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KR102303635B1 - (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법 - Google Patents

(1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법 Download PDF

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KR102303635B1
KR102303635B1 KR1020200081133A KR20200081133A KR102303635B1 KR 102303635 B1 KR102303635 B1 KR 102303635B1 KR 1020200081133 A KR1020200081133 A KR 1020200081133A KR 20200081133 A KR20200081133 A KR 20200081133A KR 102303635 B1 KR102303635 B1 KR 102303635B1
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dimethylamino
methoxyquinolin
phenyl
naphthyl
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김용직
김재한
신창용
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동아에스티 주식회사
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Abstract

본 발명은 경제적인 제조공정과 높은 수율로 대량 생산이 가능한 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 분리하는 방법을 포함하는 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.

Description

(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenyl-butan-2-ol AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT}
본 발명은 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 경제적인 제조공정과 높은 수율로 대량 생산이 가능한 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 경제적인 제조공정과 높은 수율로 분리하는 방법을 포함한다.
(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올은 베다퀼린(bedaquiline)이라는 성분명으로 알려져 있으며 하기 화학식 A의 구조를 갖는다.
<화학식 A>
Figure 112020068511894-pat00001
베다퀼린은 결핵균(마이코박테리아)의 에너지 생산에 필수적인 ATP 합성효소를 특이적으로 억제하는 기전을 갖는 다제내성 결핵 치료제로 국제공개공보 제2004-011436호에 최초로 개시되어 있다.
국제공개공보 제2004-011436호에는 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린과 3-(디메틸아미노)-1-(나프탈렌-1-일)프로판-1-온을 반응시켜 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올을 제조하는 다음의 방법이 공지되어 있다.
Figure 112020068511894-pat00002
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올은 두 개의 키랄성 중심을 가지므로 4개의 입체이성질체, 즉, (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올, (1S,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올, (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올, (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올이 존재한다.
Figure 112020068511894-pat00003
상기 4개의 입체이성질체 각각은 하나의 거울상 이성질체와 두 개의 부분입체 이성질체를 갖는다.
3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린과 3-(디메틸아미노)-1-(나프탈렌-1-일)프로판-1-온을 반응시켜 얻어지는 4개의 입체이성질체 중 다제내성 결핵 치료제로 사용되는 물질은 베다퀼린, 즉, (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올이므로, 반응 혼합물로부터 나머지 3개의 입체이성질체를 효과적으로 제거하는 공정이 필수적이라 할 수 있다.
국제공개공보 제2004-011436호에는 디아스테레오이성질체 A 및 디아스테레오이성질체 B의 혼합물로부터 디아스테레오이성질체 A를 컬럼 크로마토그래피 및 결정화에 의해 수득하는 방법이 공지되어 있다. 또한, 디아스테레오이성질체 A로부터 키랄 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 분리하는 방법이 공지되어 있다. 그러나 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제 방법은 비용이 높으므로 대량 생산에 적합하지 않다.
화학학술지(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 7905)에는 이트륨 복합체 등의 금속촉매를 사용한 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 입체선택적 합성 방법이 공지되어 있다. 그러나 해당 방법은 합성단계가 12단계로 길고 전체 수율이 5%로 매우 낮으며, 스케일이 mg 단위로 작아 대량 생산에 적용하기 어렵다.
국제공개공보 제2006-125769호에는 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d: 1', 2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체를 분할제(resolution agent)로 사용하여 광학 분리함으로써 입체이성질체 혼합물로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 분리하는 방법이 공지되어 있다. 그러나 해당 방법은 결정화를 위해 반응 혼합물에 시드를 첨가하는 시딩 방법이 필요하고 순도를 높이기 위해 재결정을 실시하는 등 공정이 매우 번거롭고 생산 시간이 많이 소요되는 단점이 존재한다.
따라서, (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 상업적 규모로 대량 생산하기 위한 효과적인 제조방법이 요구된다.
국제공개공보 제2004-011436호
본 발명은 경제적이고 간편한 제조공정으로 제조하면서 동시에 높은 순도와 높은 수율로 제조할 수 있어 상업적 대량 생산에 적합한 베다퀼린, 즉, (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명은 경제적이고 간편한 제조공정으로 제조하면서 동시에 높은 순도와 높은 수율로 제조할 수 있어 상업적 대량 생산에 적합한 베다퀼린, 즉, (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 분리하는 방법을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명은 키랄 옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀을 분할제로 사용하여, 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 광학 분리하는 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 분리방법을 제공한다.
