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KR102267924B1 - 라노스테롤 프로드러그 화합물 및 이의 제조 방법과 응용 - Google Patents

라노스테롤 프로드러그 화합물 및 이의 제조 방법과 응용 Download PDF

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KR102267924B1
KR102267924B1 KR1020197012855A KR20197012855A KR102267924B1 KR 102267924 B1 KR102267924 B1 KR 102267924B1 KR 1020197012855 A KR1020197012855 A KR 1020197012855A KR 20197012855 A KR20197012855 A KR 20197012855A KR 102267924 B1 KR102267924 B1 KR 102267924B1
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이지 류
옌둥 왕
샤오린 리
지 라
량 선
리쥐안 호우
신신 원
하이잉 허
지안 리
슈후이 첸
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광저우 오쿠순 옵탈믹 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드
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Abstract

라노스테롤 프로드러그 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체, 또한 라노스테롤 프로드러그 화합물을 포함한 약물조성물, 및 백내장 약물제조에서의 응용을 개시하였다. 라노스테롤 프로드러그 화합물은 라노스테롤에 비해 더 좋은 투과성을 갖고 있다.
Figure 112019045560475-pct00124

Description

라노스테롤 프로드러그 화합물 및 이의 제조 방법과 응용
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 25일에 제출한 중국 특허 출원 CN201710061039.8과 2017년 9월 22일에 제출한 중국 특허 출원 CN201710868274.6에 대한 우선권을 주장하고, 그 내용은 참조로 본원 발명에 포함된다.
기술분야
본 발명은 식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체에 관한 것으로, 안과 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 응용에 관한 것이다.
백내장은 눈 질환에 속하는 것으로, 안구 내의 수정체에서 발생되며, 수정체의 혼탁을 백내장으로 총칭한다. 노화, 유전, 대사 이상, 외상, 방사, 중독 및 국소 영양 불량 등은 모두 수정체 낭막의 손상을 일으킬 수 있고, 이의 투과성을 증가시켜, 장벽 기능을 상실하거나, 수정체 대사 문란을 일으켜 수정체 단백질을 변성시킴으로써, 혼탁을 형성한다. 안구의 수정체가 투명에서 불투명해지면, 햇빛을 받는 눈에 영향을 주므로, 눈의 시력에 영향을 미치게 된다. 안구 혼탁이 비교적 경미할 시 시력에 미치는 영향이 상대적으로 경미하고, 혼탁 정도가 심화됨에 따라 시력 또한 올라가고, 심각할 경우 실명될 수도 있다. 백내장은 가장 흔한 실명을 초래하는 눈병 중의 하나로, 이는 실명을 초래하는 주요 요인이다. 백내장 형성 기전이 명확하지 않으므로, 약물 치료는 오늘날 까지 획기적인 발전을 이루지 못하였다. 따라서, 현재 유일하게 확정된 효과적인 방법은 수술 치료이다.
백내장 수술 방식의 끊임없는 진보는 백내장의 치료에 큰 도움이 되었지만, 수술 치료의 치유률은 여전히 발생률보다 훨씬 낮고, 심각한 합병증이 일어날 수 있으며, 한편, 백내장의 수술 치료 원가가 매우 높으며, 선진국이라더라도 백내장은 의료 보험 체계에 큰 부담을 안겨준다. 따라서, 약물의 예방 치료는 매우 중요한 역할을 한다. 현재, 임상에서 백내장에 대한 치료 약물로, ①카탈린(Cataline)(CATALIN, 가리유니(Kary Uni), 피레녹신(Pirenoxine), 파콜리신(Phacolysin), 벤다작리신(bendazac lysine) 등과 같은 알도오스 환원효소 억제제; ②글루타티온(Glutathione), 타우린(taurine), 아스피린(Aspirin) 등과 같은 항산화 손상 약물; ③비타민류, 카로티노이드(carotenoid) 등과 같은 영양 대사류 약물; ④한방 복방으로 석곡야광환(Shihu Yeguang Wan), 기국지황환(Qiju Dihuang Wan), 석결명산(Shijueming　san) 등을 포함한다. 그러나 백내장 치료를 위한 이러한 약물은 장기간의 임상 실험을 통하여 백내장 병세를 역전시킬 수 없이 단지 백내장의 병 악화를 지연시키는 것으로 백내장을 치료하는 것으로 확인되었다. 아울러, 중국이 고령화 사회로 진입함에 따라 백내장 환자가 나날이 증가하고 있어, 백내장 약물에 대한 수요도 더욱 절실해지고 있다. 따라서, 임상에서 안전하고, 효능이 우수하며, 안구 내 투과성이 강하고, 성질이 안정적인 새로운 유형의 안과 외용 항 백내장 약물이 더욱 수요되고 있다.
라노스테롤(lanosterol)은 수정체 내에 농축된 양친성 분자로, 이는 라노스테롤 합성효소(Lanosterol synthase, LSS)가 콜레스테롤(cholesterol) 합성 경로에서의 하나의 관건적인 고리화 반응에 의해 합성되어, 수정체 단백질의 이상 응집을 감소시킬 수 있어, 다시 규칙적으로 배열시켜 수정체를 투명하게 회복시킨다. 기존 연구에 따르면, 수정체에서 라노스테롤 합성효소를 검출할 수 있다. 이 외에, Shumiya 백내장 래트 연구에서, 라노스테롤 합성효소와 파르네실디포스페이트 파네실트랜스퍼라제1(farnesyl diphosphate farnesyl transferase 1, FDFT1)의 호모접합 돌연변이 특정 조합은 수정체 내 콜레스테롤의 수준을 감소시킬 수 있으며, 백내장을 초래한다. 아울러, 발명인의 최근 연구에 의하면, 라노스테롤이 체외 및 세포 수준에서 미리 형성된 수정체 단백질 응집체를 현저하게 감소시킬 수 있는 것을 발견하였다. 신체 수준에서도, 라노스테롤이 백내장의 병세를 역전시킬 수 있고, 수정체가 맑고 투명해짐을 실증하였으며, 이 결과는 최근에 Nature 잡지에 발표되어 전세계 주목을 받고 있으며, 백내장 예방 및 치료를 위한 새로운 분자이다.
Figure 112019045560475-pct00001
라노스테롤
가리유니 점안액은 일본 산텐 제약(Santen Pharmaceutical) 주식회사에서 생산된 것이고, 초기 노인성 백내장을 치료하기 위한 약물로, 이의 유효 성분의 구조식은 하기와 같다.
