KR102271734B1 - 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 비타민 및 미네랄을 유효성분으로서 포함하고, 대전방지제로서 탈크 및 카올린이 포함된 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물이다. 본 발명은 건조한 환경 상에서 진행하는 건식과립 공정 상에서도 정전기 발생으로 인한 유동성 저하현상과 미분 발생 현상 등이 현저히 개선되어, 건식과립공정에 의한 정제 제조에 사용하기에 적합하다.

Description

건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DRY-GRANULATION PROCESS COMPRISING MULTIVITAMINS AS ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT}

본 발명은 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물에 관한 것이다.

비타민 A, C, D, E 및 비타민 B 계열과 같은 다수의 비타민 및 철, 아연, 칼슘 및 크롬과 같은 다수의 무기물은 건강을 유지하는데 필수적인 화합물이나, 인체 내에서는 이러한 화합물의 대부분이 합성되지 않고, 통상 비타민 및 무기물로 지칭되는 다수의 화합물은 비교적 소량으로 공급되는 경우에도 개개인의 건강 상태를 유지하면서 특정 질병을 치료하는 데 상당한 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다.

이에 따라, 이러한 필수 비타민 및 무기물은 외부 공급원으로부터 섭취되어야 하는데, 음식만으로 이러한 섭취가 보장되지 않아, 비타민 및 무기물 영양 보충제의 사용은, 건강 유지에 절대적으로 필수적이지는 않지만, 건강 유지에 상당한 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다.

다만, 이러한 비타민 및 무기물 영양 보충제의 경우 특히 빛, 온도, 습도 등과 같은 다양한 외부 조건에 의해 분해됨으로 인하여 안정성이 낮아지고 이로 인해 상품성이 떨어질 우려가 클 뿐만 아니라, 일반적인 종합 비타민 정제의 경우, 미량 성분 즉, 저용량의 필수성분이 다종다양하게 포함되게 되는데, 이럴 경우, 해당 성분으 함량 균일성을 유지해야 할 필요성이 매우 크다.

이에 따라, 일반적으로 멀티비타민 제제의 약학적 조성물을 제조함에 있어 저용량 주성분의 함량 균일성을 높이기 위해 생산성이 떨어짐에도 불구하고 통상적으로 습식과립법을 이용하게 된다. 이에 대한 종래의 기술은 대한민국 특허등록 제10-1389061 B1(특허문헌 1) 등을 참조하여 이해할 수 있을 것이다. 이로써, 특허문헌 1의 내용 전부는 본 명세서 상의 종래기술로서 전부 인용·합체된다.

하지만, 습식과립법을 사용하게 되면, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 C 등 열에 취약한 주성분을 용매 제거를 위해 온도를 높일 경우 열에 약한 해당 성분의 함량이 저하되는 문제가 발생한다.

또한, 습식 과립법에 의하면, 균일한 과립을 수득하기 어렵고, 과립 분산성이 양호하지 못하며, 과립공정 상에서 다량의 부형제를 필요로 하여, 정제 중량이 증대되고 정제 복용을 어렵게 한다.

이러한 습식 과립의 문제점을 해결하고자, 건식 과립법을 사용할 수도 있지만, 건식과립법의 경우, 수분이 없는 관계로, 정전기 발생에 의한 입자의 흐름성 저하 및 함량 균일성 저하문제와 입자 비산에 의한 함량 저하의 문제 등이 발생하는 문제점이 있다.

이에 따라, 본 발명의 연구자들은 멀티비타민 제제를 유당, 크로스포비돈, 경질무수규산, 또는 이의 조합과 배산시킨 후 상기 배산물에 약학적으로 허용된 특정 첨가제를 추가로 가하여 혼합함으로써, 정전기 방지 및 함량 균일성을 향상시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

KR 10-1389061 B1 (2014.04.18.)

본 발명은 상술한 건식과립법 상에서의 정전기 발생 및 미분 발생 등의 문제를 해결하여, 건식과립공정에 매우 적합한 멀티비타민 약제학적 원료 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,

비타민 및 미네랄을 유효성분으로서 포함하고,

대전방지제로서 탈크 및 카올린이 포함된 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 대전방지제는, 조성물 전체 중량 대비, 0.5 ~ 2 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 대전방지제는, 탈크 : 카올린 = 1 : 0.5 ~ 2 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 약제학적으로 허용되는 희석제, 붕해제, 및 활택제에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 희석제는, 유당, 미결정셀룰로오스, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 붕해제는, 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 활택제는, 경질무수규산인 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 건조한 환경 상에서 진행하는 건식과립 공정 상에서도 정전기 발생으로 인한 유동성 저하현상과 미분 발생 현상 등이 현저히 개선되어, 건식과립공정에 의한 정제 제조에 사용하기에 적합하다.

