 지점에서의 두통 완화^a를 가진 환자들 및 24시간 및 48시간에 지연된 완화^b를 가진 환자들의 비율을 도시한다(FAS).
도 27은 투여후 120분에 AVP-825 또는 플라시보에 의한 치료후 의미있는 완화^a를 가진 환자들의 비율을 도시한다.
도 28은 120분 종점에서 통증 없음을 얻은 환자들의 비율을 도시한다.

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본 발명의 예시적인 실시양태에 보다 상세히 참조될 것이며, 그의 예는 첨부된 도면들에 도시된다. 가능한 경우, 도면 전체에 걸쳐 동일하거나 유사한 부분들은 동일한 참조번호들이 사용될 것이다.

예시적인 전달 장치들
브레스 파워^TM 전달 장치는 하우징(15), 캡슐 C를 수용하기 위한 캡슐 수용 유닛(16), 피험자의 비강에 맞추기 위한 노즈피스 유닛(17), 피험자가 내쉴때 이것을 통해 내쉬는 마우스피스 유닛(19), 및 캡슐-수용 유닛(16)에 함유된 캡슐 C를 뚫기 위해 동작하여, 전달장치가 동작하는데 가장 중요한 캡슐-피어싱 메카니즘(20)을 포함한다.
하우징(15)은 본 실시양태에서 노즈피스 유닛(17)을 수용하는, 하우징(15)의 상단에 첫번째 노즈피스 구멍(21)을 포함하며, 본 실시양태에서 캡슐-피어싱 메카니즘(20)의 작동자 버튼(81)을 연장시키는, 하우징(15)의 단벽에 두번째 측부 구멍(22)을 포함하며, 본 명세서에 보다 상세히 설명될 것이다.

캡슐-수용 유닛(16)은 본 실시양태에서 노즈피스 유닛(17)의 캡슐-함유 부재(49)내에 함유된, 캡슐 C를 수용하기 위한, 하우징(15)에서 노즈피스 구멍(21)과 반대편에 배치된 긴 기립성 챔버인 캡슐-수용 부재(23)를 포함하며, 본 명세서에 보다 상세히 설명될 것이다.

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본 실시양태에서, 캡슐-수용 부재(23)는 캡슐-수용 부재(23)의 상단, 하류단에 의해 정의된, 유출구(25)를 통해 기류를 제공하기 위한, 유입구(24) 및 유출구(25)를 포함하며, 이는 캡슐-수용 부재(23)내에 캡슐-함유 부재(49)가 밀봉하여 맞도록, 노즈피스 유닛(17)의 캡슐-함유 부재(49)를 수용하도록 적응되어 있다.

노즈피스 유닛(17)은 하우징(15)의 노즈피스 구멍(21)에 맞도록 구성된 주요 본체부재(45), 피험자의 콧구멍에 맞도록 주요 본체부재(45)의 바깥쪽으로 확장하는 노즈피스(47), 및 주요 본체부재(45)의 안쪽으로 확장하고, 캡슐 C를 함유하는 캡슐-함유 부재(49)를 포함하며, 그 내용물들은 피험자의 비강에 전달된다. 본 실시양태에서, 캡슐 C는 분말 물질과 같은 미립자 물질, 및 전형적으로 약제학적 물질을 함유하는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐이다. 다른 실시양태에서, 캡슐 C는 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스와 같은 다른 셀룰로스 유도체로 실질적으로 형성될 수 있었다. 대체 실시양태에서, 캡슐 C는 젤라틴 유도체로 형성될 수 있다. 한 실시양태에서, 캡슐 C는 파릴렌과 같은 소수성 물질에 의해 코팅될 수 있다.

본 실시양태에서, 노즈피스(47)는 피험자의 비강에 노즈피스 유닛(17)을 안내하고, 콧구멍의 구멍과 유밀하게 밀봉하도록 하기 위한 실질적으로 절단된원뿔형 외부 섹션(53)을 가지며, 및 실질적으로 원통형 섹션의 내부 채널(55)을 포함하며, 이것을 통해 물질이 피험자의 비강의 후부 영역, 본 실시양태에서, 전비극 AnS과 후비극 PnS 사이의 거리의 1/4에 해당하는 위치에서 전비극 AnS의 후부에 위치된 수직면, 및 코의 플로어와 사상판 사이의 거리의 1/3 높이에서 코의 플로어 위에 위치된 수평면에 의해 경계된 상악 후부 영역으로 전달된다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 본 발명자들은 비강의 상악 후부 영역에 분말 물질의 전달이 증가되면, 종래에 액체 물질을 코에 투여했을때와 대조적으로 약효가 매우 신속하게 개시한다는 사실을 인지하였다.

본 실시양태에서, 노즈피스(47)는 비강의 상악 후부 영역에 물질의 상당 부분을 전달하도록 구성되어 있으며, 여기에서 전달된 투여량의 30% 이상이 초기에 부착된다.

본 실시양태에서, 피험자의 콧구멍에 유밀하게 밀봉되는 노즈피스(47)는 출원인의 초기 WO-A-2000/051672에 개시된 바와 같이, 피험자의 비기도를 통해 양방향으로 전달하기 위해 제공하며, 이는 이후에 참고문헌으로 통합된다. 그러나, 다른 실시양태에서, 노즈피스(47)는 밀봉하여 맞출 필요가 없으며, 따라서 비강내 전달도 포함하지만, 반드시 양-방향 전달되는 것은 아니다.

본 실시양태에서, 노즈피스(47)는 캡슐 C의 일부와 같은 특정 외부 물질을 방해하기 위한 천공 또는 메쉬 요소인, 트랩 요소(57)를 포함하며, 이것은 노즈피스(47)를 통해 통과하고, 피험자의 비강으로 통과하는 예정된 사이즈 이상이다.

캡슐-함유 부재(49)는 본 실시양태에서 원통형의 긴 흐름통로(63)를 포함하며, 기류가 그것을 통해 전달될때 캡슐 C가 그 안에서 회전할 수 있도록 축 방향으로 배향되어 있으며, 그 흐름 통로(63)의 끝에 하류인 유체연통하는 유입구 구멍(65)을 포함하며, 유입구 구멍(65)은 그를 통해 전달되는 기류에 흐름 제한을 제공하며, 흐름 통로(63)를 통해 기류를 전달하기 전에 캡슐 C의 끝인 하부에서 한 자리로 작용한다.

캡슐-함유 부재(49)는 본 실시양태에서, 다수의 제1 및 제2 피어싱 구멍들(71, 73)을 그의 측벽에 추가로 포함하며, 그의 축 길이를 따라 일정한 간격의 위치에서 캡슐 C가 피어싱될 수 있도록 한다. 본 실시양태에서, 제1 하부 구멍(71)은 캡슐 C의 하단부가 흐름 통로(63)의 유입구 구멍(65)에 자리잡을때 그에 의해 함유된 물질의 투여량의 높이 이상의 위치에서 캡슐 C가 피어싱되도록 위치된다. 본 방법에서, 캡슐 C에 의해 함유되는 물질의 투여량은 흐름 통로(63)를 통해 기류가 전달될때까지 흐름 통로(63)로 방출되지 않는다.

본 실시양태에서, 노즈피스 유닛(17)은 전달 장치의 각 동작후, 대체되는 대체가능한 유닛으로 제공된다. 본 실시양태에서, 노즈피스 유닛(17)은 밀폐 포장, 예를 들면 알루미늄 호일 포장으로 포장될 수 있다.

마우스피스 유닛(19)은 본 실시양태에서, 피험자가 내쉬어, 캡슐-수용 유닛(16)을 통해 동반하는 기류를 전달하는, 피험자의 입술에 그립되는 마우스피스(77), 및 본 실시양태에서 마우스피스(77)와 캡슐-수용 유닛(16)을 유동적으로 연결하는, 긴 관형 부분인 에어 챔버(78)를 포함한다.

본 실시양태에서, 에어 챔버(78)는 캡슐-수용 유닛(16)의 캡슐-수용 부재(23)보다 큰 용량을 가지며, 한 실시양태에서 캡슐-수용 부재(23)의 용량의 적어도 2배인 용량을 가진다.

본 실시양태에서, 에어 챔버(78)는 그의 상류 단부에서 적어도, 내쉰 기류를 냉각시키기 위한 냉각기로서 형성되는, 온도 조절기(79)를 포함한다. 본 구성에 의해, 내쉰 기류는 내쉬는 동안 냉각된다.
본 실시양태에서, 온도조절기(79)는 미로같은 구조를 포함한다. 다른 실시양태에서, 온도조절기(79)는 미생물 필터로서 작용할 수 있는, 필터 요소에 의해 제공될 수 있다.

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한 실시양태에서, 온도조절기(79)는 전달장치가 사용되지 않을 경우, 그 안에 수집되는 응축물을 건조하기 위한 수단들을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 에어 챔버(78)는 세척 또는 대체할 수 있도록 제거가능하다.

본 방식은 캡슐 C로부터 물질을 전달하는데 있어서 전달 장치의 신뢰할 수 있는 동작을 위해 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 캡슐 C에 촉촉한 내쉰공기가 직접 닿으면 캡슐 C의 필요한 회전이 방해될 수 있고, 그럼으로써 그 안에 함유된 물질의 적당한 방출이 방해될 수 있음을 알아내었다. 일정 용량의 냉각기 공기를 제공함으로써, 및 초기에 갑자기 전달되는 일정 용량의 냉각기 공기에 대하여 처리됨으로써, 캡슐 C의 필요한 회전이 반복적으로 관찰된다.

캡슐-피어싱 메카니즘(20)은 피험자에 의해 동작할 수 있도록 하우징(15)내 측부 구멍(22)을 통해 확장하는 작동기 버튼(81), 본 실시양태에서 작동기 버튼(81)에 의해 지지되고, 그의 전방으로 확장하는 복수의 제1 및 제2 피어싱 요소들(83, 85)을 포함하며, 수축 위치로부터 확장된 위치까지 작동기 버튼(81)의 오목한 부분에서 피어싱 요소들(83, 85)은 캡슐-함유 부재(49)의 측벽내 피어싱 구멍들(71, 73) 중 각 하나를 통해 들어와 캡슐 C를 피어싱한다.

본 실시양태에서, 캡슐-피어싱 메카니즘(20)은 캡슐 C를 피어싱하기 위해 작동기 버튼(81)을 누른후, 작동기 버튼(81)이 수축 위치로 복귀되도록, 수축된 위치쪽으로 작동기 버튼(81)이 바깥쪽으로 기울어지도록 동작하는 탄성 부재(87)를 포함한다. 본 실시양태에서, 탄성 부재(87)는 작동기 버튼(81)의 구성요소로서 형성되지만, 다른 실시양태에서 압축 스프링과 같은 분리 요소에 의해 제공될 수 있다.

전달 장치의 동작은 다음과 같다.

첫째로, 하우징(15)내에 삽입된 노즈피스 유닛(17)과 함께 전달 장치를 다룰때, 피험자는 캡슐-함유 부재(49)내에 함유된 캡슐 C를 피어싱하도록 캡슐-피어싱 메카니즘(20)의 작동기 버튼(81)을 누른다.

작동기 버튼(81)을 눌러서, 캡슐 C는 그의 축 길이를 따라 일정 간격의 두 위치에 있는 피어싱 요소들(83, 85)에 의해 피어싱된다. 본 실시양태에서, 캡슐 C에 의해 함유된 물질의 높이 바로 위의 위치에서 캡슐 C를 피어싱하기 위해 첫번째, 하부 피어싱 요소(83)가 작용하며, 캡슐 C의 말단부 윗쪽을 피어싱하기 위해 두번째, 상부 피어싱 요소(85)가 작용한다.

그후, 작동기 버튼(81)이 해제되어, 작동기 버튼(81)이 바이어싱 요소(87)의 바이어스 아래 수축된 위치로 복귀하도록 한다. 이 방법에서, 전달 장치는 사용될 준비가 되어 있다.

그후, 피험자는 그의/그녀의 비강 중 하나에 노즈피스(47)를 삽입하는데, 노즈피스(47)가 콧구멍의 구멍에 인접하여 유밀하게 밀봉될때까지 삽입하며, 이 지점에서, 노즈피스(47)의 말단부가 피험자의 비강으로 약 2cm 확장하고, 그의 또는 그녀의 입술에서 마우스피스(77)를 잡는다.

그후, 피험자는 마우스피스(47)를 통해 내쉬기 시작하며, 날숨이 피험자의 구강인두 연막을 닫도록 작용하고, 피험자의 비기도를 통해 기류를 구동하여, 한 비강으로, 비중격의 후면 여백 주위로, 및 다른 비강의 바깥쪽으로 기류가 통과하여, 피험자의 비기도를 통해 양방향 기류를 달성한다.

피험자가 충분한 힘으로 내쉴 때, 캡슐 C가 캡슐-함유 부재(49)의 유입구 구멍(65)에 의해 규정된 자리로부터 들어올려지고, 캡슐 C가 회전하며, 이 회전으로 인해 내쉰 기류에 의해 혼입되고, 피험자의 비강의 후부 영역에 전달되는, 캡슐 C 내부로부터 물질이 방출되도록 작용한다. 연속 내쉼에 의해, 캡슐 C가 계속 회전한다.

또한, 본 장치에서, 캡슐 C는 진동하도록 구성되어 있으며, 노즈피스 유닛(17)에 의해 제공된 소리전달경로를 통해 콧구멍에 삽입되고, 이 진동은 비강의 후부 영역에서 비기도의 통풍을 촉진시키도록 작용한다. 하기에 설명될 연구에서 설명되는 바와 같이, 상기 진동은 효능에 기여하는 것으로 상정된다.

본 전달장치의 조작은 새로운 캡슐 C에 의해 반복될 수 있다. 본 실시양태에서, 전체 노즈피스 유닛(17)이 대체되지만, 다른 실시양태에서 캡슐-함유 부재(49) 또는 캡슐 C가 대체될 수 있다.

가스는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10kPa의 압력으로 전달될 수 있다.

도 3(a) 및 (b)는 분말 에어로졸을 전달하기 위해 동작하는, 브레스 파워^TM 액체 전달 장치를 도시하고 있다.

전달장치는 하우징(115), 피험자의 비강에 고정하기 위한 노즈피스(117), 마우스피스(119)를 통해 피험자에 의해 내쉴때 피험자의 비기도로 및 비기도를 통해 기류를 전달할 수 있게 하는, 사용할때 피험자가 내쉬는 마우스피스(119), 및 피험자의 비강에 물질을 전달하기 위해 수동으로 작동가능한, 물질공급 유닛(120)을 포함한다.

하우징(115)은 본 실시양태에서, 구멍(123)을 한쪽 끝에 포함하는 실질적으로 긴 관형 부분인 본체 부재(121)를 포함하며, 이를 통해 물질-함유 챔버(151)의 베이스에 의해 정의된 실시양태에서, 물질공급 유닛(120)의 작동부분을 돌출한다.

하우징(115)은 노즈피스(117) 및 마우스피스(119)에 유동적으로 연결되고, 도 3(a) 및 (b)에 도시된 바와 같이, 밀폐 및 개방 구성 사이에서 동작하여, 본 실시양태에서 물질공급 유닛(120)의 작동과 동시에 노스피스(117)를 통해 갑작스런 공기의 형태로 기류를 제공하도록 하는 밸브 어셈블리(125)를 추가로 포함하며, 아래에 보다 상세히 설명될 것이다.

밸브 어셈블리(125)는 도 3(a) 및 (b)에 도시된 바와 같이, 밀폐 및 개방 위치 사이에서 본체 요소(127)로 미끌어질 수 있도록 배치된 주요 본체 요소(127) 및 밸브 요소(129)를 포함한다.

본체 요소(127)는 본 실시양태에서 밸브 요소(129)가 슬라이드가능하게 배치된 관형 섹션인, 밸브 섹션(131), 및 본 실시양태에서 밸브 섹션(131)의 하류에 있고, 노즈피스(117)에 유동적으로 연결된, 내향 테이퍼링 섹션을 갖는, 내향 플레어링 포워드 섹션(133, inwardly flaring forward section)을 포함한다.

본체 요소(127) 및 밸브 요소(129)의 밸브 섹션(131)은 각각 밸브 구멍(137, 139)을 포함하며, 이들은 도 2(c)에 도시된 바와 같이 밸브 요소(129)가 밀폐 위치에 있을때 유동적으로 분리되고, 도 2(d)에 도시된 바와 같이 밸브 요소(129)가 개방 위치에 있을때 유동적으로 소통된다.

노즈피스(117)는 노즈피스(117)와 피험자의 비강 사이에 밀봉고정하기 위한 외부 밀봉표면(143)을 규정하는 본체 부재(141), 및 마우스피스(119)를 통해 피험자가 내쉴때 피험자의 비기도로 및 비기도를 통해 기류가 선택적으로 전달되도록 마우스피스(119)와 선택적으로 유동적으로 소통하는 내부 전달 채널(145), 및 전달 채널(145)내에 배치된, 피험자의 비기도로 물질을 전달하기 위한 유출구 유닛(147)을 포함한다.

본 실시양태에서, 유출구 유닛(147)은 피험자의 비기도에 물질을 전달하기 위한 노즐(149)을 포함한다. 본 실시양태에서, 노즐(149)은 전달 채널(145)내에 이와 동축으로 배치되어 있다.