Figure 112019045560475-pct00002
본 발명은 식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체를 제공한다:
Figure 112019045560475-pct00003
상기 식에서,
m은 0 또는 1이며, m이 0일 경우, 구조 단위
Figure 112019045560475-pct00004
는 존재하지 않고;
n은 0 또는 1이며;
R1은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기(alkyl group)-O-C(=O)-C1-3알킬기-NH-로부터 선택되고;
R2는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기(phenyl group)-O- 및 5 내지 10원 헤테로아릴기(heteroaryl group)로부터 선택되며;
R3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 6 내지 10원 아릴기(aryl group), 6 내지 10원 아릴기-C1-3알킬기-, 5 내지 10원 헤테로아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기-C1-3알킬기-로부터 선택되지만, R3은 페닐기와
Figure 112019045560475-pct00005
을 포함하지 않고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택된거나, R4는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기부터 선택되며;
R5는 H, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고;
R6은 H 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되며;
R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, COOH, CONH2, NH2, SH 또는 NH2C(=NH)NH-로부터 선택되거나, 또는 R7은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기(heteroalkyl group), 페닐기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되거나;
또는 R7은 R6과 서로 연결되어 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하거나;
또는 R7은 R4와 서로 연결되어 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하거나;
또는 R7은 동시에 R4 및 R6과 서로 연결되어 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하며;
R8은 H 및 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R9는 H 및 C1-3알킬기로부터 선택되며;
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, CN, COOH, NH2C(=NH)NH-로부터 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기 및 -C(=O)O-C1-3알킬기로부터 선택되고;
R'은 F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, CN, COOH로부터 선택되며;
상기 5 내지 10원 헤테로아릴기 또는 C1-6헤테로알킬기의 “헤테로”는 각각 독립적으로 -NH-, N, -O- 및 -S-로부터 선택되고;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, CN, COOH, CH3, NH2C(=NH)NH-, CH3CH2-, CF3 및 -O-C(=O)-CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된
Figure 112019045560475-pct00006
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은
Figure 112019045560475-pct00007
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2는
Figure 112019045560475-pct00008
, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기, 티에닐기(thienyl group), 피리딜기(pyridyl group), 퀴놀릴기(quinolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 이소옥사졸릴기(isoxazolyl group) 및 1,2,4-옥사디아졸릴기(1,2,4-oxadiazolyl group)로부터 선택되지만, R3은 페닐기와
Figure 112019045560475-pct00009
를 포함하지 않고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된
Figure 112019045560475-pct00010
Figure 112019045560475-pct00011
로부터 선택되지만, R3은 페닐기를 포함하지 않고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R3은
Figure 112019045560475-pct00012
Figure 112019045560475-pct00013
Figure 112019045560475-pct00014
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 및 -CH2-CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R5는 H 및 CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R6은 H 및 CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, OH, COOH, CONH2, NH2, SH, NH2C(=NH)NH-로부터 선택되거나, 혹은 R7은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-3알킬기-S- C1-3알킬기-, C1-6알콕시기(alkoxy group), C1-6알킬티오기(alkylthio group), 페닐기,
Figure 112019045560475-pct00015
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, OH, COOH, CONH2, NH2, NH2C(=NH)NH-, SH, CH3S-,
Figure 112019045560475-pct00016
Figure 112019045560475-pct00017
Figure 112019045560475-pct00018
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 R4와 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하고, 상기 3 내지 10원 고리는
Figure 112019045560475-pct00019
이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 R6과 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하고, 상기 3 내지 10원 고리는
Figure 112019045560475-pct00020
Figure 112019045560475-pct00021
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 동시에 R4 및 R6과 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하고, 상기 3 내지 10원 고리는
Figure 112019045560475-pct00022
로부터 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R8은 H 및 CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅱ)으로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체를 제공한다:
Figure 112019045560475-pct00023
상기 식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되며, m이 0일 경우, 구조 단위
Figure 112019045560475-pct00024
는 존재하지 않고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
R1은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기-O-C(=O)-C1-3알킬기-NH-로부터 선택되고;
R2는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기-O-, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 6 내지 10원 아릴기, 6 내지 10원 아릴기-C1-3알킬기-, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기-C1-3알킬기-로부터 선택되고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되며;
R5는 H 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고;
R6은 로부터 선택되 H 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되며;
R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, COOH, CONH2, NH2, SH, NH2C(=NH)NH-로부터 선택되거나, 혹은 R7은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, 아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되거나;
또는 R7은 R6과 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하거나;
또는 R7은 R4와 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하거나;
또는 R7은 동시에 R4 및 R6과 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하며;
R8은 H, C1-3알킬기로부터 선택되고;
R9는 H, C1-3알킬기로부터 선택되며;
R은 F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, COOH 또는 C1-3알킬기로부터 선택되고;
상기 5 내지 10원 헤테로아릴기 또는 C1-6헤테로알킬기의 “헤테로”는 각각 독립적으로 -NH-, N, -O-, -S-로부터 선택되며;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, COOH, CH3 또는 CH3CH2-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된
Figure 112019045560475-pct00025
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은
Figure 112019045560475-pct00026
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R2는
Figure 112019045560475-pct00027
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된
Figure 112019045560475-pct00028
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R3은
Figure 112019045560475-pct00029
Figure 112019045560475-pct00030
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, OH, COOH, CONH2, NH2, SH, NH2C(=NH)NH-로부터 선택되거나, 혹은 R7은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, 페닐기,
Figure 112019045560475-pct00031
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 H, OH, COOH, CONH2, NH2, NH2C(=NH)NH-, SH, CH3S-,
Figure 112019045560475-pct00032
Figure 112019045560475-pct00033
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 R4와 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원의 고리를 형성하고, 상기 3 내지 10원 고리는
Figure 112019045560475-pct00034
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 R6과 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하고, 상기 3 내지 10원 고리는
Figure 112019045560475-pct00035
Figure 112019045560475-pct00036
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R7은 동시에 R4 및 R6과 서로 연결되어 하나의 3 내지 10원 고리를 형성하고, 상기 3 내지 10원 고리는
Figure 112019045560475-pct00037
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일부 해결 수단은 상기 변량을 임의로 조합한 것이다.
본 발명은 하기 식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체를 더 제공한다:
Figure 112019045560475-pct00038
Figure 112019045560475-pct00039
Figure 112019045560475-pct00040
Figure 112019045560475-pct00041
Figure 112019045560475-pct00042
본 발명은 치료 유효량의 활성성분인 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공하였다.
본 발명은 안과 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 조성물의 응용을 더 제공하였다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 안과 질환 약물은 백내장을 치료하기 위한 약물이다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 백내장을 치료하기 위한 약물은 백내장 약물 점안액이다.
기술 효과
본 발명의 화합물은 라노스테롤의 신규 프로드러그로서 아주 우수한 투과성을 구비하고, 효과적으로 체내에서 라노스테롤로 전환되며, 라노스테롤의 약물 이용률을 크게 향상시켰다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별이 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염으로 제조된다. 본 발명의 화합물에 산성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 라디칼이 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 질산(nitric acid), 탄산(carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(phosphoric acid), 인산일수소기(monohydrogen phosphate), 인산이수소기(dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 아인산(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 수베린산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), 만델린산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 구연산(ctric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고; 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(glucuronic acid)과 같은 유기산염을 더포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 라디칼을 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조된다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans) 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “거울상 이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 경상 관계에 있는 입체 이성질체를 지칭한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하적 이성질체”는 이중 결합 또는 고리를 형성하는 탄소 원자 단일 결합이 자유롭게 회전하지 못하기 때문에 발생되는 것이다.
다른 설명이 없으면, 용어 “부분 입체 이성질체”는 분자에 두 개 또는 복수 개의 키랄 중심을 가지고, 분자들 간에 비경상 관계에 있는 입체 이성질체를 지칭한다.
다른 설명이 없으면, “(D)” 또는 “(+)”는 우선성을 나타내고, “(L)” 또는 “(-)”는 좌선성을 나타내며, “(DL)” 또는 “(±)”는 라세미성을 나타낸다.
