KR102321861B1 - Il-17a 및 il-17f 모두에 대한 단일클론 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IL-17A 및 IL-17F 모두에 결합하고 IL-17A 및 IL-17F 모두의 활성을 억제하는 항-IL17A/F 항체, 및 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환 치료용 의약의 제조에서의 상기 항-IL17A/F 항체의 용도를 제공한다. 상기 항체는 서열번호 1로 표시되는 CDR1H, 서열번호 2로 표시되는 CDR2H, 서열번호 3으로 표시되는 CDR3H; 및 서열번호 4로 표시되는 CDR1L, 서열번호 5로 표시되는 CDR2L 및 서열번호 6으로 표시되는 CDR3L;을 포함한다. 또한 본 발명은 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환 치료용 항-IL17A/F 항체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 IL-17A 및 IL-17F 모두에 대한 항체 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 IL-17A 및 IL-17F 모두에 결합하고 IL-17A 및 IL-17F 모두의 활성을 억제하는 항-IL17A/F 항체, 및 상기 항체의 용도를 제공한다.
인터루킨 17(IL-17) 사이토카인 계열에는 IL-17A(대개 IL-17로서 지칭됨), IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E(IL-25로도 알려짐) 및 IL-17F를 포함하여, 6개의 구성원이 있다. 모든 구성원 중에서, IL-17A(CTLA-8, Swiss Prot Q16552) 및 IL-17F(Swiss-Prot #Q96PD4 SEQ ID #NP_443104)의 생물학적 기능 및 조절이 가장 잘 이해된다. 이들 두 사이토카인은 가장 강한 서열 상동성을 공유한다(55% 동일성). IL-17A 및 IL-17F를 암호화하는 유전자는 마우스 및 인간 모두에서 동일한 염색체 상에서 서로 근접하여, 이들의 공유된 발현 패턴을 강조한다(Wang X., et al., Immunity 2012; 36: 23-31). 기능적으로, IL-17A 및 IL-17F 모두 전-염증성 반응을 매개하며, 염증의 유형 및 부위에 따라 특정한 차이가 있다(Ishigame H, et al., Immunity 2009; 30: 108-119; Yang XO, et al., J Exp Med 2008; 205: 1063-1075). IL-25는 IL-17A와 가장 적은 서열 유사성을 가지며, IL-17F 경우의 50%와 비교하여 16%에 불과하다. 상응하게, IL-25는 면역에서 뚜렷한 역할을 하며, 연충 기생충 및 알레르기성 염증에 대한 T 헬퍼(Th) 2 반응을 주로 조절한다(Fallon PG, et al., J Exp Med 2006; 203: 1105-1116). IL-17B, IL-17C 및 IL-17D는 전-염증성 사이토카인의 생산을 유도하는 것으로 나타났지만, 이들의 생물학적 기능은 크게 알려져 있지 않다(Yamaguchi Y, et al., J Immunol 2007; 179: 7128-7136; Wu Q, et al., Microbes Infect 2007; 9: 78-86; Li H, et al, Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 773-778). 세개의 다른 그룹에 의한 최근의 연구는 점막 면역 및 자가면역성 반응에서 IL-17C의 기능을 강조하였다(Ramirez-Carrozzi V, et al. Nat Immunol 2011; 12: 1159-1166; Song X, et al., Nat Immunol 2011; 12:1151-1158; Chang SH, et al., Immunity 2011; 35: 611-621). IL-17 계열 사이토카인은 표적 세포 상의 표면 수용체를 통해 이들의 생물학적 기능을 매개한다. IL-17RA는 처음으로 확인된 IL-17 수용체였으며, 이후 네개의 다른 IL-17R 계열 구성원인 IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD 및 IL-17RE는 주로 IL-17RA와의 서열 유사성에 기초하여 확인되었다. IL-17 계열 사이토카인에 대한 기능성 수용체는 종종 이종이량체의 형태로 존재하며, 공통 서브유닛으로서 17RA를 갖는다. 예를 들어, IL-17RA 및 IL-17RC로 이루어진 수용체 복합체는 IL-17A 및 IL-17F를 인식하는 반면, IL-17RA는 IL-17RB와 쌍을 이룬 후 IL-25와 결합한다(Iwakura Y, et al., Immunity 2011; 34: 149-162; Chang SH, Dong C. Cell Signal 2011; 23: 1069-1075).
조절되지 않은 IL-17A 및 IL-17F의 생산은 과도한 전-염증성 사이토카인 발현 및 만성 염증을 초래하여 조직 손상 및 자가면역을 초래할 수 있다. IL-17 계열 사이토카인은 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염(RA), 염증성 장 질환 및 건선을 포함하는 많은 자가면역성 질환과 관련되어 있다. 연구결과 인간 MS와 유사한 마우스 모델인 EAE를 사용한 MS 발생에서 Th17 세포 및 IL-17 계열 사이토카인의 주요 역할이 밝혀질 때까지, MS는 오랫동안 Th1-의존성 질환으로 여겨졌다(Langrish CL, et al., J Exp Med 2005; 201: 233-240; Park H, et al., Nat Immunol 2005; 6: 1133-1141). Th17 세포 및 연관된 사이토카인은 관련된 중추 신경계 염증 및 병변 형성을 유발하는 주요 동력이다(Langrish CL, et al., J Exp Med 2005; 201: 233-240; Park H, et al., Nat Immunol 2005; 6: 1133-1141). IL-17A는 RA 환자의 윤활액 및 윤활막에서 쉽게 검출된다(Chabaud M, et al., J Immunol 1998; 161: 409-414). RA의 마우스 모델을 이용한 몇몇 연구는 질환의 진행에서 IL-17A의 주요한 역할을 입증하였다(Murphy CA, et al., J Exp Med 2003; 198: 1951-1957; Nakae S, et al., J Immunol 2003; 171: 6173-6177; Nakae S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 5986-5990; Lubberts E, et al., Arthritis Rheum 2004; 50: 650-659; Ruddy MJ, et al., J Leukoc Biol 2004; 76: 135-144). 질환 발병 후 IL-17의 봉쇄는 뼈 및 연골 침식을 효과적으로 방지하고 임상 증상의 증세를 감소시킨다(Lubberts E, et al., Arthritis Rheum 2004). 많은 자가면역성 질환에서 IL-17A의 광범위한 관여는 이런 사이토카인을 이상적인 약물 표적으로 만든다. 실제로, 인간화 IL-17A 항체는 RA, 건선 및 포도막염의 처치를 위해 개발되었으며, 좋은 결과가 있었다(Genovesse MC, et al., Arthritis Rheum 2010; 62: 929-939; Hueber W, et al., Sci Transl Med 2010; 2: 52-72).