바람직한 실시양태에서, 유출구 유닛(147)의 말단부는 피험자의 비강으로 적어도 약 2cm, 바람직하게 적어도 약 3cm, 및 보다 바람직하게 약 2cm 내지 약 3cm 확장하도록 구성된다.

본 실시양태에서, 물질공급 유닛(120)은 물질을 함유하며, 물질공급 유닛(120)의 작동부로서 하우징(115)내 구멍(123)으로부터 확장하는 물질-함유 챔버(151), 및 전형적으로 피험자의 손가락 또는 엄지손가락으로 물질-함유 챔버(151)를 눌러서 작동가능하여, 물질-함유 챔버(151)로부터 계량된 투여량의 물질을 유출구 유닛(147)에, 및 그의 노즐 출구(149)로부터 에어로졸 스프레이로서 전달하는 기계적 전달 펌프(153)를 포함하는, 펌프 유닛이다.

본 실시양태에서, 물질-함유 챔버(151)는 그와 함께 움직이도록 밸브 어셈블리(125)의 밸브 요소(129)에 결합되며, 동시에 물질공급 유닛(120)의 동작 및 밸브 어셈블리(125)의 개방을 위해 동시에 제공하며, 그럼으로써 스프레이, 및 기류, 즉 갑작스런 공기유입의 형태로 물질이 피험자의 비강에 동시에 전달된다.

본 실시양태에서, 기계적 전달 펌프(153)는 계량된 투여량의 물질을 전달하기 위한 액체 전달 펌프이지만, 대체 실시양태에서, 기계적 전달 펌프(153)는 작동시에 계량된 투여량의 분말 물질을 전달하는 분말 전달 펌프가 될 수 있다.

본 실시양태에서, 물질공급 유닛(120)은 연속전달동작으로 복수의 계량된 투여량의 물질을 전달하기 위한 다-용량 유닛이다.

본 발명은 이하에 비-제한적인 실시예들을 참조로 본 명세서에 설명될 것이다.

실시예 #1

본 연구의 목적은 수마트립탄 투여후 두통 완화 개시를 연구하는 것이다. 본 연구군에 436명의 피험자들이 참여했다. 연구 치료는 (i)상기 실시양태의 브레스 파워^TM 투여시스템에 의해 비강내 투여되는 수마트립탄 분말 16mg 및 (ii)100mg 수마트립탄이 Breath Pwered^TM 투여시스템을 병용하여 경구투여되고, 활성물질을 함유하지 않는 경구용 정제의 투여를 포함했다.

두통 완화는 감소됨에 따라, 중간(등급 2) 또는 심각(등급 3)에서 없음(등급 0) 또는 약함(등급 1) 통증으로 정의된다. 본 연구는 단일 편두통 어택을 급성 치료할때, 수마트립탄 16mg의 투여량을 비강내 투여한 후 30분후 두통 완화를 수마트립탄 100mg을 경구투여한 것과 비교하였다.

도 4는 투여후 30분 및 120분 후 본 연구에서 반응속도를 요약하고 있다. 알 수 있는 바와 같이, 수마트립탄 100mg의 투여와 플라시보 장치와의 조합은 30분에 39%의 반응속도를 제공하였다. 브레스 파워^TM 장치에서 수마트립탄 16mg 투여와 경구용 정제 플라시보의 조합은 30분에 67%의 반응속도를 제공한다.

수마트립탄이 초기에 약효를 개시하기 위한 잠재적인 메카니즘은 이산화탄소가 감각신경 활성화 및 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP) 방출을 억제할 수 있고, 이산화탄소 및 약물의 흐름 패턴도 역할을 할 수 있다는 사실에 기여될 수 있다. 본 실시예의 장치들을 통해 3 내지 7kPa의 높은 압력이 전달되며, 이는 약물 및 이산화탄소가 비강의 후부 영역, 및 특히 삼차신경 V1을 타겟팅하도록 할 수 있다. 이산화탄소 노출과 점막 압력의 조합이 유리할 수 있다. 이산화탄소가 NO 효과에 대응할 수 있으며, CGRP 방출을 촉진할 수 있다. 코 점막의 pH는 또한, 높은 압력 및 이산화탄소 농도에 노출될 경우 변화될 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태는 본 명세서 및 실시예를 고려하여, 당업자들에게 분명해질 것이다. 명세서 및 실시예는 오로지 예시의 목적으로 간주될 뿐, 본 발명의 실제 범주 및 정신은 하기 청구범위에 의해 지칭된다.

실시예 #2

본 실시예는 USA에서 단일 센터에서 진행된, 건강한 피험자들에서 무작위, 오픈-라벨, 단일-투여량, 크로스오버 비교 생체이용율 연구를 포함했다. 연구군은 병력, 신체검사, 혈액화학, 혈액학(완전혈구측정 포함), 소변검사, 바이탈 사인 및 심전도(ECG)에 의해 결정된 임상관련 비정상이 전혀 없는, 연구원들이 건강하다고 판단한, 20명의 18-55세 남성 및 여성 피험자들을 포함했다. 적격 피험자들은 18-32kg/m2의 체질량지수(BMI) 및 50kg 이상의 체중을 가졌다. 명단에 포함하기 전에, 피험자들은 연구 약물을 투여하기 48시간 전부터 및 구금기간동안 알콜섭취를 자제하고, 연구를 지속하기 위해 연구 7일전부터 카페인/메틸크산틴 섭취를 300mg/일 미만으로 제한하고, 투여하기 24시간전부터 및 구금 내내 섭취하지 않는데 동의하였다. 피험자들은 최종 약동학 샘플이 수집될때까지, 연구일-1 72시간전에 그레이프프루트, 세빌랴 오렌지 또는 퀴닌(예를 들면, 토닉 워터)을 포함하는 식음료를 소비하지 않고, 연구동안 양귀비씨를 함유하는 음식을 소비하지 않는데 동의하였다. 피험자들은 양 콧구멍들을 통해 기류를 확인했으며, 연구개를 닫을 수 있는 능력(예를 들면, 풍선을 부풀릴 수 있는 능력)을 확인했으며, 본 실시예의 브레스 파워^TM 장치를 정확하게 사용할 수 있었다.

편두통의 병력, 수마트립탄 또는 그의 성분들 중 특정 성분, 또는 설폰아미드를 포함한, 특정 약물에 대한 과민증 또는 알레르기의 병력을 갖는 피험자들은 배제되었다. 검사에서 정상의 하한 이하의 헤모글로빈 레벨을 가지는 경우, 검사 전 3개월 이내에 상당한 혈액손실(>500mL)을 경험하거나 헌혈한 경우, 또는 연구를 완료하는 2개월내에 헌혈할 계획이 있는 경우의 피험자들은 자격이 없었다. 투여전 28일내에 약물대사효소(CYP-450) 유도제 또는 투여전 14일내에 약물대사효소 억제제를 사용하는 경우, 투여전 28일내에 모노아민 옥시다제 억제제를 사용하는 경우, 가임 가능성의 여성 피험자들의 호르몬 피임제를 제외한 처방 약제/제품을 사용하는 경우, 및 연구 시작 14일 내에 처방전없이 살 수 있는 일반의약품 제제(권장 투여량으로 사용된 이부프로펜 및 아세타미노펜 제외)를 사용한 경우, 모두 배제되었다. 임신 및 수유 여성들은 배제되었다. 알레르기성 비염, 비중격 만곡증, 폴립증, 심각한 점막 팽윤, 코 궤양, 코 트라우마, 또는 기타 특정 이유, 만성 코피의 병력, 현재 비인두 질병을 포함한 호흡기 질병 또는 공지된 비폐색 및 공지된 피지 부족이 존재하는 경우도 배제되었다.

연구는 6회 방문으로 구성되었다. 방문 1때, 피험자들은 적격 심사를 받았다. 신체검사후, 피험자들은 본 실시예의 브레스 파워^TM 전달장치를 사용하는데 대하여 지시받았다. 피험자가 장치를 적당하게 사용할 수 있는 능력을 입증하면, 남은 검사과정들(바이탈 사인, ECG 레코딩, 임상실험실 시험을 위한 혈액 및 소변 샘플링, 알콜 및 약물 남용테스트, 혈청 임신 테스트[여성만])을 수행하였다.

적임 피험자들은 4회의 추가 방문(방문 2-5)을 위해 클리닉에 참석했다. 각 방문때, 투여전 저녁에 연구 부위에 체크하고, 피험자들은 수마트립탄 농도를 측정하기 위한 최종 혈액샘플을 뽑을 때까지 남아있었다. Celerion Bioanalysis Laboratory in Lincoln, NE, USA에 의해 무작위추출이 생성되었다. 피험자들은 첫번째 치료방문(방문 2)때 4×4 라틴 스퀘어 디자인을 사용한 치료 시퀀스에 무작위 할당되었다. 연구 치료는 브레스 파워^TM 장치에 의해 비강투여되는 20mg 수마트립탄 분말; 20mg 수마트립탄 코 스프레이(Imitrex® Nasal Spray, GlaxoSmithKline); 100mg 경구용 제제(Imitrex® Tablet GlaxoSmithKline); 및 6mg 피하 주사(Imitrex® Injection GlaxoSmithKline)였다. 각 피험자들은 각 방문때 대략 동시에 4개의 별도 기간에 4회 치료를 각각 받고, 치료들 사이에 7일마다 씻었다. 피험자들은 투여전 적어도 8시간동안 및 투여후 4시간 이하동안 단식하였다.

브레스 파워^TM 장치에 의해 수마트립탄 분말을 투여하기 위해, 피험자들은 첫번째로 한 콧구멍에 10mg 투여량을 자가-투여하고, 다른 콧구멍에 두번째 10mg 투여량을 자가-투여하였다. 코 스프레이에 의해 투여하기 위해, 피험자들은 적당한 투여시에 첫번째로 지시받고, 그후 한 콧구멍에 20mg 수마트립탄의 단일 투여량을 자가-투여하였다. 경구용 정제는 240mL 물과 함께 피험자들이 섭취하였다. 피하 주사를 위해, 연구원 또는 피지명자는 피험자의 복부에 6mg 투여량의 수마트립탄을 주사하였다.

피험자는 수마트립탄 농도측정을 위해 최종 혈액을 뽑은 후, 3 내지 10일의 후속 평가를 위해 방문 6때 돌아왔다. 안전성 평가는 부작용(AEs), 신체검사, 임상검사 및 바이탈 사인 및 ECG 측정에 기초하였다.

투여전(시간 0) 및 투여후 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 14시간에 K2EDTA를 함유하는 튜브에 혈액샘플(5mL)을 수집하였다. 1,500 x g에서 10분간 냉장 원심분리기(2-8℃)에 수집 튜브를 넣어, 혈장 프랙션을 분리하였다. 모든 혈장 샘플들은 생분석 시설에 옮겨질때까지 -20℃에서 냉동보관하였다. 혈장 샘플들은 유효 LC-MS/MS 방법을 사용하여, Celerion Bioanalysis Laboratory in Lincoln, NE, USA에서 수마트립탄에 대하여 분석하였다. 최소정량한계(LLOQ)는 0.1ng/ml이었으며, LLOQ 이하의 모든 농도는 기술적인 통계 및 PK 파라미터의 계산을 위해 0으로 처리하였다. 모든 PK 파라미터들은 WinNonlin Professional® Version 5.2 (Mountain View, CA, USA) 및 SAS® (Release Version 9.1.3, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)의 비구획 접근법을 사용하여 계산하였다. 계산된 PK 파라미터들은 도 5에 목록에 포함되어 있다.

샘플 크기는 통계적 검증력보다는 실제적인 고려에 기초되어 있다. 20명의 피험자들의 샘플 크기는 4×4 라틴 스퀘어 디자인을 사용하여 각 시퀀스내에서 적어도 5개의 복제를 제공하였으며, PK 파라미터의 강한 평가를 제공하는 것으로 판단되었다.

혈장농도 및 PK 파라미터값들은 모든 기술적인 통계들을 계산하기 위해 사용된, SAS®로 불러왔다. In-변형된 PK 파라미터들 AUC0-∞, AUCO-t, AUCO-30분, 및 수마트립탄의 Cmax에 있어서 변화 분석(ANOVA)을 치료 비교에 사용하였다. ANOVA 모델은 시퀀스, 치료 및 고정효과 기간을 포함했으며, 피험자는 무작위 효과로서 시퀀스내에 네스트되었다. 시퀀스 효과는 5% 유의 수준에서 오차항으로서 피험자(시퀀스)를 사용하여 테스트하였다. 각 ANOVA는 최소-제곱법(LS) 평균, 치료 LS 수단 사이의 차이, 표준 오차, 및 상기 차이와 관련된 90% 신뢰구간(CI)의 계산을 포함했다. LS 평균, LS 평균사이의 차이, 및 각 차이의 90% CI가 원규모로 지수화되었다. 두 치료들은 치료 차이의 90% CI가 80-125%의 허용 경계내에 완전히 포함되는 경우에만 생물학적 등가성인 것으로 간주되었다.

수마트립탄의 혈장농도-시간 프로필은 4개의 치료들 각각에 대하여 잘 특징화되었다(도 6). 비강내 투여된 수마트립탄 치료들 모두로부터 전반적인 보고는 구강 경로 또는 피하 경로에 의해 전달된 수마트립탄보다 상당히 낮았다. 평균 혈장농도-두 비강내 치료를 위한 투여후 4시간 이하의 시간 프로필은 브레스 파워^TM 장치에 의해 전달후 분명하게 분화된 프로필을 증명하였으며(도 7): 투여후 첫 30분내에, 브레스 파워^TM 장치로부터의 수마트립탄 분말은 액체 수마트립탄 코 스프레이와 대조적으로, 혈장 수마트립탄 농도에 있어서 더 빠른 증가를 생성했으며, 실질적으로 보다 크게 노출되었다.

4개의 치료를 위한 PK 파라미터들의 요약은 도 8에 나타나 있다. 최초 시점 tmax값은 없었으며, 평균 잔면적(AUC%extrap이라고 정의됨)은 모든 치료에 있어서 대략 5% 이하였다. 브레스 파워^TM 장치를 사용한 수마트립탄 분말의 비강내 투여는 20% 낮게 전달된 투여량에도 불구하고, 수마트립탄 코 스프레이에 비해, 27% 높은 피크 노출(Cmax), 및 75% 높은 초기 노출(AUCO-15분)이 얻어졌다. 투여량-조정된 기준으로, 이것은 59% 높은 피크 노출 및 119% 높은 초기 노출을 나타낸다. 14시간동안 AUCO-t 및 AUC0-∞로 측정된 전신 노출의 정도는 브레스 파워^TM 장치 및 코 스프레이 액체 수마트립탄의 경우와 유사했다. 대조적으로, 브레스 파워^TM 장치에 의해 전달된 수마트립탄 분말은 100mg 구강용 정제 및 6mg 피하 주사 모두와 비교하여, 실질적으로 낮은 피크 및 전체 전신 노출을 생성했다. 두 비강내 제품들에 대한 흡수 프로필 곡선이 초기 코 흡수후 늦은 위장 흡수의 조합과 일치하는 바이-모달 피크(bi-modal peak)에 의해 특징화됨에도 불구하고, 상기 제품들은 같은 패턴을 나타내지 않았다(도 7). 초기 피크가 브레스 파워^TM 전달에 의해 높았지만, 후기 피크는 코 스프레이 전달에 의해 높았다.

약 3 내지 4시간에, 분명한 말단제거 반갑기는 2개의 비강내 치료 및 구강용 정제후 비교가능했지만, 약 2시간의 피하 주사동안에는 더 짧았다.

기하학적 수단을 사용하여 혈장 수마트립탄 PK 파라미터를 통계적으로 비교한 것이 도 9에 요약되어 있다. 전신 노출(투여량 조정없음)의 전체 정도가 수마트립탄 분말의 브레스 파워^TM 전달 및 코 스프레이와 비슷했지만, 투여후 첫 30분 이내 피크 노출 및 누적 노출은 수마트립탄 분말에 대한 것보다 각각 약 20% 및 52% 높았으며, 이것은 약 20% 낮은 투여량(16mg 대 20mg)에도 불구하고, 투여후 초기에 더 많은 수마트립탄이 전신순환에 도달한다는 것을 보여주는 것이다. 구강용 정제 및 피하 주사 모두와 비교하여, 브레스 파워^TM 장치에 의해 비강내에 수마트립탄 분말이 전달된 후, 피크 및 전체 노출은 실질적으로 낮았다.

사용된 브레스 파워^TM 장치에서 잔류물의 정량적 측정법은 이 장치가 각 콧구멍에 8±0.9mg(평균±SD) 의 수마트립탄 분말을 전달했음을 증명했다(총 투여량 16mg). 14시간동안 전신노출의 정도가 16mg의 수마트립탄 분말의 브레스 파워^TM 전달 및 20mg의 액체 코 스프레이와 유사했지만(AUC0-∞ 64.9ng*hr/mL vs 61.1ng*hr/mL), 수마트립탄 분말이 20% 낮은 투여량에도 불구하고, 코 스프레이와 비교하여, 27% 높은 피크 노출(Cmax 20.8ng/mL vs 16.4ng/mL)을 생성했으며, 및 첫 30분내에 61% 높은 노출을 생성했다(AUCO-30분 5.8ng*hr/mL vs 3.6ng*hr/mL). 차이의 규모는 퍼-밀리그램 기준에서 더 크다. 표준 코 스프레이후 흡수 프로필은 바이-모달 피크가 더 낮은 초기흡수후 더 높은 후기 흡수와 일치한다는 것을 증명한다. 대조적으로, 브레스 파워^TM 전달 후 프로필은 높은 초기흡수 및 낮은 후기 흡수를 나타냈다.

