KR102233199B1

KR102233199B1 - 항균성 화합물

Info

Publication number: KR102233199B1
Application number: KR1020157018199A
Authority: KR
Inventors: 제롬 에밀 조르쥬 길레몽; 마갈리 매들린 시몬 모떼; 아닐 코울; 나세르 루니스
Original assignee: 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2021-03-30
Anticipated expiration: 2033-12-20
Also published as: EP2934498B1; US20160347728A1; CL2015001781A1; JP2016503776A; SG11201504873RA; UA117672C2; NZ708742A; ES2659953T3; US20150344449A1; US20170369457A1; MY173280A; US9428474B2; AU2013366572A1; CA2892899A1; PE20151165A1; MX381179B; BR112015014145B1; KR20150099772A; EA038333B1; CN104981238A

Abstract

본 발명은 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 다음의 화합물에 관한 것으로,

이때, 정수는 설명에 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 의약, 약학적 조성물로서의 용도를 위한 화합물 및 일부 신규한 화합물에 관한 것이다.

Description

항균성 화합물{ANTIBACTERIAL COMPOUNDS}

본 발명은 가교 시클로알킬 기에 부착된 요소 잔기로 치환된 신규한 치환 벤즈아졸 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제약으로서 이용하기 위한 이러한 화합물, 그리고 나아가, 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아, 또는 병원성 스타필로코커스 또는 스트렙토코커스에 의해 유발되는 질병을 포함하나 이에 한정되지 않는 박테리아 질병을 치료하기 위한 용도의 이러한 화합물에 관한 것이다.

유행성 TB의 제어에 있어서의 또 다른 요인은 잠복성 TB 문제이다. 수십년의 결핵(TB) 제어 프로그램에도 불구하고, 약 이십억 명의 사람들이 무증상이지만 M. 튜버큘로시스에 감염되어 있다. 이들 개체 중 약 10%는 살아있는 동안 활동성 TB를 발달시킬 위험이 있다. 전 세계적인 TB 유행은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가로 가속된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질병 발달에 매우 위험한 요인으로, HIV 감염 개체의 32% 사망의 이유가 된다. 유행성 TB를 제어하기 위해서는, 휴지 상태 또는 잠복성 바실러스를 퇴치할 수 있는 새로운 약물을 개발할 필요가 있다. 휴지 상태의 TB는 재활성화될 수 있어 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론γ에 대한 항체와 같은 면역억제제를 사용함으로써 숙주 면역성 억제와 같은 여러 요인에 의해 질병을 야기할 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용 가능한 유일한 예방적 처치는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이다. 이러한 치료 계획의 효능은 아직도 확실하지 않으며, 또한, 처치 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이 된다. 따라서, 잠복성 TB 바실러스를 보유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 식별하는 것이 절실히 필요하다.

튜버클 바실러스(tubercle bacilli)는 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되고 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및, T 세포로 둘러싸인 M. 튜버큘로시스에 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 가져온다. 6~8주 후, 숙주의 면역 반응은 괴사에 의한 감염 세포의 사망을 초래하고, 대식세포, 상피양 세포 및 주변부의 림프 조직층으로 둘러싸인 특정의 세포외 바실러스가 있는 건락 물질의 축적을 유발한다. 건강한 개체에서는 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 죽지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존하여 비복제성, 저대사 상태로 존재하는 것으로 생각되며, 이소니아지드 같은 항-TB 약물에 의한 살상에 견딘다. 이들 바실러스는 개체가 생존해 있는 동안 임의의 임상적인 질병 증상을 보이지 않으면서 변경된 생리적 환경에 남아있을 수 있다. 그러나 이러한 사례의 10%에서, 이러한 잠복성 바실러스는 재활성화되어 질병을 초래할 수 있다. 이러한 지속성 박테리아의 발달에 대한 가설 중 하나는 인간 병변의 병리생리학적 환경, 즉, 감소된 산소 분압, 영양 제한 및 산성 pH를 든다. 이러한 요인들이 이들 박테리아를 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형으로 내성을 나타내게 한다고 주장되었다.

국제 특허 출원 WO 2007/140439는 카나비노이드 수용체 리간드로서 유용할 수 있는 다양한 화합물을 개시하고 있다. 그러나 이 문헌은 "아졸" 잔기가 비 방향족인 융합 두고리만을 개시하고 있다.

국제 특허 출원 WO 2005/037845는 아다만틸 기에 부착된 요소로 치환된, 다양한 벤조티아졸을 개시하고 있다. 그러나 이 문헌은 유비퀴틴 리가아제 저해제로서의 화합물만을 개시하고 있다.

국제 특허 출원 WO 2004/105755는 다양한 벤조티아졸을 개시하고 있으나, 이러한 화합물들은 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병의 치료에 유용한 것으로만 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO 2000/056725는 다양한 벤조티아졸을 개시하고 있으나, 이러한 화합물은 항염증제 및 방사선 민감제로서의 용도에 대해서만 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO 99/24035는 벤조티아졸을 개시하고 있으나, 이러한 화합물은 단백질 타이로신 키나아제 저해제로서만 개시되어 있다. 독일 특허 출원 DE 1970-2003841(및 균등물)은 특정 벤조이미다졸 및 세고리를 개시하고 있으나, 이러한 화합물은 항바이러스제 및 면역 반응 억제의 맥락에서만 개시되어 있다.

Da Settimo 등의 학술지 논문 "Farmaco (1995), 50(5), 321-6" 및 Paget 등의 Journal of Medicinal Chemistry (1969), 12(5), 1010-15 및 1016-18은 모두 다양한 벤지미다졸을 개시하고 있으나, 이러한 화합물은 항-HIV 및 항종양 활성에 대한 (또는 일반적으로 면역 억제 및 바이러스 저해에 대한) 시험관 내 연구의 맥락에서만 개시되어 있다.