일 실시예의 분리방법은 키랄 옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀을 분할제로 사용하므로 별도의 시딩 공정이 불요하다. 따라서, 공정 간소화가 달성되고 공정 비용이 절감될 수 있어 대량 생산에 적합하며 경제적이다.
일 실시예에서, 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물은 (1R, 2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올, (1S, 2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올, (1R, 2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S, 2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 포함할 수 있다.
이하, 본 명세서에서 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 혼합물은 부분입체 이성질체 A로, (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 혼합물은 부분입체 이성질체 B로 정의한다. 부분입체 이성질체 A에 포함된 두 개의 화합물은 서로 거울상 이성질체의 관계에 있고, 부분입체 이성질체 B에 포함된 두 개의 화합물은 서로 거울상 이성질체 관계에 있다. 부분입체 이성질체 A에 포함된 화합물들과 부분입체 이성질체 B에 포함된 화합물들은 서로 부분입체 이성질체 관계에 있다.
부분입체 이성질체 A는 라세미 혼합물일 수 있다. 부분입체 이성질체 B는 라세미 혼합물일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 입체이성질체 혼합물에서 상기 입체이성질체 혼합물의 전체 중량을 기준으로 한 부분입체 이성질체 A의 중량 비율은 약 90 중량% 이상일 수 있다. 그러나, 실시예가 이에 한정되는 것은 아니며 약 70 중량% 이상, 또는 약 80 중량% 이상일 수 있다.
일 실시예에서, 키랄 옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112020068511894-pat00004
상기 화학식 1에서 R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 원자, 아릴기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 1 이상 5 이하의 알킬기 또는 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 고리형성 탄소수 6 이상 12 이하의 아릴기일 수 있다. 상기 알킬기에 치환된 아릴기의 종류로는 고리형성 탄소수 6 이상 12 이하의 아릴기를 들 수 있고, 상기 아릴기에 치환된 알킬기의 종류로는 탄소수 1 이상 5 이하의 알킬기를 들 수 있다.
상기 탄소수 1 이상 5 이하의 알킬기의 종류로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, iso-펜틸기, neo-펜틸기 tert-펜틸기 또는 sec-펜틸기 등을 들 수 있다.
상기 고리형성 탄소수 6 이상 12 이하의 아릴기의 종류로는 페닐기, 나프틸기 또는 바이페닐기 등을 들 수 있다.
상기 할로겐 원자는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
a 및 b는 각각 독립적으로 1 이상 2 이하의 정수일 수 있다. 예를 들어 a 및 b는 1일 수 있다. c 및 d는 각각 독립적으로 1 이상 8 이하의 정수일 수 있다. 예를 들어, c 및 d는 각각 독립적으로 1 이상 4 이하, 1 이상 2 이하의 정수이거나 또는 1 일 수 있다.
R1이 복수 개인 경우, 복수 개의 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. R2 내지 R4가 복수 개인 경우에도 R1과 동일한 설명이 적용될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 분할제는 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀, 또는 (11bS)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀일 수 있다. 예를 들어, 상기 분할제는 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 분리방법은 (a) 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물 및 상기 분할제를 유기용매에 가하여 고체 상태의 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 (a) 에서 상기 유기용매는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 유기용매는 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염의 입체이성질체들에 대하여 서로 다른 용해도를 나타내는 것일 수 있다.
구체적으로 상기 유기용매는 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염에 대해 상대적으로 낮은 용해도를 나타내고, (1S,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염, (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염 및 (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염 각각에 대하여 상대적으로 높은 용해도를 나타내는 것일 수 있다.
상기 극성 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, t-부틸알코올 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 극성 비양성자성 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 유기용매는 상기 극성 양성자성 용매 만을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 유기용매는 메탄올 만을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 유기용매는 상기 혼합용매를 포함할 수 있다. 상기 혼합용매는 극성 양성자성 용매로 메탄올을 포함할 수 있다. 상기 혼합용매는 극성 비양성자성 용매로 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 중 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 혼합용매는 극성 양성자성 용매로 메탄올을 포함하고, 극성 비양성자성 용매로 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 중 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합용매는 극성 양성자성 용매로 메탄올을 포함하고 극성 비양성자성 용매로 디메틸포름아미드를 포함할 수 있다.