도 1은, 본 발명 실시예들의 무게에 대한 상대표준편차를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명은,

비타민 및 미네랄을 유효성분으로서 포함하고,

대전방지제로서 탈크 및 카올린이 포함된 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물이고, 이에 약제학적으로 허용되는 희석제, 붕해제, 및 활택제에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것일 수 있다.

상기 희석제는 유당, 미결정셀룰로오스, 또는 이들의 조합인 것을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는, 약제학적으로 허용되고 또한 널리 사용되는 붕해제를 비제한적으로 사용할 수 있지만, 크로스포비돈인 것이 바람직하다.

상기 활택제는, 약제학적으로 허용되고 또한 널리 사용되는 활택제를 비제한적으로 사용할 수 있지만, 경질무수규산인 것이 바람직하다.

특히, 본 발명에 있어서, 상기 대전방지제는 탈크 및 카올린이 조합된 것을 사용한다. 롤러컴팩터를 이용한 건식 과립으로 유당이나 MCC(미결정셀룰로오스-101)를 이용하여 제조시 계열 특성상 정전기가 발생하는 특성이 있어 유동성이 저하되고 미분으로 인해 정전기가 많이 발생하여 주성분이 손실되는 문제가 발생하는데, 이를 해결하고자 탈크, 및 카올린을 첨가하여 습식과립과 유사한 물성을 가지면서 롤러컴팩터 과립 시 발생하는 분진을 최소화할 수 있다.

후술할 실시예 및 실험예를 통하여 이해할 수 있듯이, 이러한 탈크 및 카올린을 적정 비율 및 함량으로 첨가함으로써, 항전전기 효과와 과립 흐름성 등을 크게 개선할 수 있다.

상기 대전방지제는, 조성물 전체 중량 대비, 0.5 ~ 2 중량% 포함되고, 탈크 : 카올린 = 1 : 0.5 ~ 2 중량비로 포함되는 것이 바람직하고, 함되고, 탈크 : 카올린 = 1 : 0.8 ~ 1.2 중량비로 포함되는 것이 더 바람직하다. 상기 탈크 및 카올린은 상호 작용을 통해, 대전방지, 비산방지, 스티킹 방지에 있어서 시너지 효과를 나타낼 수 있고, 이 범위에서 과립의 회수율이 높다. 또한, 같은 관점에서, 탈크와 카올린, 각각의 함량도 2 중량%를 넘지 않는 것이 바람직하다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예를 통하여 행하여질 수 있을 것이다.

이하, 실시예를 들어 본 발명에 대하여 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.

실시예

1. 배산 ( 체망의 선정)

배산 시 사용하는 체망은 20∼80 메쉬(mesh) 범위의 체로 수행한다.

20 메쉬 미만의 체를 사용하면 원료의 입자가 커져 표면적이 감소하게 되므로 혼합 불균일이 생기는 단점이 있고, 80 메쉬 초과의 체를 사용하면 미분으로 인한 정전기 발생으로 주성분 이 손실될 위험이 있다. 이후 배산물에 대하여 혼합 공정을 거친다.

2. 혼합 조건의 선정

상기 배산물을 더블콘믹서(Double-Cone Mixer, 제이아이텍)를 이용하여 혼합시키는 공정을 통해 균일성을 향상시킨다.

<1차 혼합>

10 rpm 미만으로 설정하면 혼합물의 느린 이동성으로 혼합 불균일을 초래하며, 30 rpm 초과로 수행하면 혼합물의 비산 현상으로 더블콘믹서 내부에 달라붙게 되어 혼합 불균일이 발생한다.

5분 미만이면 균일성이 떨어지며 15분을 초과해서 혼합할 경우 비중에 의한 주성분의 분극 현상이 발생하게 된다.

<2차 혼합>

2차 혼합은 20 rpm 미만으로 설정하면 혼합물의 느린 이동성으로 혼합 불균일을 초래하며, 50 rpm 초과로 수행하면 혼합물의 비산 현상으로 더블콘믹서 내부에 달라붙게 되어 혼합 불균일이 발생한다.

10분 미만이면 균일성이 떨어지며 20분을 초과해서 혼합할 경우 비중에 의한 주성분의 분극 현상이 발생하게 된다.

3. 제조방법

아래 표는 멀티비타민 정제를 제조한 것으로, 비타민 주성분과 유당, 크로스포비돈, 경질무수규산을 각각 1/2 질량으로 배산한 후 이를 더블콘믹서에 넣고 16rpm으로 10분간 혼합 한다. 추가로 탤크, 카올린을 넣고 22rpm으로 15분간 혼합한다. 이 혼합물을 장방형 펀치로 타정 세팅하여 기준량 700mg로 타정한다. 얻어진 정제는 코팅기를 이용하여 오파드라이 85F62001 552.0g, 물 2208.0g의 혼합액으로 필름 코팅하였다.