쐐기형 실선 결합(
Figure 112019045560475-pct00043
)과 쐐기형 점선 결합(
Figure 112019045560475-pct00044
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직선 실선 결합(
Figure 112019045560475-pct00045
)과 직선 점선 결합(
Figure 112019045560475-pct00046
)으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내며, 물결선(
Figure 112019045560475-pct00047
)으로 쐐기형 실선 결합(
Figure 112019045560475-pct00048
) 또는 쐐기형 점선 결합(
Figure 112019045560475-pct00049
)을 나타내거나, 물결선(
Figure 112019045560475-pct00050
)으로 직선 실선 결합(
Figure 112019045560475-pct00051
)과 직선 점선 결합(
Figure 112019045560475-pct00052
)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 “호변 이성질체” 또는 “호변 이성질체 형식”은 실온 하에서 상이한 라디칼 이성질체가 동적 평형 상태에 있고, 신속하게 전환될 수 있는 것을 지칭한다. 호변 이성질체가 가능하면(예를 들어 용액에서), 호변 이성질체의 화학 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)라고도 함)는 예를 들어 케톤-에놀(ketone-enol) 이성질체와 이민-엔(imine-ene) 이성질체와 같은 양성자 이동에 의해 상호 전환되는 것을 포함한다. 원자가 이성질체(valence tautomer)는 일부 결합 형성 전자의 재조합에 의해 상호 전환되는 것을 포함한다. 여기서, 케톤-에놀 이성질화의 구체적인 구현예는 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온(4-hydroxypent-3-en-2-one) 두 개 호변 이성질체 사이의 상호 전환이다.
다른 설명이 없으면, 용어 “하나의 이성질체를 포함”, “이성질체 농축”, “하나의 거울상 이성질체를 포함” 또는 “거울상 이성질체 농축”은 여기서 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100 %보다 작은 것을 지칭하고, 또한, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60 %와 같거나 크며, 또는 70 %와 같거나 크고, 또는 80 %와 같거나 크며, 또는 90 %와 같거나 크고, 또는 95 %와 같거나 크며, 또는 96 %와 같거나 크고, 또는 97 %와 같거나 크며, 또는 98 %와 같거나 크고, 또는 99 %와 같거나 크며, 또는 99.5 %와 같거나 크고, 또는 99.6 %와 같거나 크며, 또는 99.7 %와 같거나 크고, 또는 99.8 %와 같거나 크며, 또는 99.9 %와 같거나 크다.
다른 설명이 없으면, 용어 “이성질체 과량” 또는 “거울상 이성질체 과량”은 두 가지 이성질체 또는 두 가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율 간의 차이를 지칭한다. 예를 들어, 여기서 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90 %이고, 다른 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10 %이면, 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80 %이다.
키랄(Chiral) 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법(chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 키랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합하였다(예를 들어 아민으로 카바메이트(carbamate)를 생성하였다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 또한 예를 들어, 중수소로 수소를 치환하여 중수소화 약물을 형성할 수 있고, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 통상적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 견고하며, 비중수소화 약물 대비, 중수소화 약물은 독 부작용을 감소시킬 수 있고, 약물 안정성을 증가시키며, 효능을 향상시키고, 약물 생물 반감기를 연장시키는 등 장점이 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소로 이루어진 변환은 방사성이든 아니든 간에 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 야채 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기제로 현탁제, 접착제, 경피 촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 국소 약물 분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 후술되는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭하고, 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우가 포함된다.
용어 “치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케토기(즉 = O)일 경우, 두개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 산소 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 “선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두개이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있으며, 예를 들어, 구조 단위
Figure 112019045560475-pct00053
는 치환기R은 시클로헥실기(cyclohexyl group) 또는 시클로헥사디엔기(cyclohexadiene group) 상의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환기에서 어느 원자에 의해 치환되는 라디칼에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있으며, 예를 들어 피리딜기(Pyridyl group)를 치환기로 하여 피리딘(pyridine) 고리 상의 임의의 탄소 원자에 의해 치환된 라디칼 상에 연결될 수 있다. 예를 들어, 연결기에서 연결 방향을 명시하지 않은 경우, 연결 방향은 임의적이고, 예를 들어,
Figure 112019045560475-pct00054
에서 연결기 L은 -M-W-이며, 이때 -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로의 리딩 순서와 동일한 방향에 따라 고리A와 고리B를 연결하여
Figure 112019045560475-pct00055
를 구성할 수도 있고, 왼쪽에서 오른쪽으로의 리딩 순서와 반대되는 방향에 따라 고리A와 고리B를 연결하여
Figure 112019045560475-pct00056
를 구성할 수도 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄 (Ge), 알루미늄 (Al), 붕소(B), -O-, -S-, = O, = S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, “시클로”는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기(cycloalkenyl group), 헤테로시클로알케닐기(heterocycloalkenyl group), 시클로알키닐기(cycloalkynyl group), 헤테로시클로알키닐기(heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 비고리(bicyclo), 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, “5 내지 7원 고리”는 5 내지 7개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, “5 내지 7원 고리”는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 “5 내지 7원 헤테로시클로알킬기 고리”는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로시클로(heterocyclo)" 또는 "헤테로시클로기(heterocyclo group)"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 시클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로시클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로시클로는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로시클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로시클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결 수단에 있어서, 헤테로시클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결 수단에 있어서, 헤테로시클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 “방향족 헤테로시클로기” 또는 “헤테로아릴기”는 안정적인 5원, 6원, 7원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7원, 8원, 9원 또는 10원 이중 고리 헤테로시클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 시클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화 될 수 있다(즉 NO 및 S (O) p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로시클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로시클로의 정의에 포함될 수 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉C, O, N 또는 S)가 두개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로시클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(Azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메르캅토푸라닐기, 벤조메르캅토페닐기(Benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(Benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(Benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(Benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(Benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(Benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(Benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(Benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(Carbolinyl group), 벤조디히드로피라닐기(Benzodihydropyranyl group), 크로멘(Chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기(decahydroquinolyl), 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-Dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(Dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 푸라자닐기(Furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(Imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(Indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(Dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(Indolizininyl group), 인돌릴기(Indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(Isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(Isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(Methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 나프티리디닐기(Naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(Octahydroisoquinolinyl group), 옥사디아졸릴기(Oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(Oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(Oxyindolyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(Phenanthrolinyl group), 페나진(Phenazine), 페노티아진(Phenothiazine), 벤조크산티닐기(Benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(Phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(Phthalazinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(Piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(Piperonyl group), 프테리디닐기(Pteridinyl group), 푸리닐기(Purinyl group), 피라닐기(Pyranyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(Pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(Pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(Pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(Pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(Pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(Pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-Pyrrolyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-Quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(Quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(Tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-Thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-Thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-Thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-Thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-Thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(Isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(Thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(Thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(Thienoimidazolyl group), 티에닐기(Thienyl group), 트리아지닐기(Triazinyl group), 1H-1,2,3-트리아졸릴기(H-1,2,3-Triazolyl group), 2H-1,2,3-트리아졸릴기(2H-1,2,3-Triazolyl group), 1H-1,2,4-트리아졸릴기(1H-1,2,4-Triazolyl group), 4H-1,2,4-트리아졸릴기(4H-1,2,4-Triazolyl group) 및 크산테닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “탄화수소기(Hydrocarbon group)” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환 또는 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1-C12는 1개 내지 12개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. “탄화수소기”는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 “탄화수소기”는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), sec-부틸기(Sec-butyl group), 이소부틸기, 시클로헥실기, (시클로헥실)메틸기, 시클로프로필메틸기(Cyclopropylmethyl group), 및 N-펜틸기(N-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(Vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(Butenyl group), 크로틸기, 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2- (butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(Ethynyl group), 1-프로피닐기(1-Propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-Propinyl group), 3-부티닐기(3-Butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로탄화수소기” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(Heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(Heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 “헤테로알킬기”는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기”, “알킬아미노기(Alkylamino group)” 및 “알킬티오기(Alkylthio group)”(또는 티오알킬기(Thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH = CH-O-CH3, -CH2-CH = N-OCH3 및 -CH = CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3과 같이 적어도 두개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 “시클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group)”, “헤테로시클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 헤테로시클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 시클로화된 “탄화수소기”, “헤테로탄화수소기”를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로시클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로시클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로시클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 시클로탄화수소기의 구현예로 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기, 1-시클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-시클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(Tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(Tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(Tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(Tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어 -CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(Isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알케닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(Pentenyl group), 헥세닐기(Hexenyl group), 부타디에닐기(Butadienyl group), 펜타디에닐기(Pentadienyl group), 헥사디에닐기(Hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알키닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(Pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 시클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알킬기의 구현예로 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 노르보닐기(Norbornyl group), [2.2.2]디시클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비시클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 시클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알케닐기의 구현예로 시클로펜테닐기(Cyclopentenyl group), 시클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 시클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없는 한, “시클로알켄알킬기(Cycloalkene alkyl group)” 또는 “시클로알케닐알킬기(Cycloalkenylalkyl group)”는 시클로알케닐기(Cycloalkenyl group)에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다.