국제 특허 출원 WO 2005/023818은 약학적 활성제로서 다양한 화합물의 제조를 개시하고 있다. 그러나 이 문헌은 어떠한 벤즈아졸도 개시하고 있지 않다.

Brown 등의 학술지 논문 "Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 5585-5595"는 요소 유도체의 구조-활성 관련성을 개시하고 있다. 그러나 이 문헌은 임의의 융합된 두고리 헤테로방향족 구조를 개시하거나 이에 관한 것이 아니다.

몇몇 기타 화합물은 CAS 등록 데이터베이스에 명백히 개시되었으나, 그에 속한다고 생각되는 용도를 가지고 있지 않다. 예를 들어, 등록 번호 1045924-81-9와 892821-81-7의 화합물은 간주된 용도가 없는 이러한 화합물이다.

본 발명의 목적은 특히 스트렙토코커스, 스타필로코커스 또는 마이코박테리아의 박테리아 성장을 저해하는 용도를 위한 화합물, 따라서 박테리아성 질병, 특히 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 (잠복성 질병을 포함하고, 약물 저항성 M. 튜버큘로시스 균주를 포함하는) 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 박테리아에 의해 유발되는 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 이러한 화합물은 신규할 수 있다.

박테리아성 감염(예컨대, 마이코박테리아 감염)의 치료에 이용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 산 부가염)이 제공되며, 이때, 화학식 (I)의 화합물은

을 나타내고, 이때,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각이 독립적으로 수소, 할로, -CN, R^t1, -O-R^t2, -C(O)N(R^t3)(R^t4), -SO₂R^t5, -N(H)SO₂R^t6, -N(R^t7)(R^t8) 또는 아릴 또는 헤테로고리 기를 나타내고(마지막 두 기는 그 자체가 선택적으로 할로 및 C_1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다);

R^t1, R^t2, R^t3, R^t4, R^t5, R^t6, R^t7 및 R^t8은 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내거나, R^t3 및 R^t4 및/또는 R^t7 및 R^t8은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어, 선택적으로 하나 내지 세 개(예컨대, 하나)의 추가적인 헤테로원자(들)을 함유하는 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 선택적으로 하나 내지 세 개의 이중 결합을 함유할 수 있고;

Z^x는 O 또는 S를 나타내고;

X는 S 또는 O를 나타내고;

고리 A는

(i)

; 또는

(ii)

를 나타내고;

R^x는 수소, 또는 플루오로, -CN, -OR^x1, -C(O)R^x2 및 -C(O)NR^x3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^x1, R^x2 및 R^x3은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^y1, R^y2 및 R^y3은 독립적으로 수소, 할로(예컨대 플루오로), C_1-6 알킬, -OR^y4, -C(O)-R^y5 또는 -CH₂-OR^y6을 나타내고;

R^y4, R^y5 및 R^y6은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타낸다.

위에 언급된 화학식 (I)의 화합물(또는 이의 염)은 본 출원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다. 이러한 화합물은 박테리아 감염의 치료에 유용한 것으로 나타난다. 그러나 위에 언급된 일부 화합물은 의약으로서도 유용할 수 있으며, 일부 화합물은 신규할 수 있다.

따라서 본 발명의 추가적인 구현예에서, 본 출원에 정의된 바와 같은, 제약용의, 화학식 I의 화합물이 있는데, 이때,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각이 독립적으로 수소, 플루오로 또는 (선택적으로 하나 이상의 할로 치환기로 치환된) C-_1-6 알킬을 나타낸다. 또한, 이러한 화합물은 약학적 제형/조성물에 함유/포함될 수 있다.

본 발명의 추가적인 구현예에서, 그 자체가 신규한 화합물이 제공된다. 이러한 관점에서, 본 출원에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이 제공되는데, 이때,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각이 독립적으로 수소, 플루오로 또는 선택적으로 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C-_1-6 알킬(그러나 알킬 기는 바람직하게는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다)을 나타내며;

예를 들어, 이때,

R¹ 내지 R⁴ 중 하나 또는 둘은 플루오로를 나타내고, 나머지는 수소를 나타내고;

R¹ 내지 R⁴의 하나는 -CF₃를 나타내고, 나머지는 수소를 나타낸다.

신규한 화합물 그 자체가 관련된 본 발명의 구현예에 관한 한, 다음 화합물, X는 S를 나타내고, Z^x 는 O를 나타내고, R¹ 및 R⁴는 H를 나타내고, R²는 -CH₃를 나타내고, 고리 A는 고리 (ii)를 나타내며, 이때, R^y2 및 R^y3 둘 다는 수소를 나타내고, R³는 수소 또는 -CH₃를 나타내는 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 범위로부터 배제된다.

본 발명의 위에 언급된 구현예(제약용의 구현예 및 그 자체로 신규한 화합물)는 본 발명의 다른 바람직한 특징, 예를 들어 이하에 기술된 것들과 조합될 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 내에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매체 내에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기법을 이용하여(예컨대, 진공 내에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매체를 제거하여, 형성될 수 있다. 또한, 염은 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 이용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온과 교환하여 제조될 수 있다.

이상에서 언급된 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 무독성의 산 부가염 형태를 포함하고자 한 것이다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 편리하게 얻을 수 있다. 적절한 산은 예를 들어, 할로겐화수소산과 같은 무기산, 예컨대, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산을 포함한다.

