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KR102337922B1 - 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물 - Google Patents

담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물 Download PDF

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KR102337922B1
KR102337922B1 KR1020210051704A KR20210051704A KR102337922B1 KR 102337922 B1 KR102337922 B1 KR 102337922B1 KR 1020210051704 A KR1020210051704 A KR 1020210051704A KR 20210051704 A KR20210051704 A KR 20210051704A KR 102337922 B1 KR102337922 B1 KR 102337922B1
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varicella
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zoster virus
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pharmaceutical composition
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Abstract

본 발명은 수두-대상포진 바이러스의 증식 억제 효능을 갖는 담팔수 추출물로부터 분리된 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 담팔수 추출물로부터 분리된 화합물은 세포독성을 갖지 않고 수두-대상포진 바이러스의 복제를 억제할 수 있으므로, 상기 화합물은 수두-대상포진 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for inhibiting varicella-zoster virus comprising compounds isolated from Elaeocarpus sylvestris extract as an active ingradient}
본 발명은 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV)는 인간 병원성 바이러스로 전염성이 매우 높으며 주로 겨울과 봄에 2 내지 8세 소아에서 많이 발병된다. 수두-대상포진 바이러스는 감염시 Immediate early(IE) 유전자, Early(E) 유전자, Late(L) 유전자의 순차적 발현을 통해 바이러스의 DNA를 복제한다. ORF(open reading frame) 62에 의해 암호화된 IE62 단백질은 용균(lytic) 작용 관련 유전자의 활성화에 필수적인 단백질로, 전사인자들과 결합해 E 유전자들의 발현을 유도한다. E 유전자들은 수두-대상포진 바이러스 복제에 결정적인 역할을 하며, L 유전자들의 발현을 유도해 비리온(virion)을 구성하는 구성요소들의 전사를 촉진한다.
수두-대상포진 바이러스의 1차 감염에 의해 수두가 발생하지만, 상기 바이러스가 신경절에 잠복하여 있다가 재활성화되면 대상포진으로 발생하기도 한다.
수두나 대상포진은 정상인에서는 대개 경과가 양호하지만, 혈액종양질환 환자, 고형장기이식 혹은 조혈모세포이식을 받은 환자, 또는 자가면역질환이나 선천성면역결핍질환 환자들에서 발병할 경우에는 치명적일 수 있다.
수두-대상포진 바이러스에 대한 백신은 1970년대에 일본에서 개발되었고, 국내에서도 1988년 수두 백신이 도입된 이후 2005년부터 국가필수예방접종에 포함되어 접종되고 있다. 수두 백신이 도입된 이후 수두, 대상포진의 발병률과 입원율은 현격하게 감소하였다. 미국에서는 백신 접종률이 증가함에 따라 백신 접종 전에 비해서 수두 발병률은 71-84% 감소하였고, 수두와 연관된 입원율은 75~88% 감소하였다. 또한 50세 이하 연령에서 수두로 인한 사망률이 66% 감소하였으며, 특히 1 내지 4세 소아에서의 사망률이 92% 감소하는 효과가 나타났다.
그러나 국내에서도 수두 백신이 국가 필수 예방접종에 포함된 이후 80%를 상회하는 높은 백신 접종률을 나타내고 있음에도, 매년 180,000~240,000건의 발병례가 보고되고 있다. 이는 백신을 맞았을 때 수두 백신에 의해 항체가 생성되는 비율이 77~82%로 다른 백신에 비해 낮은 편이기 때문에 백신 접종에도 불구하고 발병하는 경우는 돌파 감염(breakthrough infection)이나 면역력의 감소가 그 원인으로 추정되며, 이는 면역저하 환자나 접종을 받지 못한 경우 그 위험성이 더 높다. 이에 수두는 예방뿐만 아니라 치료제의 필요성이 높은 질환이다.