100mg 구강용 정제(Cmax 70.2ng/mL, AUC0-∞, 308.8ng*hr/mL) 및 6mg 주사(Cmax 111.6ng/mL, AUC0-∞ 128.2ng*hr/mL)와 비교하여, 수마트립탄 분말의 브레스 파워^TM 비강내 전달후 피크 및 전체 노출은 실질적으로 낮았다.

본 연구에서 수마트립탄 분말의 PK 특징들은 혈장농도의 초기 증가속도가 20mg 수마트립탄 코 스프레이 또는 100mg 구강용 정제보다 수마트립탄 분말의 브레스 파워^TM 투여후에 더 빨랐음을 보여준다.

수마트립탄의 다양한 구강용 및 비경구 배합물들의 비교는, 초기 흡수기간동안 혈장농도의 증가속도가 효능의 양호한 표시를 제공하며, 혈장레벨에 있어서 큰 차이가 있음에도 불구하고, 100mg 구강용 정제들의 효과와 유사한, 20mg 종래의 코 스프레이의 임상 효과를 설명할 수 있다는 것을 보여준다. 또한, 편두통 환자들에게서 브레스 파워^TM 수마트립탄 분말 장치에 의해 관찰된 60분 효능을 설명할 수도 있다.

두 종류의 비강내 투여형태에 대한 평균 흡수 프로필 평가는 일부 중요한 차이점들을 보여준다. 생물학적으로 등가성인 현재 사용가능한 수마트립탄 주사 제품들의 범위와 다르게, PK 프로필들은 이러한 비강내 제품들이 생물학적으로 등가성이 아님을 증명한다. 액체 코 스프레이에 의하면, 이중 피크를 갖는 확연한 하이브리드 흡수 패턴이 있으며, 이것은 비례적으로 낮은 비강내 흡수후 가장 높은 정도의 위장 흡수를 제시하며, 전달되는 투여량의 대부분이 삼켜진다는 것과 일치된다. 대조적으로, 초기 피크는 수마트립탄 분말후 더욱 확연해지며, 이것은 전달된 투여량의 대부분이 비강내로 흡수됨을 제시한다. 도 8에 도시된 바와 같이, 브레스 파워^TM 비강내 분말과 표준 액체 코 스프레이 사이의 차이점은 각각, Cmax(20.8 vs 16.4ng/mL), AUCO-30(5.8ng*hr/mL vs 3.6ng^*hr/mL) 및 AUCO-15(2.1ng*hr/mL vs 1.2ng*hr/mL)를 포함한, 전달 투여량에 대하여 투여량 조정을 수행하기 전에도 흡수 프로필을 특징화하는 여러 측정치에서 입증된다. 수마트립탄 분말에 대한 코 스프레이와 관련된 최대 농도에 대한 지연 시간(각각, 중간 t_max 1.5hr vs. 0.75hr)은 또한, 초기 코 흡수의 높은 비율을 생성하는 브레스 파워^TM 전달과 일치한다. 그러나, 중간 t_max 값은 바이-모달 흡수 프로필의 문맥에서 주의하여 해석되어야 한다.

코 스프레이가 단일 콧구멍에 투여되는 반면, 수마트립탄 분말은 두 콧구멍에 투여되는 것은 주목할 가치가 있다. 약동학적 프로필에서 두 콧구멍들 사이에 나눠진 투여량으로 액체 수마트립탄 코 스프레이를 투여하는 것의 영향은 이미 조사되어 왔으며, 단일 콧구멍에 투여하는 것에 대하여 흡수 속도 또는 정도에 영향을 미치지 않는다는 것이 밝혀졌다. 그러므로, 투여과정의 상기 차이가 현 연구의 결과들을 설명하는 것 같진 않다.

브레스 파워^TM 장치를 사용하여 전달되는 약물 캡슐에 로딩된 수마트립탄 분말의 투여량은 약 20mg이었다. 그러나, 측정된 평균 전달투여량은 코 스프레이에 의해 전달된 수마트립탄 20mg보다 20% 낮은 16mg이었다. 이것은 두 다른 비강내 전달 접근법들 사이에서 관찰된 흡수 속도 및 정도 모두에 있어서의 차이들을 추가로 강조한다.

수마트립탄 액체 코 스프레이는 널리 사용되고 있지 않다. 이것은 코 스프레이 전달의 고유의 부적합성에 의해 제한된, 코 스프레이와 관련된 거의 없는 상당한 지각된 이익들로 인한 동기부여 결여를 부분적으로 반영할 수 있다. 많은 피험자들에서, 위장관으로부터 대부분의 약물이 흡수된다면, 비강내 전달과 구강 전달 사이의 차이는 많은 환자들에게서 관찰될 수 없다. 수마트립탄 분말의 브레스 파워^TM 전달은 비판막을 넘는 영역까지 분말을 분포시킴으로써 전형적인 스프레이의 전달 부적합성의 대부분을 피하게 되어, 비례적으로 비강내 흡수가 많고, 위장관 흡수가 적은 흡수 프로필이 생성된다. 치료후 최초 시간 지점에서 흡수 속도와 정도의 큰 차이는 비강으로부터 보다 광범위한 흡수가 되기 때문이다. 그러나, 본 연구는 건강한 지원자들을 평가하였으며, 비례적으로 많은 코 흡수로의 변화는 편두통환자의 임상 배경에 있어서 특히 중요할 수 있으며, 구강 투여와 브레스 파워^TM 투여 사이의 차이는 건강한 지원자들에서보다 더욱 확연해질 수 있다. 여러 연구들은 편두통 환자들에게서 지연된 위장 비움을 나타냈으며, 이것은 상기 환자들의 구강용 PK 곡선의 "오른쪽 이동" 및 구강 투여후 약제 흡수의 신뢰성 및 속도에 대한 위험을 제시한다. 수마트립탄 혈액 레벨의 급속한 증가속도는 치료효능의 개시속도가 더 빠르거나 규모가 더 높다고 가설을 세울 수 있기 때문에, 브레스 파워^TM 전달은 구강 또는 코 스프레이보다는 보다 신속한 초기 증가속도와 관련되었음을 주목하는 것이 중요하다. 정압 날숨에 의해 증가된 실제 비강내 부착을 달성하는 것과 관련된 또다른 이론적인 잇점들은 삼차신경의 첫번째 가지 및 부교감신경 접형구개신경절에 약물 및 이산화탄소를 전달하는 것을 포함한다.

내성 또는 안전성 문제들은 주사된 트립탄 및 구강용 트립탄들을 사용하는 것과 때때로 관련되어 있다. 본 연구는 정제 또는 주사와 비교하여, 브레스 파워^TM 수마트립탄 분말 장치에 따른 매우 낮은 피크 및 전체 전신 노출이 있음을 발견하였다. 감소된 노출은 더 양호한 안전성 및 내성 프로필로 해석될 수 있다. 본 연구는 수마트립탄 분말을 브레스 파워^TM 전달하는 것이 건강한 피험자들에게 안전하고 잘 관용되며, 전신 부작용 경우가 없었으며, 미각장애를 보고한 피험자가 한명만 있었음을 발견하였다. 대조적으로, 피하 주사후 4명의 피험자가 홍조를 경험했으며, 정제 및 주사후 3명의 피험자들이 각각 메스꺼움을 전했다.

수마트립탄 분말의 브레스 파워^TM 비강내 전달이 정제 또는 주사보다 실질적으로 낮은 레벨의 노출 및 코 스프레이와 비교할때, 보다 신속하고 효과적인 흡수 프로필을 생성했음을 결론지었다.

실시예 #3

도 10 내지 12는 브레스 파워^TM(OptiNose) 전달 장치 및 Imitrex® 코 스프레이(GSK)를 사용하여 얻은, 건강한 피험자들에 대한 수마트립탄 PK 파라미터들과 대조되는 니트로글리세린(GTN) 유도성 편두통에 대한 수마트립탄 PK 파라미터들을 도시하고 있다.

자율적인 변화들이 편두통쪽으로 일방적인 전달의 양호한 흡수 및 효과를 제공할 수 있었다고 믿어진다. 삼차신경의 일방적인 활성화는 코점막을 변형시켜, 증가된 코 흡수 및 지연된 위장흡수를 제공할 수 있었다. 삼차신경의 자율적인 활성화는 이산화탄소의 투여를 더욱 효율적이도록 할 수 있으며, 점막이 압력에 대하여 보다 민감해질 수 있도록 하였다. 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 편두통환자에 있어서 GNT 어택동안 편두통쪽에 전달된 7.5mg으로부터 27%의 생체이용율을 얻었다. 편두통쪽에 대한 투여를 위한 Cmax는 11인 반면, Imitrex 코 스프레이에 대하여는 9.7일 뿐이다. 각 콧구멍에 7.5mg을 투여하면, 더 높은 생체이용율이 제공되지 않는 것으로 나타났다.

수마트립탄 분말의 브레스 파워^TM 비강내 전달은 보다 효율적인 형태의 약물전달이어서, 코 스프레이보다 낮은 투여량에 의한 높은 피크 및 초기 노출, 및 코 스프레이 또는 구강 투여보다 신속한 흡수가 생성되었다. 구강용 정제 또는 피하 주사보다 상당히 낮은 피크 및 전체 전신 노출도 또한 생성되었다.

실시예 #4

본 연구는 20mg의 수마트립탄을 양방향으로 전달하는 브레스 파워^TM 장치 및 100mg 수마트립탄 정제에 의한 이중-블라인드 연구이다. 본 연구는 등록된 각 환자가 각 치료들에 의해 두통을 치료할 경우인 크로스-오버 디자인이다. 구체적으로, 환자들은 치료에 의해 5 이하의 두통을 치료할 것이며, 그후 다른 치료에 의해 5 이하의 두통들을 치료하는 것으로 크로스오버될 것이다. 각 두통에 의해, 환자는 장치를 사용하고, 정제를 섭취하며, 그중 하나만 활성될 것이다. 400 이상의 두통들에 대한 데이터로부터, 여전히 자각된 바와 같이, 중간 또는 심각한 두통에 대하여 30분 시간지점에서 얻은 결과들(약제 섭취후 30분후 두통 완화)은 54%이다.

문헌은 수마트립탄 정제 100mg으로부터 30분후 반응은 약 9-14%이어야 한다고 제시하고 있다. 이것은 플라시보 위약에 의해 우리가 관찰한 반응속도는 구강용 정제 단독에 의해 이미 관찰된 것보다 훨씬 높았음을 보여준다.

실시예 #5

디히드로에르고타민 메실레이트(DHE), 수마트립탄, 졸미트립탄, 부토르파놀, 시바미드 및 리도카인의 비강내 배합물이 모두 편두통 및/또는 군발성 두통을 치료하기 위해 사용/연구되었다. 시바미드 및 리도카인은 코 점적기를 통해 투여되어 신경전달을 방해하며, 일부 임상효능이 증명되었음에도 불구하고, 두통 치료를 위한 미국 식약청의 인가를 받지 못했다. 게다가, SPG의 신경자극은 군발성 두통을 포기시켜 전도유망한 것으로 나타나며, 비강으로부터 접속될 수 있는 신경에 국소치료할 가능성을 강하게 지지한다.

DHE, 수마트립탄, 졸미트립탄 및 부토파놀은 편두통을 치료하기 위한 규제승인을 받았으며, 환자에 의해 종래의 코 스프레이의 형태로 투여될 수 있다. DHE는 정맥내 투여될때 매우 효과적인 약제인 것으로 알려져 있다. 불행하게도, 구강으로 제공될 경우에는 1% 미만의 생체이용율을 가진다. 그러나, 비강내 투여될때, 외래환자 환경에서 본 약제를 사용하기 위해 ~40%의 생체이용율을 가진다. 비강내 배합물에 더해, 수마트립탄은 피하 주사, 구강용 정제, 좌약 및 신속용해 정제로 사용가능하다(미국외). 비강내 배합물에 더해, 졸미트립탄은 구강용 정제 및 신속용융 배합물로 사용가능하다. 두 약물들에 있어서, 비강내 배합물은 개시가 느린 이슈를 극복하기 위해 구강용 배합물에 대안으로서 도입되며, 느려진 이동성으로부터 두통중에 GI 흡수를 감소시켰을 뿐만 아니라 메스꺼움으로 인해 구강용 약제를 섭취하는데 있어서의 혐오감을 감소시켰다.

비강내 수마트립탄 및 비강내 졸미트립탄 모두 편두통 증상을 완화시키는데 있어서 플라시보에 대하여 우월성을 증명하였으며, 비강내 졸미트립탄은 같은 투여량의 졸미트립탄 구강용 정제보다 초기 완화를 제공하는 것으로 입증되었다. 각각은 각 구강으로 투여되는 정제보다 신속한 흡수를 제공한다. 그러나, 구강에 비해 전체 생체이용율에 있어서 뚜렷한 증가가 없었다.

상기 트립탄 종래의 코 스프레이는 코 점막을 통해 우선적으로 흡수되는 아주 작은 초기 피크후, 코를 바이패싱한 후 삼킨 상당량의 약의 GI 흡수를 나타내는 이후의 보다 뚜렷한 피크를 갖는 바이모달 흡수 패턴을 나타낸다. 졸미트립탄에 대하여, 코 프랙션은 연구에서 정량화되었으며, 총 흡수의 약 30%에 대하여 간주되는 것으로 밝혀졌다. 수마트립탄 코 스프레이에 의해 유사한 연구가 진행되었지만, 수마트립탄 액체 코 스프레이 약동학이 연구되었다. 비강으로 전달된 졸비트립탄의 인가된 투여량이 정제에 대한 최고 투여량(5mg)과 동일한 반면, 인가된 종래의 수마트립탄 코 스프레이 투여량의 범위(5, 10 및 20mg)가 구강 투여량(25, 50 및 100mg)보다 5배 낮다는 것을 주목하는 것이 중요하다. 결과적으로, 구강 배합물과 대조되는 수마트립탄 코 스프레이 투여량의 범위에 대하여 전신 노출이 크게 낮은 반면, 코 졸미트립탄에 의한 것과 유사하거나 약간 더 높다. 구강용 배합물과 비교하여, 전신 및 GI-관련 부작용의 위험이 전신 노출을 낮춤으로써 감소될 수 있기 때문에, 낮은 투여량으로 전달하는 기회는 수마트립탄을 코로 전달하는 것의 잠재적인 잇점을 강조한다(졸미트립탄과 비교하여).

비강내 약물 투여의 이론적인 잇점에도 불구하고, 편두통을 치료하기 위해 폭넓게 채택되는데 장애가 있었다. 환자들을 위해, 전형적인 코 스프레이에 의해 달성된 목표 점막에 부적합하게 부착되는 결과는 구강 치료동안 지각된 임상 잇점이 결여되는데 기여하는 중요한 요소이다. 전향적인 연구들은 코 스프레이를 선호하는 환자들에게 중요한 추진요인이 약효 개시 속도라는 점을 입증했다. 게다가, 분명한 이유로, 보다 신속한 흡수의 잠재성을 부여하는 대체 배합물은 구강 배합물의 투여량을 간단히 증가시키는 점에서 바람직할 수 있다. 구강 배합물과 비교되는 개선된 내성 또는 안전성이 환자에게 부가되며, 개선된 개시 속도와 같은 핵심 효능잇점도 동반되는 것이 바람직하다.

코 스프레이에 의해 사용된 전형적인 스프레이 펌프는 콧구멍 입구에서 약 2cm에 위치되어 있는 비판막이라고 불리우는, 좁은 삼각형 구조물 너머 목표 부위에 대한 약물 부착이 제한된다. 복잡하고 난해한 비강로와 협력하는, 좁은 비판막의 목적은 흡기를 여과하고 영향을 미쳐서 후각을 개선하고, 흡입하는동안 가스 교환 및 유체 보존을 최적화하는 것이다. 코의 이러한 중요한 기능적인 특징들은 매우 종종 무시되는 유효한 코 약물 전달에 중요한 한계점을 부여한다.

예를 들면, 스프레이 병으로부터 발사되는 높은 입자 속도 및 확대되는 볼록 스프레이 기둥은 비전정의 벽 위에 크게 영향을 미칠 것이다. 코 전달의 추진력을 증가시키면, 근본적인 해부학적 제약을 변경시키지 않으며, 제1 표면 상에 상기 기둥이 영향을 미침에 따라 도달하는 반면, "코를 훌쩍이는 것"은 이후에 설명되는 바와 같은 문제점을 악화시킨다. 비강의 두부 세그먼트인 비전정은 비섬모 편평상피와 원래 일렬로 있으며, 비판막 너머 섬모 호흡상피보다 약제 흡수에 대하여 덜 효율적이다. 이러한 코의 전방 영역의 기하학과 코 기둥 사이의 불일치 때문에, 적은 부분의 스프레이만 비판막을 침투하며, 대부분의 스프레이 용량은 비전정내에 남아있다.