본 발명의 목적을 위해, 본 발명의 화합물의 용매 화합물, 전구약물, N 산화물 및 입체 이성질체 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

용어 본 발명의 관련 있는 화합물의 "전구약물"은 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에(예컨대, 6시간 내지 24시간의 투여 간격 내에(즉, 1일에 1 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의심을 피하기 위하여, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 형태의 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유류 대상자에 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 기능 기를 변형하여 제조할 수 있다. 이러한 변형은 전형적으로는 모 화합물을 전구약물 치환기로 합성함으로써 달성된다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어, 각각 유리 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 재형성하는, 본 발명의 화합물을 포함한다.

전구약물의 예로는 하이드록시 기능 기의 에스테르 및 카바메이트, 카르복시 기능 기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는 예컨대, Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 각각의 개별적인 이중 결합에 대하여 E( 엔트게겐 ) 또는 Z( 주삼멘 ) 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 또한, 위치 이성질체가 본 발명의 화합물로 포괄된다. 모든 이러한 이성질체(예컨대, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스 및 트랜스 형태가 포함된다) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다(예컨대, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다).

또한, 본 발명의 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성 형태(또는 호변이성질체) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성질체는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합하는 전자들 중 일부의 재조직에 의한 상호 전환을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 광학적 및/또는 부분입체이성질화를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 종래의 기법, 예컨대, 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 종래의, 예컨대, 분별 결정화 또는 HPLC, 기법을 이용하여 화합물의 라세믹 혼합물 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 다양한 입체이성질체가 분리될 수 있다. 대안적으로는, 바람직한 광학적 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않을 조건 하에서 적절한 광학적으로 활성이 있는 출발 물질의 반응(즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법)에 의해, 이후에 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보조물'과 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 유도체화(즉, 동적 분할을 포함하는 분할), 예를 들어, 호모키랄산과의 유도체화에 이어 크로마토그래피와 같은 종래의 수단에 의한 부분입체이성질 유도체의 분리에 의해, 또는 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 이 모두는 당업자에게 공지된 조건 하에서 이루어진다.

(부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체를 포함하나, 이에 한정되지 않는) 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물(예컨대, 라세믹 혼합물)은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 출원에 나타난 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 입체배치를 나타내는 쐐기형 실선 또는 파선으로 특정되는 경우, 그러한 입체 이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.

본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 모두를 포괄하는 것이 의도된다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연계에서 보통 발견되는(또는 자연계에서 발견되는 가장 풍부한) 원자량 또는 질량 수와는 상이한 원자량 또는 질량 수를 나타내는 원자로 대체된다는 사실에 대해 본 출원에 인용된 것들과 동일한, 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 포괄한다. 본 출원에 특정된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 포함될 수 있는 예시적인 동위원소로는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 일부 동위원소 표지된 화합물(예컨대, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 화합물)은 화합물에서 그리고 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중 수소화(³H) 및 탄소-14(¹⁴C) 동위원소는 제조의 편의성 및 검출 가능성 면에서 유용하다. 나아가, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정 치료적 장점(예컨대, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 유용하다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 아래 본 출원의 경로 1 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라, 비동위원소로 표지된 시약에 대해 동위원소로 표지된 시약을 대체하여 제조될 수 있다.

달리 특정되지 않는 한, 본 출원에 정의된 C_1-q 알킬 기(여기서 q는 범위의 상한임)는 직쇄일 수 있거나, 충분한 수(즉, 적절히, 최소 둘 또는 세 개)의 탄소 원자가 존재할 때, 측쇄 및/또는 고리형(따라서 C_3-q-시클로알킬 기를 형성)일 수 있다. 이러한 시클로알킬 기는 단일고리 또는 두고리일 수 있으며, 나아가 가교형일 수 있다. 나아가, 충분한 수(즉, 최소 네 개)의 탄소 원자가 존재할 때, 이러한 기는 부분적인 고리형일 수도 있다. 이러한 알킬 기는 포화될 수도 있고, 또는, 충분한 수(즉, 최소 두 개)의 탄소 원자가 존재할 때, 불포화될 수 있다(예를 들어, C_2-q 알케닐 또는 C_2-q 알키닐 기를 형성함).

구체적으로 언급될 수 있는 C_3-q 시클로알킬 기(여기서 q는 범위의 상한임)는 단일고리 또는 두고리 알킬 기일 수 있는데, 이때, 시클로알킬 기는 나아가 가교화될 수 있다(따라서, 예를 들어, 세 개의 융합된 시클로알킬 기와 같은 융합 고리 시스템을 형성함). 이러한 시클로알킬 기는 포화되거나, 불포화되어 하나 이상의 이중 결합을 함유(예를 들어, 시클로알케닐 기를 형성)할 수 있다. 치환기는 시클로알킬 기 상의 임의의 지점에 부착될 수 있다. 나아가, 충분한 수(즉, 최소 네 개)가 존재할 때, 이러한 시클로알킬 기는 부분적인 고리형일 수도 있다.

본 출원에 이용될 때, 용어 "할로"는 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

헤테로고리 기는 본 출원에서 지칭될 때 방향족 또는 비 방향족 헤테로고리 기를 포함하여, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 포괄할 수 있다.