수두-대상포진 바이러스는 헤르페스 바이러스과(Herpesviridae)에 속하는 바이러스로, 헤르페스 바이러스과는 물집, 피부 박리, 뇌염, 통증, 감각이상 및 신경계 손상 등 각종 증세를 일으키며, 다양한 계통으로 분리되어 있다.
헤르페스 바이러스과에 속하는 바이러스들은 하기 표 1과 같이 신장에 감염되고 세포거대화(cytomegalic) 증상을 일으키는 사이토메갈로바이러스(Human Herpes Virus-5; HHV-5), 림프조직에 감염되고 림프구 증식(lymphoproliferative) 현상을 일으키는 엡스타인-바 바이러스(Human Herpes Virus-4; HHV-4) 등과 같이 서로 다른 감염부위 및 생활주기(life cycle)를 가지고 있다. 또한, 알파 아과(alpha subfamily)에 속하는 단순 헤르페스 바이러스-1(Herpes simplex virus-1; HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스-2(Herpes simplex virus-2; HSV-2)는 표 2에서와 같이 수두-대상포진 바이러스와 유전체 단계에서부터 차이를 갖고 있다 즉, 같은 헤르페스 바이러스과라 할지라도 각 바이러스에 대해 적합한 치료제의 개발이 요구된다.
헤르페스 바이러스과(Herpesviridae)의 분류
명칭 아과
(subfamily)		 속
(genus)		 생활사/
세포병리적 특징		 감염시 잠복 부위
HHV-1 단순 헤르페스 바이러스-1(Herpes simplex virus-1) Alpha Simplexvirus 짧은 생활주기/
세포용해		 신경
HHV-2 단순 헤르페스 바이러스-2(Herpes simplex virus-2) Alpha Simplexvirus 짧은 생활주기/
세포용해		 신경
HHV-3 수두-대상포진 바이러스(Varicella-zoster virus) Alpha Varicellovirus 짧은 생활주기/
세포용해		 신경
HHV-4 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus) Gamma Lymphocryptovirus 다양한 생활주기/
림프구 증식		 림프 조직
HHV-5 거대세포 바이러스
(Cytomegalovirus)		 Beta Cytomegalovirus 긴 생활주기/
세포거대화		 샘(gland), 신장
HHV-6 단순 헤르페스 바이러스-6(Herpes simplex virus-6) Beta Roseolavirus 긴 생활주기/
림프구 증식		 림프 조직
HHV-7 단순 헤르페스 바이러스-7(Herpes simplex virus-7) Beta Roseolavirus 긴 생활주기/
림프구 증식		 림프 조직
HHV-8 카포시 육종 유발 바이러스(Kaposi's sarcoma associated virus) Gamma Rhadinovirus 다양한 생활주기/
림프구 증식		 림프 조직
HSV-1(HHV-1) 및 HSV-2(HHV-2) VZV(HHV-3)
genome 크기 ~152Kbp ~125Kbp
GC 비율 67% 47%
단백질 Immediate Early 단백질 ICP0, ICP4, ICP22, ICP27, ICP47 IE4, IE62 및 IE63
외피 단백질 UL46-49 ORF9-12
감염시 잠복하는 신경 HSV-1: 삼차신경절
(Trigeminal ganglia),
HSV-2: 엉치신경절
(Sacral ganglia)		 Sensory ganglia
(감각신경절)
현재 수두-대상포진 바이러스 치료용으로는 아시클로버(acyclovir; ACV), 팜시클로버(famciclovir), 발라시클로비르(valacyclovir) 및 포스카르넷(foscarnet)을 포함해 DNA 폴리머레이즈(DNA polymerase)에 작용하는 약물들이 이용된다. 그러나, 상기 항바이러스제는 면역력이 약화된 만성감염 환자들에게 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 상기 항바이러스제에 내성을 갖는 종류가 나타나고 있어 상기 부작용을 해소한 치료제의 개발이 요구된다.