상기 혼합용매에서 상기 극성 양성자성 용매 대 상기 극성 비양성자성 용매의 부피 비율은 용매의 종류에 따라 상이할 수 있으나, 10:0.5 내지 10:2, 10:0.7 내지 10:2, 10:0.9 내지 10:2, 10:1 내지 10:2, 10:0.5 내지 10:1.5, 10:0.7 내지 10:1.5, 10:0.9 내지 10:1.5 또는 10:1 내지 10:1.5일 수 있다. 예를 들어, 상기 극성 양성자성 용매 대 상기 극성 비양성자성 용매의 부피 비율은 약 10:1일 수 있다.
예를 들어, 메탄올 및 디메틸포름아미드를 포함하는 혼합용매에서 메탄올 및 디메틸포름아미드의 부피 비율은 10:0.5 내지 10:2, 10:0.7 내지 10:2, 10:0.9 내지 10:2, 10:1 내지 10:2, 10:0.5 내지 10:1.5, 10:0.7 내지 10:1.5, 10:0.9 내지 10:1.5 또는 10:1 내지 10:1.5일 수 있다.
상기 혼합용매에서 상기 극성 양성자성 용매의 부피(ml) 대 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 질량(g)의 비율은 5:1 내지 30:1, 8:1 내지 25:1, 10:1 내지 20:1 또는 15:1 내지 25:1일 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합용매에서 상기 극성 양성자성 용매의 부피(ml) 대 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 질량(g)의 비율은 10:1 또는 20:1일 수 있다. 상기 혼합용매에서 상기 극성 비양성자성 용매의 부피(ml) 대 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 질량(g)의 비율은 0.5:1 내지 3:1, 0.8:1 내지 2.5:1, 1:1 내지 2:1 또는 1.5:1 내지 2.5:1일 수 있다. 상기 혼합용매에서 상기 극성 비양성자성 용매의 부피(ml) 대 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 질량(g)의 비율은 예를 들어 1:1 또는 2:1일 수 있다. 예를 들어, 상기 극성 양성자성 용매의 부피(ml):상기 극성 비양성자성 용매의 부피(ml):상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 질량(g)은, 5:0.5:1 내지 30:3:1, 8:0.8:1 내지 25:2.5:1, 10:1:1 내지 20:2:1 또는 15:1.5:1 내지 25:2.5:1일 수 있다. 예를 들어, 상기 극성 양성자성 용매의 부피(ml):상기 극성 비양성자성 용매의 부피(ml):상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 질량(g)은 10:1:1 또는 20:2:1일 수 있다.
상기 유기용매의 부피(ml)대 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 질량(g)의 비율은 5.5:1 내지 33:1, 8.8:1 내지 27.5:1, 11:1 내지 22:1 또는 16.5:1 내지 27.5:1일 수 있다.
상기 단계 (a)에서 상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염은 상기 유기용매에 대해 용해도가 낮으므로 고체 상태로 수득 될 수 있다.
상기 단계 (a)에서 (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염, (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염 및 (1S,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염 각각은 상기 유기용매에 대해 상대적으로 용해도가 높으므로 유기용매에 용해될 수 있다.
따라서, 일 실시예의 분리방법에 따르면, 상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염이 선택적으로 분리 될 수 있다.일 실시예의 염에서 상기 분할제는 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀일 수 있다.
예를 들어, 상기 단계 (a)는 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물 및 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀을 10:0.5 내지 10:2, 10:0.7 내지 10:2, 10:0.9 내지 10:2, 10:1 내지 10:2, 10:0.5 내지 10:1.5, 10:0.7 내지 10:1.5, 10:0.9 내지 10:1.5 또는 10:1 내지 10:1.5의 부피 비율의 메탄올 및 디메틸포름아미드의 혼합용매에 가하여 고체 상태의 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 의 염을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 여기서, 메탄올의 부피(ml):디메틸포름아미드의 부피(ml):1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 질량(g)은, 5:0.5:1 내지 30:3:1, 8:0.8:1 내지 25:2.5:1, 10:1:1 내지 20:2:1 또는 15:1.5:1 내지 25:2.5:1일 수 있고, 예를 들어 10:1:1 또는 20:2:1일 수 있다.