비전정내 다량의 액체가 떨어지거나 닦아낼 수 있다. 전달하는 동안 훌쩍이면 비판막을 좁히며, 떨어지는 것을 막기 위해 전달후 반사적으로 훌쩍이는 것은 이미 특히 우세하게 좁은 비판막을 더욱 좁힐 뿐만 아니라, 이미 틈처럼 깊은 비강을 더욱 수축할 것이다. 이것은 넓은 비표면적 및 높은 부착의 잠재적 잇점들 모두를 목표로 삼는 것을 악화시키는 경향이 있으며, 삼켜지는 코의 바닥을 따라 비판막을 어떤 약제가 침투하던지 직통하는 경향이 있다. 혀 아랫부분에 위치된 쓴맛을 감지하는 미뢰가 상기 코 스프레이에 의해 종종 보고된 강한 쓴 맛에 기여하는 농축액에 빠르게 노출된다. 이것은 오로지, 초기 코 흡수의 대부분을 설명하는 고도의 혈관성 호흡점막에 도달하는 스프레이의 적은 비율뿐이다. 종래의 코 스프레이에 의해 전달되는 약제의 상기 상당부분이 삼켜지면, 코로 흡수되기 보다는, GI관은 코보다는 흡수되는 약물의 양에 더욱 기여한다. 이 현상은 수마트립탄에 의해 관찰되며, 여기에서 바이모달 흡수 프로필은 종래의 코 스프레이 투여후 생성되며: 비강 흡수와 유사하게 관련된 낮은 초기 피크는 20분후 생성되며, 약 90분의 GI 흡수와 일치되는 높은 흡수 피크가 뒤따른다.

종래의 코 스프레이 전달후 구강 흡수의 우세는 코 전달의 목표로 삼은 잇점들을 감소시킨다. 따라서, 구강용 정제로부터 큰 분화가 없으면 일부 환자에게서 약효를 아주 조금 빠르게 개시할 뿐이며, 코 스프레이에 의해 관찰된 시장내 제한된 이해에 기여한다.

특히, 편두통 및 다른 두통의 병리생리학에 관여하는 삼차 신경의 감각 및 부교감신경 가지들 모두 SPG가 존재하는, 비판막 너머 점막 표면을 자극시킨다. 이러한 구조들이 두통 병리생리학에 관여하는 정도까지, 비강의 후부 및 우위 부분은 현재 또는 미래의 약물들에 의해 치료적으로 개입하기 위한 흥미로운 목표가 되지만; 이들은 표준 코 스프레이에 효과적으로 도달될 수 없다.

점비액 및 스프레이 펌프와 관련된 부착 패턴에 대한 종합적인 검토는 전형적인 전달장치가 비판막 너머 호흡점막에 전달하기 위한 차선이라고 결론지었다. 전형적인 스프레이 펌프의 약물 전달을 개선하기 위해 시도하는 여러 접근법들이 수년간 제시되고 테스트되어 왔지만, 보통 비현실적이고, 차선책이거나, 복제된 사람 비강내 부착연구에서 입증된다. 사용방법을 개선함으로써 종래의 코 스프레이를 최적화하기 위한 노력은 유사하게 보람이 없었으며: 연구는 전통적인 코 스프레이를 사용하여 7개의 다른 머리 및 신체 부위를 테스트하였으며, "최상의 방법이 없다"는 결론에 도달했다.

본 명세서에 설명된 브레스 파워 양방향 전달 메카니즘은 전기기계 비용 또는 복잡함없이 간단한 장치로 구현될 수 있으며, 전형적인 코 전달의 많은 결점들을 극복한다. 액체와 분말 약물 모두 상기 장치들을 사용하여 전달될 수 있다. 이러한 코 전달 컨셉은 유동성 마우스피스 및 특정 형태의 밀봉 노즈피스를 갖춘 장치들로 구성된다. 폐 흡입의 위험을 피하면서, 비판막 너머 코안의 목표 부위에 약물 전달의 정도 및 재생능력을 개선하기 위해, 코 해부학 및 생리학의 독특한 측면을 이용하기 위해 디자인되어 있다.

한 조작예에서, 사용자는 특정 형태의 노즈피스를 한 콧구멍에 밀어넣어, 코 조직과 밀봉시키고, 열린 입술 사이에 마우스피스를 삽입하여, 숨을 깊게 들이쉬고, 마우스피스 주위로 입술을 닫아, 마우스피스로 강력하게 숨을 내쉰다. 입으로 장치에 숨을 내쉬면, 인두 중앙부에 양압이 형성되어, 연구개를 자연스럽게 높이고, 밀봉하고, 비강과 구강을 완전히 분리시킨다. 밀봉 노즈피스때문에, 기류 및 동적 양압이 장치에 의해 비강으로 전달되고, 거기에서 비판막과 좁은 슬릿형 통로로 확장한다. 장치 및 코 통로의 저항성으로 인한 구강내 구동압력과 비교하여 약간 감소된, 비강내 압력은 연구개를 통과하는 압력을 밸런싱하여, 연구개가 높아지는 것을 보통 피한다. 이것은 보통 비중격 후부의 비강내에 깊이 위치되어 있는 두 콧구멍들 사이의 소통통로의 개통율을 유지하여, 과한 압력의 비강을 완화시키면서 내쉰 숨이 반대쪽 콧구멍으로부터 빠져나가도록 한다.

재사용가능한 장치 몸체 및 일회용 노즈피스를 갖춘 전용 다용도 브레스 파워 분말 장치가 편두통 환자에게 사용하기 위해 개발되었다. 수마트립탄 분말의 11-mg 투여량을 표준 호흡캡슐에 채우고, 일회용 노즈피스의 캡슐 챔버로 환자에게 제공하였다. 챔버의 바닥부 및 상부의 큰 구멍에 작은 입구가 있을 수 있다. 장치를 사용하기 전에, 장치의 상부에 새로운 노즈피스를 끼울 수 있으며, 장치 본체 상의 버튼을 눌러서 캡슐을 피어싱할 수 있다. 장치로 내쉴때, 피어싱된 캡슐이 내쉰 숨과 함께 진동 및/또는 회전하여 분말을 기류로 방출할 수 있다. 한 콧구멍으로 생리적으로 데워진 공기의 확장 흐름에 의해 약물 입자들이 비판막 너머 뒤쪽으로 운반되어, 공기가 코스를 바꿔 다른 콧구멍을 통해 전방부로 도망가기 전에, 깊은 비강을 통해 광범위하게 부착될 수 있다(양방향 전달).

입과 코 사이의 각 콧구멍 크기 및 거리 및 각의 차이들을 수용하기 위해 장치의 적당한 디자인을 개발하기 위해, 개체들 사이의 인체측정학적 차이를 평가하는 여러 연구들이 진행되었다. 현 디자인은 사용성 시험 뿐만 아니라 임상 실험에서, 사용 편리성 및 용이성의 측면에서 매우 적합한 것으로 밝혀졌다.

액체 및 분말 배합물의 생체내 코 부착을 연구하기 위해 지난 십년간 사용된 신티그래프 기술들은 비교적 조잡하며, 영역별 코 부착 및 청소 패턴의 신뢰할만한 절대적 또는 상대적 정량화를 할 수 없었다. 사람 피험자에 있어서 방사성표시된 입자들의 영역별 코 부착의 신뢰할만한 정량화를 허용하는 개선된 시스템이 도입되어, 액체 및 분말 약물 모두에 대하여 브레스 파워 장치에 대하여 종래의 코 스프레이 장치를 비교하는 임상 부착 시험에서 사용하였다.

가장 최근의 연구에서, Tc99m-표시된 락토스 분말이 브레스 파워 분말 장치에 의해 전달되었다. 수마트립탄 분말과 유사한 캡슐 필 및 입자 크기 프로필을 사용하였다. 부착에 있어서 차이를 측정하기 위해, 코를 3개의 수평부분으로 세분화하고, 하위갑개골의 두부에 수직 경계선을 위치시키고, 각 부분내 방사선 계수들을 투여후 정량화하였다.

브레스 파워 분말 장치는 코 점막이 섬모 호흡상피에 의해 일렬로 있는 영역(특히, 상부 및 중간 후부 영역, 또한 상악 전방 및 중간 전방 영역) 상에서 폭넓은 부착을 입증했으며, 비-섬모 비전정내 부착이 적었으며, 비판막 너머 상악 후부 영역에서는 종래의 코 전달과 비교하여 훨씬 많은 초기 부착이 있었다(~54% 대 16%)(도 11a). 이와 대조적으로, 액체 스프레이는 코의 아랫부분내 제한된 영역내에서 대부분의 투여량(~60% 대 ~17%)을 부착하였다(도 11a, b).

영역별 부착 및 청소 분석은 브레스 파워 분말 장치가 비판막 너머 매우 혈관성인 호흡상피에 폭넓게 노출시켜서, 특히 비강의 중간 및 상부 영역으로의 전달을 개선시킨다는 것을 분명하게 입증한다. 이것은 표준 코 스프레이 전달에 의해 달성된 것보다 신속하고 보다 광범위한 약물 흡수로 해석될 것으로 적절하게 기대되어야 한다. 이러한 차이는 객관적으로 측정할 수 있어야 하며, 개선된 PK 및 최종적으로 개선된 효능에서 반영되어야 한다. 상기 연구들은 본 방식으로 수마트립탄을 전달한 결과들을 평가하였다.

두 연구들은 브레스 파워 장치에 의해 전달된 수마트립탄의 PK를 평가하였다. 한 연구는 편두통을 유도하는 것으로 알려진 니트로글리세린에 의해 도전하기 전에(GTN-도전), 피하(SC) 주사 수마트립탄 또는 브레스 파워 장치에 의해 전달된 수마트립탄 분말에 의해 미리 치료된 12명의 편두통 환자들에서의 크로스오버 연구였다.40 더 큰 두번째 연구는 브레스 파워 장치에 의해 전달된 수마트립탄 분말(콧구멍들 사이에서 15mg 전달된 투여량이 나눠짐)을 20mg 수마트립탄 코 스프레이(1 콧구멍), 100mg 수마트립탄 정제, 및 6mg 수마트립탄 SC 주사와 비교한, 건강한 지원자들의 4-웨이 크로스오버 연구였다. 두 연구에서, 초기 코 흡수후 브레스 파워 전달에 의한 GI 흡수를 나타내는 바이모달 흡수패턴이 존재했다(도 12). 두 연구에서 관찰된 초기 피크는 표준 코 스프레이에서 관찰된 피크보다 더욱 확연했으며(두번째 연구에서 측정됨), 이것은 브레스 파워 장치에 의한 보다 효과적이고 빠른 전신 흡수의 다른 PK 파라미터에 따라 나타난다(도 12). 정제 전달보다는 흡수가 초기에 일어났지만, 구강용 정제 또는 피하 주사보다는 상당히 낮은 피크 및 전체 전신노출이 일어났다.

수마트립탄 분말을 위한 코 피크는 2개의 PK 연구들에서 매우 유사하며, 하나는 편두통환자들이고, 하나는 건강한 지원자들이었으며, 두 군집에서 초기에 발생하였다. 그러나, GI 흡수를 우세하게 나타내는 것으로 추정되는 후기 피크는 GTN-도전중에 편두통환자들에서 수행한 연구에서 실질적으로 더 작았다(도 12). 이것은 어택중에 더욱 강조되는 편두통환자들에게서 관찰되는 자율신경계 이상때문에, 지연되고 감소된 GI 흡수를 반영하는 것이다.

코 스프레이가 단일 콧구멍에 투여되는 동안 수마트립탄 분말이 두 콧구멍들 사이에서 나눠졌음을 주목해야 한다. 두 콧구멍들 사이의 액체 스프레이 투여량을 나누는 PK 프로필에 미치는 영향은 이미 조사되었으며, 단일 콧구멍에 투여하는 것 이상으로 흡수 속도 또는 정도를 개선하지 않는 것을 발견하였다. 따라서, 상기 투여과정의 차이는 건강한 피험자들에 있어서의 PK 연구 결과를 설명해 주는 것 같지 않다.

약동학적 데이터를 검토할때, 브레스 파워 전달장치에 의한 총 전달된 수마트립탄 투여량은 수마트립탄 20mg 액체 스프레이보다 20-25% 낮음을 상기하는 것이 중요하다. 브레스 파워 전달에 의해 코 흡수로의 이동이 많아지면, 수마트립탄 스프레이와 비교하여 코를 우회하는 수마트립탄의 부분을 감소시키며, 두 콧구멍들 사이에서 투여량이 나눠진다(도 12). 전달된 투여량이 낮을 수록, 코 분포가 폭넓어지며, 브레스 파워 전달후 크게 변형된 청소 패턴(주의, 연구개는 보통 전달시에 실질적으로 닫힘)이 쓴 맛의 감각의 세기를 완화시키는 것 같은, 혀 기저의 미뢰에 도달하는 약물의 양 및 농도를 더욱 감소시킨다. 이러한 결과들은 브레스 파워 장치에 의해 생성된 개선된 코 부착은 약동학적 잇점과 정말 관련있음을 보여준다.

증가된 초기 흡수가 개선된 효능 및 특히 통증완화의 보다 신속한 개시의 측면에서 잇점들을 부여할 수 있으며, 낮은 투여량이 내성 또는 안전성을 개선할 수 있다고 타당하게 가설을 세울 수 있다. 훨씬 낮은 혈액수준에도 불구하고, SC 및 브레스 파워 분말 전달후 유사한 전자뇌파검사와 조합한 GTN-도전에 의한 연구에서 편두통 어택을 막을 수 있는 능력은 또한, 잠재적인 임상적으로 관련있는 잇점들을 제시한다. 이러한 결과들은 브레스 파워 수마트립탄 전달장치에 의해 무작위 플라시보-조절 시도를 진행할 근거를 제공하였다.

급성 편두통의 첫번째 플라시보-조절된 평행 그룹(총 117명의 환자들)의, 3-아암 시도에서, 브레스 파워 장치에 의해 두 투여량의 수마트립탄 분말이 전달되고, 모조 장치를 사용한 "플라시보" 대조군 그룹과 비교하였다. 훨씬 더 낮은 전신 노출에도 불구하고, SC 주사에 대한 병력 데이타와 유사한 초기 통증완화 비율과 함께 두 활성 투여량에 대하여 신속한 통증완화 개시가 관찰되었다. 두 투여량에 대하여 120분에 통증완화에 대한 큰 잇점들이 관찰되었으며, 추가 발생을 위해 더 높은 투여량이 선택되었다. 투여량이 높으면 2시간에 플라시보(P<.01)에 의해 80% 대 44%의 반응, 및 60분(74% 대 38%, P<.01) 및 30분(54% 대 31%; NS)에 높은 초기 반응속도를 생성하였다.

212명의 환자들에게서 단계 III, 플라시보-조절된, 평행그룹, 2-아암 연구가 브레스 파워 장치에 의해 전달되는, 수마트립탄 분말에 의해 최근에 진행되었다. 이하에 논의되고 나타난 바와 같이, 투여후 2시간에, 상당비율의 환자들이 트립탄 치료를 위한 높은 값인, 플라시보(68% 대 45%, P<.01)와 비교되는 통증완화를 경험하였다. 그러나, 다시, 가장 두드러진 결과는 통증완화의 신속한 개시이며, 30분에 뚜렷하게 높은 반응을 가졌다(42% 대 27%, P<.05). 이것은 특히, 매우 낮은 투여량의 트립탄 약제를 고려하여 주목할만 하다. 보고된 부작용들은 주로 경미하며, 일시적이고, 일반적으로 투여부위에 한정되었다. 비강내 수마트립탄 분말의 브레스 파워 전달이 효과적이고, 안전하고, 잘 관용되었으며, 급성 편두통 성인들에게서 통증완화가 신속하게 개시될 수 있다고 결론지었다.

실시예 5(a)

본 연구의 목적은 보통에서 심각한 편두통 환자들을 치료하는데 있어서, 브레스 파워 수마트립탄 분말의 효능 및 안전성을 플라시보와 대조하는 것이다. 구강용 트립탄을 복용한 환자들은 불만족의 이유로, 느린 약효개시, 부적당한 통증완화, 및 부작용들을 들었으며; 메스꺼움 또는 구토도 사용하는데 있어서 장애물이 될 수 있다. "트립탄 효과"라고 알려져 있는 부작용들은 높은 혈장레벨을 생성하는 투여량 및 배합물과 가장 종종 관련되어 있다. 작은 시도에서, 브레스 파워 장치에 의해 전달된 낮은 투여량의 수마트립탄 분말은 수반되는 부작용없이 주사에 의해 이미 보고된 접근법으로 두통완화속도를 생성하였다. 이 결과들은 더 큰 시도의 진행을 지지하였다.

단일-투여량, 다중심, 무작위, 이중-블라인드, 플라시보-조절된, 평행-그룹 연구. 환자들은 투여전에 >1 yr동안 편두통 병력을 가졌으며, 한달에 >1 두통, <15 두통일이 보고되었다. 20mg의 수마트립탄 분말(15mg 방출 투여량) 또는 플라시보를 함유하는 브레스 파워 장치로 환자들을 무작위화하였다. 환자들은 어택을 치료하여, 중간 또는 심각한 세기에 도달하여, 정해진 시간에 증상을 보고하였다.

