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KR102301743B1 - 에피나코나졸 경구용 조성물 - Google Patents

에피나코나졸 경구용 조성물 Download PDF

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KR102301743B1
KR102301743B1 KR1020200186819A KR20200186819A KR102301743B1 KR 102301743 B1 KR102301743 B1 KR 102301743B1 KR 1020200186819 A KR1020200186819 A KR 1020200186819A KR 20200186819 A KR20200186819 A KR 20200186819A KR 102301743 B1 KR102301743 B1 KR 102301743B1
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KR
South Korea
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efinaconazole
cellulose
pharmaceutical composition
group
oral pharmaceutical
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English (en)
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박은주
지현
박진오
박석용
방민혁
Original Assignee
대봉엘에스 주식회사
주식회사 인트로바이오파마
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Publication date
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Abstract

본 발명은, 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜의 공형성화물, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 에피나코나졸 경구용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 안정하고 생체이용률이 높아, 투여 효과가 우수하다.

Description

에피나코나졸 경구용 조성물{ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRSING EFINACONAZOLE}
본 발명은 안정하고 생체이용률이 높아, 투여 효과가 우수한 에피나코나졸 경구용 조성물에 관한 것이다.
에피나코나졸은 손발톱진균증의 치료에서 활성이 입증된 트리아졸 화합물로서, 진균 세포막의 주성분인 에르고스테롤(ergosterol)의 합성을 억제하여 항진균 작용을 나타낸다.
현재 상용화된 제품으로 주블리아™가 있으며, 주블리아는 에피나코나졸을 주성분으로 채택한 피부사상균에 의한 조갑 진균증 치료제로 2017년 5월 식품의약품안전처서 품목허가를 획득하고 국내에 본격 출시됐다.
주블리아는 국소 도포제형으로, 국소 항진균제는 피부발진과 간 독성, 소화기계 부작용 등 경구 항진균제의 단점에서 비교적 자유로운 편이고, 높은 복약순응도와 선호도를 나타낸다.
손발톱진균증의 치료에서의 에피나코나졸 및 다른 트리아졸 항진균 약물의 국소 전달에 유용한 제형은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,486,978호(특허문헌 1)등을 예시할 수 있다.
하지만, 국소 도포제형의 경우, 외피나 조갑 등을 통해 침투되는 특성상 심부에까지 뿌리내린 진균 억제에는 다소 미흡할 수 있고, 또한 병변 부위에 일일이 빠짐없이 도포해야 하는 특성상 전신 등으로 광범위하게 번진 진균 억제 및 예방에는 다소 한계가 있다.
사실, 손발, 또는 손발톱 무좀과 같은 진균성 질환의 재발이 쉽게 일어나는 이유도, 상술한 국소 도포제형의 한계와도 관련이 깊다. 즉, 국소 도포제형은 표면에 상재해 있는 진균에는 잘 작용할지라도, 진균의 완전한 사멸에 이르도록 심부에까지 원하는 유효농도로 작용하지 못하기 때문이다.
이에 따라, 항진균 성분을 혈액 등을 통해 해당 조직으로 전달할 수 있는 투여방법(예를들어, 주사세, 경구용 정제, 액제, 캡슐제, 산제 등)의 개발이 중요하고, 특히 간편하게 먹는 방법으로 복약순응도와 선호도가 높은 경구형 제형의 개발이 요청된다.
다만, 에피나코나졸의 수용해도는 0.61 mg/mL 정도로 비교적 낮은 편이이서, 경구 투여시 흡수율 및 생체이용율에 문제가 있을 수 있다.
또한, 에피나코나졸을 함유하는 용액 제제는 안정성 문제, 즉 짧은 저장 기간 내에 변색되어 황색으로부터 진한 적색 또는 갈색 범위의 조성물 색을 발생시키는 문제점을 갖는다. 이러한 안정성 문제를 해결하기 위하여, 미국특허 제US 9,662,394호는 특정 킬레이트화제, 항산화제, 및 산, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염, 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 및 시트르산을 포함하는 액체 또는 반고체 조성물을 개시한다.
그러므로, 생체이용률이 높고, 안정한 에피나코나졸의 경구용 제제의 개발이 요청되고 있다.
참고로, 하기 선행기술문헌 내용 전부는 본 발명의 배경기술 내용으로 인용·합체된다.