언급될 수 있는 헤테로시클로알킬 기는 고리 시스템 내의 원자들 중 적어도 하나(예컨대, 하나 내지 네 개)가 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이며, 고리 시스템 내의 총 원자 수는 3 내지 20개(5원 내지 8원과 같이, 예컨대, 세 개 내지 열 개, 예컨대, 3 내지 8개)인, 비 방향족 단일고리 및 두고리 헤테로시클로알킬 기를 포함한다. 또한, 이러한 헤테로시클로알킬 기는 가교화될 수 있다. 나아가, 이러한 헤테로시클로알킬 기는 포화되거나, 불포화되어 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하여, 예를 들어, C_2-q- 헤테로시클로알케닐(여기서 q는 범위의 상한임) 기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C_2-q 헤테로시클로알킬 기로는 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, (2,5-디하이드로피롤릴을 포함하는) 디하이드로피롤릴, (1,3-디옥솔라닐을 포함하는) 디옥솔라닐, (1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함하는) 디옥사닐, (1,4-디티아닐을 포함하는) 디티아닐, (1,3-디티올라닐을 포함하는) 디티올라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비 방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴뉴클리디닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, (1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜과 같은) 테트라하이드로피리딜, 티에타닐, 티이라닐, 티오라닐, 티오모르폴리닐, (1,3,5-트리티아닐을 포함하는) 트리티아닐, 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기 상의 치환기는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 부착 지점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 또한, 헤테로시클로알킬 기는 N- 또는 S-산화 형태일 수 있다. 본 출원에 언급된 헤테로시클로알킬은 구체적으로 단일고리 또는 두고리임이 명시될 수 있다.

언급될 수 있는 아릴 기는 C_6-12 (예컨대 C_6-10) 아릴 기와 같은, C_6-20을 포함한다. 이러한 기는 단일고리, 두고리 또는 세고리일 수 있고, 6개 내지 12개(예컨대, 6개 내지 10개) 고리 탄소 원자를 가지고 있을 수 있는데, 이때, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C_6-10 아릴 기는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸과 같은, 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기의 부착 지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 예를 들어, 아릴 기가 다고리일 때, 부착 지점은 비 방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 아릴 기가 다고리(예컨대, 두고리 또는 세고리)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 본 출원에서 언급될 수 있는 가장 바람직한 아릴 기는 "페닐"이다.

달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은, 본 출원에 사용될 때, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)(예컨대, 하나 내지 네 개의 헤테로원자)를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 5개 원자 내지 20개 원자(예컨대, 5개 원자 내지 10개 원자)를 보유하는 것들을 포함하며, 단일고리, 두고리 또는 세고리일 수 있으나, 단, 고리 중 적어도 하나는 방향족이다(따라서 예를 들어, 단일고리, 두고리 또는 세고리 헤테로방향족 기를 형성함). 헤테로아릴 기가 다고리일 때, 부착 지점은 비 방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 헤테로아릴 기가 다고리(예컨대, 두고리 또는 세고리)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기로는 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디하이드로이소인돌릴, 1,3-디하이드로이소인돌릴(예컨대 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일; 즉, 비 방향족 고리를 통해 연결되는 헤테로아릴 기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤지미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, (1,3-벤조디옥솔릴을 포함하는) 벤조-디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, (2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함하는) 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, (2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함하는) 벤족사디아졸릴, (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함하는) 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, (2,1,3-벤조셀레나디아졸릴을 포함하는) 벤조셀레나디아졸릴, 벤조티에닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, (1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함하는) 나프티리디닐, (1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하는) 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함하는) 테트라하이드로이소퀴놀리닐, (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하는) 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, (1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함하는) 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하는) 트리아졸릴 등을 포함한다. 헤테로아릴 기 상의 치환기는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴 기의 부착 지점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 N- 또는 S-산화 형태일 수 있다. 본 출원에 언급된 헤테로아릴 기는 구체적으로 단일고리 또는 두고리임이 명시될 수 있다. 헤테로아릴 기가 비 방향족 고리가 존재하는 다고리일 때, 그러한 비 방향족 고리는 하나 이상의 =O 기로 치환될 수 있다. 본 출원에서 언급될 수 있는 가장 바람직한 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(예컨대, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된)를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 기이다.

헤테로아릴 기는 단일고리 또는 두고리임이 구체적으로 명시될 수 있다. 헤테로아릴이 두고리임이 특정되는 경우, 그것은 또 다른 5원, 6원 또는 7원 고리(예컨대, 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된, 5원, 6원 또는 7원 단일고리(예컨대, 단일고리 헤테로아릴 고리)로 이루어질 수 있다.

언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소, 그리고 바람직하게는, 산소, 질소 및 황을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 본 출원에서 기능 기가 (예컨대, C_1-6 알킬로부터 선택된) 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 그러한 치환기(예컨대, 알킬 기)는 서로 관계가 없다. 즉, 이러한 기들은 동일한 치환기(예컨대, 동일한 알킬 치환기) 또는 상이한 (예컨대, 알킬) 치환기로 치환될 수 있다.

본 출원에 언급된 모든 개별적인 특징(예컨대, 바람직한 특징)은 본 출원에 언급된 (바람직한 특징을 포함하는) 임의의 다른 특징과 분리하여 또는 조합하여 고려될 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께, 또는 그것들과 독립적으로 고려될 수 있다).

당업자라면 본 발명의 대상인 본 발명의 화합물이 안정적인 것들을 포함함을 인정할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예컨대, 반응 혼합물로부터, 유용한 정도의 순도까지의 분리에서 잔존할 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물을 포함한다.

언급될 수 있는 본 발명의 화합물(그 자체 또는 본 출원에 언급된 임의의 용도를 위한)은

R²가 바람직하게는 -O-R^t2를 나타내지 않고,

R²가 바람직하게는 수소, 할로, -CN, R^t1, -C(O)N(R^t3)(R^t4), -SO₂R^t5, -N(H)SO₂R^t6, -N(R^t7)(R^t8) 또는 아릴 또는 헤테로고리 기(마지막 두 기는 그 자체가 선택적으로, 할로 및 C_1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다)를 나타내고;

R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 어느 것도 -O-R^t2를 나타내지 않고/않거나;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 바람직하게는 각각이 독립적으로 수소, 할로, -CN, R^t1, -C(O)N(R^t3)(R^t4), -SO₂R^t5, -N(H)SO₂R^t6, -N(R^t7)(R^t8) 또는 아릴 또는 헤테로고리 기(마지막 두 기는 그 자체가 선택적으로, 할로 및 C_1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다)인 것들을 포함한다.