이에 본 발명자들은 담팔수(Elaeocarpus sylvestris) 추출물의 분획물로부터 분리된 화합물인 엘라그산(ellagic acid), 퀘르세틴(quercetin), 이소퀘르시트린(isoquercitrin) 및 갈로일-디-글루코오스(galloyl-D-glucose)가 세포독성을 갖지 않고 수두-대상포진 바이러스 증식 억제 효능을 갖는 것을 확인하였으며, 따라서 상기 화합물이 수두-대상포진 바이러스 치료제에 유용하게 이용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허 제 10-1357204호 대한민국 등록특허 제 10-1840479호
본 발명의 목적은 담팔수 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021046560176-pat00001
,
[화학식 2]
Figure 112021046560176-pat00002
,
[화학식 3]
Figure 112021046560176-pat00003
, 및
[화학식 4]
Figure 112021046560176-pat00004
.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 감염으로 인한 질환의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 담팔수 추출물로부터 분리된 화합물은 세포독성을 갖지 않고 수두-대상포진 바이러스의 복제를 억제할 수 있으므로, 상기 화합물은 수두-대상포진 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 담팔수 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 크로마토그래피 결과를 나타낸 도이다:
1: 루테올린-7-루티노사이드(luteolin-7-rutinoside);
2: 이소퀘르시트린(isoquercitrin);
3: 퀘르세틴-3-오-아라비노사이드(quercetin-3-O-arabinoside);
4: 루테올린-4-오-글루코사이드(luteolin-4-O-glucoside);
5: 퀘르세틴(quercetin);
6: 갈로일-디-글루코오스(galloyl-D-glucose);
7: 다이-갈로일 글루코오스(di-galloyl glucose);
8: 갈산(gallic acid);
9: 디갈산(digallic acid);
10: 트라이-갈로일 글루코오스(tri-galloyl glucose);
11: 테트라-갈로일 글루코오스(tetra-galloyl glucose);
12: 1,2,3,4,6-펜타-오-갈로일-베타-디-글루코오스(1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-ß-D-glucose); 및
13: 엘라그산(ellagic acid).
도 2는 담팔수 추출물의 에틸아세테이트 분획물로부터 분리된 화합물들의 수두-대상포진 바이러스 증식 억제 효과를 나타낸 도이다:
VZV-YC01: 임상에서 얻은 수두-대상포진 바이러스(VZV) YC01 균주;
DMSO: DMSO 처리 대조군;
ACV: 아시클로버(Acyclovir) 처리 대조군;
PGG: 펜타-오-갈로일-베타-디-글루코오스 하이드레이트(penta-O-galloyl-ß-D-glucose hydrate) 처리 실험군;
Q: 퀘르세틴(quercertin) 처리 실험군;
TGG: 1,3,6-트라이-오-갈로일-베타-디-글루코오스(1,3,6-tri-O-galloyl-β-D-glucose) 처리 실험군;
L7R: 루테올린-7-루티노사이드(luteolin-7-rutinoside) 처리 실험군;
Q3D: 이소퀘르시트린(퀘르세틴-3-베타-디-글루코사이드)(isoquercitrin(quercetin-3-β-D-glucoside)) 처리 실험군;
Q3AR: 퀘르세틴-3-오-아라비노사이드(퀘르세틴-3-오-알파-엘-아라비노피라노사이드)(Quercetin-3-O-arabinoside(Quercetin-3-O-α-L-arabinopyranoside)) 처리 실험군;
GGG: 갈로일-디-글루코오스(1-오-갈로일-베타-디-글루코오스)(galloyl-D-glucose(1-O-galloyl-β-D-glucose)) 처리 실험군;
GA: 갈산(gallic acid) 처리 실험군;
DGA: 디갈산(digallic acid) 처리 실험군; 및
EA: 엘라그산(ellagic acid) 처리 실험군.