US 8,486,978 B2 (2013.07.16.) US 9,662,394 B2 (2017.05.30.) US 5,620,994 A (1997.04.15.)
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하고, 생체이용률이 높고, 안정한 에피나코나졸의 경구용 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜의 공형성화물, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 정제 또는 액제인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 에피나코나졸 0.6 ~ 2040mg 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성화물은 에피나코나졸 : 폴리에틸렌글리콜 = 1 : 1 중량비로 이루어진 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 부형제는 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스-유당, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스염, 기타 치환 및 비치환 셀룰로오스, 옥수수전분, 호화 전분, 락토오스, 무수유당, 당알콜, 수크로오스, 자일리톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 펙틴, 젤라틴 및 무기 희석제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 젤라틴, 프로필렌글리콜, 알긴산 나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스염, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 호화 전분, 나트륨 전분, 글리콜레이트 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 용도는 진균감염증의 예방 또는 치료인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 진균감염증은 손발톱진균증인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 높은 안정성과 생체이용률을 나타내어 경구투여용으로 적합한 효과가 있다.
도 1은, 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 2는, 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 3은, 에피나코나졸 결정형에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 4는, 에피나코나졸 결정형에 대한 DSC 열분석도이다.
도 5는, 에피나코나졸 결정형과 에피나코나졸 폴리에틸렌글리콜 공결정(Co-crystal)의 안정성을 비교한 그래프이다.
도 6은, 전임상 실험에서 보리코나졸의 시간-혈중농도를 나타낸 그래프이다.
도 7은, 전임상 실험에서 에피나코나졸의 시간-혈중농도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은, 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜의 공형성화물, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물이다.
공형성화물은 2가지 이상의 물질이 마치 하나의 개별 물질과 같은 독특한(unique)한 물성을 나타내는 물질로서, 무정형형태의 공무정형(Co-amorphous)과 결정형형태의 공결정 (Co-crystal)로 분류할 수 있다.
상기 공결정이란, 하나의 결정격자 안에 일정한 화학양론 비율(stoichiometric ratio)로 두 개 이상의 다른 분자가 결정 구조를 형성하고 있는 형태를 의미하며, 공결정 내 분자간 결합 형태는 염, 혼합물과 구별된다.
또한, 공결정(Cocrystal)은 O, OH, N 등과 같은 수소결합을 이룰 수 있는 작용기가 풍부하거나 공동분자(Coformer)와 수소결합을 통해 규칙적 비율로 결합하여 새로운 결정구조를 갖는 결정성 고체를 의미한다.
상기 공형성체(coformer)란, 공결정 의약품의 결정을 구성하는 분자 중 활성이 없는 분자를 지칭하며, 본 발명에 있어서는 폴리에틸렌글리콜이 바람직하게 선택된다.
본 발명에 따른 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜의 공결정에 대한 분말 XRD패턴, DSC 열분석도를 도 1 및 도 2에 나타내었고, 에피나코나졸 결정형에 대한 XRD패턴, DSC 열분석도를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 1 내지 도 4를 비교분석 하면, 본 발명에 따른 에피나코나졸의 공형성화물은 에피나코나졸 결정형과는 전혀 다른 경향을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.
즉, 에피나코나졸 폴리에틸렌글리콜의 공형성화물은 분말 XRD 패턴에서 7.78, 11.50, 13.85, 15.49, 16.79, 18.97, 19.22, 23.57, 26.18, 27.09의 회절각(2θI/I0 >10%)을 특징적으로 나타내는 결정구조를 가지고 있고, 시차주사 열량계(DSC)로 분석한 스펙트럼상에서 61.62℃, 78.78℃에서 최대 흡열피크가 관측되었데, 이러한 XRD 패턴이나 DSC 열분석도는 에피나코나졸 결정형에 대한 그것과는 확실히 다른 것이다.
따라서, 본 발명의 에피나코나졸의 공형성화물은 기존의 에피나코나졸 결정형과는 전혀 다른 물리화학적 특성을 가지는 신규 물질임을 확인할 수 있다.
아울러, 에피나코나졸은 다소 불안정한 상태의 약물이므로, 약학적 조성물의 활성성분으로서 이용하기 위해서는 안정성을 높힐 필요가 있는데, 공형성화물을 형성하는 것에 의해 안정성을 높힐 수 있다.