결과는 일반적으로 도 13에 도시되어 있다. 구체적으로, 223명의 환자들이 치료를 받았다(112명은 수마트립탄 분말 및 111명은 플라시보). 평균 연령은 42세였으며; 85%는 여성이었다. 일차 결과에 있어서, 수마트립탄 분말 그룹에서 환자의 68%가 120분에 통증완화를 보고하였으며, 플라시보 그룹에서 45%가 보고하였다(p<.01). 통증완화 곡선은 초기에 나뉘어졌으며, 30분에 통계적인 의미에 도달했다(42% 대 27%; p<.05). 120분에, 수마트립탄 분말을 수용한 환자들의 37%가 플라시보에 대하여 17%와 대조적으로 완전한 완화를 보고한 반면(p<.01), 70% 대 45%가 유의한 완화를 보고하였다(p<.001). 120분에 통증완화된 환자들 중에서, 65% 수마트립탄 분말 및 53% 플라시보(ns)는 24시간에 통증완화가 지속되었다. 두 그룹들에서 메스꺼움, 고성공포증, 및 광선기피증이 크게 감소된 것이 보고되었으며; 그룹간 차이는 통계적으로 중요하지 않았다. 한명 이상의 환자에게서 전신성 부작용은 보고되지 않았다. 한명의 환자만 손과 머리에서 가볍고 일시적인 저림이 보고되었다. 보고된 가장 일반적인(>5%) AE는 제품 맛(22%), 코 불쾌(13%), 및 비염(6%)였으며; 모두 일시적이고 일반적으로 경미했다.

본 연구는 낮은 투여량의 수마트립탄 분말을 전달하는 브레스 파워 장치가 플라시보, 및 구강치료에 의한 병력 속도, 및 높은 두통완화 속도와 대조되는 높은 비율의 환자들에게서 초기 두통완화를 생성한다는 이전의 결과를 반복한다. 치료는 잘 관용되었으며, 전신 부작용은 거의 없었다.

이러한 결과들과 공개된 데이터를 비교하면, 통증완화 개시속도가 구강 치료 및 SC 주사에 의해 달성된 접근법보다 훨씬 더 빠르지만, 전신 노출 및 부작용이 수반될 위험이 실질적으로 낮다는 사실을 제시한다.

브레스 파워 전달에 의한 각 임상 실험에서, 흥미롭게 높은 플라시보 반응속도가 관찰되었다. 이 실험에서, 대조군 환자들은 "치료를 받지 않았지만", 활성 환자들과 동일한 브레스 파워 전달 장치들을 사용하였다. 이러한 "플라시보" 환자들 중에서 높은 반응이 가능성, 장기 추세, 또는 다른 요소들로 인한 것이지만, 브레스 파워 장치의 사용과 직접적으로 관련된 잠재적인 이유가 존재한다는 것을 주목한다.

정상적인 호흡동안, 코의 상부 좁은 부분에서 공기의 교환이 아주 적다. 코의 상부 좁은 부분을 침투하는, 약 2초 내지 약 3초동안 지속하는, 약 30L/분 이상의 유속으로 약 5-6% 이산화탄소를 갖는 다량의 날숨을 부는 브레스 파워 전달 장치의 특정 공기역학은 상기 이산화탄소 전달이 짧은 지속시간동안 낮은 유속(10mL/s) 및 낮은 용량으로 수행되더라도, 이산화탄소 100% 전달에 의해 보고된 효과와 부분적으로 유사한 치료효과를 제공할 수 있었다. 본 브레스 파워 장치에서, 허밍 및 맥동 분무기에 대한 반응에서 부분적으로 관찰되는 바와 같이, 진동하는 캡슐 및 기류는 코의 상부 좁은 부분에서 공기 교환을 크게 개선시킬 수 있다고 가정하였다. 게다가, 잠재적인 긍정적인 효과가 공기정압에 의해 중재되고, 동요하는 캡슐에 의해 신속한 진동이 생성되고, 및 NO를 제거한 것이 편두통 완화에 중요한 역할을 할 수 있다고 가정하는 이유들이 존재한다. 이들 중 하나 이상, 또는 다른, 장치-관련 메카니즘들이 편두통 환자에 있어서 브레스 파워 분말 전달에 의한 실험의 플라시보 그룹에서 높은 반응속도에 기여할 수 있다.

브레스 파워 전달과 관련된 깊은 비강 부착은 약제들이 삼차신경 신경지배된 조직 및 SPG에 보다 폭넓게 전달되도록 하는 잠재력을 가능하게 하며, 이는 광범위한 두통장애를 치료하는데 이로운 것을 입증할 수 있다. 장치 자체의 공기역학적 특성들은 작용 및/또는 상승효과의 대체 메카니즘을 부여할 수 있다.

편두통의 선취 또는 예방 가능성에 더해, 군발성 두통 및 삼차 신경통은 예를 들면 트립탄, DHE, 리도카인, 비스테로이드성 소염 약물(NSAIDs), 국소작용 코르티코스테로이드, 및 잠재적 CGRP-길항제를 포함하는, 수많은 새로운 또는 현재의 약물들을 단독으로 또는 조합하여 전달할 수 있기 위한 표적 지시를 나타낸다. 크게 충족되지 않은 요구가 있으며, 최적의 효능을 위해 SPG에 가장 가까운 영역을 특히 표적으로 삼기 위해 의도되는 치료를 위한 전달을 최적화하도록 현 장치를 변형할 수 있다. 다른 잠재적 지시는 만성 편두통을 포함하며, 본 방법에서 트립탄 또는 다른 약물을 매일 극히 적은 투여량으로 전달하면, 급성 어택의 수를 감소시키기 위한 충분한 수용체 차단을 제공할 수 있다. 심지어, 국소 스테로이드는 군발성 두통 또는 부비동 두통에 있어서 보조 치료법으로서 또는 단독으로 가치있는 것으로 입증될 수 있다.

코 약물 전달은 오랫동안, 두통 및 다른 질병들을 치료하는데 유용한 것으로 알려진 투여경로였다. 그러나, 전형적인 비강전달 방법은 약제를 광범위하게, 및 신속하고 효과적인 약물 흡수 및 다른 잇점들이 효과적으로 축적될 수 있는, 비강의 후부/윗부분 영역에 전달하는데 비교적 비효과적이다. 따라서, 비강 약물 전달의 약속은 완전히 실현되지 않았다. 브레스 파워 장치에 의한 생체내, 사람 감마-부착 연구들은 이 새로운 장치 메카니즘이 크게 개선된 코 약물 부착 패턴을 생성할 수 있음을 입증하였다. 이 개선된 부착결과를 평가하기 위한 약동학적 연구들은 낮은 투여량의 수마트립탄 분말을 전달한 후 수행하였으며, 상기 개선된 전달이 표준 코 스프레이와 비교했을때 감소된 GI 흡수비율과 함께 코 점막을 통한 개선된 흡수속도 및 효능과 관련되어 있음을 보여준다. 반복된 임상 실험에서, 낮은 투여량의 수마트립탄의 브레스 파워 전달이 실질적인 반응속도를 생성하는 것으로 보여졌으며, 초기 통증완화는 다른 전달형태보다 SC 주사와 더욱 유사했지만, 구강 또는 SC 치료에 의한 것보다 훨씬 더 적게 노출되었다. 이 새로운 형태의 코 전달은 미래의 광범위한 두통 질병들을 치료하기 위한 다수의 흥미있는 치료옵션들을 제공할 수 있다.

실시예 #6

다른 실시예에서, 브레스 파워^TM 전달 장치(BPPSIT)를 사용한 20-mg 명목상 투여량의 수마트립탄 건조 분말이 코에 16mg 전달한다는 것을 알았다. 이것은 장치에 의해 수마트립탄에 대한 전체 노출이 정제, 코 스프레이 또는 주사보다 낮은 총 밀리그램 투여량이라는 것을 의미한다. 그러나, 직접적인 비교 약동학 연구들은 16-mg BPPSIT 분말 치료가 20-mg 종래의 액체 수마트립탄 코 스프레이(20.8mg 대 16.4mg, 투여량에 대하여 조정되지 않음)보다 높은 피크 농도(Cmax ng/mL)를 생성한다는 것을 보여준다. 비강내 배합물 모두 수마트립탄 정제(100mg 정제=70.2, 6mg) 또는 피하 주사(6mg=111.6mg)보다 실질적으로 낮은 피크농도(Cmax ng/mL)를 생성한다. 이와 유사하게, 곡선 아래 면적에 의해 측정되는 전체 약물 노출(AUC0 ng_*hr/mL)은 100mg 정제(308.8mg) 또는 주사(128.2mg)에 의한 것보다 비강내 배합물(BPPSIT=64.9mg, 종래의 수마트립탄 액체 코 스프레이=61.1mg, 투여량에 대하여 조정되지 않음)에 의해 훨씬 적었다. BPPSIT에 의해 전달되는 수마트립탄 분말은 임의의 시험된 수마트립탄 제품과 생물학적으로 동등하지 않다. 특기 사항중, BPPSIT의 약동학은 종래의 액체 코 스프레이보다 신속하고 효과적인 흡수 패턴을 나타내며, 20% 미만의 약물 전달에도 불구하고, BPPSIT에 대한 2.1 대 수마트립탄 코 스프레이에 대한 1.2의 AUCO-15분 및 BPPSIT에 대한 5.8 대 종래의 스프레이에 대한 3.6의 AUCO-30분에 의해 >60% 높은 초기 혈장 노출을 얻었다.

2010년에 공개된 BPPSIT에서 단계 2 무작위 조절실험은 가끔 발생하는 편두통을 갖는 117명의 성인 피험자들을 포함했다. 3개의 아암, 수마트립탄 분말 10mg 아암, 수마트립탄 분말 20mg 아암, 및 플라시보가 있었다. 플라시보를 포함한, 모든 치료그룹들은 브레스 파워 양방향 장치를 사용하였다. 이후에 논의되는 단계 3 실험에서와 같이, 피험자는 편두통이 중간 또는 심각할때 치료받을 것을 지시받았다. 단계 3 실험은 20-mg 명목상의 투여량만 사용했으며, 이것은 코에 16mg만 전달되며, 따라서 상기 데이터만 검토된다.

단계 2 실험에서, 2-시간 통증 없음은 20mg 피험자들의 57% 및 플라시보 피험자들의 25%에서 발생하였다(P<.05). 중간에서 심각까지 이동하는 두통을 0 또는 약함으로 정의한, 2-시간 두통 완화는 20mg에서 80%, 및 플라시보에서 44%로 매우 높고, 통계적으로 중요했다. 두 투여량은 60분까지 두통 완화에 대하여 플라시보와 통계적으로 분리되었다. 가장 빈번한 치료-관련 부작용은 20mg 피험자들의 13%에서 발생하는, 금속 맛(metallic taste)이었다.

BPPSIT 20mg 상에서의 단계 3 조절 중심 연구인 TARGET 연구에서, 치료받은 무작위 223명의 피험자들이 있었다(112명 BPPSIT 및 111명 플라시보 로딩된 장치). 일차적인 결과 측정은 2-시간 두통 완화였으며, BPPSIT 그룹내 피험자들의 67.6% 대 플라시보 그룹내 피험자들의 45.2%(P<.01)에서 발생하였다. 두통완화를 위해, BPPSIT는 단계 2 실험에서보다 더 일찍 플라시보로부터 통계적으로 중요한 분리에 도달했으며, 이 시간은 30분이었다(41.7% 대 26.9%; P<.05). 2시간 통증 없음은 플라시보에 대하여 17%인 것과 대조적으로 BPPSIT 피험자들의 34%에서 발생하였다(P<.01).
>5%에서 발생하는 부작용은 이상한 맛(22%), 코 불쾌함(13%), 및 비염(6%)을 포함했다. 중심 실험에서 심각한 부작용은 발생하지 않았다.

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BPPSIT 데이터에 의해 분석할 가치가 있는 이슈들이 많이 있다. 이들은 단계 2 및 단계 3 연구들 사이의 효능 차이, 전체 효능, 초기 반응 및 플라시보 반응 및 치료적 이득(TG)을 포함한다. 단계 2로부터의 데이터는 2시간에서 약 80% 두통완화를 나타내 극적이었지만, 단계 3에서는, 구강 치료 및 주사가능한 트립탄 범위에서 보고된 것보다 두드러지게 더 높은, 30분의 수가 42%로, 약 67%인 종래의 트립탄 범위의 최고점에 더 가깝게 되어, 2시간의 수가 그만큼 높지 않았다. 이는 단계 2보다는 단계 3의 수를 두배 이상 갖는, 피험자의 수에 의해 간단하게 간주될 수 있다. 많은 수의 피험자들(N)에 의해 분명해진 결과들의 차이 때문에, 단계 2로부터 3까지 약제의 평가를 수정하는 임상의의 경우가 무수히 많다. 적은 수의 피험자들에 의해, 결과들은 랜덤 변이에 더욱 좌우된다.

그러나, 반응속도는 BPPSIT에 의해 정말 높을 수 있으며, 한 가능성은 장치가 이유이다. 즉, 접형구개 신경절 및 삼차 신경의 상악골 부분을 포함하는 날개입천장관(pterygopalatine canal)에 인접한 측부 절제연에 가까운, 코에 수마트립탄이 높이 전달될때 높은 반응이 누적된다. 편두통 및 군발성에 대한 상기 중심 구조에 직접적인 트립탄이 효과를 미칠 가능성은 추가로 탐구될 가치가 있다.

2시간 두통완화가 대부분의 단계 3 편두통 실험에 대한 표준 1차결과 변수더라도, 그것이 단일 시간지점이기 때문에, 환자들이 임상적으로 중요하다고 고려하는 초기 효과에 대한 정보를 제공하지 않는다. BPPSIT에 대하여, 30분 반응은 42% 내지 49%의 범위였다. 이것은 본 초기 시간지점에 대하여 높은 반응속도이다. 거의 모든 인가된 트립탄에 대한 식약청-인가된 처방 정보에 포함된 무작위 조절된 조절 실험들로부터의 데이터는 두통반응을 설명하는 풀링된 효능데이터의 그래픽들을 제공한다. 상기 그래픽들을 리뷰하면, 수마트립탄 주사에 대하여, 30분 두통반응은 50%의 범위내에 있는 반면, 30분 통증완화는 구강 배합물에서 10-20%, 및 종래의 코 스프레이 배합물에서 20 내지 30%라는 것을 보여준다. 이러한 데이터는 BPPSIT 초기 반응 속도가 다른 비-비경구 전달 형태에 의해 보고된 것보다 주사에 의해 관찰된 것에 더 가까웠음을 보여준다.

16mg의 상기 낮은 실제 투여량은 투여량의 6배의 정제에 대하여, 초기 주사에 접근하는 효능 및 2시간에 필적하는 효능을 가질 수 있었다는 것은 흥미롭다. 일반적으로, 비교할만한 효능으로 낮은 투여량에 노출시키는 것은 부작용 잠재성을 고려할때 매력적이다.

BPPSIT 단계 3 실험을 추가로 조사하면, 플라시보 속도가 2-시간 두통 완화에 대하여 45.2%로 매우 높은 것으로 보이며; 단계 2 실험에서 44%로 매우 높았다. 이와 대조적으로, 종래의 수마트립탄 액체 코 스프레이에 대하여 2개의 단계 3 실험을 요약하는 Ryan 및 동료들의 논문에, 2-시간 두통완화에 대한 플라시보 비율은 29 및 35%였다. 트립탄 무작위 조절된 실험에서 시간에 따라 플라시보 비율은 서서히 오르는 경향이 있었다. 예를 들면, 수마트립탄 구강용 정제를 승인하기 위해 사용된 실험에서, 플라시보 반응율은 17%였다.

트립탄에 대하여 높아지는 환자 기대를 수반하는 트립탄 미투여 환자들의 부재, 및 환자의 배경 풀이 트립탄의 광범위한 생체이용율에 의해 영향을 받음에 따라 연구 군집들을 변화시키는 것을 포함하는, 높아지는 플라시보 반응율을 설명하기 위한 수많은 가설들이 있다.

BPPSIT의 경우, 장치 자체는 높은 플라시보 반응율의 원인이 될 수 있다. 많은 연구원들은 장치 실험의 셋팅에서 높은 플라시보 비율을 주목하였다. 연구원들이 주목한 바와 같이, "장치에 의한 허위 치료법에 대한 플라시보/노세보 반응은 연장된 약물치료에 대해 이미 보고된 것과 유사하다". 단계 3 실험에서 높은 플라시보 반응율에 대한 한가지 가능성은 장치 자체의 신규성 및 용도였다.

높은 플라시보 반응에 대한 기술적인 이유는 상기 단계 3 실험이 17%의 기준선에서 두드러지게 낮은 비율의 심각한 두통을 가졌다는 사실이며, 이전의 트립탄 연구들은 더 높은 비율의 심각한 두통을 나타냈었다. 중간 기준점수에 대한 심각성이 낮아질 수록 주어진 표준 점수규모 및 분석방법에서 높은 플라시보 반응이 얻어질 것으로 기대되었다.

플라시보 아암이 활성 치료를 제공하는 것이 가능한가? BPPSIT 실험에 대한 플라시보는 OPTINOSE 장치에 의한 치료였다(이산화탄소 및 락토스 분말에 의한 압력). 혹자는 이것이 분명한 허위치료라고 생각하는 반면, 실제로 편두통에 대한 이산화탄소의 유익한 효과에 대한 문헌이 있다 Spierings 및 그의 동료들은 요약서 형태에서만 사용가능한 예비 실험에서, 가끔씩 발생하는 편두통을 급성으로 치료하기 위한 연속 이산화탄소 투입이 플라시보와 통계적으로 크게 대조되는 2-시간 통증 없음 반응(25.0% 대 4.8%)(P=.006)을 보여줬다는 사실을 알아냈다.