바람직한 본 발명의 화합물은

R¹, R², R³ 또는 R⁴가 아릴을 나타낼 때, 그 아릴 기는 바람직하게는 나프틸 또는, 특별하게는 페닐이고(이러한 기들은 바람직하게는 치환되지 않는다);

R¹, R², R³ 또는 R⁴가 헤테로고리 기를 나타낼 때, 그것은 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬 기(예컨대, 이때, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된, 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 따라서 예컨대, 퓨라닐, 이미다졸릴 등 및/또는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 형성함)이고;

R^t3 및 R^t4 및/또는 R^t7 및 R^t8이 서로 연결될 때, 그것들은 바람직하게는, 선택적으로 하나의 추가적인 헤테로원자(예컨대, 황 또는 바람직하게는 산소 또는 질소)를 더 함유하는, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 바람직하게는 포화되는(따라서, 예컨대, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 등을 형성하는) 것들을 포함한다.

바람직한 본 발명의 화합물은

R^y3은 수소를 나타내고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각이 독립적으로 수소, 할로, (선택적으로 하나 이상의 할로 치환기로 치환된) C-_1-6 알킬 또는 -OC_1-6 알킬(이때, 알킬 잔기는 선택적으로 하나 이상의 할로 치환기로 치환된다)을 나타내고;

R^t1, R^t2, R^t3, R^t4, R^t5, R^t6, R^t7 및 R^t8은 독립적으로 수소 또는 C_1-6(예컨대 C_1-3) 알킬을 나타내는 것들을 포함한다.

본 발명의 구현예에서, 고리 A는

(i)

을 나타낸다.

(특히 바람직할 수 있는) 본 발명의 또 다른 구현예에서, 고리 A는

(ii)

를 나타낸다.

다른 바람직한 본 발명의 화합물은

R^y1은 플루오로, 클로로, C_1-6 알킬, -OH, -C(O)R^y5 또는 -CH₂-OR^y6을 나타내고; R^y2는 -OH, C_1-6 알킬(예컨대, 메틸), -C(O)R^y5 또는 -CH₂-OR^y6을 나타내는 것들을 포함한다.

바람직한 본 발명의 화합물은

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각이 독립적으로 수소, 할로, -C(O)(NR^t3)(R^t4), (선택적으로 하나 이상의 할로 치환기로 치환된) C-_1-6 알킬, 예를 들어, 수소, 할로, -CF₃ 또는 -CH₃을 나타내고;

바람직하게는 적어도 하나의 R¹, R², R³ 또는 R⁴(예컨대 R²) 치환기가 존재하고, 바람직하게는 하나의(예컨대, R² 또는 R³ 위치에) 또는 두 개의 치환기(예컨대 R² 및 R³ 또는 R² 및 R⁴)가 존재하며;

Z^x는 O를 나타내고;

X는 O 또는 S를 나타내고;

R^t3 및 R^t4는 독립적으로 수소 또는 바람직하게는 C_1-6(예컨대 C-_1-3) 알킬(예컨대, 메틸)을 나타내고;

R^x는 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^x1 및 R^x2는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;

R^y1 및 R^y2는 독립적으로 수소, 할로(예컨대 플루오로) 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^y4, R^y5 및 R^y6은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는 것들을 포함한다.

더욱 바람직한 본 발명의 화합물은

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각이 독립적으로 수소, 할로(예컨대 플루오로 또는 클로로), C_1-2 알킬(선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨; 따라서 예컨대 CH₃ 또는 CF₃를 형성함) 또는 -C(O)N(C_1-2 알킬)₂(예컨대 -C(O)N(CH₃)₂)를 나타내고;

R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 적어도 둘은 수소를 나타내고, 나머지는 수소 또는 본 출원에 정의된 치환기(예컨대 -C(O)N(CH₃)₂, -CH₃ 또는 바람직하게는 할로 및/또는 - CF₃)를 나타낼 수 있는 것들을 포함한다.

또한, 더 바람직한 본 발명의 화합물은

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각이 독립적으로 수소, 할로(예컨대 플루오로 또는 클로로)를 나타내고;

X는 O를 나타내고;

R^x는 수소를 나타내고;

R^x1 및 R^x2는 독립적으로 수소를 나타내고;

R^y1 및 R^y2는 독립적으로 수소를 나타내고;

R^y3, R^y4 및 R^y5는 독립적으로 수소를 나타내는 것들을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도, 마이코박테리아 감염, 그중에서도 마이코박테리움 튜버큐로시스(이의 잠복성 및 약물 내성 형태 포함), M. 보비스, M. 레프라, M. 아비움, M. 레프라에 및 M. 마리눔과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질병을 포함하는 박테리아 감염의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한, 의약으로서의 용도, 특히, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 이상에서 정의된 본 발명의 화합물 및 그것들의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매 또는 이의 N-옥사이드 형태 에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 이하에서 기술된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매 또는 이의 N-옥사이드 형태뿐만 아니라, 임의의 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또한, 스타필로코커스 및/또는 스트렙토코커스에 의해 유발되는 감염을 포함하는, 박테리아 감염의 치료용 의약 제조를 위한, 본 발명의 화합물 및 그것들의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매 또는 이의 N-옥사이드 형태뿐만 아니라, 이의 임의의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

조합물로 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 다른 항박테리아제(들)의 중량비는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율과 정확한 용량 및 투여 빈도는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지된 바와 같이, 개인이 복용 중일 수 있는 다른 의약뿐만 아니라, 사용된 본 발명에 따른 특정 화합물과 다른 항박테리아제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음은 명백하다. 본 발명의 화합물 및 다른 항박테리아제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 구체적으로는, 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로는, 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제는 단일 제제로 조합될 수 있거나 별도의 제제로 제형화되어 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료 시에 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품에 관한 것이다.