종합하면, IL-17A 및 IL-17F는 염증을 촉진시킴에 있어서 중복적으로 동일한 수용체 및 기능을 갖는다. IL-17A 및 IL-17F는 다수의 염증성 사이토카인, 케모카인 및 부착 분자의 생산을 유도하고, 호중구 및 대식세포를 염증 부위로 동원할 수 있다. IL-17A 및 IL-17F 모두 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 골관절염 및 염증성 장 질병(IBD)을 포함하는 인간 질환의 인간 및 동물 모델에서, 다양한 자가면역성 질병 및 염증성 질환의 진행과 병리학에 기여하는 제제로서 유사하게 연관되어 있다. 높은 수준의 IL-17A가 RA 환자의 윤활 조직에서 검출된다(Chabaud M et al., J Immunol 2003; 171: 6173-6177). IL-17A는 MS 환자의 뇌척수액에서 과발현된다(Hellings, P.W., et al., Am. J. Resp. Cell Mol Biol. 28 (2003) 42-50).
IL-17A 및 IL-17F 모두의 입증된 면역학적 활성은 IL-17A 및 IL17F 길항제의 임상적 또는 치료적 잠재력, 및 이에 대한 필요를 설명한다. 구체적으로, IL-17A 및 IL-17F 모두에 결합하고 IL-17A 및 IL-17F 모두의 활성을 차단하는 항체는 신규하고 및/또는 개선된 치료적 성질을 보유할 것이다. 따라서, IL-17A 및 IL-17F 모두에 대한 길항제가 필요하다. 단일클론 항체로 IL-17A 및 IL-17F 모두를 차단하는 것은 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염의 처치에 사용되는 IL-17A 길항제보다 더 나은 임상적 또는 치료적 잠재력을 가질 것이다.
본 발명은 인간 IL-17A 및 IL-17F 모두에 특이적으로 결합할 수 있고(여기서 상호교환적으로 "교차-반응성 항체", "IL-17A/F 항체" 등으로 지칭됨) IL-17A 및 IL-17F 모두의 활성을 조절할 수 있으며, 따라서 면역 연관 염증성 질환과 같은 다양한 질환 및 병리학적 상태의 처치에 유용하다. 상기 항체는 서열번호 1로 표시되는 CDR1H, 서열번호 2로 표시되는 CDR2H, 서열번호 3으로 표시되는 CDR3H; 및 서열번호 4로 표시되는 CDR1L, 서열번호 5로 표시되는 CDR2L 및 서열번호 6으로 표시되는 CDR3L;을 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 이러한 항-IL17A/F 항체는 쥐과(murine), 키메라 또는 인간화 변이체이다. 상기 항-IL17A/F 항체는 단일클론 및 이중-특이적 항체이다.
일 구현예에서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것을 특징으로 한다:
서열번호 7로 표시되는 가변 중쇄 도메인(VH1-1), 및 서열번호 8로 표시되는 가변 경쇄 도메인(VL5) 또는 서열번호 9로 표시되는 가변 경쇄 도메인(VL2-1).
일 구현예에서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것을 특징으로 한다:
서열번호 7로 표시되는 가변 중쇄 도메인(VH1-1), 및 서열번호 8로 표시되는 가변 경쇄 도메인(VL5).
일 구현예에서, 상기 항체는 인간 IgG 클래스의 것임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것을 특징으로 한다:
서열번호 10으로 표시되는 중쇄, 및
서열번호 11로 표시되는 경쇄.
상기 IL-17A/F 항체는 무엇보다도 IL-17A 및/또는 IL-17F의 존재와 연관된 포유류 세포 또는 병리학적 상태의 시험관내, 계내(in situ) 또는 생체내 진단 또는 처치에서 유용성을 찾을 수 있다. 일 구현예에서, IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환은, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 루푸스, 골관절염 또는 염증성 장 질병(IBD)을 포함하는 자가면역성 질병 또는 염증성 질환이다.
도 1은 비-환원 및 환원 조건 하에서 모 항체의 SDS-PAGE 결과를 나타낸다. 약 2 ㎍의 단백질이 각각의 레인에 로딩되었다. (A) 마커로서, PAGE 눈금자가 전-염색된 단백질 래더(Thermo Scientific, 제품 번호: 26616); BSA-N, 비-환원됨; QH_VH1-1+QH_VL2-1-N, 비-환원됨; QH_VH1-1+QH_VL5-N, 비-환원됨; QH_VH1-1+QH_VL2-1-R, 환원됨; QH_VH1-1+QH_VL5-R, 환원됨; BSA-R, 환원됨; (B) 상기 마커에 나타낸 분자량.
도 2는 HFF-1 세포에서 IL-17A, IL-17F 및 IL-17A/F에 의한 IL-6 유도에 대한 항-IL17A/F 항체의 억제 효과(nM의 IC50), 즉 본 발명의 상기 항-IL17A/F 항체의 기능 검정(assay) 결과를 나타낸다. (A) IL-17A-유도된 IL-6 생산은 상기 항-IL17A/F 항체인 VH1-1/VL5 mAb에 의해 억제되고, IC50은 1.727 nM이다; (B) IL-17F-유도된 IL-6 생산은 상기 항-IL17A/F 항체인 VH1-1/VL5 mAb에 의해 억제되고, IC50은 1.77 nM이다; (C) IL-17A/F 이종이량체-유도된 IL-6 생산은 상기 항-IL-17A/F 항체인 VH1-1/VL5 mAb에 의해 억제되고, IC50은 0.99 nM이다. 인간 IgG1(hIgG1)은 대조군 항체로서 사용된다.
도 3은 IL-17A, IL-17F 또는 IL-A/F와 IL-17 수용체 사이의 상호작용에 대한 항-IL17A/F 항체의 차단 효과를 나타낸다. (A) 상기 항-IL17A/F 항체인 항-IL17A/F VH1-1/VL5 항체는 IL-17A 및 IL-17RA 사이의 상호작용을 차단한다; (B) 상기 항-IL17A/F 항체인 항-IL17A/F VH1-1/VL5 항체는 IL-17F 및 IL-17RA 사이의 상호작용을 차단한다; (C) 상기 항-IL17A/F 항체인 항-IL17A/F VH1-1/VL5 항체는 IL-17A/F 및 IL-17RA 사이의 상호작용을 차단한다. 인간 IgG1(hIgG1)은 대조군 항체로 사용된다.