다른 설명이 없는 한, “시클로알키알킬기(Cycloalkylalkyl group)” 또는 “시클로알키닐알킬기(Cycloalkynylalkyl group)”는 시클로알키닐기(Cycloalkynyl group)에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “할로겐화” 또는 “할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소,염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 “할로겐화 알킬기”는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 “할로겐화 (C1-C4)알킬기”는 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(Trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(Pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(Pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시기”는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(Ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(Isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), Sec-부톡시기(Sec-butoxy group), Tert-부톡시기(Tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 s-펜틸옥시기(s-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “아릴기”는 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리 (예를 들어 1개 내지 3개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 “헤테로아릴기”는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 나프틸기(Naphthyl group), 비페닐기(Biphenyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 페닐기-옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 푸라닐기(Furanyl group), 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴놀릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐기-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(Aryloxy group), 아릴티오기(Arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 “아랄킬기”는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(Benzyl group), 페닐에틸기(Phenylethyl group), 피리딜기메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(Phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 “이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(TrifluoroMethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), P-브로모벤젠술포네이트(P-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(Sulfonate group); 아세톡시기(Acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(Trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(Acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 “보호기”는 “아미노기 보호기”, “히드록실기 보호기” 또는 “메르캅토기(Mercapto group) 보호기”를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 “아미노기 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(Formyl group);알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(Acetyl group), 트리클로로아세틸기(Trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(Triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(Acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(Boc)와 같은 알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(Aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(Trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(Silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “히드록실기 보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(Diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 대표하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 대표하고; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며; eq는 당량, 등량을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸(Carbonyldiimidazole)을 대표하며; DCM은 디클로로메탄(Dichloromethane)을 대표하고; PE는 석유에테르(Petroleum ether)를 대표하며; DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate)를 대표하고; DMF 는 N, N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide)를 대표하며; DMSO는 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 대표하고; EtOAc는 에틸아세테이트(Ethyl acetate)를 대표하며; EtOH는 에탄올(Ethanol)을 대표하고; MeOH는 메탄올(Methanol)을 대표하며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 이는 아민 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하고, 이는 아민 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; NaCNBH3은 나트륨시아노보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N은 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하고; CS2는 이황화탄소(Carbon disulfide)를 대표하며; TsOH는 p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하고; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄(Tetrabutylammonium fluoride)을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 디이소프로필아미노리튬(Diisopropylamino lithium)을 대표하고; 라노스테롤 프로드러그026은 본 발명 화합물 8, 즉 실시예 8을 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명하고, 시판되는 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
도 1은 슬릿 램프(slit lamp)로 아셀렌산나트륨(sodium selenite)에 의해 유도된 신생 뉴질랜드 토끼 백내장 모델에 대한 라노스테롤 및 이의 프로드러그026 점안액의 작용을 관찰한 것이다. NC는 정상 대조군(Normal control group)이고; MC는 모델 대조군(Model control group)이며; PC는 양성 대조군(Positive control group)이고; LT는 라노스테롤 점안액 처리군(Lanosterol eye drops treatment group)이며; 026은 라노스테롤 프로드러그026 점안액 처리군(Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group)이다.
도 2는 아셀렌산나트륨에 의해 유도된 신생 뉴질랜드 토끼 백내장 모델에 대하여 투여 42일 후 각 그룹 체외 수정체 투명도의 검출 결과를 비교한 것이다. NC는 정상 대조군이고; MC는 모델 대조군이며; PC는 양성 대조군이고; LT는 라노스테롤 점안액 처리군이며; 026은 라노스테롤 프로드러그026 점안액 처리군이다. 그리드(grid)는 2.12 Х 2.12 mm이다.
도 3은 아셀렌산나트륨에 의해 유도된 신생 뉴질랜드 토끼 백내장 모델에 대하여 투여 42일 후 각 그룹의 수정체 글루타티온퍼옥시다아제(Glutathione peroxidase, GSH-PX) 활성의 검출 결과를 비교한 것이다. NC는 정상 대조군이고; MC는 모델 대조군이며; PC는 양성 대조군이고; LT는 라노스테롤 점안액 처리군이며; 026은 라노스테롤 프로드러그026 점안액 처리군이다. V.S NC: 는 p<0.01을 나타내고, 는 p<0.05를 나타내며; V.S MC: ##는 p<0.01을 나타내고, #는 p<0.05를 나타내며; V.S PC: ++는 p<0.01을 나타내고, +는 p<0.05를 나타낸다.
도 4는 슬릿 램프로 자외선에 의해 유도된 뉴질랜드 토끼 백내장 모델에 대한 라노스테롤 및 이의 프로드러그026 점안액의 작용을 관찰한 것이다. NC는 정상 대조군이고; MC는 모델 대조군이며; PC는 양성 대조군이고; LT는 라노스테롤 점안액 처리군이며; 026은 라노스테롤 프로드러그026 점안액 처리군이다.
도 5는 자외선에 의해 유도된 뉴질랜드 토끼백내장 모델에 대하여 투여 42일 후 각 그룹 체외 수정체 투명도의 검출 결과를 비교한 것이다. NC는 정상 대조군이고; MC는 모델 대조군이며; PC는 양성 대조군이고; LT는 라노스테롤 점안액 처리군이며; 026은 라노스테롤 프로드러그026 점안액 처리군이다. 그리드는 2.12 × 2.12 mm이다.