본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 항박테리아제는 예를 들어, 당해 분야에 공지된 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제로는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐계 항생제; 테트라사이클린, 무수테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 탄소 고리 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12개 원소 고리 매크롤라이드, 14개 원소 고리 매크롤라이드, 16개 원소 고리 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 거대 고리 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 시클로헥시미드; 사이클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 엔다이인을 포함한다.

본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(칼륨, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린(칼륨), 페네티실린 칼륨, 프로피실린, 카르베니실린(이나트륨, 페닐나트륨, 인다닐 나트륨), 술베니실린, 티카르실린 이나트륨, 메티실린 나트륨, 옥사실린 나트륨, 클록사실린 나트륨, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 나트륨, 아목시실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 나트륨, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 나트륨, 세팔로틴 나트륨, 세파세트릴 나트륨, 세프술로딘나트륨, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 나트륨, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 나트륨, 세프티족심 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 나트륨, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 디메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히그로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 나트륨, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.

본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 마이코박테리아제는 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티오나미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리사이클릭산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 예를 들어, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신과 같은 퀴놀론/플루오로퀴놀론; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 클라불란산이 있는 아목시실린과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; WO 2004/011436호에 개시된 화합물이다.

일반적인 제조

본 발명에 따른 화합물은 각각 당업자에게 공지된 일련의 단계에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은

(i) 당업자에게 공지된 표준 반응 조건 하에서, 예를 들어, 염기(예컨대, 아민 염기, 예컨대, Et₃N와 같은 유기 염기) 및 적절한 용매(예컨대, THF와 같은 극성의 비 양성자성 용매)의 존재 하에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응

(화학식 (II)에서, X, R¹, R², R³ 및 R⁴은 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다)

(화학식 (III)에서, 고리 A 및 Z^x는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다);

(ii) 표준 반응 조건 하에서, 예를 들어, (디클로로메탄과 같은) 적절한 용매의 존재 하에서 수행될 수 있는, 친핵성 치환 반응 조건 하에서, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물과의 반응

(화학식 (IV)에서, LG는 이미다졸릴 기와 같은 적절한 이탈기 또는 적절한 클로로포름산 기(예컨대, 4-니트로페닐클로로포름산)를 나타내고, R¹, R², R³, R⁴, X 및 Z^x는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다)

(화학식 (V)에서, 고리 A는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다),

에 의해 제조될 수 있다.

LG가 이미다졸릴을 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물 등과의 반응에 의해 제조될 수 있다

(화학식 (VI)에서, Z^x는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다).

화학식 (V)의 화합물은

(i) 암모니아 또는 이의 형태 및 수소 공급원(예컨대, H₂ 기체)의 존재 하에서 표준 환원성 아미노화 조건 하에서, 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아미노화

(화학식 (VII)에서, 고리 A는 앞서 정의된 바와 같다). 화학식 (VII)의 화합물로부터 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 데에 이용될 수 있는 시약으로는 수산화암모늄, 메탄올 내 암모니아 용액, 포름산 암모늄, 벤질아민 등과 같은 당해 분야에 공지된 몇몇을 포함하고, 제조는 옥심(J. Org. Chem, 76(11), 4432-4433)을 통해, 또는 N₃를 통해서일 수 있다;

(ii) (본 출원에서 앞서 정의된 바와 같이) 고리 A가 고리 (i)을 나타내는, 즉, R^x가 존재하나, 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내는 화합물에 대해, 화학식 (VIII)의 화합물의 화학식 (IX)의 화합물로의 전환에 이어, 양성자 공급원(예컨대 물)으로의 ??치(quench) 및 예를 들어, 가수분해(예컨대, 수성 산 가수분해) 등에 의한 S(O)-R^xx 잔기의 제거

(화학식 (VIII)에서, R^xx는 C_1-6 알킬(예컨대, tert-부틸)을 나타내고, 고리 A는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다)

R^x-T^x (IX)

(화학식 (IX)에서, T^x는 예컨대, (그 자리에서 생성될 수 있는) 리튬과 같은 유기금속 등을 나타내고, R^x는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다),

에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (VIII)의 화합물은 예를 들어, 당업자에게 공지된 축합 반응 조건 하에서, 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다

R^xx-S(O)-NH₂ (X)

(화학식 (X)에서 R^xx는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다).

또한, 기능 기는 서로 전환될 수 있다. 예를 들어, -C(O)R^y4 기는 -CH₂-R^y5 기로 환원될 수 있다(이 경우, R^y4 및 R^y5 잔기는 동일하며, 바람직하게는 동일한 알킬 기이다).

실험부

화합물 1의 제조

THF(4 mL) 내의 2-아미노-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸(119256-40-5, 0.22 g, 1.18 mmol), 1-아다만틸 이소시아네이트(0.42 g, 2.36 mmol) 및 트리에틸아민(0.27 mL, 1.97 mmol)의 용액을 교반하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 (건조 부하 25g+5g 15-40 μm 머크(merck)) 상에서 예비적 LC로 정제하였다. 이동상(90% 헵탄, 10% AcOEt로부터 70% 헵탄, 30% AcOEt까지 구배). 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 백색 분말 0.125 g을 수득하였다. 그런 다음, 이 화합물을 (디에틸아미노프로필 5 μm 150x21.2 mm)에서 아키랄 SFC에 의해 정제하였다. 이동상 (75% CO2, 25% MeOH). 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 백색 분말 0.09 g을 수득하였다.

잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 화합물 1을 백색 분말(0.084 g, 20%, m.p.>260 )로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 10.67 (br. s., 1H), 7.70 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.57 - 1.90 (m, 14H)

화합물 2의 제조

2-아미노-5-클로로벤족사졸(61-80-3, 0.2 g, 1.19 mmol)로부터 화합물 1과 동일한 방식으로 화합물 2를 제조하여, 예상 화합물 2(0.161 g, 39%, m.p.>250)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.98 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.48 - 7.61 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 1.95 - 2.15 (m, 9H), 1.66 (br. s., 6H)

화합물 3의 제조

디클로로메탄(60 mL) 내 2-아미노-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸(3 g, 16.11 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.87 g, 17.72 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 중간체 A를 백색 분말(2.49 g, 55%)로서 수득하여, 이를 다음 단계에 이용하였다.

THF(20 mL) 내의 중간체 A(1.99 g, 7.1 mmol), 2-아미노아다만탄 염산염(1.47 g, 7.81 mmol) 및 트리에틸아민(1.57 mL, 11.36 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 예비적 LC로 정제하였다(고정상: 불규칙한 SiOH 15-40 μm 300 g 머크), 이동상: 80% 헵탄, 20% AcOEt). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 백색 분말 0.33 g을 수득하였다. 이러한 화합물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 화합물 3을 백색 분말(0.271 g, 10%, m.p.=272℃)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.56 (br. s., 1H), 7.68 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.05 (br. s., 3H), 1.95 (br. s., 6H), 1.64 (br. s., 6H)

화합물 4의 제조

디클로로메탄(6 mL) 내의 2-아미노-5-클로로벤족사졸(61-80-3, 0.3g, 1.78 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.32 g, 1.96 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 중간체 A를 백색 분말(0.19 g, 40%)로서 수득하여, 이를 다음 단계에 이용하였다.

THF(4 mL) 내의 중간체 A(0.19 g, 0.72 mmol), 2-아미노아다만탄 염산염(0.15 g, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민(0.16 mL, 1.15 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔(40 g, 15-40 μm, 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 70/30까지) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 화합물 4를 백색 분말(0.081 g, 33%, m.p.>250℃)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 11.24 (br. s., 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.99 (m, 14H)

화합물 5의 제조

디클로로메탄(6 mL) 내의 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)-벤조티아졸(777-12-8, 0.3 g, 1.39 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.25 g, 1.53 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 중간체 A를 백색 분말(0.231 g, 53%)로서 수득하여, 이를 다음 단계에 이용하였다.

THF(8 mL) 내의 중간체 A(0.231 g, 0.74 mmol), 2-아미노아다만탄 염산염(0.15 g, 0.81 mmol) 및 트리에틸아민(0.16 mL, 1.18 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔(40 g, 15-40 μm, 헵탄/EtOAc 80/20으로부터 60/40까지) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 화합물 5를 백색 분말(0.141 g, 48%, m.p.>250℃)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.69 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.91 (m, 13H), 1.55 - 1.64 (m, 1H)

화합물 6의 제조

디클로로메탄(6 mL) 내의 2-아미노-5,6-디메틸-벤조티아졸(29927-08-0, 0.25 g, 1.39 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.25 g, 1.53 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 중간체 A를 백색 분말(0.351 g, 93%)로서 수득하여, 이를 다음 단계에 이용하였다.

THF(8 mL) 내의 중간체 A(0.351 g, 1.29 mmol), 2-아미노아다만탄 염산염(0.27 g, 1.42 mmol) 및 트리에틸아민(0.29 mL, 2.06 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔(40 g, 15-40 μm, 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 70/30까지) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 화합물 6을 백색 분말(0.038 g, 8%, m.p.>260℃)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.36 (br. s., 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 1.54 - 1.89 (m, 14H)

화합물 7의 제조

디클로로메탄(6 mL) 내의 2-아미노-벤조티아졸-6-카르복시산 메틸 에스테르(0.3 g, 1.46 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.26 g, 1.6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 중간체 A를 백색 분말(0.426 g, 97%)로서 수득하여, 이를 다음 단계에 이용하였다.

THF(8 mL) 내의 중간체 A(0.426 g, 1.41 mmol), 2-아미노아다만탄 염산염(0.29 g, 1.55 mmol) 및 트리에틸아민(0.31 mL, 2.25 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물과 CH₂Cl₂을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 아키랄 SFC에 의해 정제하였다(고정상: 디에틸아미노프로필 5 μm 150x21.2 mm), 이동상: 85% CO2, 15% MeOH). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 B를 백색 분말(0.23 g, 42%)로서 수득하였다.

수산화리튬 일수화물(0.22 g, 2.88 mmol)을 THF (3 mL) 및 물(0.3 mL) 내의 중간체 B(0.222 g, 0.58 mmol)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. THF를 증발시키고, 혼합물을 HCl 3N로 산성화하였다. AcoEt을 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 0.085 g, 40%를 수득하였다.

CH₂Cl₂ (2 mL) 내의 이러한 중간체(0.085 g, 0.23 mmol), 디메틸아민 염산염(0.028 g, 0.34 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.037 g, 0.27 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.053 g, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.082 mL, 0.46 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 CH₂Cl₂을 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 염수로 2회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔(15-40 μm, 24 g, CMA 100/0/0으로부터 97/3/0.1까지) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 7을 백색 분말(0.036 g, 39%, m.p.=224)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.56 (br. s., 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.97 (br. s., 6H), 1.54 - 1.91 (m, 14H)

분석방법

LCMS

일부 화합물의 질량을 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광분석법)으로 기록하였다. 사용한 방법을 아래에 기술하였다.