상기 단계 (a)는 상기 혼합물을 교반하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 교반하는 단계는 약 60℃ 이상 약 100℃ 이하의 온도(예를 들어 약 80℃)에서, 약 30분 이상 약 3 시간 이하(예를 들어, 약 1시간)의 시간 동안 진행될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 (a)는 상기 혼합물을 교반한 후, 0 이상 5℃ 이하로 냉각하고, 약 30분 이상 약 3시간 이하의 시간 동안 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 단계 (a)는 상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염을 여과 및 세척하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예의 분리방법은 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 정제 단계는 (aa) 여과된 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염을 유기용매에 가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 정제 단계에서 유기용매는 전술한 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매 또는 혼합용매일 수 있다. 상기 단계 (a) 및 상기 정제 단계에서 유기용매는 동일한 것일 수 있다.
상기 정제 단계는 교반하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 교반하는 단계는 약 60℃ 이상 약 100℃ 이하의 온도(예를 들어 약 80℃)에서, 약 15분 이상 약 1 시간 이하(예를 들어, 약 30분)의 시간 동안 진행될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 정제 단계는 상기 교반하는 단계 이후, 상기 혼합물을 0 이상 5℃ 이하로 냉각하고, 약 30분 이상 약 3시간 이하의 시간 동안 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 정제 단계는 상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염을 여과 및 세척하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 정제 단계를 통해 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염의 순도를 높일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 상기 분할제는 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 분리방법은 (b) (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 상기 분할제의 염으로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 단계 (b)는 상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 상기 분할제의 염으로부터(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 유리화하는 단계일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 (b)는 상기 결정화된 염을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및 상기 현탁액에 탄산염 또는 인산염을 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 (b)에서 상기 현탁액의 용매는 비극성 유기용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 현탁액의 용매는 톨루엔을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 현탁액의 용매로 톨루엔과 같은 비극성 유기용매를 사용하는 경우 유연 물질의 발생을 감소시킬 수 있다.
일 실시예에서, 상기 탄산염은 K2CO3, KHCO3, Na2CO3 및 NaHCO3 중 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 상기 인산염은 Na3PO4 및 Na2HPO4 중 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 예를 들어, 상기 단계(b)에서 상기 현탁액에 탄산염이 첨가될 수 있다. 예를 들어, 탄산염으로 K2CO3가 첨가될 수 있다.
상기 단계 (b)는 상기 탄산염 또는 인산염 수용액을 상기 단계 (b)의 현탁액에 첨가 및 교반하고, 층분리하여 수층을 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 이후, 탄산염 또는 인산염 수용액을 첨가 및 교반하고, 층분리하여 수층을 제거하는 단계가 적어도 한번 더 진행될 수 있다. 상기 단계 (b)는 상기 수층을 제거하고 남은 유기층을 세척, 탈수, 여과 및 농축하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 단계 (b)는 농축 단계에서 얻은 농축액으로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 결정화하는 단계일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 분할제로 키랄 옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀을 사용하며, 별도의 시딩 공정 없이도 높은 광학 순도를 갖는 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 분리할 수 있다. 이에 따라 공정이 단순화되고 비용이 절감되면서도, 높은 순도로 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 분리할 수 있다. 특히, 일 실시예의 분리 방법에 따르면 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 상업적 규모로 대량 생산 할 수 있다.구체적으로, 일 실시예의 분리 방법에 따를 때, 99% 이상의 높은 순도를 갖는 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 고수율로 수득할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 입체이성질체의 혼합물은, (a1) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 염기 및 3-(디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 반응시킨 후 산을 첨가하는 단계 및 (b1) 상기 단계 (a1)에서 수득한 반응 혼합물을 결정화하여 결정을 생성하는 단계를 포함하는 입체이성질체 혼합물의 제조 방법에 의해 수득 되는 것일 수 있다.
입체이성질체 혼합물의 제조 단계는 (c1) 상기 단계 (b1)의 결정으로부터 (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 혼합물을 제거하여 입체이성질체 혼합 용액을 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 (c1)은 상기 단계 (b1)의 결정을 에탄올; 및 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄 중 선택되는 적어도 하나를 포함하는 혼합용매에 가하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 단계 (a1)에서 상기 산은 아세트산일 수 있다. 상기 단계 (a1)에서 상기 염기는 n-부틸리튬일 수 있다. 일 실시예에서, 염기로 n-부틸리튬을 사용하는 경우, 대량생산에 적용되는 경우에도 우수한 수율을 달성할 수 있다.