도 6은 자외선에 의해 유도된 뉴질랜드 토끼 백내장 모델에 대하여 투여 42일 후 각 그룹의 수정체 글루타티온퍼옥시다아제 활성의 검출 결과를 비교한 것이다. NC는 정상 대조군이고; MC는 모델 대조군이며; PC는 양성 대조군이고; LT는 라노스테롤점안액 처리군이며; 026은 라노스테롤 프로드러그026 점안액 처리군이다. V.S NC: 는 p<0.01을 나타내고, 는 p<0.05를 나타내며; V.S MC: ##는 p<0.01을 나타내고, #는 p<0.05를 나타내며; V.S PC: ++는 p<0.01을 나타내고, +는 p<0.05를 나타낸다.
아래, 본 발명은 실시예를 통하여 본 상세하게 설명되지만, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시 형태도 개시하였으며, 당업자는 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
참조예1: 세그먼트BB-1
Figure 112019045560475-pct00057
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00058
단계 1: 화합물 BB-1의 합성.
혼합물 BB-1-1을 초 임계 유체 크로마토그래피(분리 조건은, 칼럼(Column)은 Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D., 3μm이고; 이동상은 A는 CO2 이며, B는 에탄올(0.05 %의 디에탄올아민(Diethanolamine))이고; 구배는 5분 동안 B가 5 %로부터 40 %에 이르며,B가 40 %에서 2.5분 동안 소모하고, B가 5%에서 2.5분 동안 소모하며; 유속은 2.5 mL/min이고; 칼럼 온도는 35 ℃이며; 파장은 220 nm임)로 분리하여 화합물 BB-1을 얻었다. 1H NMR 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 5.06-5.15 (m, 1H), 5.10 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 1.64-2.09 (m, 15H), 0.77-1.57 (m, 29H), 0.65-0.72 ppm (m, 3H).
실시예 1
Figure 112019045560475-pct00059
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00060
단계 1: 화합물 1-1의 합성
화합물 BB-1(1.00 g, 2.34 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 페닐디클로로포스페이트(Phenyl dichlorophosphate)(1.48 g, 7.02 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)(1.72 g, 14.04 mmol)을 넣어 질소 가스 보호 하에서 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 얼음물로 반응을 퀀칭하고, 유기상을 분리하여 감압하여 스핀 건조하였으며, 얻은 잔여물을 크로마토그래피 칼럼(용리제: 에틸아세테이트/석유에테르 = 0 내지 5 %)으로 분리하여 목표 화합물 1-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.10 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.20 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 6H), 1.92 - 1.66 (m, 9H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.38 - 1.11 (m, 7H), 1.08 - 0.99 (m, 7H), 0.93 - 0.85 (m, 11H), 0.68 (s, 3H).
단계 2: 화합물 1의 합성
화합물 1-1(500 mg, 0.8316 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, L-알라닌메틸에스테르히드로클로라이드(L-alanine methyl ester hydrochloride)(348.23 mg, 2.49 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(609.59 mg, 4.99 mmol)을 넣어 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 크로마토그래피 칼럼(용리제: 에틸아세테이트/석유에테르 = 0 내지 5 %)으로 분리하여 목표 화합물 1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.89-2.88 (m, 2H), 2.64-2.63 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 4H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.19 - 3.93 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 2.02 (br d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (br d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.08 (m, 7H), 0.99 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.03 (br s, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 14H), 0.67 (s, 3H).
실시예 2
Figure 112019045560475-pct00061
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00062
단계 1: 화합물 2의 합성
화합물 BB-1(500 mg, 1.17 mmol)을 디클로로메탄(10.00 mL)에 용해시키고, 실온 교반 하에서 피리딘-3-카복실산(Pyridine-3-carboxylic acid)(288.08 mg, 2.34 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide)(555.23 mg, 2.69 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(328.76 mg, 2.3 mmol)을 넣으며, 실온 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 크로마토그래피 칼럼(용리제: 에틸아세테이트/석유에테르 = 0 내지 5 %)으로 분리하여 화합물 2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.30 (td, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 5.10 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 2.10 - 1.67 (m, 17H), 1.56 - 1.16 (m, 10H), 1.05 (d, J = 5.0 Hz, 7H), 0.98 - 0.86 (m, 10H), 0.70 (s, 3H).
실시예 3
Figure 112019045560475-pct00063
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00064
단계 1: 화합물 3-1의 합성
실시예 2에서 단계 1을 참조하여, 화합물 3-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.10 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 3.90 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.61 (m, 15H), 1.58 - 1.29 (m, 18H), 1.20 - 0.80 (m, 20H), 0.74 - 0.63 (m, 3H).
단계 2: 화합물 3의 합성
화합물 3-1(200.00 mg, 0.3425 mmol)을 디클로로메탄(5.00 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 염화수소(Hydrogen chloride)의 에틸아세테이트 용액(0.5 M, 10.00 mL)을 천천히 넣으며, 반응을 실온까지 천천히 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 용매 염산을 스핀 건조하고, 제조 분리하여 목표 화합물 3을 얻었다. 1H NMR (METHANOL-d4, 400MHz): δ = 5.07-5.15 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 2H), 1.17-2.17 (m, 30H), 0.88-1.13 (m, 14H), 0.71-0.81 ppm (m, 3H).
실시예 4
Figure 112019045560475-pct00065
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00066
단계 1: 화합물 4의 합성
화합물 BB-1(200.00 mg, 0.4687 mmol)을 디클로로메탄(10.00 mL)에 용해시키고, 실온에서 4-디메틸아미노피리딘(68.71 mg, 0.5624 mmol), ｐ-니트로벤조산(ｐ-nitrobenzoic acid)(93.99 mg, 0.5624 mmol)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보닐디이미드히드로클로라이드(1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride)(107.82 mg, 0.5624 mmol)를 넣어, 혼합물을 실온 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 크로마토그래피 칼럼(용리제: 에틸아세테이트/석유에테르 = 0 내지 5 %)으로 분리하여 목표 화합물 4를 얻었다. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.20-8.25 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H), 5.04 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 1.08-2.05 (m, 29H), 0.99 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.64 ppm (s, 3H).
실시예 5
Figure 112019045560475-pct00067
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00068
단계 1: 화합물 5의 합성.
실시예 2의 단계 1을 참조하여, 화합물 5를 얻었다. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 9.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 5.04 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 1.94-2.07 (m, 5H), 1.71-1.91 (m, 6H), 1.60-1.68 (m, 6H), 1.49-1.57 (m, 5H), 1.12-1.39 (m, 7H), 1.02 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.80-0.87 (m, 6H), 0.64 ppm (s, 3H).
실시예 6
Figure 112019045560475-pct00069
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00070
단계 1: 화합물 6-1의 합성.
실시예 2의 단계 1을 참조하여, 화합물 6-1을 얻었다. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 7.19-7.25 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 5.03 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39-4.63 (m, 2H), 2.90-3.13 (m, 2H), 1.73-2.01 (m, 8H), 1.39-1.69 (m, 16H), 1.32 (s, 9H), 1.21-1.27 (m, 2H), 0.95-1.14 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.61 ppm (s, 3H).
단계 2: 화합물 6의 합성.
실시예 3의 단계 2를 참조하여, 화합물 6을 얻었다. 1H NMR (METHANOL-d4, 400MHz): δ = 7.25-7.32 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 5.00 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (br dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 4.25 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.19 (br s, 1H), 3.03 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 1.98 (br s, 5H), 1.40-1.74 (m, 15H), 1.12- 1.29 (m, 7H), 0.91-0.96 (m, 3H), 0.56-0.86 ppm (m, 17H).