구체적인 처방 내역은 하기 표 1 및 표 2와 같았다(괄호 안 수치는 해당 주성분에 대한 함량시험 결과값(%)을 나타낸 것이다).

< 함량의 비교 >

표 1의 [실시예 1~5]는 각 주성분이 기준에 적합한 함량 결과를 보였다.

표 2의 [실시예 6]는 탈크와 카올린을 전혀 넣지 않았을 경우를 나타낸 것으로 정전기 발생과 함께 활택성이 없어 장비에 들러붙는 스티킹(sticking) 현상이 일어나 미량 투입되는 주성분의 함량불균일이 발생하게 되었다. [실시예 7]는 탈크만 투입했을 경우이며 대전방지 효과가 미비하여 정전기 발생에 따른 일부 주성분의 함량 저하가 발생하였다. [실시예 8]는 탈크와 카올린을 각각 2% 이상으로 투입한 경우를 나타낸 것으로 각 주성분의 함량은 기준에 적합하였으나 붕해시험을 실시한 결과 나정 32분 24초, 필름코팅정 68분 08초 로서 시험기준(나정 30분 이내, 코팅정 60분 이내)에 적합하지 않았다.

< 흐름성 비교 >

[실시예 3~5, 실시예 8]에서 과립물의 흐름성이 양호하였으며 그 중 [실시예 8]에서 가장 우수한 흐름성을 나타내었다. 하지만 탈크와 카올린을 각각 2% 이상 투입한 [실시예 8]의 경우 붕해시간에 영향을 미치는 것을 확인하였다. [실시예 1~2]와 같이 활택제를 0.5% 이상 첨가하지 않을 경우 상대적으로 낮은 흐름성을 보였다. 탈크와 카올린을 넣지 않은 [실시예 6]에서 흐름성이 가장 낮았으며 탈크만을 사용한 [실시예 7]에서는 카올린을 넣었을 때보다 흐름성이 좋지 않았다.

< 회수율 비교 >

각 처방별로 3000T 분량의 혼합물 2100g씩을 준비한 다음 롤러 압축 과립하여 롤러 압축 이전의 혼합물과 롤러 압축 이후의 과립물에 대한 무게를 각각 측정하였다. 이를 통해 계산된 회수율 결과는 다음과 같다.

[실시예 3~5, 8]에서 99% 이상의 회수율을 확보할 수 있었으나 [실시예 8]은 정제가 붕해기준에 적합하지 않아 결과적으로는 [실시예 3~5]가 가장 적합한 것으로 판단된다.

이를 통해 탈크와 카올린을 각각 0.5% 내지 1.0%까지 넣음으로서 정전기를 방지할 수 있고 분진을 최소화 할 수 있다는 것이 확인되었다.

< 질량편차 비교 >

각 10정을 취하여 정밀저울에 무게를 달아 상대표준편차(%RSD)를 구한 값은 도 1에 나타낸 그래프와 같았다.

도 1 그래프에서 볼 수 있듯이 [실시예 8]에서 가장 낮은 질량편차를 보였으나 정제가 붕해기준에 적합하지 않았다. 그 다음으로는 [실시예 3∼5]에서 비교적 낮은 질량편차를 보였으며 그 중 특히 [실시예 5]에서 가장 낮은 질량편차를 보였다. 탈크와 카올린을 각각 0.86% 비율로 첨가할 때 가장 균일하게 일정한 중량의 정제를 생산할 수 있었다. 이로서 건식과립에 적합한 부형제의 최적의 비율을 선정하였다.

Claims (7)

1. 비타민 및 미네랄을 유효성분으로서 포함하고,
   대전방지제로서, 조성물 전체 중량 대비, 0.5 ~ 2 중량% 탈크 및 0.5 ~ 2 중량% 카올린이 포함된 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물.
2. 삭제
3. 청구항 1에 있어서, 상기 대전방지제는, 탈크 : 카올린 = 1 : 0.5 ~ 2 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물.
4. 청구항 1에 있어서, 약제학적으로 허용되는 희석제, 붕해제, 및 활택제에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물.
5. 청구항 4에 있어서, 상기 희석제는, 유당, 미결정셀룰로오스, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물.
6. 청구항 4에 있어서, 상기 붕해제는, 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물.
7. 청구항 4에 있어서, 상기 활택제는, 경질무수규산인 것을 특징으로 하는 건식과립공정용 멀티비타민 약제학적 조성물.

Images