단계 (a1)은 약 -80℃ 이상 약 -70℃ 이하에서 n-부틸리튬을 포함하는 용액을 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 포함하는 용액에 적가하여 반응액을 준비하는 단계, 상기 반응액을 약 -80℃ 이상 약 -70℃ 이하에서 3-(디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤을 포함하는 용액에 적가하고 교반하는 단계, 상기 교반액을 약 0℃ 이상 5℃ 이하로 가온 한 후 산을 첨가하여 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 (b1)은 상기 단계 (a1)에서 수득한 반응 혼합물에 물을 첨가하여 교반하는 단계, 유기층을 분리 후 탈수하여 농축하는 단계 및 농축물에 유기용매를 가하여 교반하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 농축물에 유기용매(예를 들어, 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합용매)를 가하여 교반하는 단계는, 약 50 ℃ 이상 90 ℃ 이하(예를 들어, 약 75℃ 이상 80℃ 이하)로 가온 교반하는 제1 교반단계 및 상온(예를 들어 약 15℃ 이상 약 30 ℃이하, 또는 약 25℃)으로 냉각하여 교반하는 제2 교반 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 (c1)은 상기 단계 (b1)의 결정을 상기 테트라하이드로퓨란을 포함하는 용매에 현탁시키는 단계, 상기 현탁액에 에탄올을 첨가하는 단계, 교반하는 단계 및 교반 후 여과하여 입체이성질체 혼합 용액을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 혼합물을 포함하는 결정이 제거되므로, (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 혼합물 의 비율이 높은 입체이성질체 혼합물을 수득할 수 있다. 따라서, 상기 입체이성질체 혼합물로부터 보다 더 고순도 및 고수율로 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 분리할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 (c1) 단계에서 부분입체 이성질체 (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 혼합물의 제거 비율은 상기 단계 (b1) 단계에서 수득한 결정에 포함된 (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 혼합물의 전체 중량을 기준으로 약 80 중량% 이상 또는 약 90 중량% 이상일 수 있다.
일 실시예의 분리방법은, (d1) 상기 단계 (c1)에서 수득한 입체 이성질체 혼합 용액에 포함된 입체 이성질체 혼합물을 결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 실시예의 분리 방법은 상기 (d1) 단계에서 수득한 결정화된 입체 이성질체 혼합물은 여과하는 단계, 여과된 결정을 건조하는 단계를 포함할 수 있다. 수득한 결정은 결정 전체 중량을 기준으로 상기 부분입체 이성질체 A를 80 중량% 이상 또는 90 중량% 이상 포함할 수 있다.
상기 단계 (b1) 및 상기 단계 (d1)의 결정화 단계는 에탄올; 또는 에틸아세테이트 및 에탄올의 혼합용매를 사용하는 단계일 수 있다.
부분입체 이성질체 A는 상기 단계 (c1)에서 사용되는 유기용매에 대한 용해도가 상대적으로 높을 수 있고, 부분입체 이성질체 B는 상기 단계 (c1)에서 사용되는 유기용매에 대한 용해도가 상대적으로 낮을 수 있다. 예를 들어, 상기 단계 (c1)에서 사용되는 유기용매는 에탄올; 및 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄 중 선택되는 적어도 하나를 포함하는 혼합용매일 수 있다. 예를 들어, 상기 단계 (c1)에서 사용되는 유기용매는 에탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합용매일 수 있다. 즉, 일 실시예에 따르면 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물을 제조할 때, 부분입체 이성질체 A는 혼합용매에 다수 용해되고 부분입체 이성질체 B는 다수 결정 상태로 남아있을 수 있다. 이후, 남아있는 결정을 제거하고 혼합용매에 남아있는 부분입체 이성질체 A를 포함하는 입체이성질체 혼합물을 재결정 시키므로 부분입체 이성질체 A의 비율이 높은 입체이성질체 혼합물을 얻을 수 있다. 따라서, 별도의 시딩 공정이 불요하므로 공정 단계가 간소화되면서도 부분입체 이성질체 A의 비율이 높은 입체 이성질체 혼합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 전술한 키랄 옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀을 분할제로 사용하여, 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 광학 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 광학 분리하는 단계에는 전술한 분리단계와 동일한 설명이 적용될 수 있다.
예를 들어, 상기 분할제는 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀일 수 있다.