실시예 7
Figure 112019045560475-pct00071
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00072
단계 1: 화합물 7의 합성.
실시예 2에서 단계 1을 참조하여, 화합물 7을 얻었다. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 9.30 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 5.03 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H),1.65-2.04 (m, 13H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.05-1.50 (m, 10H), 0.98 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (br d, J = 6.5 Hz,3H), 0.80-0.83 (m, 3H), 0.63 ppm (s, 3H).
실시예 8
Figure 112019045560475-pct00073
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00074
단계 1: 화합물 8의 합성.
실시예 2의 단계 1을 참조하여, 화합물 8을 얻었다. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 10.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 1.68-2.13 (m, 16H), 1.13-1.64 (m, 13H), 1.07 (d, J = 3.0Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.72 ppm (s, 3H).
실시예 9
Figure 112019045560475-pct00075
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00076
단계 1: 화합물 9의 합성.
실시예 2의 단계 1을 참조하여, 화합물 9를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.10 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 4.8, 11.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.66 (m, 17H), 1.58 - 1.16 (m, 12H), 1.03 (d, J = 14.6 Hz, 6H), 0.97 - 0.83 (m, 9H), 0.70 (s, 3H).
실시예 10
Figure 112019045560475-pct00077
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00078
단계 1: 화합물 10의 합성.
실시예 2의 단계 1을 참조하여, 화합물 10을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.05 (s, 1H), 5.03 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.16 (m, 17H), 0.95 (s, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 16H), 0.62 (s, 3H).
실시예 11
Figure 112019045560475-pct00079
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00080
단계 1: 화합물 11-1의 합성.
실시예 2의 단계 1을 참조하여, 화합물 11-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.13 - 4.92 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1H), 4.24 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.74 (m, 8H), 1.69 - 1.47 (m, 13H), 1.38 (s, 12H), 1.34 (br d, J = 7.0 Hz, 5H), 1.20 - 0.72 (m, 18H), 0.62 (s, 3H).
단계 2: 화합물 11의 합성.
실시예 3의 단계 2를 참조하여, 화합물 11을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 5.12 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.73 (m, 13H), 1.77 - 1.58 (m, 11H), 1.49 - 1.20 (m, 7H), 1.17 - 0.85 (m, 16H), 0.80 - 0.64 (m, 3H).
실시예 12
Figure 112019045560475-pct00081
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00082
단계 1: 화합물 12의 합성.
반응 플라스크에 O-히드록시벤조산(O-hydroxybenzoic acid)(632.35 mg, 3.51 mmol)을 넣어 디클로로메탄(10.00 mL)에 용해시키고, 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)(594.03 mg, 4.68 mmol)를 반응 플라스크에 적가하며, 25 ℃의 온도 하에서 2.0시간 동안 교반하고, 반응액을 스핀 건조하여 조품을 얻었다. 상기 조품을 디클로로메탄(20.00 mL)에 다시 용해시키고, 화합물 BB-1(500.00 mg, 1.17 mmol)과 트리에틸아민(Triethylamine)(710.35 mg, 7.02 mmol)을 반응액에 넣어, 25 ℃의 온도에서 10.0시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100 mL), 디클로로메탄(100 mL×2)을 넣어 추출하고, 유기상을 합병하며 스핀 건조하여 조품을 얻고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 1H), 3.84 - 3.57 (m, 1H), 2.04 - 1.61 (m, 17H), 1.60 (s, 3H), 1.49 - 1.05 (m, 11H), 1.01 - 0.82 (m, 13H), 0.74 (s, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 3H).
실시예 14
Figure 112019045560475-pct00083
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00084
단계 1: 화합물 14의 합성.
실시예 2에서 단계 1을 참조하여, 화합물 14를 얻었다. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 1.63-2.04 (m, 13H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.25-1.50 (m, 7H), 1.01-1.19 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.63 ppm (s, 3H).
실시예 15
Figure 112019045560475-pct00085
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00086
단계 1: 화합물 15의 합성.
실시예 2에서 단계 1을 참조하여, 화합물 15를 얻었다. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 1.75-2.04 (m, 8H), 1.60-1.73 (m, 7H), 1.37-1.55 (m, 7H), 1.02-1.37 (m, 7H), 0.98 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 0.81-0.90 (m,9H), 0.64 ppm (s, 3H).
19F NMR (CHLOROFORM-d, 377MHz): δ = -63.06 ppm (br s, 3F).
실시예 16
Figure 112019045560475-pct00087
합성 경로:
Figure 112019045560475-pct00088
단계 1: 화합물16의 합성.
실시예 2에서 단계 1을 참조하여, 화합물 16을 얻었다. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 7.72-7.81 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 5.03 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63-4.74 (m,1H), 1.60-2.04 (m, 16H), 1.40-1.56 (m, 7H), 1.04-1.35 (m, 6H), 0.97 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 0.81-0.89 (m, 9H), 0.63 ppm (s, 3H).
19F NMR (CHLOROFORM-d, 377MHz): δ = -150.84--103.14 ppm (m, 1F).
생물 활성 테스트
실험예1: 체내 안부에 대한 약물 침투 및 라노스테롤로의 약물 전환에 관한 연구
본 연구는 뉴질랜드 흰 토끼(체중은 2 kg보다 크고, 주령은 12주보다 큼)를 실험 동물로 하고, 각각의 화합물 연구에서 2마리의 뉴질랜드 흰 토끼를 사용하였으며, 각 토끼의 좌우 두 눈에 50 μL의 점안액을 적가하였고, 3개의 눈을 사용하여 방수 샘플링하였으며, 다른 하나의 눈을 예비용으로 하였다. 점안액의 배합 방법은 1.2 %의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose)(E5규격), 20.5 %의 폴록사머(Poloxamer)(P407규격), 1.6 %의 폴록사머(P188규격)를 사용하였고, 화합물의 배합 농도는 5 mM이며, 점안액은 전부 혼탁액이다. 점안액을 토끼 눈에 적가한 후, 각각 투여 0.5시간, 2시간, 4시간, 6시간 후 전방수를 수집하고, 각 샘플링 체적은 50 μL를 초과하지 않으며, 매번 동물로부터 샘플링하기 전에 경미하게 마취하여, 각각의 시점에서 3개의 샘플을 샘플링하였다. 수집된 방수 샘플을 수집 후 즉시 드라이아이스(Dry ice)에 넣어 보관하거나 -80 ± 10 ℃의 냉장고에 넣어 보관하였다. 샘플링 완료 후, 동물을 안락사시켰다. 샘플을 트리플 3중 사중 극자 질량 분석기(API4000)로 화합물 농도를 분석하였다. 표 1 및 표 2에서, 체내 DMPK 분석 검출 방법을 나타냈고; 표 3 내지 표 9에서 화합물 라노스테롤(모약) 및 프로드러그 화합물을 눈에 적가한(250 nM을 각각의 눈에 적가함) 후 방수 중 약물 농도를 나타냈다.
결과에 따르면, 라노스테롤 자체 및 이의 본 발명의 프로드러그 화합물은 각막 또는 다른 경로를 통하여 방수에 침투할 수 있고; 또한 프로드러그 화합물은 침투 과정에서 모약 라노스테롤로 전환 가능하며, 방수에서 더욱 높은 라노스테롤 농도와 노출량을 나타낸다.