이산화탄소는 통증조절시스템의 일부인 것으로 나타났다. Vause 및 그의 동료들은 2007년에 생쥐의 삼차 신경절 세포들에서 발견한 것들에 대하여 "pH 6.0 또는 5.5에서 1차 삼차신경 배양액의 배양은 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP) 방출을 크게 자극하는 것으로 나타났으며... 등수 조건하에 배양액의 이산화탄소 치료... 등수 조건하에서 CGRP 분비, 등수 조건하에 이산화탄소 치료에 대한 KCI, 캡사이신, 및 질소 산화물의 자극 효과를 크게 억눌렀으며, 이산화탄소가 감각신경 활성화를 억제하고, 이후 뉴로펩티드가 방출하는 독특한 조절 메카니즘의 첫번째 증거를 [제공하는] 세포내 칼슘내에서 캡사이신-매개 증가... 감소가 얻어졌다. 라고 기록했다. 그리고, CGRP 분비에 이산화탄소가 미치는 관찰된 억제효과는 칼슘 채널 활성의 조절 및 세포내 pH의 변화를 포함한다.

따라서, BPPSOT의 이산화탄소 "허위"가 부분 치료를 전달하고, 따라서 실제 플라시보 반응이 아니라는 것이 가능하다. 단계 2 및 단계 3 연구들 모두 44-45%의 높은 플라시보 반응 속도를 나타냈다는 사실은 상기 가능성을 제시한다. 그러나, 새로운 트립탄 전달 실험에서 높은 플라시보 비율에 대한 선례가 있다. 첫번째 리자트립탄 구강 용해성 정제 실험에서, 플라시보 비율은 47%였다. 본 발명자들은 BPPSIT와 비교되는, Spierings 장치내 이산화탄소의 농도를 알지 못하며, 이것은 상기 가능성을 현재 탐구할 기회를 추가로 제한한다.

BPPSIT 단계 3 데이터와 함께 고려하는 다른 이슈는 플라시보 반응이 실제 반응에서 빠질때 얻어지는 차이로서 정의되는, TG의 이슈이다. 20mg에 대한 2-시간 두통완화에 대한 단계 2에서의 TG는 36이었으며; 단계 3에서 22이었다. 상기 두번째 TG는 첫째로, 트립탄에 대한 낮은 값에 있는 것으로 보인다. 연구에서 TG를 사용하기 위해 선택한다면(및 이후에 더 많이), 실제로, 2개의 BPPSIT TG가 수마트립탄 액체 코 스프레이에 대하여 비교가능한 것으로 나타났다. 종래의 수마트립탄 액체 코 스프레이의 5회 실험에서 TG는 25, 25, 29, 35 및 36이었다.

Sheftell 및 그의 동료들은 트립탄 효능 데이터가 TG로 변환되는지의 여부가 유용한지 평가하였다. TG의 목적은 플라시보 변화에도 불구하고 정확한 약물 효과를 파악하는 것이다. 놀랍게도, TG가 활성 반응보다 플라시보 반응과 더욱 강력하게 상관관계에 있다는 사실이 밝혀졌다. 본 발명자들은 트립탄을 대조하기 위해 TG가 사용되지 않아야 하며, 메타-분석이 아닌, 편두통 치료법이 잘-고안된 직접 대면하는 연구를 사용하여, 오로지 대조될 수 있음을 주의했다.

분석목적을 위해, 본 이슈가 재고되었으며, 활성 및 플라시보 반응들에 대한 연구에 의해 패키지 동봉물에 보고된 2-시간 두통완화를 대조하였다(도 14, 15 참조). TG의 이론은 활성 대 플라시보 반응 속도가 활성-대-활성 상관관계보다, 분명하게 양호하게 서로 상관관계에 있어야 한다는 사실이다. 활성 치료에 의해 관찰된 반응은 편두통 실험의 해석에 있어서 유용한 개념인 TG를 위한 순서로, 관찰된 플라시보 반응율에 의해 약분할수 있도록 오르내려야 한다.

그러나, TG 개념의 다른 적용과 달리, 플라시보 반응속도는 폭넓게 가변적이지만, 활성 반응속도에는 영향을 거의 주지 않는다. 트립탄 등급에 따른 데이터는 X축 상에서, 도 15에서 보여지는, 주어진 약물의 연구들 사이의 플라시보 반응이 크게 가변적이라는 사실을 보여준다. 플라시보 비율에 해당되는 도 15의 Y 축 상에서 비교적 평평한 선으로 보여지는, 연구들 사이의 주어진 활성 치료를 위한 활성 반응속도가 다소 가변적이다. 플라시보와 활성그룹에서 관찰된 반응 사이에는 관찰가능한 상관관계가 없다. 그 연구를 위해, 활성:플라시보 R2=0.02이다.

활성 반응속도는 TG보다 우수한 실제 치료효과를 반영하는 것이며, 이는 편두통에 유용한 개념이 아니지만, 2001년에 진술된 바와 같이, 잘-설계된 직접 대면한 연구들은 비교 표준으로 남아있게 된다. 초기에 노트된 바와 같이, BPPSIT을 위한 두통 완화 속도는 병력적으로 2 시간에 다른 트립탄 치료법과 비슷한 것으로 나타나며, 가능하게는, 주사가능한 수마트립탄에 의한 병력적으로 보고된 반응 속도에 30분에 접근한다. 이러한 빠른 개시는 환자, 특히 초기에 설명된 신속한 개시를 필요로 하는 환자들에게 중요할 수 있다. 그리고, 다시한번 이러한 반응은 16mg의 낮은 전달 투여량에 의해 달성된다는 것이 주목할만 하다. 다시, 이것은 높은 투여량 치료와 비교되는 바람직한 안전성 또는 내성에 대한 잠재성을 제시할 뿐만 아니라, 비강내 약물 또는 장치의 독특한 활성의 효능에 가능한 기여에 대한 흥미있는 의문점들을 강조한다.

편두통의 급성 치료는 각 환자가 약물 및 배합물과 잘 맞을 필요가 있다. 특히, 편두통 환자들의 메스꺼움 및 구토, 빠른 피크세기시간, 및 일반적인 위마비는 모두 두통을 치료하기 위한 다양한 비-구강 배합물에 대한 반응이다. 포괄적인 트립탄이 사용가능하게 됨에 따라, 이들을 새로운 배합물 진행에 사용하기 위해 시도한다. 신규의 BPPSIT는 종래의 액체 코 수마트립탄 스프레이보다 약동학에 있어서 적어도 개선을 부여한다.

본 브레스 파워 코 수마트립탄의 약물 전달을 위해 사용되는 장치는 연구개를 닫고, 한쪽 위 비강내 저투여량 분말 수마트립탄을 추진시킬 자연적인 코 구조를 사용한다. 이러한 접근은 부작용을 감소시키며, 효능을 개선할 수 있다.

공지된 효과적인 편두통 약제를 위한 새로운 전달 시스템을 형성하는 것은 분명히 가치있는 시도이다. 신속작용 비-구강 코 배합물에 대한 임상적인 역할은, 정제가 결합에 실패할 환자에, 즉 메스꺼움 및 구토 환경에서, 또는 중앙부 민감, 이질통증, 및 불능 편두통까지의 시간이 환자가 정제, 주어진 예측불가능하고 느린 흡수 프로필의 구강용 약제에 반응하기에 너무 짧을 경우일 것이다. 추가 연구들은 이러한 새로운 시스템이 개시 및 효과 속도에 있어서 임상적으로 예측되는 잇점들을 제공하는지를 설명해야 하며, 초기 비-구강용 배합물과 비교하여 감소된 부작용도 설명해야 한다.

실시예 #7

또다른 연구에서, 브레스 파워^TM 바이-디렉셔널^TM 전달동안 코 pH 측정을 분석하였다. 일부 양태에서, 이러한 데이터는 생체내 "장치 효과"를 확인하기 위한 현실적이고 접근가능한 방법들인 것으로 간주되어야 한다. 그러나, 코 안의 NO 및 이산화탄소 레벨의 측정은 흐름 패턴을 변화시키는 코로부터의 일정한 공기 흡입을 필요로 함에 따라 전형적으로 실현불가능하다.

한 데이터 셋트는 블라인드 헤드-투-헤드(H2H) 결과를 포함한다. 이것들은 일반적으로 블라이드 데이터에서 높은 반응속도, 즉 심각/중간의 편두통으로부터의 경감 또는 경미함 또는 없음으로 나타낸다. 게다가, 30분 비-블라인딩후, 잠재적인 시나리오는 1개 이상의 "장치 효과"를 제시한다.

수마트립탄의 30분에서 최고의 활성반응속도라는 가정하에, 100개의 정제들(13%)은 30분에 16mg(31%)에 대하여 최고의 플라시보 속도로 첨가되며, 30분에 44%가 된다. 이 데이터는 매우 높은, 30분에 70%의 플라시보 정제에 의한 16mg 코에 대한 반응속도를 제시한다. 174회의 심각한 어택에 대하여 95%는 30분에 개선되었다. 다시, 이것은 두 치료 옵션들에 의한 매우 높은 반응속도이다(최소 90% 반응).

"블라인드" 데이터에 대하여, 1556회 어택이 있었다. 이들 중, 30분 반응데이터만 나타낸다: 713회 어택은 치료받았을때 경미해졌고, 669회 어택은 치료받았을때 중간정도였고, 및 174회 어택은 치료받았을때 심각했다. 경미한 어택에 대하여, 117회(16.4%)는 30분에 사라졌다. 중간 어택에 대하여, 288회(43%)는 경미해졌고, 101회(15.1%)는 사라졌다. 심각한 어택에 대하여, 77회(44.3%)는 중간으로 약해졌고, 65회(37.4%)는 경미해졌고, 22회(12.6%)는 사라졌다. 모든 편두통 어택에 대하여, 1pt 개선은 43%였으며, 통증 없음은 15.4%였다. 중간/심각한 어택에 대하여(n=843), 57%는 경미해지거나/약해졌으며, 그리고 14.6%는 통증 없음을 얻었다. 이러한 결과들은 일반적으로 도 16에 요약되어 있다.

양방향 흐름 패턴의 특정 생리학적 양태들이 검토되었다. 일반적으로, 상기 흐름 패턴은 약 5 내지 약 6% 이산화탄소 범위로 코 점막에 내쉰 이산화 탄소 노출을 제공한다. 게다가, pH는 코 점막에서 국소변화할 수 있다(Djupesland 2014). 코의 상부로부터 NO를 제거(Djupesland 2014)하는 것도 일어날 수 있으며, 및 양압력이 코 점막에 가해질 수 있다(발살바 및 통증 완화). 그리고, 진동하는 기류는 좁은 슬릿형 통로 및 부비동으로부터 가스 교환을 개선할 수 있다. 허밍 및 다른 공보들은 코 NO, 진동하는 메쉬 및 펄스 분무기를 설명하고 있다.

상기 설명된 잠재적 장치 효과에 대한 여러 가능한 설명들이 있다. 상기 효과들은 초기 시간지점에서도 단계 2 및 단계 3 시도에서 관찰된 높은 플라시보 비율로부터 입증된다. 블라인드 H2H 데이터도 또한, "추가의 장치 효과들"을 제시한다.

한 가설은 약 5-6% 이산화탄소를 갖는 날숨의 양방향 전달이 매우 낮은 유속에서의 100% 이산화탄소(Capnia 데이터 참조) 또는 낮은 유속에서의 15-45% 이산화탄소(Schusterman, 2003 참조)와 유사한, 코 점막에 대한 이산화탄소 노출을 제공한다는 것이다. Capnia 단계 2 편두통 실험(Spierings, 2008)에서, 이산화탄소는 90초동안 10ml/초로(900ml) 또는 45초 정지에 의해 5×15(1050ml) 수동전달되며, 및 최소 3.5분에 의해 첫 2시간동안 7회 이하의 투여주기는 편두통 휴식기이다. 이것은 초당 10ml의 이산화탄소와 거의 같았다. 이산화탄소가 많이 희석되면, 전달동안 열린 코 및 가능한 코 흡입 또는 날숨으로 인한 것으로 기대된다.

Capnia AR 실험(Casale, 2008)수동 전달은 대략 1200mL의 총 투여량에 대하여, 10mL/s의 속도로 60초간 2회 비강내로 가스로 피험자에게 투여하는 단계를 포함하였다. 투여량은 5분 미만의 간격으로 나눠졌으며, 교대 콧구멍으로 투여되었다. 피험자들은 입을 통해 숨쉬어서 가스를 들이마시는 것을 피하고, 1개의 콧구멍에 가스가 흘러가도록 하고, 코 및 부비동 강을 통해 통과하고, 다른 콧구멍을 통해 통과해 나갔다. 다시, 유속은 초당 10ml 이산화탄소였다. 전달하는 동안 열린 코 및 가능한 코 흡입 또는 날숨으로 인해, 이산화탄소의 상당한 희석이 기대된다.

Shusterman 2003 문헌은 흡입과 동시발생, 5 l/분 15% ×3초를 설명하고 있다. 이것은 250 ml x 0.15 = 37.5ml 이산화탄소, 또는 초당 12.5 ml와 같다. 비교에 의하면, 브레스 파워 양방향(Breath Powered Bi-Directional) 전달(Djupesland 2014)은, 5% 이산화탄소로 3초 동안 30 l/m = 약 5-6% 이산화탄소로 500 ml/초 = 25-30ml/초 또는 3초 내에 75-90ml를 제공한다. 요약하자면, 이산화탄소는 편두통에서 효과를 나타냈으며(Capnia-단계 2), 그리고 이산화탄소는 알레르기성 비염에 효과를 나타냈다(Capnia-단계 2). 또한, 이산화탄소는 점막내 감소된 국소 pH를 통해 삼차 신경에 작용하는 것으로 믿어지며, 신경을 둔감시키는 세포내 작용을 유발한다. 그리고 코에 전달된 이산화탄소는 코 점막내 pH 변화를 일으킬 수 있다(Shusterman, 2003).

Bi-Dir 과정후 작은 프로브에 의한 코 pH 변화를 검출할 수 있다고 결정되었다. 본 발명자들은 공기역학의 잠재적인 효과, 호기내 잠재적인 약 5-6% 이산화탄소 노출, NO의 제거 및 압력 효과를 설명한다.

이산화탄소는 pH를 변화시킴으로써 편두통(및 AR)에 작용한다(Capnia, CA). 최근의 2013년 공보에는 거슬리는 자극(이산화탄소)에서 삼차신경섬유로부터 CGRP가 방출되면, 후각 수용체 뉴런의 냄새 반응이 억제된다고 설명되어 있다. Vause 및 Spierings의 논문에는 "이 연구의 결과는 이산화탄소가 감각신경 활성화를 억제한 후, 뉴로펩티드가 방출하는 독특한 조절 메카니즘의 첫번째 증거를 제공한다. 그리고, 이산화탄소가 CGRP 분비에 미치는 관찰된 억제효과는 칼슘 채널 활성의 조절을 포함하고, 세포내 pH를 변화시킨다."라고 기술되어 있다.

이것이 효과를 중재하는 세포내 pH 변화이고, 대단한 세포외 pH 변화가 코 점막 분비에 의해 완충된다는 것이 밝혀진다. 그러나, 최근의 연구 뿐만 아니라 Shusterman(2003)의 연구는 1.5 내지 2밀리리터의 직경을 갖는 코 통로로 삽입된 프로브에 의한 코 pH 측정에 있어서 작은 변화들을 신뢰성있게 검출할 수 있었다. 이러한 프로브들은 식도 및 심실 내 pH를 측정하기 위해 사용되어 왔으며, 자세한 곡선을 제공하는 소프트웨어에 직접 결합될 수 있다(하기 실시예 참조). >15%의 이산화탄소 농도가 코 pH의 변화를 관찰하는데 필요한 것으로 보인다. 양방향 전달에 의해 본 레벨에 실제 도착하더라도 내쉰 공기 내 5-6%의 농도변화를 관찰할 수 있는 가능성에 대하여 말하는 것이다. 그러나, 15% 이산화탄소는 실질적으로 희석되기 쉬운 방법으로 코에 전달되었다. 이산화탄소 프로브를 코의 바닥을 따라 코에 4cm 깊이로 넣고, 코 앞부분에 캐뉼라를 통해 5L/분의 유속으로 3초 펄스로 이산화탄소를 투여하고, 흡입과 함께 이산화탄소가 동시발생되었다(약 0% 이산화탄소). 한 콧구멍에 넣은 캐뉼라는 비-폐색이었다. 따라서, 흡입 흐름은 실질적으로 한 콧구멍을 통한 5L/분보다 높을 수 있으며, 15% 이산화탄소가 pH 프로브 주변의 점막 부위에서 실질적으로 희석될 수 있다. 상기 나타낸 추정에 따르면, 브레스 파워 양방향 전달후, 이산화탄소의 혼합 및 희석이 후각 영역내 경우보다 훨씬 더 광범위하고 신속할 것이다. 이산화탄소 및 관련 세포외 pH의 변화는 물론, pH에 의해 검출하기에는 너무 작을 수 있지만, 검출하는 유일한 방법은 시험에 의한 것이다.