도 3은 담팔수 추출물의 에틸아세테이트 분획물로부터 분리된 화합물들의 세포독성을 나타낸 도이다:
HFF: 음경 포피 섬유모세포(Human foreskin fibroblast);
DMSO: DMSO 처리 대조군;
ACV: 아시클로버 처리 대조군;
PGG: 펜타-오-갈로일-베타-디-글루코오스 하이드레이트 처리 실험군;
Q: 퀘르세틴 처리 실험군;
TGG: 1,3,6-트라이-오-갈로일-베타-디-글루코오스 처리 실험군;
L7R: 루테올린-7-루티노사이드 처리 실험군;
Q3D: 이소퀘르시트린(퀘르세틴-3-베타-디-글루코사이드) 처리 실험군;
Q3AR: 퀘르세틴-3-오-아라비노사이드(퀘르세틴-3-오-알파-엘-아라비노피라노사이드) 처리 실험군;
GGG: 갈로일-디-글루코오스(1-오-갈로일-베타-디-글루코오스) 처리 실험군;
GA: 갈산 처리 실험군;
DGA: 디갈산 처리 실험군; 및
EA: 엘라그산 처리 실험군.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021046560176-pat00005
,
[화학식 2]
Figure 112021046560176-pat00006
,
[화학식 3]
Figure 112021046560176-pat00007
, 및
[화학식 4]
Figure 112021046560176-pat00008
.
상기 화합물은 담팔수(Elaeocarpus sylvestris) 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리한 것일 수 있고, 다른 물질로부터 유래한 것 또는 합성한 것 모두 사용할 수 있다.
상기 담팔수 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출할 수 있고, 구체적으로, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올일 수 있다.
상기 담팔수 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
1) 담팔수에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압 농축한 후 건조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 담팔수는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 담팔수는 담팔수의 꽃, 줄기, 잎 또는 열매 등 모든 부위를 포함할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 담팔수 추출물의 추출 방법으로는 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류냉각 추출 및 초음파추출 등 당업계의 통상적인 방법을 이용할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용할 수 있다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조일 수 있다.
상기 분획물에 있어서, 담팔수 추출물은 계속해서 헥산 분획물, 디클로로메탄 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 분획물로 더 분획될 수 있으며, 본 발명에 따른 담팔수 추출물의 각 분획물들의 제조에 사용되는 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 부탄올의 농도 및 양, 진탕 및 분액의 반복 횟수 및 농축의 정도 등은 사용 용도에 따라 용이하게 변경 가능하다.
상기 화합물은 담팔수 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 고성능액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography; HPLC)를 수행하여 분리할 수 있으며, 상기 크로마토그래피의 유출용매는 포름산(formic acid)과 아세토니트릴(acetonitrile)의 혼합용매일 수 있다.
상기 수두-대상포진 바이러스 감염으로 인한 질환은 수두(Varicella) 또는 대상포진(Herpes Zoster)일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 담팔수 추출물을 제조한 후, 상기 추출물로부터 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 부탄올을 유기용매로 순차적으로 사용하여 분획물을 제조하였다. 상기 에틸아세테이트 분획물로부터 화합물을 확인하기 위하여 HPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS를 이용하여 분석한 결과, 13종류의 화합물을 확인하였다(도 1 및 표 4 참조).
또한, 상기 13종류의 화합물을 이용하여 수두-대상포진 바이러스 복제 억제 효과와 세포독성을 확인한 결과, 기존에 항VZV 효과가 알려진 펜타-오-갈로일-베타-디-글루코오스 하이드레이트(penta-O-galloyl-ß-D-glucose hydrate, PGG) 외에도 퀘르세틴(quercertin, Q), 이소퀘르시트린(isoquercitrin, Q3D), 갈로일-디-글루코오스(galloyl-D-glucose, GGG) 및 엘라그산(ellagic acid, EA)화합물이 세포독성 없이 항VZV 효능을 나타내었다(도 2 및 도 3 참조).