[표 1]
Figure 112019045560475-pct00089
Figure 112019045560475-pct00090
[표 2]
Figure 112019045560475-pct00091
[표 3]
Figure 112019045560475-pct00092
[표 4]
Figure 112019045560475-pct00093
[표 5]
Figure 112019045560475-pct00094
[표 6]
Figure 112019045560475-pct00095
[표 7]
Figure 112019045560475-pct00096
[표 8]
Figure 112019045560475-pct00097
[표 9]
Figure 112019045560475-pct00098
실험예2: 아셀렌산나트륨에 의해 유도된 신생 뉴질랜드 토끼 백내장 모델에 대한 라노스테롤 점안액 및 이의 프로드러그의 약력학 연구
1. 실험 동물
P7일령의 신생 뉴질랜드 토끼로, 정상 등급이고, 각각의 우리에 5마리의 새끼 토끼 5마리당 1마리의 어미 토끼를 분배하여 모유 수유하였다.
2. 그룹 나누기 및 처리
실험 새끼 토끼를 각 그룹당 5마리의 새끼 토끼로 무작위로 5그룹으로 나누었다.
1) 정상 대조군: P10일에 새끼 토기 경부 피하에 0.25 mL의 생리 식염수를 주사하고, P15일 후에는 투여하지 않았다.
2) 모델 대조군: P10일에 새끼 토끼 경부 피하에 아셀렌산나트륨 용액(생리 식염수에 용해됨)을 20 μmol/kg 체중으로 주사하고, P15일 후 연속 42일 동안 약물을 함유하지 않는 블랭크 점안액을 하루에 3번씩 오른쪽 눈에 적가하였다.
3) 양성 대조군: P10일에 새끼 토끼 경부 피하에 아셀렌산나트륨 용액(생리 식염수에 용해됨)을 20 μmol/kg체중으로 주사하고, P15일 후 연속 42일 동안 가리유니 점안액(일본 산텐 제약)을 하루에 3번씩 오른쪽 눈에 적가하였다.
4) 라노스테롤 점안액 처리군: P10일에 새끼 토끼 경부 피하에 아셀렌산나트륨 용액(생리 식염수에 용해됨)을 20 μmol/kg 체중으로 주사하고, P15일 후 연속 42일 동안 라노스테롤 점안액을 하루에 3번씩 오른쪽 눈에 적가하였다.
5) 라노스테롤 프로드러그026 점안액 처리군: P10일에 새끼 토끼 경부 피하에 아셀렌산나트륨 용액(생리 식염수에 용해됨)을 20 μmol/kg 체중으로 주사하고, P15일 후 연속 42일 동안 라노스테롤 프로드러그026 점안액을 하루에 3번씩 오른쪽 눈에 적가하였다.
3. 실험 검출
1) 슬릿 램프 촬영: 각 그룹의 아셀렌산나트륨에 의해 유도된 신생 뉴질랜드 토끼에 대하여 각각 투여전, 투여 7일, 14일, 21일 및 42일 후 슬릿 램프로 관찰하고;
2) 체외 수정체 투명도 검출: 마지막날 동물의 안구를 해부하여 낭막의 수정체를 완전하게 분리하며, 수정체를 모눈종이(2.12 × 2.12 mm)에 놓고, 촬영하여 수정체를 투과하여 촬영된 모눈의 해상도를 나타냈다.
3) 글루타티온퍼옥시다아제(Glutathione peroxidase, GSH-PX) 활성 검출: GSH-PX 활성 검출 키트(난징 생물 공학 연구소)의 설명서에서 제공한 방법을 참조하여 분리된 각 그룹의 토끼의 수정체의 GSH-PX 활성을 검출하였다. 실험 데이터를 SPSS 통계 소프트웨어로 One-Way ANOVA 분석하였고, LSD법으로 각 그룹을 비교하였으며, 통계학적 차이의 수준은 p<0.05이다.
4. 실험 결과
1) 슬릿 램프 관찰: 도 1은 아셀렌산나트륨이 신생 뉴질랜드 토끼 수정체에서 백내장이 발생하도록 유도할 수 있는 것을 나타냈다. 슬릿 램프로 라노스테롤 프로드러그026 점안액 투여 42일(도 1-I) 후 투여전(도 1-J)보다 백내장 증상이 현저하게 감소된 것을 관찰하였다. 그러나 가리유니 점안액 투여 전 후(도 1-E, 1-F)와 라노스테롤 점안액 투여 전 후(도 1-G, 1-H)에 백내장 증상 변화가 현저하지 않았다.
2) 체외 수정체 투명도 검출: 도 2는 아셀렌산나트륨에 의해 유도된 신생 뉴질랜드 토끼 백내장 모델에 대하여 투여 42일 후 각 그룹의 수정체 투명도를 비교하였다. 각 사진에서 왼쪽은 왼쪽 눈 수정체(왼쪽 눈에 투여하지 않고, 이를 자체 대조로 함)이고, 오른쪽은 오른쪽 눈 수정체(오른쪽 눈에 상이하게 나누어진 그룹에 따라 대응되게 투여함)이다. 라노스테롤 프로드러그026 점안액 투여 42일 후 오른쪽 눈 수정체 투명도는 자체 왼쪽 눈의 투명도보다 현저하게 높고, MC군의 수정체의 투명도보다도 현저하게 높지만, NC군의 투명보다는 여전히 낮았다. LT군의 오른쪽 눈 투여 후 수정체 투명도는 현저한 변화가 없었다.
3) GSH-PX 활성 검출: 투여 42일 후 각 그룹의 수정체 GSH-PX 활성 검출 결과에 따르면(도 3 참조), 아셀렌산나트륨을 피하 주사한 후, 토끼 눈 수정체 GSH-PX 활성은 현저하게 감소되고, NC군 대비 통계학적으로 차이가 있었다(p<0.01). 라노스테롤 프로드러그026 점안액과 양성 대조 약물인 가리유니 점안액 수정체 GSH-PX 활성을 향상시킬 수 있고, MC군 대비 통계학적으로 차이가 있었으며(p<0.01), 026의 향상 효과는 가리유니보다 더욱 현저하였다(p<0.01). 라노스테롤 점안액이 수정체 GSH-PX 활성에 미치는 영향은 026과 가리유니에 비해 차하며, MC군 대비 통계학적으로 차이는 없었다(p＞0.05).
5. 결론
상기 결과에 따르면, 라노스테롤 프로드러그026 점안액은 아셀렌산나트륨에 의해 유도된 신생 뉴질랜드 토끼 백내장 증상을 감소시키고, 수정체 투명도 및 수정체 GSH-PX 활성을 향상시킬 수 있다.
실험3. 자외선에 의해 유도된 뉴질랜드 토끼 백내장 모델에 대한 라노스테롤 점안액 및 이의 프로드러그의 약력학 연구
1. 실험 동물
2.0 내지 2.5 kg의 성숙한 뉴질랜드 토끼로, 정상 등급이고, 암수컷에 관계없이, 모두 25마리이다.
2. 그룹 나누기 및 처리
각 그룹당 5마리의 새끼 토끼로 무작위로 5그룹으로 나누었다.