상기 광학 분리하는 단계는, (a) 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물 및 상기 분할제를 유기용매에 가하여 고체 상태의 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 단계 (a)에서 상기 유기용매는 메탄올, 또는 메탄올 및 디메틸포름아미드를 포함할 수 있다. 상기 단계 (a)에서 상기 메탄올 및 상기 디메틸포름아미드의 부피 비율은 전술한 것과 동일할 수 있다. 예를 들어, 상기 메탄올 및 상기 디메틸포름아미드의 부피 비율은 10:0.5 내지 10:2일 수 있다.
상기 제조방법은 (b) (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 상기 분할제의 염으로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 단계 (b)는 상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 상기 분할제의 염으로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 유리화하는 단계일 수 있다.
상기 제조방법은 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 산과 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 산과 반응시키는 단계는, 유리된 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 유기용매(예를 들어, 이소프로필알코올)에 가하여 교반한 후, 산을 가하여 환류 및 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서 상기 산은 염산, 브롬산, 인산 또는 황산과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산 또는 말산과 같은 유기 카르복실산, 메탄설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산; 또는 기타 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 것으로 알려진 다양한 산일 수 있다. 예를 들어, 상기 산은 푸마르산일 수 있다.
상기 산과 반응시킨 용액을 여과, 세척 및 냉각하여 교반하고, 고체를 여과하고 건조하여 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 염을 수득할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예로는, 염산, 브롬산, 인산 또는 황산과 같은 무기산과의 염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산 또는 말산과 같은 유기 카르복실산이나, 메탄설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염; 혹은 기타 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 것으로 알려진 다양한 산과의 염 등을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 푸마르산염일 수 있다.
본 발명에 따른 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법은 경제적이고 간편하면서, 유연 물질의 발생이 감소되고, 동시에 높은 순도와 높은 수율로 제조할 수 있어 상업적 대량 생산에 적합하다.
본 발명에 따른 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 분리방법은 경제적이고 간편하면서, 유연 물질의 발생이 감소되고, 동시에 높은 순도와 높은 수율로 제조할 수 있어 상업적 대량 생산에 적합하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<측정방법>
하기의 측정방법은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용된다.
1. 순도 분석
화합물의 순도는 Agilent Technologies 1260 Infinity를 이용한 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 정지상(Agilent SB-CN C18, 250 x 4.6mm, 5um)과 이동상 A(0.1% 인산 수용액)와 이동상 B(메탄올: 아세토니트릴: 이소프로판올= 45: 45: 10)를 사용하였다.
2. 광학순도 분석
화합물의 광학순도는 Agilent Technologies 1260 Infinity를 이용한 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 정지상(Cyclobond I RSP-250 x 4.6mm, 5um)과 아세트산으로 pH 7로 조절한 이동상(메탄올: 물: 암모늄 아세테이트= 60mL: 40mL: 0.154g)을 사용하였다.
<실시예 1> 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물의 제조
3-(디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤 염산염 (50.6g; 192mmol)에 물 (60 mL)를 넣어 용해시키고 톨루엔 (500 mL)을 가하여 희석시킨 후 상온에서 교반하여 반응액 A를 제조하였다. 수산화 나트륨 (8.23g; 206mmol)을 물 (60 mL)에 용해시키고 상온으로 냉각시킨 후 반응액 A에 가하고 30분간 교반하였다. 유기층을 분리한 후 물 (60 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 (25g)으로 탈수하였다. 탈수된 용액을 감압여과하고 외부온도 45℃에서 감압 농축하였다. 농축액을 상온에서 2시간 동안 진공 건조하여, 수득물 A를 얻었다.