따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세포에 대하여는 독성을 나타내지 않으면서 바이러스에 대하여는 효과적인 복제 억제 효과를 나타내므로, 상기 화합물은 수두-대상포진 바이러스의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명에 따른 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 상기 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 본 발명에 따른 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있다.
경구용 제제로는 고형 제제 및 액상 제제가 포함될 수 있다. 상기 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 또는 트로키제일 수 있고, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제를 첨가하여 조제할 수 있다. 상기 부형제는 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 윤활제를 포함할 수 있고, 그 예로는 마그네슘 스티레이트, 탈크 등이 있다. 한편, 상기 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제일 수 있다. 이때, 상기 액상 제제에는 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
상기 비경구용 제제는 주사제, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 파우더 및 크림 등을 포함할 수 있다. 상기 주사제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등을 포함할 수 있다. 이때, 비수성용제 또는 현탁용제로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름이나, 에틸올레이트와 같이 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 복강내, 직장내, 피하, 정맥, 근육내 또는 흉부내 주사 방식을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 환자의 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 치료기간, 동시에 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 구체적으로 0.001 내지 10 ㎎/㎏일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회 수회일 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 서술한 바와 같다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 담팔수 추출물을 제조한 후, 상기 추출물로부터 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 부탄올을 유기용매로 순차적으로 사용하여 분획물을 제조하였다. 상기 에틸아세테이트 분획물로부터 화합물을 확인하기 위하여 HPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS를 이용하여 분석한 결과, 13종류의 화합물을 확인하였다(도 1 및 표 4 참조).
또한, 상기 13종류의 화합물을 이용하여 수두-대상포진 바이러스 복제 억제 효과와 세포독성을 확인한 결과, 기존에 항VZV 효과가 알려진 펜타-오-갈로일-베타-디-글루코오스 하이드레이트(penta-O-galloyl-ß-D-glucose hydrate, PGG) 외에도 퀘르세틴(quercertin, Q), 이소퀘르시트린(isoquercitrin, Q3D), 갈로일-디-글루코오스(galloyl-D-glucose, GGG) 및 엘라그산(ellagic acid, EA)화합물이 세포독성 없이 항VZV 효능을 나타내었다(도 2 및 도 3 참조).
따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세포에 대하여는 독성을 나타내지 않으면서 바이러스에 대하여는 효과적인 복제 억제 효과를 나타내므로, 상기 화합물은 수두-대상포진 바이러스의 감염으로 인한 질환의 개선용 건강기능식품에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 담팔수 추출물 및 이의 분획물의 제조
담팔수의 추출물 및 분획물은 하기 방법으로 제조하였다.
먼저, 담팔수(Elaeocarpus sylvestris)는 제주도에서 수집된 개체를 성균관대학교 생명과학과의 식물표본과 대조해 확인한 뒤 사용하였다. 수집된 담팔수로부터 Kang 등이 2013년에 PLoS One, vol8(11), e82688.에서 이용한 방법으로 추출물을 제조하였다. 구체적으로, 건조시킨 담팔수(1.2 kg)에 대해 70% 에탄올을 용매로 추출한 후 감압시키면서 용매를 40℃ 미만에서 증발시켜 최종 추출물을 수득하였다. 그런 다음, 상기 추출물을 증류수에 다시 현탁하고 n-헥산 분획을 실시한 후 남은 분획물에 디클로로메탄(CH2Cl2) 분획을 실시한 뒤 에틸아세테이트(EtOAc) 분획을 얻고, n-부탄올(n-BuOH) 및 ddH2O로 연속 분획 처리하였다. 상기 에틸아세테이트 분획물은 하기 실시예 2에서 분석을 위해 사용되었다.
실시예 2. 담팔수 추출물의 에틸아세테이트 분획물에 포함된 물질의 분석
상기 실시예 1에서 수득한 담팔수 추출물의 에틸아세테이트 분획물에 포함된 물질을 HPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS를 이용하여 분석하였다.