도 4는 인간 IL-17 계열 구성원에 대한 hIgG VH1-1/VL5의 결합 특성을 나타낸다. 2 ㎍/㎖의 인간 IL-17A, B, C, D, E 및 F를 각각 ELISA 플레이트에 코팅하고 일련의 농도의 hIgG VH1-1/VL5 항체(A~F)와 함께 인큐베이션하였다. 인간 IgG1(hIgG1)을 대조군 항체로서 사용하였다. 상기 결합 특성은 OD450nm에 의해 나타냈다. EC50 값은 GraphPad Prism에 의해 계산되었다.
도 5는 시노몰구스(cynomolgus) IL-17A 및 F에 대한 hIgG VH1-1/VL5의 결합 특성을 나타낸다. 2 ㎍/㎖의 시노몰구스 IL-17A (A) 및 17F (B)를 각각 ELISA 플레이트에 코팅하고 (0.3 nM 내지 66.67 nM의 항체 농도로) hIgG VH1-1/VL5 항체와 함께 인큐베이션하였다. 인간 IgG1(hIgG1)을 대조군 항체로서 사용하였다. EC50 값은 GraphPad Prism에 의해 계산되었다.
도 6에서, 상기 항-IL17A/F 항체는 마우스 약력학 모델에서 인간 IL-17-유도된 CXCL1 분비를 억제한다. 마우스당 20㎍의 항-IL17A/F 항체를 정맥내(i.v.) 주사하고 1시간 후 인간 IL-17A(3㎍)를 마우스에 피하(s.c.) 투여하였다. KC 수준은 인간 IL-17A 주사 2시간 후 ELISA에 의해 결정되었다. 그룹당 n=5의 마우스.
도 2는 HFF-1 세포에서 IL-17A, IL-17F 및 IL-17A/F에 의한 IL-6 유도에 대한 항-IL17A/F 항체의 억제 효과(nM의 IC50), 즉 본 발명의 상기 항-IL17A/F 항체의 기능 검정(assay) 결과를 나타낸다. (A) IL-17A-유도된 IL-6 생산은 상기 항-IL17A/F 항체인 VH1-1/VL5 mAb에 의해 억제되고, IC50은 1.727 nM이다; (B) IL-17F-유도된 IL-6 생산은 상기 항-IL17A/F 항체인 VH1-1/VL5 mAb에 의해 억제되고, IC50은 1.77 nM이다; (C) IL-17A/F 이종이량체-유도된 IL-6 생산은 상기 항-IL-17A/F 항체인 VH1-1/VL5 mAb에 의해 억제되고, IC50은 0.99 nM이다. 인간 IgG1(hIgG1)은 대조군 항체로서 사용된다.
도 3은 IL-17A, IL-17F 또는 IL-A/F와 IL-17 수용체 사이의 상호작용에 대한 항-IL17A/F 항체의 차단 효과를 나타낸다. (A) 상기 항-IL17A/F 항체인 항-IL17A/F VH1-1/VL5 항체는 IL-17A 및 IL-17RA 사이의 상호작용을 차단한다; (B) 상기 항-IL17A/F 항체인 항-IL17A/F VH1-1/VL5 항체는 IL-17F 및 IL-17RA 사이의 상호작용을 차단한다; (C) 상기 항-IL17A/F 항체인 항-IL17A/F VH1-1/VL5 항체는 IL-17A/F 및 IL-17RA 사이의 상호작용을 차단한다. 인간 IgG1(hIgG1)은 대조군 항체로 사용된다.
도 4는 인간 IL-17 계열 구성원에 대한 hIgG VH1-1/VL5의 결합 특성을 나타낸다. 2 ㎍/㎖의 인간 IL-17A, B, C, D, E 및 F를 각각 ELISA 플레이트에 코팅하고 일련의 농도의 hIgG VH1-1/VL5 항체(A~F)와 함께 인큐베이션하였다. 인간 IgG1(hIgG1)을 대조군 항체로서 사용하였다. 상기 결합 특성은 OD450nm에 의해 나타냈다. EC50 값은 GraphPad Prism에 의해 계산되었다.
도 5는 시노몰구스(cynomolgus) IL-17A 및 F에 대한 hIgG VH1-1/VL5의 결합 특성을 나타낸다. 2 ㎍/㎖의 시노몰구스 IL-17A (A) 및 17F (B)를 각각 ELISA 플레이트에 코팅하고 (0.3 nM 내지 66.67 nM의 항체 농도로) hIgG VH1-1/VL5 항체와 함께 인큐베이션하였다. 인간 IgG1(hIgG1)을 대조군 항체로서 사용하였다. EC50 값은 GraphPad Prism에 의해 계산되었다.
도 6에서, 상기 항-IL17A/F 항체는 마우스 약력학 모델에서 인간 IL-17-유도된 CXCL1 분비를 억제한다. 마우스당 20㎍의 항-IL17A/F 항체를 정맥내(i.v.) 주사하고 1시간 후 인간 IL-17A(3㎍)를 마우스에 피하(s.c.) 투여하였다. KC 수준은 인간 IL-17A 주사 2시간 후 ELISA에 의해 결정되었다. 그룹당 n=5의 마우스.
본 발명은 이제 추가로 설명될 것이다. 하기 구절에서, 본 발명의 상이한 측면이 보다 상세하게 정의된다. 그렇게 정의된 각각의 측면은 달리 명확하게 나타내지 않는 한 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실행은 본 기술분야의 기술자에게 속하는 분자생물학, 화학, 생화학 및 재조합 DNA 기술, 생물정보학의 통상의 기술을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 IL-17A 및 IL-17F 모두에 결합하고 IL-17A 및 IL-17F의 활성을 억제하는 항-IL17A/F 항체를 제공한다. 상기 항체는 서열번호 1로 표시되는 CDR1H, 서열번호 2로 표시되는 CDR2H, 서열번호 3으로 표시되는 CDR3H; 및 서열번호 4로 표시되는 CDR1L, 서열번호 5로 표시되는 CDR2L 및 서열번호 6으로 표시되는 CDR3L;을 포함한다.