즉, 도 5에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 에피나코나졸의 공형성화물은 안정성이 우수하다.
나아가, 에피나코나졸의 공성형화물은 약물의 용해도 및 용해속도를 증가시킬 수 있고, 이로 인해 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시켜 생체이용률을 변화시킬 수 있다.
즉, 도 6에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 에피나코나졸의 공형성화물은 생체이용률이 매우 우수하다.
이러한 특징들에 기반하여, 본 발명에 따른 에피나코나졸의 공형성화물은 약제조성물의 유효성분으로서 요구되는 사항, 즉 결정의 화학적 순도, 조성액과 온도에 대한 안정성 및 경구 투여시의 생체이용률 등 모두를 만족한다.
이러한 본 발명에 따른 에피나코나졸의 공형성화물의 안정성 또는 생체이용률에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예를 통해 행하여질 수 있을 것이다.
본 발명의 경구용 약제학적 조성물에 있어서, 유효성분인 에피나코나졸은, 안전성 및 유효성 자료에 근거하여, 예방 또는 치료학적 유효량 포함된다. 일부 구체예에 있어서, 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 30mg/kg 이고, 일부 특정 구체예에 있어서 약 0.01 내지 약 6mg/kg 일 수 있고, 이에 따른 경구용 투여 제형의 에피나코나졸 함량은 0.6 ~ 2040mg이거나, 0.6 ~ 410mg 포함하는 것일 수 있으나, 반드시 이에 구애받는 것은 아니며, 임상적인 발견에 따라 변동될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는, 통상의 기술자에 자명하고 널리 알려진 약제학적 첨가제를 비제한적으로 사용할 수 있고, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH 조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제 및 유동화제 등을 예시할 수 있으며, 보다 구체적으로, 부형제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 예시할 수 있다.
상기 부형제의 예시로 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스-유당, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스염, 기타 치환 및 비치환 셀룰로오스, 옥수수전분, 호화 전분, 락토오스, 무수유당, 당알콜, 수크로오스, 자일리톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 펙틴, 젤라틴 및 무기 희석제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있고,
상기 결합제의 예시로, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 젤라틴, 프로필렌글리콜, 알긴산 나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 들 수 있고,
상기 붕해제의 예시로, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스염, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 호화 전분, 나트륨 전분, 글리콜레이트 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있으며,
상기 계면활성제의 예시로, 소듐도데실설포네이트(sodium dodecyl sulfonate, SDS), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate, SLS), 플루로닉(Pluronic) F127, 플루로닉(Pluronic) F68, 폴리(에틸렌글리콜)(poly(ethylene glycol), PEG), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate, Tween 80), 폴록사머(Poloxamer, Lutrol F68), 폴리에틸렌글리콜-15-히드록시스테아레이트(polyethylene glycol-15-hydroxystearate, Solutol HS15), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC), 폴리(N-비닐-2-피롤리돈)(poly(N-vinyl-2-pyrrolidone, PVP), 실웨트(Silwet) L77, 폴리(비닐알콜)(poly(vinylalcohol), PVA), 소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA), 및 자당지방산에스테르(sucrose fatty acid esters) 등을 들 수 있으며,
상기 활택제의 예시로, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 들 수 있지만, 반드시 이들에 제한되는 것은 아니며, 통상의 기술자에게 자명하고, 또한 널리 알려진 약제학적 첨가제를 비제한적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 진균감염증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 구체적인 적응증의 예시로, 칸디다성 질염, 어루러기, 피부사상균에 의한 체부백선, 고부백선(완선), 수부백선, 족부백선, 구강칸디다증, 진균성각막염, 손발톱진균증, 아스페르길루스증, 칸디다증, 칸디다뇨증, 칸디다혈증, 크립토콕쿠스증(크립토콕쿠스 수막염 포함), 파라콕시디오이드미시증, 전신진균감염증, 지루성 피부염, 효모균에 의한 비듬 등 들 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
실시예 1 - 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜의 공결정 제조 (1: 1비율 )
에피나코나졸(1g)을 상온에서 아세토나이트릴(5mL)에 교반하여 용해시킨다. 이 반응액에 폴리에틸렌글리콜-6000(1g)을 첨가하여 1시간 교반 한 후, 감압증류를 통하여 용매를 제거하고, 짧은 시간 안에 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜-6000 공결정의 결정형이 자발적으로 형성되었다. 진공 건조 하에 결정만 회수하여 수율 95%, 순도 99.5%를 획득하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜-6000 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 1, 및 도 2에 첨부하였다.