구체적으로 분석은, Agilent 6530 Q-TOF mass spectrometer(Agilent Technologies)와 Agilent series 1290 Infinity HPLC instrument(Agilent Technologies)를 이용해 수행되었다. 한편, 크로마토그래피는 Hydrosphere C18(150 x 3.0 mm, particle size 3 ㎛, YMC Co. Ltd.) 컬럼에 0.1% 포름산(formic acid, 용매 A)과 아세토니트릴(acetonitrile, 용매 B)을 이용하여 30℃에서 분당 0.6 ml의 속도로 수행되었다. 농도구배 프로필은 표 3과 같다.
시간(분) A(%)
0-25 80-0
25-30 100
재평형(re-equilibration) 10분
스캔은 100 내지 1500 m/z의 범위로 수행하였으며, MS(mass spectrometer) 조건은 다음과 같았다: 가스 유동 속도 5.0 L/분; 가스 온도 325℃; 분무기(nebulizer) 20 psig; 캐필러리(capillary) 전압 4000 V; 프래그멘터(fragmentor) 전압 175 V; 및 충돌 에너지(collision energy) 15 내지 45 V.
그 결과, 도 1 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 하기 13 종류의 화합물이 존재하는 것을 확인하였다.
번호 tR MS/MS 측정질량
(measured mass, m/z)		 오차
(ppm)		 분자식 tentative identification
1 4.430 287.054 595.165 0.30 C27H30O15 루테올린-7-루티노사이드
2 4.719 303.047 465.099 5.60 C21H20O12 이소퀘르시트린
3 5.265 303.047 435.092 0.09 C20H18O11 퀘르세틴-3-오-아라비노사이드
4 5.455 287.055 449.109 -0.99 C21H20O11 루테올린-4-오-글루코사이드
5 8.440 153.016 303.048 6.25 C15H10O7 퀘르세틴
6 2.285 N.D 331.065 5.30 C13H16O10 갈로일-디-글루코오스
7 3.963 331.067 483.077 1.69 C20H20O14 다이 갈로일 글루코오스
8 5.250 125.024 169.015 -0.23 C7H6O5 갈산
9 5.265 169.014 321.026 -4.50 C14H10O9 디갈산
10 5.909 483.075 635.086 3.61 C27H24O18 트라이-갈로일 글루코오스
11 6.754 N.D 787.024 -18.22 C34H28O22 테트라-갈로일 글루코오스
12 7.226 N.D 939.065 43.96 C41H32O26 펜타-갈로일 글루코오스
13 7.412 229.007 300.998 9.17 C14H6O8 엘라그산
실험예 1. 담팔수 추출물로부터 분리된 화합물의 수두-대상포진 바이러스 복제 억제 확인
상기 실시예 2에서 확인한 화합물 중에서 수두-대상포진 바이러스 복제 억제 효과가 있는 화합물을 quantitative PCR(qPCR)의 방법으로 확인하였다.
구체적으로, 미감염 상태의 음경 포피 섬유모세포(human foreskin fibroblast; HFF)를 임상에서 얻어진 VZV 균주 YC01(VZV YC01, GenBank Accession No. KJ808816)로 0.1의 MOI(multiplicity of infection)로 1시간 감염시켰다. 그리고 음성대조군은 DMSO, 양성대조군은 10 μM의 아시클로버(ACV)를 첨가한 배지로 교체하였고, 상기 실시예 2에서 확인한 화합물인 PGG, Q, TGG, L7R, Q3D, Q3AR, GGG, GA, DGA 또는 EA를 1 내지 100 ㎍/ml의 다양한 농도로 포함하는 배지로 갈아주었다. 상기 화합물은 DMSO에 녹여 이용하였다. 감염 3일 후 세포를 수집하여 하기 표 5의 ORF62 프라이머를 이용해 quantitative PCR(qPCR)로 VZV DNA의 양을 측정하였다. qPCR은 Accuprep Genomic DNA Extraction kit(Bioneer)를 이용해 전체 DNA를 분리한 뒤, StepOnePlus Real-Time PCR system(Applied Biosystem)을 이용, 제조사의 프로토콜에 따라 증폭 및 측정하였다.