본 발명의 상기 항-IL17A/F 항체는 이중-특이적 결합 활성을 갖는 단일클론 항체이다.
상기 항-IL17A/F 항체는 그 수용체에 대한 IL-17A 및 IL-17F의 결합을 억제할 수 있다.
일 구현예에서, 이러한 항-IL17A/F 항체는 쥐과, 키메라 또는 인간화 변이체이다. 일 구현예에서, 상기 항체는 서열번호 7로 표시되는 가변 중쇄 도메인(VH1-1), 및 서열번호 8로 표시되는 가변 경쇄 도메인(VL5) 또는 서열번호 9로 표시되는 가변 경쇄 도메인(VL2-1)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 항체는 서열번호 7로 표시되는 가변 중쇄 도메인(VH1-1), 및 서열번호 8로 표시되는 가변 경쇄 도메인(VL5)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항체는 인간 IgG 클래스의 것임을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 상기 인간화 항체는 서열번호 10으로 표시되는 중쇄, 및 서열번호 11로 표시되는 경쇄를 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 상기 제1 측면의 상기 항-IL17A/F 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 제공한다. 본 기술분야에 잘 알려진 바와 같이, 상기 뉴클레오티드 서열은 상기 항-IL17A/F 항체를 발현시키는데 사용될 세포 유형에 따라, 코돈-최적화될 수 있다.
또한 본 출원은 상기 제1 측면의 항-IL17A/F 항체의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
또한 상기 제1 측면의 상기 항-IL17A/F 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터는 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 재조합 발현 벡터는 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 상기 뉴클레오티드 서열을 발현할 수 있다.
본 기술분야에 알려진 바와 같이, 상기 제1 측면의 항-IL17A/F 항체를 암호화하는 발현 벡터 또는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주 세포 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 숙주 세포는 본 발명의 항-IL17A/F 항체를 생산할 수 있다. 상기 숙주 세포는 상기 뉴클레오티드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터로 세포를 형질전환 또는 형질감염시킴으로써 수득될 수 있다. 상기 숙주 세포는 상기 뉴클레오티드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함할 수 있거나, 상기 뉴클레오티드 서열은 상동성 재조합을 통해 상기 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있다. 상기 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 숙주 세포, 예를 들어, CHO 세포, HEK293 세포, 또는 골수종 세포 등과 같이, 포유류 종으로부터 유래된 세포주일 수 있다. 상기 포유류 종은 랫트, 마우스, 원숭이, 또는 인간으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 상기 숙주 세포는 인간 세포이다.
이와 관련하여, 본 발명의 항-IL17A/F 항체는 상기 제1 측면의 항-IL17A/F 항체를 암호화하는 발현 벡터 또는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주 세포에 의해 발현될 수 있다. 발현 후, 상기 항-IL17A/F 항체는 통상의 단백질 정제 방법을 통해 상기 세포 또는 세포 배양 상청액으로부터 회수될 수 있다. 항체의 재조합 생산은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 다른 측면에서, 본 발명의 항-IL17A/F 항체는 동물을 적합한 항원으로 면역화한 후, 상기 면역화된 동물로부터 수집된 복수로부터 항-IL17A/F 항체를 회수함으로써 합성되거나 생산될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 상기 제1 측면의 항-IL17A/F 항체의 생산 방법을 제공한다: 상기 제1 측면의 항-IL17A/F 항체를 암호화하는 발현 벡터 또는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주 세포를 배양함으로써 항-IL17A/F 항체를 발현시키는 단계, 및 상기 숙주 세포 또는 세포 배양 상청액으로부터 상기 항-IL17A/F 항체를 회수하는 단계.
제3 측면에서, 본 발명은 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 상기 제1 측면의 항-IL17A/F 항체의 용도에 관한 것이다. 일 구현예에서, IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 루푸스, 골관절염 및 염증성 장 질병(IBD)을 포함하는 자가면역성 질병 또는 염증성 질환이다. 상기 대상체는 랫트, 마우스, 원숭이, 또는 인간과 같은 포유류일 수 있다. 바람직하게, 상기 대상체는 인간이다.
제4 측면에서, 본 발명은 상기 제1 측면의 치료적으로 유효량의 항-IL17A/F 항체 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 기술분야의 기술자는 약학 조성물에 적합한 부형제를 선택할 수 있다. 일 구현예에서, IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 루푸스, 골관절염 및 염증성 장 질병(IBD)을 포함하는 자가면역성 질병 또는 염증성 질환이다. 상기 대상체는 랫트, 마우스, 원숭이, 또는 인간과 같은 포유류일 수 있다. 바람직하게, 상기 대상체는 인간이다.
제5 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 제4 측면의 치료적으로 유효량의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 루푸스, 골관절염 및 염증성 장 질병(IBD)을 포함하는 자가면역성 질병 또는 염증성 질환이다. 상기 대상체는 랫트, 마우스, 원숭이, 또는 인간과 같은 포유류일 수 있다. 바람직하게, 상기 대상체는 인간이다.
상기 개시내용은 본 발명의 최선의 방식뿐 아니라, 본 발명의 제조 및 이용 방법을 포함하여, 본 발명의 범위 내에 포함되는 주제의 일반적인 설명을 제공하는 한편, 하기 실시예는 본 기술분야의 기술자가 본 발명을 실행하고 이의 완전한 서면 설명을 제공할 수 있도록 하기 위하여 추가로 제공된다. 그러나, 본 기술분야의 기술자는 이들 실시예의 구체예가 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 그 범위는 본 개시내용에 첨부된 청구범위 및 그 균등물로부터 이해되어야 함을 이해할 것이다. 본 발명의 다양한 추가의 측면 및 구현예는 본 개시내용의 관점에서 본 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.
본 명세서에서 사용된 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 없이 각각의 두개의 구체화된 특징 또는 구성요소를 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, "A 및/또는 B"는 마치 각각이 본 명세서에 개별적으로 제시된 것처럼 (ⅰ) A, (ⅱ) B 및 (ⅲ) A 및 B 각각을 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다.
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 위에서 제시된 상기 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정 측면 또는 구현예에 국한되지 않으며, 서술된 모든 측면 및 구현예에 동일하게 적용된다.