일부 측면에서, 모니터링 장비(Medtronic, MN, 첨부된 데이터 시트 참조) 또는 유사한 장비가 "직접 관찰" 실험을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 일부 프로브는 단일 사용 버전과 다른 버전 및 재사용 버전이다. 1.8mm 프로브는 내시경 컨트롤 하에 후각 영역으로 삽입될 수 있으며, 그후 호흡하지 않는 기간, 규칙적인 느린 호흡동안, 및 공기의 양방향 전달동안, pH를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 락토스 및 수마트립탄은 어떠한 변화 또는 트렌드를 관찰하기 위한 동시-투여될 수 있다. 상기 데이터는 "플라시보" 효과를 설명할 수 있거나, 또는 효과가 실제이고, 플라시보가 아닌 정도를 기록할 수 있다.

종래의 문헌은 1-3% 이하의 순서의 이산화탄소 농도를 감지 또는 맡을 수 있는 과민감성 후각 수용체들을 갖는 쥐들을 설명하고 있다. 이러한 고감도 이산화탄소 검출모드는 탄산 등의 합성을 촉매하는 탄산탈수효소의 활성에 의존한다. 결과 산성화는 후각 상피의 대부분의 등 함요(the most dorsal recesses)에 위치된 후각 수용체 뉴런의 작은 서브셋의 활성을 유도한다.

사람에게서, 상기 고감도 이산화탄소 검출은 없으며, 이산화탄소는 우리에게 무취이다. 그러나 이산화탄소 농도가 높을 때, 산성화를 통해 다시 삼차 섬유가 활성화된다. 중요하게는, 삼차 활성을 유도하는 프로톤들은 후각 점막 또는 간질액 내에서 방출되는 것이 아니지만, 삼차섬유의 축색 원형질내에서 방출된 것들이다. 삼차 신경절 뉴런에서 게이트된 TRPA1-채널의 연구는 최근에, 채널들이 세포내 산성화에 의해 개방된다는 사실을 보여줬다(Wang et al., 2010).

이산화탄소가 원형질막을 통해 쉽게 확산할 수 있기 때문에, 감각말단 내부의 탄산탈수효소 반응이 섬유내 pH의 저하를 유발할 수 있다. 본 세포내 산성화의 정확한 정도는 아직 측정되지 않았으며, 탄산 탈수효소의 섬유내 농도는 알려지지 않았다. 그러나, 섬유내 적은 접속가능용량을 고려하면, 훨씬 더 큰 용량을 갖는 주변액에서보다 섬유내에서 산성화가 보다 확연한 것으로 기대되었다.

사람 피험자에서, Shusterman(2003)은 본 연구에서 사용된 것과 유사한 이산화탄소 자극동안 세포외 pH 전극에 의해 코 점막 pH의 산성화를 측정하였다(5L/분, 3초 지속, 20% 이산화탄소). 세포외 pH는 ~7.4의 기저 레벨로부터 단지 O.05-O.1pH 유닛까지 감소했으며, 이산화탄소의 효과는 각 이산화탄소 펄스동안 지속된다. 이러한 세포외 pH의 극미한 감소는 세포외 매질의 유효한 pH 버퍼링을 반영한다. 세포내 산성화에 의한 이산화탄소 검출의 잇점은 축색원형질 내 이산화탄소에 의해 큰 pH 변화가 유발될 수 있다는 점이다. 세포외 매질에 관하여, 주위 유체의 용량 및 pH 버퍼 용량과 무관하게, 주변 삼차 신경은 pH 전극으로서 작용하지 않지만, 이산화탄소 전극으로서 작용한다.

사람이 이산화탄소에 대하여 높은 감도를 가지지 않아도, 최근의 연구는 사람들이 약 5-6% CO의 이산화탄소 레벨을 구별할 수 있다고 제시한다. 게다가, 코 점막은 코의 전방부에서 보다 민감할 수 있다.

양방향 전달로부터 얻어진 상기 반응 데이터에, 1개 이상의 요소들이 영향을 미칠 수 있다. 한 가설은 양방향 전달을 수행함으로써, 달성된 특정 기류 및 압력 특성들은 본 발명자들이 이전 연구에서 관찰한 높은 플라시보 효과들 및 플라시보가 100mg 수마트립탄 표와 조합할 경우, 30분에 관찰하기 쉬운 높은 반응을 적어도 부분적으로 설명할 수 있는 별도의 잇점들을 제공한다. 본 발명자들은 1개 이상의 요소들이 영향을 줄 수 있고, 상기 요소들이 압력, 코로부터 NO 제거, 또는 약 6% 내쉰 이산화탄소의 노출을 포함하기 쉬운 것으로 예측한다. 상기 요소들 중, 이산화탄소는 가장 중요한 영향을 줄 수 있다.

이산화탄소는 편두통 및 알레르기성 비염에 효과를 미치는 것으로 알려져 있다. 이것은 국소 pH내 작은 변화들을 통해 중재되기 쉽다. 종래의 연구는 15% 및 45%의 농도로 5L/분 이산화탄소 노출하면, 0.1-0.2pH 유닛들의 점막 pH 하락이 생성된다는 것을 보여준다. 본 연구는 상기 작은 pH 변화가 삼차 신경 상에 영향을 미치고, 삼차 민감도 및 전도성을 변화시킬 수 있다고 추정하고 있다. 다른 연구들은 CGRP의 방출에 영향을 주고, 따라서 편두통 통증에도 영향을 줄 수 있다고 제시한다.

분말 및 액체 전달 장치에 의한 양방향 전달 동안 코내 pH를 측정하면 예상치 못한 결과가 얻어졌다. 물질의 방출없이 분말 및 액체 장치를 통해 양방향으로 불면, pH가 0.1-0.2pH 유닛까지 반복적이고 일반적으로 재생가능하게(센서 위치는 데이터를 다양화할 수 있음) 하락되었다. 이 데이터는 15% 및 45% 이산화탄소의 3회 두번째 분출에 의해 관찰된 데이터와 유사하다. 본 연구들에서, 센서는 코의 바닥에 위치되어 있었다. 코 지붕에 가까운 곳 뿐만 아니라 바닥의 센서에 의해 추가로 측정하는 것도 또한 진행되었다. 대다수의 경우, 큰 "하락"은 센서가 바닥과 비교하여 코의 지붕쪽에 위치되어 있을때 관찰된다.

상기 가설된 바와 같이, 및 종래의 NO 측정에 부분적으로 근거하여, 매우 낮은 유속의 이산화탄소 전달에 의해, 이산화탄소가 코의 바닥에 전달될 경우 코의 상부내에 이산화탄소를 도달시키고, 농도를 증가시키는데 시간이 걸린다. 약 45% 내지 약 100%의 높은 농도에 의해서도, 전달된 10초 펄스가 양방향 전달에 의해 도달되는 6%에 달성하는데 시간이 더욱 걸릴 수 있다. 이것은 상기 "장치 효과"를 설명할 수 있었다.

본 발명자들이 양방향 전달에 직접 반응할때 pH가 "하락"하는 것을 검출할 수 잇는 것은 논의할 가치가 있다. 이 데이터는 높은 플라시보 효과 및 반응속도 중 일부에 대한 과학적 및 이론적 설명을 제공한다. "블라인드" 어택들 중 57%에 의해, 상기 직접 대면 실험에서 30분정도 일찍 중간-심각 편두통의 매우 높은 반응속도가 30분에 중간/심각으로부터 경미 또는 없음으로 감소되었다. 이 데이터는 두 치료군들 사이의 분포와 무관하게 예상치 못했던 것이다. 심각으로 점수매긴 어택의 95%가 30분에 중간, 경미 또는 없음으로 감소된 것을 관찰한 것은 매우 인상적이다.

본 명세서에 설명된 데이터는 장치 효과의 가설에 대한 지지를 제공한다. 분말 및 액체 배합물 모두에 의해 측정한 것은 유사한 데이터가 생성되었다. 즉, 이것은 특정 장치보다는, 큰 효과를 가지는 것으로 나타나는, 양방향 방법론이다. 이산화탄소가 알레르기 비염에 효과가 있는 것도 주목할 가치가 있다.

코 pH 측정은 디지트랩퍼(Digitrapper) pH 1.6mm pH 센서 및 아큐브(Accuview) 소프트웨어를 사용하여 이루어졌다. 디지트랩퍼 및 소프트웨어는 노르웨이의 WinMed에 의해 공급되었다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 프로브들은 일반적으로 도 17에 도시된 대로 위치될 수 있다. 프로브는 코 통로에도 위치될 수 있다.

코 지붕쪽으로 같은 쪽에 위치한 센서 프로브에 의해, 분말 장치를 사용하여, 날숨 흐름의 함수로서 pH를 나타내는 데이터는 도 18에 도시되어 있다. 액체 및 분말 장치를 사용하여 날숨 흐름의 함수로서 pH를 나타내는 데이터는 도 19에 도시되어 있으며, pH 센서는 콧구멍 개구부로부터 약 4-5cm 떨어져 코의 지붕쪽에 위치되어 있다. 도 20은 분말 장치와 관련된 날숨 흐름의 함수로서 pH를 나타내는 데이터를 도시하고 있으며, 센서는 코의 바닥 및 중간 부분에서 코로 약 4-5cm 들어가 위치되었다. 도 21은 날숨 흐름의 함수로서 pH를 나타내는 추가의 데이터를 도시하고 있으며, 센서는 코의 바닥 및 중간부에서 코로 약 4-5cm 들어가 위치되어 있다.

Shusterman (2003)은 코에 규칙적인 공기(0%) 및 이산화탄소를 15% 및 45%로 3초 펄스 전달하였다. pH 센서는 코의 바닥을 따라 위치되어 있다. 샘플링 빈도는 10초였다(10Hz). 본 연구로부터의 데이터는 도 22에 도시되어 있다. 비교에 의해, 본 데이터는 구강 호흡, 차분한 코 호흡 및, 분말 및 액체 장치에 의한 브레스 파워 양방향 전달전의 차분한 코 호흡을 비교하였다. 센서는 우측 콧구멍에 약 4-5cm에 위치되어 있으며, 흡입 장치가 좌측 콧구멍에 삽입되었다. 이 방법과 관련된 데이터는 도 23에 도시되어 있다.

요약하자면, 브레스 파워^TM 양방향(Bi-Directional)^TM 전달시스템 및 방법은, 편두통 및 알레르기성 비염에 있어서 원추형 효과를 나타내는 실험에서, 전달된 100% 이상화탄소와 비교되는, 코에 2차 전달마다 다량의 이산화탄소를 계산에 근거하여 제공한다(Capnia - Casale 2008 & Spierings 2008). 브레스 파워^TM 양방향^TM 전달은 또한, 장치를 통한 날숨에 대한 직접적인 반응으로 pH 레벨의 유사한 감소를 나타내며, 15% 및 45% 이산화탄소는 모두 3초 펄스 1분 간격으로 전달된다. 이러한 결과는 브레스 파워^TM 양방향^TM 과정의 성질이 코 점막에 대하여 유사한 이산화탄소 노출을 생성할 수 있고, 실험에서 사용된 100%의 전달이 편두통 및 지속성 알레르기성 비염에 있어서 효과를 나타낸다. 브레스 파워^TM 양방향^TM의 상기 이산화탄소 효과들은 과정동안 가해진 양압, 높은 유속 및 변화된 흐름 패턴, 코를 침투하는 ㄱ개선된 기류, 전달 장치의 진동효과, 질소 산화물의 제거 및 이산화탄소의 증가된 노출과 조합되어 사용될 수 있으며, 이들은 삼차 신경 및 비만세포에 효과를 미칠 수 있다.

실시예 #8

닫힌-구개 브레스 파워^TM 장치를 사용하여 저-투여량 수마트립탄 분말에 의한 단계 2 실험은 트립탄 효과 없이, 주사에 의해 이미 보고된 두통완화 접근레벨을 생성하였다. 중간-심각 급성 편두통을 앓는 환자에서 플라시보와 대조되는 상기 전달 체제의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 추가로 연구를 진행하였다. 상기 연구들은 스크리닝 전에 12개월내에 1-8회의 편두통/월을 경험하는 환자들에게서 진행한, 단계 3, 다중심, 무작위, 이중-블라인드, 플라시보-조절, 단일-투여량, 평행-그룹 연구를 포함했다. 각 환자는 22mg의 전체 투여량에 대하여 수마트립탄 분말을 함유하는 브레스 파워 장치 또는 플라시보가 로딩된 매칭 장치(플라시보 장치)의 2 투여량(1개의 각 콧구멍)으로 중간 또는 심각한 세기의 단일 편두통을 치료받았다. 하기 효능 결과들이 측정되었다:

- 120분(1차) 및 120분 이하의 다중 시간지점에서 두통 반응(통증을 경미 또는 없음으로 등급매김),

- 120분 이하의 다중 시간지점에서 완전한 통증-없음(두통 없음),

- 유의하게 완화되는 시간(환자는 두통 통증반응의 해석을 보고함),

- 임상적 장애 및 편두통-관련 증상(광 공포증, 소리공포증, 메스꺼움 및 구토),

- 구조 약제 사용, 및

- 투여후 120분에, 지연된 반응/지연된 통증-없음(두통 반응/완전한 통증-없음) 및 투여 후 24시간 이하 및 48시간 후에, 구조 약제 사용 또는 재발 없음.

전체적으로, 223명의 환자들(평균 나이 42; 85% 여성)이 치료를 받았다(112 수마트립탄 분말; 111 플라시보). 환자 인구통계 및 기준선 특징들은 도 24에 도시되어 있다.

120분에 두통 반응(1차 결과)은 68% 대 45%(P<.01)였다. 두통 반응곡선은 초기에 갈라졌으며, 30분에 통계적으로 유의한 수준에 도달하였다(42% 대 27%; P<.05). 일반적으로, 본 전달체제는 통계적으로 완전한 완화 및 지연된 반응에 대하여 우수했으며, 24시간 및 48시간에 남아있었다. 장애 및 편두통관련 증상에 있어서 감소된 것이 관찰되었다.

결과는 도 25에 도시되어 있다. 일반적으로, 완전한 통증 없음(120분)은 37% 대 17%(P<.01)였으며, 의미있는 완화(120분)는 70% 대 45%(P<.001)였다. 지연된 반응에 대하여, 24시간에, 44% 대 24%(P<.01)였으며, 48시간에, 34% 대 20%(P=.01)였다. 지연된 통증 없음에 대하여, 24시간에, 28% 대 12%(P=.005)였으며, 및 48시간에 20% 대 9%(P=.02)였다. 게다가, 메스꺼움, 소리공포증 및 광공포증이 두 그룹에서 감소되었다고 보고되었다(크지 않음 대 플라시보). 본 전달 체제(37%; P=.02)보다 플라시보(52%)를 사용하는 환자들이 구제 약제를 더욱 많이 요구했다.

1차 끝지점에 있어서, 본 전달체제를 사용한 환자의 68%가 투여후 120분에 두통완화를 보고하였으며, 플라시보 장치를 사용한 환자들의 45%가 보고하였다(P<.01; 도 26). 본 전달체제에 의한 두통 완화는 초기에 달성되었으며, 30분에 플라시보와 대조되는 통계적인 중요점에 도달했다(42% 대 27%, P<.05; 도 26). 두통완화 측정을 위한 결과와 일관되게, 본 전달체제를 사용한 환자들이 훨씬 더 많이, 플라시보와 대조되는 120분 끝지점에서 의미있는 완화(도 27 - 투여후 120분에 본 전달체제 또는 플라시보 장치에 의한 치료후 유의한 완화를 얻은 환자들의 비율(FAS)) 및 완전한 통증 완화(도 28 - 120분 끝지점에서 통증 없음을 얻은 환자들의 비율(FAS))를 경험하였다. 본 전달체제를 사용한 보다 많은 환자들이 24시간 및 48시간 대 플라시보 장치에서 지연된 두통완화를 경험하였다(도 26). 본 전달체제를 사용한 보다 많은 환자들(28%)이 구제 약제 없이 24시간에 통증 없음을 유지했으며, 12%는 플라시보를 사용하였다(P<.01). 본 전달체제를 사용한 훨씬 적은 환자들은 플라시보 장치와 대조적인 구제 약제를 요구했다(37% 대 52%, P<.05). 임상적 장애 스코어는 45분 및 120분 포함된 플라시보와 대조되는 본 전달체제에 의해 치료받은 환자들에게서 크게 개선되었다(P<.05). 편두통-관련 증상의 발생정도는 120분 끝지점에서 실질적으로 감소하였다(본 전달체제 대 플라시보 장치: 메스꺼움 19% 대 21%, 구토 2% 대 0%, 광공포증 48% 대 60%, 소리공포증 32% 대 44%). 이러한 감소는 그룹들 사이에서 의미에 도달하지 않았다.

1명 이상의 환자에게서 전신 부작용(AE)이 거의 없었으며, 한명도 보고되지 않았다. "트립탄 효과"라고 알려져 있는 AE는 높은 혈장약물농도를 생성하는 배합물 및 투여량과 관련되어 있다. 최소의 트립탄 센세이션이 있었다. 구체적으로, 가슴 눌림/조임이 없었으며, 한명의 환자만 경미한 일시적인 감각이상을 보고하였다. 보고된 가장 일반적인(>5%) AE는 제품 맛(22%), 코 불편함(13%), 및 비염(6%)이었다.