질소로 충진한 제1 반응부에 테트라하이드로퓨란 (300 mL)을 넣고 디에틸아민 (12.6 mL; 122 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 (18.2 mL; 122 mmol)을 가한 후 -20℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 (1.6 M, 76 mL; 122 mmol)을 가하고 30분간 교반한 후 -70 ~ -80℃로 냉각하여 시약을 제조 하였다. 제2 반응부에 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (30 g; 91 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (300 mL)을 가하여 용해시킨 후 질소 분위기 하에서 -70 ~ -80℃로 냉각하여 반응액 B를 제조하였다. 제1 반응부에서 제조된 시약을 반응액 B에 서서히 적가한 후 1시간 교반하여 반응액 C를 제조하였다. 수득물 A에 톨루엔 (300 mL)을 가하여 희석시키고 질소 분위기 하에서 -70 ~ -80℃로 냉각시킨 후 반응액 C에 서서히 적가하고 24시간 교반하여 반응액 D를 얻었다. 이후, 반응액 D를 0 ~ 5℃로 가온 한 후 아세트산 (13.1 mL; 229 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (15 mL)에 희석한 액을 서서히 가하고 동온에서 1시간 교반하였다. 이후, 물 (150 mL)을 가하고 0 ~ 5℃에서 1시간 교반하였다. 유기층을 분리한 후 무수 황산나트륨 (45 g)으로 탈수하고 외부온도 45℃에서 감압 농축하여 농축물 A를 얻었다. 농축물 A에 에탄올 (90 mL)을 가하고 추가로 동온에서 농축하여 농축물 B를 얻었다. 농축물 B에 에틸아세테이트 (30 mL)를 가하여 희석시킨 후 에탄올 (270 mL)을 가하고 질소 분위기 하에서 외부온도 75 ~ 80℃에서 1시간 가온 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후 동온에서 2시간 교반하여 부분입체 이성질체 A 및 부분입체 이성질체 B를 포함하는 결정을 생성하였다. 생성된 결정을 감압 여과하고 에탄올 (90 mL)로 세척하고 탈수하였다. 세척 및 탈수한 결정을 내부온도 30℃에서 밤새 진공건조하였다. 건조된 결정에 테트라하이드로퓨란 (480 mL)을 가하여 현탁시킨 후 에탄올 (480 mL)을 가하고 질소 분위기 하에서 상온에서 1시간 교반하고, 결정을 감압 여과하고 에탄올 (90 mL)로 세척하고 여과액을 외부온도 45℃에서 감압 농축하였다. 농축물에 에틸아세테이트 (32 mL)를 가하여 현탁시킨 후 에탄올 (320 mL)을 가하고 질소 분위기 하에서 상온에서 1시간 교반하여 부분입체 이성질체 A를 높은 비율로 포함하는 결정을 생성하였다. 생성된 결정을 감압 여과하고 에탄올 (90 mL)로 세척하고 탈수하였다. 이후, 수득한 결정을 내부온도 30℃에서 밤새 진공건조하여 백색의 분말 18.8 g을 수득하였다. 수율: 37%, 부분입체 이성질체 A: 93.9% (w/w), 부분입체 이성질체 B 4.2% (w/w).
<실시예 2> 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 분리
A. (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염 제조
실시예 1에서 수득한 분말 (2.8g; 5.04mmol)을 반응부에 투입하고 메탄올 (56mL) 및 디메틸포름아미드 (5.6mL)를 가하여 교반하였다. (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀을 가한 후 80℃로 승온하여 1시간 교반하였다. 이후, 상온으로 냉각 후 다시 0~5℃로 냉각하여 90분간 교반하였다. 고체를 여과한 후 메탄올 (14mL)로 세척하였다. 세척한 고체를 메탄올 (21mL) 및 디메틸포름아미드 (2.1mL)에 현탁 후 80℃로 승온하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각 후 다시 0~5℃로 냉각하여 90분간 교반하였다. 고체를 여과한 후 메탄올 (10mL)로 세척하였다. 세척한 고체를 30℃ 진공 하에서 건조하여 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀의 염 1.96g을 수득하였다. 수율: 43%, 순도: 93.3%, 광학순도: 99.9%.
B. (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염으로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 유리화
단계 A에서 수득한 고체 (1.9g; 2.08mmol)를 반응부에 투입하고 톨루엔 (38mL)을 가하여 교반하였다. 탄산칼륨 (0.86g; 6.25mmol)을 물 (38mL)에 용해하여 반응부에 투입 후 10분간 교반하였다. 층분리하여 수층을 제거하고, 유기층을 물 (38mL), brine (38mL) 순으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 탈수 여과 후 55℃에서 감압 농축하였다. 농축물에 에틸아세테이트 (1mL) 및 메탄올 (10mL)을 가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 상온으로 냉각 후 다시 0~5℃로 냉각하여 90분간 교반하였다. 고체를 여과한 후 메탄올 (5mL)로 세척하였다. 30℃ 진공 하에서 건조하여 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 0.78g을 수득하였다. 수율: 67%, 순도: 97.6%.