1) 정상 대조군: 정상적으로 사육하고, 투여하지 않았다.
2)모델 대조군: 313 nm의 자외선으로 24시간 동안 조사하여 모델링하고, 다음 연속 42일 동안 약물을 함유하지 않는 블랭크 점안액을 하루에 3번씩 오른쪽 눈에 적가하였다.
3) 양성 대조군: 313 nm의 자외선으로 24시간 동안 조사하여 모델링하고, 다음 연속 42일 동안 가리유니 점안액(일본 산텐 제약)을 하루에 3번씩 오른쪽 눈에 적가하였다.
4) 라노스테롤 점안액 처리군: 313 nm의 자외선으로 24시간 동안 조사하여 모델링하고, 다음 연속 42일 동안 라노스테롤 점안액을 하루에 3번씩 오른쪽 눈에 적가하였다.
5) 라노스테롤 프로드러그026 점안액 처리군(Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group, 026): 313 nm의 자외선으로 24시간 동안 조사하여 모델링하고, 다음 연속 42일 동안 라노스테롤 프로드러그026 점안액을 하루에 3번씩 오른쪽 눈에 적가하였다.
3. 실험 검출
1) 슬릿 램프 촬영: 각 그룹에 대하여 각각 모델링한 후 투여 전, 투여 7일, 14일, 21일 및 42일 후 슬릿 램프로 관찰하고;
2) 체외 수정체 투명도 검출: 마지막날 동물의 안구를 해부하여 낭막의 수정체를 완전하게 분리하며, 수정체를 모눈종이(2.12 × 2.12 mm)에 놓고, 촬영하여 수정체를 투과하여 촬영된 모눈의 해상도를 나타냈다.
3) 글루타티온퍼옥시다아제(Glutathione peroxidase, GSH-PX) 활성 검출: GSH-PX 활성 검출 키트(난징 생물 공학 연구소)의 설명서에 제공된 방법을 참조하여, 분리된 각 그룹 토끼의 수정체의 GSH-PX 활성을 검출하였다. 실험 데이터를 SPSS 통계 소프트웨어로 One-Way ANOVA 분석하였고, LSD법으로 각 그룹을 비교하였으며, 통계학적 차이의 수준은 p<0.05이다.
4. 실험 결과
1) 슬릿 램프 관찰: 도 4는 자외선으로 뉴질랜드 토끼수정체에서 백내장이 발생하도록 유도할 수 있는 것을 나타낸다. 슬릿 램프로 라노스테롤 프로드러그026 점안액 투여 42일(도 4-I)후에 투여 전(도 4-J)보다 백내장 증상이 현저하게 감소된 것을 관찰하였다. 그러나 가리유니 점안액 투여 전 후(도 4-E, 4-F)와 라노스테롤 점안액 투여 전 후(도 4-G, 4-H) 백내장 증상 변화가 현저하지 않았다.
2) 체외 수정체 투명도 검출: 도 5는 자외선에 의해 유도된 뉴질랜드 토끼백내장 모델에 대하여 투여 42일 후 각 그룹의 수정체 투명도를 비교하였다. 각각의 사진에서 왼쪽은 왼쪽 눈 수정체(왼쪽 눈에 투여하지 않고, 이를 자체 대조로 함)이고, 오른쪽은 오른쪽 눈 수정체(오른쪽 눈에 상이하게 나누어진 그룹에 따라 대응되게 투여함)이다. 라노스테롤 프로드러그026 점안액 투여 42일 후 오른쪽 눈 수정체의 투명도는 자체 왼쪽 눈의 투명도보다 현저하게 높고, MC군의 수정체의 투명도보다도 현저하게 높지만, NC군의 투명보다는 여전히 낮았다. LT군의 오른쪽 눈 투여 후 수정체 투명도는 현저한 변화가 없었다.
3) GSH-PX 활성 검출: 투여 42일 후 각 그룹의 수정체 GSH-PX 활성 검출 결과에 따르면(도 6 참조), 자외선 조사 후, 토끼 눈 수정체 GSH-PX 활성은 현저하게 감소되고, NC군 대비 통계학적으로 차이가 있다(p<0.01 또는 p<0.05). 라노스테롤 프로드러그026 점안액과 양성 대조 약물 가리유니 점안액은 수정체 GSH-PX 활성을 향상시킬 수 있고, MC군 대비 통계학적으로 차이가 있으며(p<0.01), 026의 향상 효과는 가리유니보다 더욱 현저하였다(p<0.05). 라노스테롤 점안액이 수정체 GSH-PX 활성에 미치는 영향은 026과 가리유니에 비해 차하며, MC군 대비 통계학적으로 차이는 없었다(p＞0.05).
5. 결론
상기 결과에 따르면, 라노스테롤 프로드러그026 점안액은 자외선에 의해 유도된 신생 뉴질랜드 토끼 백내장 증상을 감소시키고, 수정체 투명도 및 수정체 GSH-PX 활성을 향상시킬 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021029294418-pct00131

    상기 식에서,
    R3은 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 페닐기, 5-, 6- 또는 10-원 헤테로아릴기, 및 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 5-, 6- 또는 10-원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되지만, R3은
    Figure 112021029294418-pct00132
    이 아니며;
    각각의 R은 독립적으로 F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, CN, COOH, CF3 또는 CH3-C(=O)-O-이고;
    상기 5-, 6- 또는 10-원 헤테로아릴기의 “헤테로”는 각각 독립적으로 -NH-, N, -O- 및 -S-로부터 선택되고;
    상기 5-, 6- 또는 10-원 헤테로아릴기의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    단, 상기 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물은
    Figure 112021029294418-pct00133
    ,
    Figure 112021029294418-pct00134
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3은 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 페닐기, 티에닐기, 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 티에닐기, 피리딜기, 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 피리딜기, 퀴놀릴기, 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 퀴놀릴기, 피리미디닐기, 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 피리미디닐기, 이소옥사졸릴기, 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 이소옥사졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 및 1 또는 2개의 R에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴기로 이루어진 군에서 선택되지만,
    R3은
    Figure 112021029294418-pct00135
    가 아닌, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R3이
    Figure 112021029294418-pct00136
    1 또는 2개의 R에 의해 치환된
    Figure 112021029294418-pct00137
    1 또는 2개의 R에 의해 치환된
    Figure 112021029294418-pct00138
    ,
    Figure 112021029294418-pct00139
    , 1 또는 2개의 R에 의해 치환된
    Figure 112021029294418-pct00140
    ,
    Figure 112021029294418-pct00141
    , 1 또는 2개의 R에 의해 치환된
    Figure 112021029294418-pct00142
    ,
    Figure 112021029294418-pct00143
    , 1 또는 2개의 R에 의해 치환된
    Figure 112021029294418-pct00144
    ,
    Figure 112021029294418-pct00145
    , 및 1 또는 2개의 R에 의해 치환된
    Figure 112021029294418-pct00146
    로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R3이
    Figure 112021029294418-pct00147
    Figure 112021029294418-pct00148
    Figure 112021029294418-pct00149
    로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021029294418-pct00150
  6. 활성성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 백내장을 치료하기 위한 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    백내장을 치료하는데 있어서 점안액으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제6항에 있어서,
    백내장을 치료하는데 있어서 점안액으로서 사용하기 위한, 약학 조성물.

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