전통적인 코 스프레이와 달리, 본 전달체제는 신속하게 흡수될 수 있는 코 구조내에 분말 수마트립탄을 깊이 전달하는 새로운 브레스 파워 장치를 사용한다. 이 깊은 영역은 또한, 직접적인 효과를 위한 잠재성 또는 코-뇌 수송을 이론적으로 제공하는, 삼차 신경 및 후각 신경에 의해 광범위하게 신경지배된다. 브레스 파워 장치는 이산화탄소를 국소전달하며, 질소 산화물(NO)을 제거한다. 이 효과는 본 연구에서 보여지는 플라시보 반응에 기여할 수 있다. 이 플라시보 반응은 비강내에서 삼차 신경 말단에서 이산화탄소 전달 및/또는 제거의 신경화학적 효과에 관련될 수 있다. NO는 삼차 신경으로부터, 편두통의 병리생리학에서 중요한 매개체인 CGRP의 방출을 자극하는 것으로 알려져 있으며, 반면, 이산화탄소는 CGRP 방출을 억제하며, 편두통 조절에 유익할 수 있다.

결과적으로, 본 전달체제에 의한 치료는 최소의 트립탄 센세이션에 의해 플라시보 장치와 대조되는 신속하고 지연된 편두통 완화를 생성하였다. 상기 데이터는 초기의 단계 2 실험으로부터 얻은 결과와 일치하며, 본 전달체제가 급성 편두통 치료를 위한 중요한 치료적 및 실제 옵션을 제공할 수 있음을 제시한다.

실시예 #9

본 실시예 및 상기 설명에서, 이산화탄소는 코 통로내에서 치료적 또는 약동학적 효과를 제공 및/또는 개선하고/하거나 영역의 pH를 조정하는 메카니즘을 제공하는 것으로 설명되었다. 이산화탄소는 코 통로내에서 pH를 낮추기 위해 반응할 수 있다. 상기 설명한 바와 같이, 전달된 이산화탄소의 농도는 약 5 내지 약 6% vol/vol일 수 있다. 다른 양태에서, 이산화탄소의 치료량은 약 1% vol/vol 이상의 이산화탄소 및 약 10% vol/vol 미만의 이산화탄소를 포함할 수 있다.

이산화탄소 이외의 가스 또는 유체는 예를 들면 pH를 높이는 것과 같은 pH 조절을 제공하기 위해 사용될 수 있었다. 이산화탄소 또는 다른 가스 또는 유체와 함께 또는 없이, 코 통로내에 pH를 조정하기 위해 1개 이상의 고체 물질들이 사용될 수 있는 것도 고려한다. 예를 들면, 코 통로내 조직 주변의 세포외 환경의 pH를 조절하기 위해 미세한 과립 물질이 사용될 수 있었다.

일부 실시양태에서, pH 조절 물질은 산성 또는 염기성 가스 또는 버퍼 용액을 포함할 수 있다. pH 조절 물질은 또한, 치료제와 함께 함유되거나 또는 치료제로부터 별도로 함유된 배합물의 일부를 형성할 수 있다. pH 조절 물질은 공지된 양에 의해 pH를 조절할 수 있다. 공지된 양은 각 제제 또는 각 그룹, 치료제, 제제 그룹의 조건들 또는 1개 이상의 제제들의 예상 행동에 기초하여 결정될 수 있다. 공지된 양은 약 0.01 내지 약 0.5pH 유닛들 또는 약 0.1 내지 약 0.2 pH 유닛들 범위일 수 있다.

에어로졸화하거나, 또는 그렇지 않으면 pH 조절 물질을 함유하는 기류를 형성하기 위해, 다양한 메카니즘들이 사용될 수 있었다. 예를 들면, pH 조절 물질의 분말이 캡슐 또는 블리스터 팩에 치료제와 함께 조합될 수 있다. 다른 양태에서, 1개 이상의 별도의 캡슐 또는 블리스터 팩은 치료제가 탑재되기 전에, 동시에, 또는 이후에, pH 조절을 제공하기 위해, 치료제의 상류 또는 하류에 인접하여 위치될 수 있다. 기계적, 전기적 또는 화학적 진동 메카니즘은 pH 조절 물질을 방출하는데 사용될 수 있다.

실시예 #10

코 폴립에 의한, 만성 비부비동염(CRS)을 갖는 109명의 환자들의 3-개월 플라시보 조절 연구에서, 브레스 파워^TM 액체 약물 전달 장치에 의한 플루티카손(400μg b.i.d.)의 전달은 잘 관용되고, 증상 및 전체 폴립 스코어 모두 큰 폭으로 감소시키는 것으로 보고되었다.

표준 코 스프레이 전달에 의한 기대에 비교하여 특히 주목할 만한 것은 3개월후 피험자들의 약 20%에서 폴립의 완전한 제거가 보고되었다는 점이다. 합계 폴립 스코어가 개선된 피험자의 비율은 4, 8, 및 12주에서 플라시보와 대조적으로 본 전달체제에 의한 것보다 훨씬 높았다(22% 대 7%, p=0.011, 43% 대 7%, p<0.001, 57% 대 9%, p<0.001). 12주후, 비교적 낮은 기준선 폴립 스코어에도 불구하고, 합계 폴립 스코어는 활성 치료군에서 2.8에서 1.8로 크게 감소된 반면, 플라시보 그룹에서 폴립 스코어가 약간 증가하였다(-0.98 대 +0.23, p<0.001).

피크 코 호흡 흐름(PNIF)은 본 전달체제에 의한 치료동안 진보적으로 증가되었다(p<0.001). 조합된 증상 점수, 코 차단, 불편함, 비염 증상 및 냄새 문제도 모두 크게 개선되었다.

본 전달체제의 매우 큰 진보적인 치료효과는 기준선 폴립 스코어와 무관하게 관찰되었다. 종래의 부비강 수술은 효과가 없었다. 작은 폴립을 갖는 많은 환자들에서 폴립들을 완전히 제거하는 것과 결부하여, 이것은 브레스 파워^TM 전달 장치에 의해 달성된 타겟 부위에 대한 개선된 부착이 실제 임상적 잇점으로 해석될 수 있고, 가능하게는 수술 필요성을 감소시킬 수 있다는 것을 제시한다.

실시예 #11

실시예 #10에서와 같은 약물-장치 조합 생성물을 사용하여, 작은 플라시보 대조군 연구(N=20)가 폴립없이 후-수술 저항성 CRS를 갖는 환자에게서 수행되었으며, 객관적 측정 및 주관적인 증상 모두가 임상적으로 크게 개선되었다.

부종에 대한 내시경 스코어는 크게 및 진보적으로 개선되었음을 보여주었다[12주(중간 스코어): 본 전달체제 -4.0, 대 플라시보 - 1.0, p=0.015].

피크 코 호흡 흐름(PNIF)은 플라시보와 대조적으로 본 전달체제에 의해 치료하는 동안 크게 증가되었다(4주: p=0.006; 8주: p=0.03). 12주후, 본 전달체제에 의해 수용한 그룹에서 MRI 스코어는 기준선에 대하여 개선되었으며(p=0.039), 및 플라시보에 비하여 크지 않은 트렌드가 보여졌다.

코 RSOM-3 하위규모도 또한 본 전달체제를 사용한 치료에 의해 크게 개선되었다(4주: p=0.009, 8주: p=0.016, 12주: NS). 후각, 코 불편함 및 조합 점수들이 모두 크게 개선되었다(p<0.05). 특히, 이것은 많은 최근의 부정적인 플라시보-조절된 실험에 의해 표시된 조건이다. 유사한 환자 군집에서 병력 데이터와 비교하여, 본 명세서는 다시, 브레스-파워 양방향 전달이 개선된 임상반응으로 해석될 수 있는, 임상 실시예에서 우수한 깊은 코 부착을 생성할 수 있음을 다시 제시한다(이 경우, 중비도(middle meatus)의 개선된 타겟팅).

플루티카손 투여와 관련하여, 본 발명자들은 종래보다 훨씬 더 많은 투여량, 매일 200ug와 대조적으로, 매일 2회 400ug 또는 800ug을 전달할 수 있으며, 여전히 큰 생체이용율을 얻지 못했다.

위에 설명한 바와 같이, 본 명세서는 환자의 치료방법을 제공한다. 치료법은 1개 이상의 단계들을 포함할 수 있으며, 제1 단계는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 제2 단계는 상기 설명한 바와 같이, 이산화탄소 또는 pH 조절 물질을 비강의 1개 이상의 영역에 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 단계들의 순서는 서로 바꿀 수 있어서, 제2 단계가 제1 단계 전에 발생할 수 있다. 또한, 두 단계 또는 그이상의 단계들이 동시에 일어날 수 있음을 고려한다.

위에 설명한 바와 같이, pH 및 NO 농도의 측면에서 이산화탄소의 효과, 및 삼차 신경 및 접형구개신경절 상에서 비강내 장치에 의해 생성된 증가된 압력으로 인해, 초기 시간-지점에서 구강용 정제 그룹에서 전체 반응속도가 높아졌다고 상정한다.

마지막으로, 본 발명은 다양한 실시양태로 설명되었으며, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 많은 다른 방법들로 변형될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 수마트립탄에 대하여 예시되어왔지만, 일반적으로, 리사트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄 및 졸미트립탄과 같은 다른 트립탄들, 및 카페인, 펜타닐(fentanyl), 옥시콘돈(oxycondone), 히드로모르폰(hydromorphone), 몰핀, 코데인, 케톱베미돈(ketobbemidone), 코카인 및 오피오드(opiod)와 함께 디히드로에르고타민 메실레이트, 에르고바인 말레이트 및 에르고타민 타르타레이트를 포함하는 에르고타민과 같은 다른 진통제들을 포함한 많은 다른 물질들에도 적용된다고 이해될 것이다. 본 발명은 또한, 미다졸람과 같은 벤조디아제핀에도 적용된다. 본 발명은 또한, 비-스테로이드성 소염약물(NSAIDs), 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 디클로페낙 및 케토프로펜과 관련하여 추가로 적용된다.

본 발명은 1% 미만의 매우 낮은 구강용 생체이용율을 갖는, 특히 1000g/mol 이상의 분자량을 갖는 단백질 및 펩티드에 관해서 적용한다. 특정 예는 인슐린, 그의 유사체 및 유도체들, 데스모프레신 및 칼시토닌을 포함한다. 본 발명은 또한, 분말 백신, 면역조절제 및 면역자극제들에 관해서 적용한다. 요약하자면, 본 발명은 분자들의 하기의 폭넓은 정의들에 관해 적용한다.

비교적 신속한 코 흡수 및 높은 코 BA를 갖는 소분자들(<1000)은 예를 들어, 펜타닐, 미다졸람 및 옥시코돈이다. 본 발명은 종래 분야의 코 투여 시스템과 대조적으로 보다 신속한 CNS 효과를 제시하며, 이것은 동맥 및 정맥 농도 사이의 차이, BBB를 통과해야 하는, 해면정맥동 및 경동맥으로 가능한 "역류" 수송, 및 후각신경 및 삼차 신경에 따른 가능한 직접적인 N2B 수송때문에 가능하며, 동맥 흡수는 정맥 흡수보다 약 25% 내지 50% 이상 컸으며, 동물 연구에서 약 25% 이상 더 큰 것으로 나타났다(Einer- Jensen, N et al, Pharmacol. Toxicol., 87(6), 2000, 페이지 276~278, Einer-Jensen, N et al, Exp. Brain Res., 130(2), 2000, 페이지 216~220, 및 Dale, O et al, Intranasal Midazolam: a comparison of two delivery devices in human volunteers, J. Pharmacy and Pharmacology, 58, 2006, 페이지 1311~1318). 그러나, 삼차 신경을 통한 N2B 수송 및 임상 효과는 전형적인 PK 프로필에서 반드시 반영되는 것은 아니었다.

비교적 나쁜 BA를 갖는 작은 사이즈 및 중간 사이즈의 분자들은 예를 들면, 수마트립탄 및 졸미트립탄이다. 본 발명의 수마트립탄 분말에 있어서, 수마트립탄은 BBB를 비교적 나쁘게 통과하지만, 동물 연구는 수마트립탄이 직접적인 N2B 메카니즘에 의해 뇌로 직접 수송될 수 있음을 제시한다(Gladstone, J P, Newer formulations of triptans: Advances in migraine treatment, Drugs, 63, 2003, 페이지 2285~2305). 본 발명은 신속한 흡수 및 신속한 활성 개시가 바람직한, 증가된 흡수를 제공하였다. 본 발명은 가능한 직접적인 N2B 흡수, 분자가 BBB를 통과할 수 있는, 해면정맥동 및 경동맥으로의 가능한 "역류" 수송, 및 후각신경 및 삼차신경에 따른 가능한 직접적인 N2B 수송때문에, 가능했던, 보다 신속한 CNS 효과를 제시한다.

펩티드 및 단백질을 포함한 대분자들(>1000)은 약 3 내지 15%의 낮은 코 BA, GI관에서의 분해때문에, 전형적으로 1% 미만의 매우 나쁜 구강용 BA를 가진다. 본 발명은 분말 배합물을 제공하는데 있어서, 펩티드 및 단백질의 전달에 특히 적합하며, 상기 분말은 개선된 코 흡수를 위해 제공할 수 있지만, 개선된 안정성을 가질 수 있다. 상기 물질을 위해, CSF를 통하지 않는, 후각신경 및 삼차신경을 따라 뇌 구조에 직접 헌신적으로 수송하는 메카니즘이 존재한다는 것이 상성된다. 상기와 같이, CSF로부터의 측정은 활성 물질의 존재를 보여줄 수 없지만, 뇌에 실질적인 효과가 존재할 수 있으며, 최근의 연구에서 예시된 것처럼 임상 효과들을 발휘할 수 있다(Thorne, R G et al, Delivery of insulin-like growth factor-l to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration, Neuroscience, 127(2), 2004, 페이지 481~496).

본 발명의 원칙들은 특정 용도를 위한 실시양태들을 설명하기 위한 참조문헌과 함께 본 명세서에 설명되어 있는 반면, 본 발명이 여기에 제한되지 않는다고 이해되어야 한다. 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들 및 본 명세서에 제공된 기술들에 접근할 수 있는 자들은 본 명세서에 설명된 실시양태들의 범주내에 속하는 모든 균등물들을 추가로 변형, 적용, 구현 및 치환할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 명세서에 의해 제한되는 것으로 간주되지 않는다.

Claims (40)

1. 환자의 비용종(polyps)을 치료하기 위한 플루티카손(fluticasone)을 포함하는 치료제로,
   상기 치료제는, 하루에 두 번 100 μg 내지 400 μg의 양으로 전달되고, 제1 단계에서, 마우스 피스(mouth piece) 및 노스 피스(nose piece)를 포함하는 전달 장치에 의하여 상기 환자의 콧구멍 내의 위치에 투여되고,
   제2 단계에서, 상기 환자의 입 내에 상기 마우스피스를 배치하고, 상기 노스 피스를 상기 환자의 콧구멍에 배치하여, 상기 환자가 상기 마우스피스로 숨을 내쉬어 상기 노스 피스에서 콧구멍으로 유체 흐름을 생성함으로써, 치료량의 이산화탄소가 상기 위치에 전달되며,
   상기 이산화탄소는 상기 위치의 비강 점막의 pH를 감소시키고, 상기 제1 단계는 상기 제2 단계 이전 또는 동시에 수행되는 치료제.
2. 제1항에 있어서,
   상기 제1 단계는 상기 제2 단계 이전에 수행되는 치료제.
3. 제1항에 있어서,
   상기 제1 단계는 상기 제2 단계와 동시에 수행되는 치료제.
4. 제1항에 있어서,
   상기 위치는, 상기 콧구멍의 상부 후방 영역을 포함하는 치료제.
5. 제1항에 있어서,
   상기 플루티카손은 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate) 형태인 치료제.
6. 제1항에 있어서,
   상기 치료제는 액상 에어로졸로 투여되는 치료제.
7. 제1항에 있어서,
   상기 치료제는 하루에 두 번 100 μg의 양으로 전달되는 치료제.
8. 제1항에 있어서,
   상기 치료제는 하루에 두 번 200 μg의 양으로 전달되는 치료제.
9. 제1항에 있어서,
   상기 치료제는 하루에 두 번 400 μg의 양으로 전달되는 치료제.
10. 제1항에 있어서,
    상기 제2 단계는 0.01 pH 단위 내지 0.5 pH 단위의 범위만큼 상기 위치의 pH를 감소시키는 치료제.
11. 제10항에 있어서,
    상기 범위는 0.1 pH 단위에서 0.2 pH 단위까지인 치료제.
12. 제1항에 있어서,
    상기 제2 단계에서, 상기 유체 흐름을 제어함으로써 상기 위치에서 pH가 감소되는 치료제.
13. 제12항에 있어서,
    상기 유체 흐름을 제어하는 것은 지속시간, 유속, 압력 및 흐르는 상기 유체의 조성 중 적어도 어느 하나를 제어하는 것을 포함하는 치료제.
14. 제13항에 있어서,
    상기 지속 시간을 2초 내지 3초의 범위 내로 제어하는 치료제.
15. 제14항에 있어서,
    상기 유속을 적어도 10 L/min 으로 제어하는 치료제.
16. 제14항에 있어서,
    상기 유속을 적어도 20 L/min 으로 제어하는 치료제.
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