전술한 출원 또는 이의 절차 동안 본 명세서에 인용된 모든 문서 및 서열 접근 번호("적용된 인용 문헌") 및 상기 적용된 인용 문헌에서 인용 또는 참조된 모든 문헌, 및 본 명세서에서 인용 또는 참조된 모든 문헌("본 명세서에서 인용된 문헌"), 및 본 명세서에서 인용된 문헌에 인용 또는 참조된 모든 문헌, 그리고 본 명세서에서 또는 본 명세서에 참조로서 통합된 임의의 문헌에서 언급된 임의의 제품에 대한 제조자의 지침, 설명, 제품사양 및 제품 시트는 참조로서 본 명세서에 통합되며, 본 발명의 실행에 이용될 수 있다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문헌은 각 개별 문서가 참조로서 통합되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시되는 것과 같은 정도로 참조로서 통합된다.
실시예
실시예 1. 항-IL17A/F 항체의 발생
BALB/c 마우스(16-18g, 6주령, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입)를 완전한 프로인드 어쥬번트(Sigma-Aldrich, Cat# F6881)와 함께 인간 IL-17A(Cell Signaling # 8928SF, www.cellsignal.com) 및 IL-17F(Cell Signaling # 8906LC, www.cellsignal.com)(각각 10㎍)로 피하주사하여 면역화하였다. 3일 간격으로 5회 면역화를 반복하였다. 마지막 추가접종 3일 후, 주사 부위에 근접한 림프절을 조심스럽게 절개하였다. 림프구를 PEG1500(Polyethylene Glycol 1500, Roche TM. Cat#:783641, 75 mM Hepes 내 10×4㎖, PEG 50% W/V)을 이용해 Ag8.653 골수종 세포(Sigma-Aldrich, Cat# 85011420)와 융합시키고, HAT 선별(Sigma cat#: H0262) 및 HFCS(Hybridoma Fusion and Cloning Supplement, 50× Roche cat#: 11-363-735-001)를 이용해 클로닝하였다. 상기 융합세포 상청액을 인간 IL-17A 및 IL-17F 모두에 결합할 수 있는 항체의 생산에 대하여 ELISA 및 사이토카인 방출 검정(실시예 5 참조)에 의해 스크리닝하였다. 상기 선택된 쥐과 항-IL17A/F 클론(1-15-X)을 CDR 그래프팅 및 복귀 돌연변이(back mutation)를 이용하여 인간화하였다.
CDR 그래프팅에 의한 항체 인간화: 수용자 골격(framework)의 선택이 이루어졌다. NCBI Ig-Blast(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/igblast/)를 이용하여 인간 생식세포계열 데이터베이스에서 모 항체의 가변 도메인 서열을 검색하였다. 각각의 중쇄 및 경쇄에 대하여 다섯개의 여러가지 인간 수용자(즉, 모 항체와 높은 상동성을 갖는 인간 가변 도메인)를 선택하였다. 인간 수용자의 CDR을 이들의 마우스 대응물(counterpart)로 대체하여, 인간화 가변 도메인 서열을 만들었다. 중쇄 및 경쇄(서열번호 1-6)의 CDR 서열은 각각 하기에 나타낸다. 다섯개의 인간화 중쇄 및 다섯개의 인간화 경쇄를 설계하고, 합성하여 발현 벡터에 삽입하였다. 상기 인간화 항체를 발현시킨 후, 친화도 순위 시험에 사용하였다. 가장 강한 결합 친화도를 갖는 항체(VH1-VL5 및 VH1-VL2)를 복귀 돌연변이를 위해 선택하였다. 상기 변이체 중에서, VH1-1/VL5 및 VH1-1/VL2-1은 추가의 특징분석을 위해 선택하였다. VH1-1/VL5는 최상의 결합 친화도를 나타냈다.
CDR1H 아미노산 서열(서열번호 1)
DYNLN
CDR2H 아미노산 서열(서열번호 2)
VIHPDYGTTSYNQKFKD
CDR3H 아미노산 서열(서열번호 3)
YDYGDAMDY
CDR1L 아미노산 서열(서열번호 4)
RSSQSLVHSNGNTYLH
CDR2L 아미노산 서열(서열번호 5)
KVSNRFS
CDR3L 아미노산 서열(서열번호 6)
SQSTHVPLT
가변 중쇄 도메인(VH1-1) 아미노산 서열(서열번호 7)
QFQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNLNWVRQAPGKGLEWMGVIHPDYGTTSYNQKFKDRVTMTVDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCVRYDYGDAMDYWGQGTLVTVSS
가변 경쇄 도메인(VL5) 아미노산 서열(서열번호 8)
DIVMTQSPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQPPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKLEIK
가변 경쇄 도메인(VL2-1) 아미노산 서열(서열번호 9)
DIVMTQTPLSSSVTLGQPASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWLQQRPGQPPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKLEIK
실시예 2. 항-IL17A/F 항체의 발현 및 정제
인간화 IgG 중쇄(서열번호 10의 아미노산 서열) 및 경쇄(서열번호 11의 아미노산 서열)를 암호화하는 DNA 서열을 합성하고 pTGE5 벡터(Genescript에서 상업적으로 시판됨)에 삽입하여 전장 IgG의 발현 플라스미드를 구성하였다. 모 항체의 발현을 100㎖ HEK293 세포 배양액(HEK293 세포는 ThermoFisher Scientific에서 상업적으로 시판됨)에서 수행하고, 상청액을 단백질 A 친화도 컬럼으로 정제하였다. 상기 정제된 항체를 PD-10 탈염 컬럼(Thermofisher Scientific에서 상업적으로 시판됨)을 이용하여 PBS로 완충제-교환하였다. 상기 정제된 단백질의 농도 및 순도는 각각 OD280 및 SDS-PAGE에 의해 결정하였다. 상기 인간화 항체를 30㎖ HEK 293 세포 배양액에서 발현시켰다. 세포를 스핀다운하였다. 상청액을 여과하고 SDS-PAGE 분석을 수행하였다(도 1).