실시예 2 - 경구용 액제의 제조
상기 제조된 실시예 1와 계면활성제 1%가 포함된 증류수에 0.5% 메틸셀룰로오스가 분산된 액을 vortex 및 초음파 처리하여 균질한 상태의 경구용 액제를 제조하였다. 구체적인 성분배합은 하기 표 1과 같았다.
배합목적 성 분 명 허가량
1 주성분 실시예 1 69㎎
2 부형제 메틸셀룰로오스 50㎎
3 계면활성제 Tween 80 100㎕
4 용매 정제수 10㎖
실시예 3 - 경구용 정제의 제조
상기 제조된 실시예 1, 부형제를 혼련하고, 이에 붕해제와 활택제를 순차적으로 추가 투입하여 입자를 정립한 이후, 이를 타정하여 나정을 제조하였다. 구체적인 성분배합은 하기 표 2와 같았다.
배합목적 성 분 명 허가량 사 용 량
1T(mg) 600 T/g 비율(%)
1 주성분 실시예 1 7.50 4.50 7.50%
2 부형제 유당수화물 50.00 30.00 50.00%
3 부형제 미결정셀룰로오스 31.00 18.60 31.00%
5 붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.00 3.00 5.00%
6 붕해제 크로스포비돈 5.00 3.00 5.00%
7 활택제 콜로이드성이산화규소 0.50 0.30 0.50%
8 활택제 스테아르산마그네슘 1.00 0.60 1.00%
실시예 4 - 경구용 캡슐제의 제조
상기 제조된 실시예 3의 제제를 타정하지 않고, 젤라틴 캡슐에 담아 캡슐제를 제조하였다.
시험예
[안정성 시험]
본 발명의 에피나코나졸의 공결정에 대한 온도와 조성액에 대한 안정성을 확인하기 위하여, 하기의 실험방법을 실시하여 에피나코나졸 온도와 조성액에 대한 안정성을 비교하였다.
* 실험방법
실온과 65℃ 오븐에서, 에피나코나졸 결정형과 실시예 1을, 각각, 1주, 2주, 4주 동안 조성액에 용해된 상태로 방치한 후에, 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하여 순도를 측정하였다.
그 결과는 하기 표3, 및 도 5에 나타내었다.
조성물 용액 (10%) 온도
(℃)		 1주 2주 4주
HPLC
(%)		 유연물질
(%)		 HPLC
(%)		 유연물질
(%)		 HPLC
(%)		 유연물질(%)
Efinaconazole 상온 99.73 0.27 99.61 0.39 99.60 0.40
실시예 1 99.79 0.21 99.80 0.20 99.79 0.21
Efinaconazole 65 99.55 0.45 99.46 0.54 98.47 1.53
실시예 1 99.80 0.18 99.81 0.19 99.30 0.70
상기 표 3 및 도 5에서 확인할 수 있듯이, 본 발명이 특징으로 하는 에피나코나졸의 공결정은 기존의 에피나코나졸 결정형과 비교해볼 때 온도와 조성액에 용해된 상태에 더 안정하므로, 약제, 제조에 보다 유용한 장점이 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 에피나코나졸의 공결정은 신규 물질로서 약제조성물의 활성성분으로서 요구되는 사항을 모두 만족한다.
[전 임상시험]
24수의 수컷 비글견을 이용하여 4군 구성으로 각 군당 6수씩 절식조건 하에 대조약(voriconazole)을 경구경로로 시험약 (efinaconazole)을 정맥 및 경구경로로 단회 투여한 후 각 약물별로 PK profile을 확보하여 PK parameter를 산출 및 약물동태 평가하였다. 구체적인 시험조건 및 방법은 아래와 같았다.