<실시예 3> (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 푸마르산염의 제조
실시예 2의 단계 B에서 수득한 고체 (0.75g; 1.35mmol)를 반응부에 투입하고 이소프로필알코올 (15mL)을 가하여 교반하였다. 푸마르산 (0.17g; 1.43mmol)을 가한 후 1시간 환류 교반하였다. 혼합물을 여과 후 이소프로필알코올 (3.8mL)로 세척하였다. 혼합물을 0~5℃로 냉각하여 2시간 교반하였다. 고체를 여과한 후 이소프로필알코올 (3.8mL)로 세척하였다. 30℃ 진공 하에서 건조하여 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 푸마르산염 0.78g을 수득하였다. 수율: 86%, 순도: 99.9%, 광학순도: 100%.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (24)

  1. 키랄 옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀을 분할제로 사용하여, 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 광학 분리하는 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 분리방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 분할제는 하기 화학식 1로 표시되는 분리방법:
    [화학식 1]
    Figure 112020068511894-pat00005

    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 원자, 아릴기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 1 이상 5 이하의 알킬기 또는 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 고리형성 탄소수 6 이상 12 이하의 아릴기이고,
    a 및 b는 각각 독립적으로 1 이상 2 이하의 정수이고,
    c 및 d는 각각 독립적으로 1 이상 8 이하의 정수이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 분할제는 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀인 분리방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 분리방법은 (a) 상기 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물 및 상기 분할제를 유기용매에 가하여 고체 상태의 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 분리방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 단계 (a) 에서 상기 유기용매는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하고,
    상기 극성 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, t-부틸알코올 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하고,
    상기 극성 비양성자성 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것인 분리방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유기용매는 메탄올을 포함하거나 또는 메탄올 및 상기 극성 비양성자성 용매의 혼합용매를 포함하고,
    상기 극성 비양성자성 용매는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 중 선택되는 적어도 하나를 포함하는 분리방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 혼합용매에서 상기 메탄올 대 상기 극성 비양성자성 용매의 부피 비율은 10:0.5 내지 10:2인 분리방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 분할제는 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀인 분리방법.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 분리방법은 (b) 상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염으로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인 분리방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 단계 (b)는
    상기 염의 현탁액을 제조하는 단계; 및
    상기 현탁액에 탄산염 또는 인산염 중 적어도 하나를 첨가하는 단계를 포함하는 것인 분리방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서 상기 현탁액의 용매는 비극성 유기용매인 분리방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 입체이성질체 혼합물에서 상기 입체이성질체 혼합물의 전체 중량을 기준으로 한 상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 중량 비율은 90 중량% 이상인 분리방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 입체이성질체의 혼합물은
    (a1) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 염기 및 3-(디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 반응시킨 후 산을 첨가하는 단계; 및
    (b1) 상기 단계 (a1)에서 수득한 반응 혼합물을 결정화하여 결정을 생성하는 단계를 포함하는 입체이성질체 혼합물의 제조 방법에 의해 수득 되는 것인 분리방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 입체이성질체 혼합물의 제조 방법은 (c1) 상기 단계 (b1)의 결정으로부터 (1R,2R)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 (1S,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올의 혼합물을 제거하여 입체이성질체 혼합 용액을 수득하는 단계를 더 포함하는 것인 분리방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 단계 (c1)은 상기 단계 (b1)의 결정을 에탄올; 및 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄 중 선택되는 적어도 하나를 포함하는 혼합용매에 가하는 단계를 포함하는 것인 분리방법.
  16. 제14항에 있어서,
    (d1) 상기 단계 (c1)에서 수득한 입체 이성질체 혼합 용액에 포함된 입체이성질체 혼합물을 결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 분리방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 단계 (b1) 및 상기 단계 (d1)의 결정화 단계는 에탄올; 또는 에틸아세테이트 및 에탄올의 혼합용매를 사용하는 것인 분리방법.
  18. 키랄 옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀을 분할제로 사용하여, 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 광학 분리하는 단계를 포함하는 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 분할제는 (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-4-하이드록시-4-옥사이드-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀인 제조방법
  20. 제18항에 있어서,
    상기 광학 분리하는 단계는 (a) 1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일)-1-페닐부탄-2-올의 입체이성질체 혼합물 및 상기 분할제를 유기용매에 가하여 고체 상태의 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서 상기 유기용매는 메탄올, 또는 메탄올 및 디메틸포름아미드를 포함하고,
    상기 메탄올 및 상기 디메틸포름아미드의 부피 비율은 10:0.5 내지 10:2인 제조방법.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 제조방법은 (b) (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 분할제의 염으로부터 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 유리화하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
  23. 제18항에 있어서,
    상기 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올을 산과 반응시키는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
  24. 제18항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 푸마르산염인 제조방법.
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