VH1-1을 포함하는 중쇄 아미노산 서열(서열번호 10, 전장 서열)
QFQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNLNWVRQAPGKGLEWMGVIHPDYGTTSYNQKFKDRVTMTVDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCVRYDYGDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
VL5를 포함하는 경쇄 아미노산 서열(서열번호: 11, 전장 서열)
DIVMTQSPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQPPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
실시예 3. 인간 IL-17A 및 IL-17F에 대한 항-IL17A/F 항체의 결합 친화도에 대한 SPR 분석
항-인간 Fc 감마 특이적 항체(Jackson Immuno Research, 로트 번호 124448, 코드 109-008-098)를 아민 커플링 방법을 사용하여 센서칩에 고정시켰다. 배양 배지에 분비된 네개의 항체와 모 항체를 주사하고 Fc를 통해 항-인간 Fc 항체에 의해 개별적으로 포획하였다(포획 단계). 평형 후, IL-17을 300초 동안 주사(결합 단계) 후 1200초 동안 전개 완충제를 주사하였다(해리 단계). 각 주기 동안 인간화 항체 유체 세포의 응답에서 기준 유체 세포(유체 세포 1)의 응답을 뺐다. 다른 인간화 항체를 주사하기 전에 표면을 재생시켰다. 모든 항체가 분석될 때까지 상기 과정을 반복하였다. 상기 실험 데이터를 Biacore T200 평가 소프트웨어를 이용하여 1:1 상호작용 모델에 국소적으로 적합시킴으로써 인간화 항체의 오프-레이트(off-rate)를 수득하였다. 상기 항체의 해리 속도 상수(오프-레이트, Kd)에 의해 이들의 순위를 매겼다. 모 항체와 유사한 친화도로 IL-17과 상호작용하는 결합제를 선택하였다.
| 리간드 | 피분석물 | k a (1/Ms) | k d (1/s) | K D (M) | Rmax (RU) | Chi² (RU²) | U-값 |
| 키메라 IgG | IL-17 | 2.3E+06 | 4.2E-04 | 1.8E-10 | 66.35 | 0.779 | 1 |
| VH1-1+ VL2-1 | 2.2E+06 | 1.8E-03 | 8.4E-10 | 52.3 | 1.65 | 4 | |
| VH1-1+ VL5 | 2.0E+06 | 5.9E-04 | 2.9E-10 | 60.19 | 0.741 | 1 |
실시예 4. ELISA에 의해 측정된 인간 IL-17A 및 IL-17F에 대한 결합
MaxiSorp 96-웰 플레이트(NUNC # 449824, www.thermofisher.com)를 1x PBS(50㎕/웰) 내 2㎍/㎖의 인간 IL-17A(Cell Signaling # 8928SF, www.cellsignal.com) 또는 인간 IL-17F(Cell Signaling # 8906LC, www.cellsignal.com)로 코팅하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 코팅 용액을 제거하고 플레이트를 200㎕/웰 PBST(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS)로 1회 세척하였다. 이후, 200㎕/웰 차단 완충제(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS, 3% BSA)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 차단 완충제를 제거하고 플레이트를 200㎕/웰 PBST(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS)로 3회 세척하였다. (실시예 2에서 생산된) 항-IL-17A/F 항체를 1x PBS에 의해 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015, 0.00031, 0.000102, 0.000034㎍/㎖로 희석하고 플레이트에 첨가하였다(50㎕/웰). 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 웰 내 항체를 제거하고 플레이트를 200㎕/웰 PBST(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS)로 3회 세척하였다. 염소 항-인간 IgG(H&L)-HRP 2차 항체(Jackson Immuno Research #109-035-088, www.jacksonimmuno.com)를 1x PBS 내 1:5000으로 희석하고 각각의 웰에 첨가하였다(50㎕/웰). 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 항체를 제거하고 플레이트를 200㎕/웰 PBST(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS)로 7회 세척하였다. 50㎕/웰 TMB(eBioscience # 85-00-4201-56, www.ebioscience.com)를 첨가하고 플레이트를 실온에서 수분 동안 인큐베이션하였다. 이후, 50㎕/웰 2N H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 인간 IL-17A 및 IL-17F 결합과 관련하여 450nm에서 광학 밀도를 측정하였다. 평형 상수, EC50(nM)을 표 2에 나타냈다. 이런 결과는 항-IL17A/F 항체가 인간 IL-17A 및 IL-17F 모두에 높은 친화도로 결합할 수 있음을 나타낸다.
| 평형 상수, EC50(nM) | ||
| hIL-17A | hIL-17F | |
| 항-IL-17A/F 항체 | 0.039 | 0.042 |
실시예 5. 항-IL17A/F 항체는 IL-17A, IL17F 또는 IL17A/F 이종이량체에 의해 자극된 염증성 사이토카인 생산을 차단한다.
IL-17A 및 IL-17F에 대한 수용체는 각각 IL-17RA 및 IL-17RC이다. 이들 수용체는 섬유아세포 및 상피 세포에서 보편적으로 발현된다. IL-17A 및 IL-17F는 세포 상의 수용체에 결합하여 세포가 IL-6, IL-8, 및 TNF-α와 같은 다수의 사이토카인을 생산 및 방출하도록 유도할 수 있다. IL-17A 또는 IL-17F 특이적 항체는 가용성 IL-17A 또는 IL-17F에 결합하여 IL-17RA 또는 IL-17RC 각각에 대한 이들의 결합을 차단할 수 있고, 이로써 사이토카인의 유도를 억제하고, 염증의 진행을 추가로 억제할 수 있다.
상기 검정은 (실시예 2에서 생산된) 항-IL-17A/F 항체의 전-인큐베이션으로 hIL-17A, hIL-17F, 또는 IL17-A/F 이종이량체(R&D 시스템 Cat# 5837-IL)를 자극한 후 HFF-1 세포(인간 피부 섬유아세포, 줄기 세포 은행, 중국 과학원, # SCSP-109)의 hIL-6 생산의 검출로서 수행된다. HFF-1 세포는 세포 표면 상에 IL-17 수용체를 발현시킨다. 가용성 hIL-17A 또는 hIL-17F는 수용체에 결합하고 HFF-1 세포가 hIL-6 사이토카인을 발현 및 방출하도록 유도한다. hIL-17A 및 hIL-17F에 대한 상기 항-IL-17A/F 항체는 IL-17 수용체에 대한 사이토카인의 결합을 차단하고 IL-17A/F-자극된 hIL-6 발현을 억제할 수 있다. 배양 상청액에 방출된 hIL-6은 ELISA에 의해 검출할 수 있다. hIL-6에 대한 측정은 상기 항-IL-17A/F 항체의 억제 효과를 나타낼 수 있다.