1. 시험약의 조제
시험약은 경구투여군의 경우, 시험물질 조제 시 산정된 체중에 근거하여 투여용량에 의해 산정된 보리코나졸(경구투여 G1 그룹), 에피나코나졸(경구투여 G2 그룹), 상기 실시예 1에서 제조된 에피나코나졸 공결정(경구투여 G3 그룹 - Efinaconazole copolymer)을 전자저울로 칭량한 후 유리용기에 넣고, 부형제(1% Tween 80 용액(distilled water) 중의 0.5% 메틸셀룰로오스)를 사용하며 vortex 및 초음파 처리하여 균질한 상태로 조제하였다.
정맥투여의 경우, 투여용량에 의해 산정된 에피나코나졸(정맥투여 G1 그룹), 및 부형제로서 총 조제부피의 30%에 해당하는 PEG400을 가한 후 vortex 및 초음파를 통해 완전히 녹이고, 총 조제부피의 20%에 해당하는 에탄올을 가한 후 초음파로 균질화한 다음, 총 조제부피의 50%에 해당하는 0.9% 식염수(saline)을 가한 후 vortex 및 초음파 처리를 통해 균질한 상태로 용시조제 하였다.
2. 투여
- 투여경로: 정맥투여(IV), 경구투여(PO)
- 투여용량: G1(Voriconazole) - 6mg/5ml/kg (PO); G2(Efinaconazole) - 6mg/5ml/kg (PO); G3(Efinaconazole - Polymer) - 6mg/5ml/kg (PO); G1(Efinaconazole) - 0.5mg/1ml/kg (IV)
- 투여 빈도: 단회(1일 1회) - (QD)
투여에 따른 시험군 구성은 하기 표 4와 같았다.
Figure 112020142983643-pat00001
3. 시험결과
시험진행 시 경구투여 G1군으로 1~6번, G2군으로 7~12번, G3군으로 13~18번, 정맥투여 G1군으로 1~6번을 배정하였다. 시험당일 각 군의 평균체중은 경구투여 G1군 11.5±1.2kg, G2군 11.5±1.3kg, G3군 11.5±1.0kg, 정맥투여 G1군 11.6±1.6kg으로 확인되었다.
시험진행동안 시험물질 투여와 연관된 이상증상(구토, 유연, 설사, 행동이상 등)은 관찰되지 않았으며 모든 시험동안 전 개체에서 사망개체 발생사례는 없었고 채혈과정 또한 순조롭게 진행되었다. 채혈량은 각 포인트당 4ml로서 채혈된 혈액은 원심분리한 후 혈장 상등액 500ul을 1.5ml EP tube에 분주하였고, 남은 1.5ml EP tube 1set에는 잔여 혈장을 분주하고 -80℃ deep freezer에 보관하였으며, 시험종료 후 채혈기록지, 검체내용 확인서, 조제기록서, 임상증상관찰 기록서, 투약/채혈 결과 및 시험검체(혈장)은 전문 분석기관에 송부하였다.
송부된 검체는 분석 전까지 냉동고에 보관되었으며, 검체는 LC/MS/MS로 분석되었고, 약동학적 파라미터는 “Phoenix WinNonlin (Version 8.2 or higher, Certara L.P)” 소프트웨어를 사용하여 noncompartmental　방법으로 약동학 파라미터를 산출하였다.　
혈장샘플 분석시 voriconazole (6mg/kg, P.O)군은 G1군 (No. 1~6)으로 배정하였고, efinaconazole군은 각각 G2군- 0.6mg/kg I.V (No. 1~6), G3군- 6mg/kg P.O (No. 7~12), G4군- copolymer 6mg/kg P.O (No. 13~18)로, 하기 표 5와 같이 배정하여 분석하였다.
Figure 112020142983643-pat00002
각 군당 6수씩 배정하여 단회투여 후 총 24수의 시험시료를 분석한 voriconazole과 efinaconazole의 혈중 농도추이는 도 6, 도 7, 및 표 6, 표 7에 나타내었다. 피크가 검출된 시료 중 최저정량한계 이하의 시험시료는 BLQ로 처리하였다.