프라이머명 서열 서열번호
VZV ORF62 Forward 5’-TCTTGTCGAGGAGGCTTCTG-3’ 1
VZV ORF62 Reverse 5’-TGTGTGTCCACCGGATGAT-3’ 2
GAPDH Forward 5’-CATGAGAAGTATGACAACAGCCT-3’ 3
GAPDH Reverse 5’-AGTCCTTCCACGATACCAAAGT-3’ 4
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 10 ㎍/ml 이상 농도의 PGG, 5 ㎍/ml 이상 농도의 Q, 100 ㎍/ml 농도의 TGG, 10 ㎍/ml 이상 농도의 Q3D, 50 ㎍/ml 농도의 GGG, 20 ㎍/ml 농도의 GA 또는 5 ㎍/ml 이상 농도의 EA를 처리한 HFF세포에서 VZV YC01의 복제가 50% 이상 감소되었다.
실험예 2. 담팔수 추출물로부터 분리된 화합물의 세포독성 확인
상기 실시예 2에서 확인한 화합물의 세포독성을 CellTiter-Glo luminescent cell viability assay의 방법으로 확인하였다.
먼저, HFF 세포에 VZV 균주를 감염시키지 않는 것을 제외하고 실험예 1과 동일한 조건 및 방법으로, 미감염 상태의 HFF 세포에 각각의 화합물을 처리하였다. 처리 3일 후 세포를 수집하여 CellTiter-Glo luminescent cell viability assay(Promega)를 제조사의 프로토콜에 따라 수행하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 25 ㎍/ml 농도의 PGG, 60 ㎍/ml 농도의 Q, 100 ㎍/ml 농도의 TGG, 10 또는 20 ㎍/ml 농도의 GA, 50 ㎍/ml 농도의 EA에서만 세포 생존률이 20% 이상 감소되었다.
상기로부터 본 발명에 따른 화합물을 세포독성을 나타내지 않은 범위내로 처리하는 경우, 세포독성에 의한 것이 아닌 수두-대상 포진 바이러스 억제 효과가 있음을 알 수 있었다.
<110> Gachon University of Industry-Academic cooperation Foundation <120> Pharmaceutical composition for inhibiting varicella-zoster virus comprising compounds isolated from Elaeocarpus sylvestris extract as an active ingradient <130> 2021P-04-020 <160> 4 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VZV ORF62 Forward <400> 1 tcttgtcgag gaggcttctg 20 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VZV ORF62 Reverse <400> 2 tgtgtgtcca ccggatgat 19 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH Forward <400> 3 catgagaagt atgacaacag cct 23 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH Reverse <400> 4 agtccttcca cgataccaaa gt 22

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고,
    상기 화합물은 수두-대상포진 바이러스 (Varicella-Zoster Virus; VZV)의 IE62(ORF62) 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는,
    수두(Varicella) 또는 대상포진(Herpes Zoster)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021127988057-pat00009
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식으로 표시되는 화합물은 담팔수(Elaeocarpus sylvestris) 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리되는 수두 또는 대상포진의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 추출물은 70% 에탄올로 추출되는 수두 또는 대상포진의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 분획물은 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물인, 수두 또는 대상포진의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고,
    상기 화합물은 수두-대상포진 바이러스 (Varicella-Zoster Virus; VZV)의 IE62(ORF62) 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는,
    수두(Varicella) 또는 대상포진(Herpes Zoster)의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021127988057-pat00010
    .

    .
KR1020210051704A 2018-04-19 2021-04-21 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물 Active KR102337922B1 (ko)

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