HFF-1 세포를 15% FBS(ThermoFisher Scientific으로부터 상업적으로 시판됨), 1% 페니실린 스트렙토마이신(PS, ThermoFisher Scientific으로부터 상업적으로 시판됨)과 함께 0.3㎖/웰 DMEM 배지에 1.5×105 세포/웰의 세포 밀도로 48-웰 플레이트에 분주하고 12시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 이후, 웰 중의 배지를 제거하고 세포를 PBS(300㎕/웰)로 1회 세척하였다. 300㎕/웰의 무혈청 DMEM 배지를 세포에 첨가하고 상기 세포를 6시간 동안 37℃에서 절식시켰다. 6시간의 절식 후, 웰 내 무혈청 DMEM 배지를 세포로부터 제거하였다. 30% FBS, 2% PS를 갖는 150㎕/웰 DMEM 배지를 세포에 첨가하였다. 이어서, 항-IL-17A/F 항체 및 hIL-17A, IL17F 또는 IL-17A/F 이종이량체의 150㎕/웰 혼합물을 상응하는 웰에 첨가하였다. 플레이트를 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후, hIL-6 ELISA를 위해 상청액을 수거하였다. 인간 IL-6 ELISA Ready-SET-Go 키트(eBioscience # 88-7066-88)를 이용하여 hIL-6 측정을 수행하였다. 항-IL17A/F 항체(VH1-1-VL5 mAb)가 사이토카인, IL-17A, IL-17F 및 IL-IL17A/F 이종이량체에 의해 유도된, 자극된 IL-6 생산을 차단함을 입증하는 결과를 도 2에 나타낸다(도 2, A, B 및 C).
실시예 6. 항-IL17A/F 항체는 IL-17 수용체에 대한 IL-17A, IL-17F 또는 IL17A/F의 결합을 차단한다
IL-17 수용체에 대한 IL-17A, IL-17F 또는 IL17A/F의 결합에 대한 (실시예 2에서 생산된) 상기 항-IL17A/F 항체의 효과를 ELISA에 의해 시험하였다. IL-17A, IL-17F 또는 IL-17A/F를 50㎕/웰 단백질 용액(단백질 농도는 0.5㎍/㎖)으로 96 웰 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅하였다. 상기 웰을 200㎕/웰에 의해 PBST(트윈 0.05%) 내 1% BSA로 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 상기 웰을 PBST로 3회 세척하였다. 상기 항-IL17A/F 항체 및 이소형 대조군 항체 인간 IgG1(Biolegend cat# 403102)을 PBS로 30㎍/㎖에서 0.0005㎍/㎖(30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015, 0.0005㎍/㎖)로 희석하였다. 상기 항체를 상응하는 웰(50㎕/웰)에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 웰을 PBST로 3회 세척하였다. hIL17RA-mIgG2aFc(10㎍/㎖, 표준 분자 생물학 기술, Carson S, Molecular Biology Techniques, 2012에 따른 자체생산)을 각 웰에 첨가하고(50㎕/웰) 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 웰을 PBST로 3회 세척하였다. 염소 항-인간 IgG-HRP(PBS 내 1:5000, EASYBIO Cat# BE0102)를 각 웰에 첨가하고(50㎕/웰), 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 상기 웰을 PBST로 6회 세척하였다. TMB 기질을 각 웰에 첨가하고(웰당 50㎕), 50㎕의 2N H2SO4를 각각의 웰에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상기 플레이트를 450nm 및 570nm에서 판독하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 상기 항-IL17A/F 항체는 IL-17 수용체에 대한 IL17A, IL17F 및 심지어 IL-17A/F의 결합을 차단한다. 상기 데이터는 항-IL17A/F 항체가 상기 사이토카인과 이들의 수용체 사이의 상호작용을 차단함으로써 IL-17A, IL-17F 및 IL17A/F의 활성을 억제함을 추가로 입증한다.
실시예 7. ELISA에 의해 측정된 인간 IL-17A, IL-17F에 대한 결합 및 다른 IL-17 계열 구성원과의 교차-반응성
MaxiSorp 96-웰 플레이트(NUNC # 449824, www.thermofisher.com)를 각각 1x PBS(50㎕/웰) 내 2㎍/㎖의 인간 IL-17A(Cell Signaling #8928SF, www.cellsignal.com), 인간 IL-17F(Cell Signaling #8906LC, www.cellsignal.com), 인간 IL-17B(Peprotech #200-28, www.peprotech.com), 인간 IL-17C(R&D systems #1234-IL-025/CF, www.rndsystems.com), 인간 IL-17D((Peprotech #200-27, www.peprotech.com), 인간 IL-17E(R&D systems #1258-IL-025/CF, www.rndsystems.com)로 코팅하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 코팅 용액을 제거하고 플레이트를 200㎕/웰 PBST(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS)로 1회 세척하였다. 이후 200㎕/웰 차단 완충제(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS, 3% BSA)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 차단 완충제를 제거하고 플레이트를 200㎕/웰 PBST(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS)로 3회 세척하였다. 상기 항-IL17A/F 항체인 hIgG VH1-1/VL5를 1x PBS에 의해 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015, 0.00031, 0.000102, 0.000034㎍/㎖로 희석하고 상기 플레이트에 첨가하였다(50㎕/웰). 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 웰 내 항체를 제거하고 플레이트를 200㎕/웰 PBST(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS)로 3회 세척하였다. 염소 항-인간 IgG(H&L)-HRP 2차 항체(Jackson Immuno Research #109-035-088, www.jacksonimmuno.com)를 1x PBS 내 1:5000으로 희석하고 각각의 웰에 첨가하였다(50㎕/웰). 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 항체를 제거하고 플레이트를 200㎕/웰 PBST(0.05% 트윈-20을 갖는 1x PBS)로 7회 세척하였다. 50㎕/웰 TMB(eBioscience # 85-00-4201-56, www.ebioscience.com)를 첨가하고 플레이트를 실온에서 수분 동안 인큐베이션하였다. 이후, 50㎕/웰 2N H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 450nm에서 판독하였다. 결과를 표 3에 나타낸다. 상기 항-IL17A/F 항체인 hIgG VH1-1/VL5는 인간 IL-17A 및 17F(도 4, A 및 F) 모두에 대하여 각각 0.046 및 0.047nM의 EC50의 결합력을 갖는다. 이와 달리, hIgG VH1-1/VL5는 인간 IL-17B, 17C, 17D 및 17E에 결합하지 않는다(도 4, B, C, D 및 E). 따라서, 상기 hIgG VH1-1/VL5 항체는 인간 IL-17A 및 17F에 대해 결합 특이성을 가지며 다른 IL-17 계열 구성원에 대해 교차-반응성을 갖지 않는다.