Figure 112020142983643-pat00003
Figure 112020142983643-pat00004
생체이용률 파라메타로서 AUCt는 투약시간부터 측정이 가능한 마지막 채혈시점까지의 혈장 중 농도-시간곡선하 면적으로 사다리꼴 공식에 의해 구하였다. Cmax는 각 개체의 혈장 중 약물 농도-시간 곡선으로부터 가장 높은 혈장 중 농도를 읽은 값을 사용하였으며, Tmax는 각 개체의 혈장 중 약물 농도-시간 곡선으로부터 최고 혈장 중 약물 농도에 도달하는 시간을 읽은 값을 사용하였다. AUC∞ 은 투약시간부터 무한시간까지의 혈장 중 농도-시간곡선하 면적으로 구하였다. Voriconazole과 efinaconazole에 대한 산출된 PK 파라미터는 하기 표 8과 같았다.
Figure 112020142983643-pat00005
상기 표에 나타나듯이, PK parameter에서 voriconazole (6mg/kg, P.O)군, efinaconazole (0.6mg/kg, I.V)군, efinaconazole (6mg/kg, P.O)군, efinaconazole copolymer (6mg/kg, P.O)군의 AUCt는 각각 53,905.19 ± 7,138.87, 253.28 ± 74.20, 1,494.88 ± 475.14, 987.98 ± 271.62로 나타났고, AUC∞는 각각 109,208.24 ± 24,516.63, 270.71 ± 84.91, 1,610.32 ± 540.33, 1,114.49 ± 323.58로 확인되었으며 Cmax는 각각 3,674.45 ± 169.60, 322.20 ± 58.61, 925.10 ± 236.42, 827.06 ± 349.93로 확인되었다.
통계분석결과에서 시험약 efinaconazole copolymer (6mg/kg, P.O)군은 efinaconazole (6mg/kg, P.O)군과 비교 시 Cmax와 AUCt 지표에서 유의적으로 낮은 결과를 나타내었다(하기 표 9 내지 표 12).
Figure 112020142983643-pat00006
Figure 112020142983643-pat00007
Figure 112020142983643-pat00008
Figure 112020142983643-pat00009
Efinaconazole copolymer (6mg/kg, P.O)군과 efinaconazole (6mg/kg, P.O)군의 생채이용율은 각각 35.69 ± 22.61%, 51.36 ± 24.63%로 확인되었다(하기 표 13, 및 표 14).
Figure 112020142983643-pat00010
Figure 112020142983643-pat00011
결과적으로, efinaconazole copolymer (6mg/kg, P.O)군은 efinaconazole (6mg/kg, P.O)군과 비교 시 AUCt수치는 66% 수준에 해당되어 유의하게 낮은 것으로 확인되었으나, copolymer 제형내 함유된 원료성분이 50%임을 감안하였을 시에는, 이를 상회하는 수준임을 확인할 수 있었다.
또한, efinaconazole copolymer (6mg/kg, P.O)군의 생채이용율은 35.69%로서, 용량선형성이 성립된다는 전제 하에 51.36 %을 보인 efinaconazole (6mg/kg, P.O)군과 비교 시 약 70%수준에 도달되는 것으로 확인되어 비글에서 시험물질인 efinaconazole copolymer제형의 체내 노출도는 이론상으로 예상한 수준(50%)보다 훨씬 상회하는 결과를 나타내었다.
이러한 시험결과로부터, 에피나코나졸의 경구투여가 보리코나졸, 이트라코나졸 등의 다른 항진균제에 비해, 적은 용량으로도 월등한 생체이용률을 나타내었으므로, 경구 투여에 의한 높은 치료효과를 기대할 수 있을 것이다.

Claims (11)

  1. 에피나코나졸과 폴리에틸렌글리콜 6000의 공형성화물, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 정제 또는 액제인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 에피나코나졸 0.6 ~ 2040mg 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 공형성화물은 에피나코나졸 : 폴리에틸렌글리콜 6000 = 1 : 1 중량비로 이루어진 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 경구용 약제학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 부형제는 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스-유당, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스염, 기타 치환 및 비치환 셀룰로오스, 옥수수전분, 호화 전분, 락토오스, 무수유당, 당알콜, 수크로오스, 자일리톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 펙틴, 젤라틴 및 무기 희석제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 경구용 약제학적 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 젤라틴, 프로필렌글리콜, 알긴산 나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 약제학적 조성물.
  8. 청구항 5에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스염, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 호화 전분, 나트륨 전분, 글리콜레이트 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 경구용 약제학적 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 청구항의 용도는 진균감염증의 예방 또는 치료인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 진균감염증은 손발톱진균증인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
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