| 항-IL17A/F 항체 | 결합 EC50 (nM) | |||||
| IL-17A | IL-17B | IL-17C | IL-17D | IL-17E | IL-17F | |
| hIgG VH1-1/VL5 | 0.046 | -0 | -0 | -0 | -0 | 0.047 |
실시예 8. 시노몰구스 IL-17A 및 IL-17F와의 교차-반응성(결합 검정)
시노몰구스 IL-17A 및 IL-17F에 대한 항-IL-17A/F 항체의 결합을 ELISA에 의해 결정하였다. 인간 IL-17A 및 F를 각각 대체하기 위해 시노몰구스 IL-17A(Gene ID: XM_005552759.2, 표준 분자 생물학 방법, Carson S, Molecular Biology Techniques, 2012에 따른 자체생산) 및 IL-17F(유전자 ID: XM_005552757.2, 표준 분자 생물학 방법, Carson S, Molecular Biology Techniques, 2012에 따른 자체생산)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 7과 동일한 방법으로 검정을 수행하였다.
상기 hIgG VH1-1-VL5 항체는 시노몰구스 Il-17A 및 17F에 대하여 각각 0.06 및 0.18nM의 EC50의 결합력을 갖는다(표 4 및 도 5A 및 B).
| 항-IL17A/F 항체 | 결합 EC50 (nM) | |
| 시노몰구스 IL-17A | 시노몰구스 IL-17F | |
| VH1-1/VL5 | 0.06 | 0.18 |
시노몰구스 IL-17A 및 IL-17F에 대한 교차-반응성은 시노몰구스 원숭이가 상기 항-IL17A/F 항체의 약동학, 약력학 및 독성학 연구에 적합함을 나타낸다. 상기 항-IL17A/F 항체를 약학 조성물로서 개발하는 것이 유리하다.
실시예 9. 항-IL17A/F 항체의 효과에 대한 생체내 동물 연구
인간 IL-17(Cell Signaling Cat# 8928SF, 마우스당 3㎍)의 피하주사 1시간 전에, 상기 항-IL-17A/F 항체(VH1-1/VL5, 실시예 2에서 생산, 20㎍/마우스)를 C57BL/6N 마우스에 정맥내 투여하였다(그룹당 n=5, 8주령, 체중:18-20g, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 상업적으로 시판됨). IL-17 투여 2시간 후, 혈액 샘플을 수집하고, 혈장 내 CXCL1 케모카인 수준을 ELISA(Mouse CXCL1/GRO alpha DuoSet ELISA kit, R&D system, DY345)에 의해 결정하였다. 인간 IgG1(BioLegend Cat# 40312)을 이소형 대조군 항체로서 사용하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, (실시예 2에서 생산된) 상기 항-IL17A/F 항체는 이소형 대조군 항체와 비교하여 C57BL/6 마우스의 혈장 내 인간 IL-17A-유도 케모카인의 분비를 감소시킬 수 있었다. 이런 결과는 항-IL17A/F 항체가 IL-17의 활성을 억제, 차단 또는 중화시키는 작용제로 사용될 수 있음을 시사한다.
생체내 및 시험관내 연구는 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환 처치용 의약의 제조를 위한 항-IL17A/F 항체의 용도를 입증하였다. 상기 IL-17A 및/또는 IL-17F와 연관된 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 루푸스, 골관절염 및 염증성 장 질병(IBD) 등을 포함하는 자가면역성 질병 또는 염증성 질환으로부터 선택될 수 있다. 상기 대상체는 랫트, 마우스, 원숭이, 또는 인간과 같은 포유류일 수 있다. 바람직하게, 상기 대상체는 인간이다.
<110> SUZHOU KANOVA BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> Monoclonal Antibody against Both IL-17A and IL-17F and Use of the
Same
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<160> 11
<170> PatentIn version 3.1
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<213> Artificial Sequence
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<223> Variable heavy chain domain (VH1-1) amino acid sequence
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
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<220>
<223> Variable light chain domain (VL2-1) amino acid sequence
<400> 9
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20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
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Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
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<223> Heavy chain amino acid sequence comprising VH1-1
<400> 10
Gln Phe Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Val Ile His Pro Asp Tyr Gly Thr Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp Tyr Gly Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
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340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 11
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain amino acid sequence comprising VL5
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (20)
- IL-17A 및 IL-17F 모두에 결합하고 IL-17A 및 IL-17F 모두의 활성을 억제하며, 서열번호 1로 표시되는 CDR1H, 서열번호 2로 표시되는 CDR2H, 서열번호 3으로 표시되는 CDR3H; 및 서열번호 4로 표시되는 CDR1L, 서열번호 5로 표시되는 CDR2L 및 서열번호 6으로 표시되는 CDR3L;을 포함하는 항-IL-17A/F 항체.
- 청구항 1에 있어서,
서열번호 7로 표시되는 가변 중쇄 도메인(VH1-1), 및 서열번호 8로 표시되는 가변 경쇄 도메인(VL5) 또는 서열번호 9로 표시되는 가변 경쇄 도메인(VL2-1)을 포함하는 항-IL-17A/F 항체. - 청구항 1에 있어서,
인간 IgG 클래스의 항체인 항-IL-17A/F 항체. - 청구항 1에 있어서,
쥐과, 키메라 또는 인간화 변이체인 항-IL-17A/F 항체. - 청구항 1에 있어서,
서열번호 10으로 표시되는 중쇄, 및 서열번호 11로 표시되는 경쇄를 포함하는 항-IL-17A/F 항체. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 따른 항-IL-17A/F 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
- 청구항 6에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 청구항 7에 따른 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 치료적으로 유효량의 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 따른 항-IL-17A/F 항체 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로서,
상기 질환은 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 루프스, 골관절염 및 염증성 장 질병(IBD)으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 청구항 15에 있어서,
상기 대상체는 포유류인 약학 조성물. - 청구항 18에 있어서,
상기 대상체는 랫트, 마우스, 원숭이, 또는 인간으로부터 선택되는 약학 조성물. - 청구항 19에 있어서,
상기 대상체는 인간인 약학 조성물.
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