일반적 절차 A:

탈기장치를 구비한 4차 펌프, 자동주입기, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 아래의 각 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2795(Waters) 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였고, 컬럼을 30℃의 온도로 유지하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광기로 분리시켰다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3.15 kV였고, 소스 온도는 ZQ™(Waters사로부터의 단순 사중극 Z스프레이™ 질량 분광분석기) 상에서 110 V로 유지되었다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.

일반적 절차 B

2차 펌프, 샘플 오거나이저, (55℃로 설정된) 컬럼 가열기, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 아래의 각 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC(워터스(Waters)) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름이 MS 분광기로 가도록 하였다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 배열하였다. 0.02초의 체류 시간을 이용하여 0.18초 내에 100부터 1000까지 스캔하여 질량 스펙트럼을 획득하였다. 모세관 바늘 전압은 3.5 kV였고, 소스 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.

일반적 절차 C

탈기장치를 구비한 2차 펌프, 자동주입기, 컬럼 오븐, UV 검출기 및 아래의 각 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름이 MS 분광기로 가도록 하였다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 사중극 온도를 100℃로 유지하였고, 탈용매화 온도는 300℃였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 애질런트 켐스테이션(Chemstation) 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.

일반적 절차 D

탈기장치를 구비한 2차 펌프, 자동주입기, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 아래의 각 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) Acquity(Waters) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였고, 컬럼을 40℃의 온도로 유지하였다. 컬럼으로부터의 흐름이 MS 검출기로 가도록 하였다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 소스 온도를 Quattro(Waters사의 삼중 사중 질량 분광분석기) 상에서 130℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.

방법 1

일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 썬파이어(Sunfire) C18 컬럼(3.5 μm, 4.6 x 100 mm) 상에서 0.8ml/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 35% 6.5 mM 암모늄 아세트산염 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산(2ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 구배 조건을 진행하고, 4분 동안 1.2ml/분의 유속으로 100% B를 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.

방법 2

일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 썬파이어 C18 컬럼(3.5 μm, 4.6 x 100 mm) 상에서 0.8ml/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 25% 7 mM 암모늄 아세트산염 + 50% 아세토니트릴 + 25% 포름산(2ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 구배 조건을 진행하고, 4분 동안 1.2ml/분의 유속으로 100% B를 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.

방법 3

일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)는 가교 에틸실록산/실리카 혼성체(BEH) C18 컬럼(1.7 μm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: H₂O/메탄올 95/5 내 0.1 % 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여 95% A 및 5% B로부터 1.3분 이내에 5% A 및 95% B까지 구배 조건을 진행하고, 0.2분 동안 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 10V, 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다.

방법 4

일반적인 절차 C 이외에, 역상 HPLC는 YMC-팩(Pack) ODS-AQ C18 컬럼(4.6 x 50 mm) 상에서 2.6 ml/분의 유속으로 수행되었다. 95% 물과 5% 아세토니트릴로부터 7.30분 이내에 95% 아세토니트릴까지 구배 진행을 이용하였고, 1.20분 동안 유지하였다. 질량 스펙트럼은 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다. 주입 부피는 10 ㎕였다. 컬럼 온도는 35℃였다.

방법 5

일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 썬파이어 C18 컬럼(3.5μm, 4.6 x 100mm) 상에서 0.8ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 35% 6.5mM 암모늄 아세트산염 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산(2ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 구배 조건을 진행하고, 4분 동안 1.2ml/분의 유속으로 100% B를 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 양성 이온화 방식을 네 개의 상이한 콘 전압(20, 40, 50, 55V)과 함께 이용하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.

방법 6

일반적인 절차 D 이외에, 역상 UPLC는 Waters Acquity BEH(가교 에틸실록산/실리카 혼성체) C18 컬럼(1.7 μm, 2.1 x 100 mm) 상에서 0.35 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 90% A 및 10% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20, 30, 45, 60V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.

방법 7

일반적인 절차 D 이외에, 역상 UPLC는 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil Gold) C18 컬럼(1.9 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.40 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 72% A 및 28% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20, 30, 45, 60V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.

방법 8

일반적인 절차 D 이외에, 역상 UPLC는 Waters Acquity BEH(가교 에틸실록산/실리카 혼성체) C18 컬럼(1.7 μm, 2.1 x 100 mm) 상에서 0.35 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 75% A 및 25% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 2분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20, 30, 45, 60V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.

방법 9

일반적인 절차 D 이외에, 역상 UPLC는 써모 하이퍼실 골드 C18 컬럼(1.9 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.50 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 40% A 및 60% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 5% A 및 95% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20, 30, 45, 60V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.

방법 10

일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 Varian Pursuit 디페닐 컬럼(5 μm, 4 x 100　mm) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 80% A 및 20% B(0.5분 동안 유지)로부터 4.5분 이내에 90% B까지 구배 조건을 진행하고, 4분 동안 90% B를 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20, 40, 50, 55V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.05초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.3초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.

화합물이 LCMS 방법에서 상이한 피크를 제공하는 이성질체들의 혼합물일 때, 주된 성분의 체류 시간만을 LCMS 표에 제공하였다.

D. 약학적 실시예

M. 튜버큘로시스에 대한 화합물 시험을 위한 MIC ₉₀ 결정

평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 100 μl의 미들브룩(1x) 7H9 영양 배지로 채웠다. 이어서, 추가의 100 μl 배지를 컬럼 2에 첨가하였다. 화합물 원액(200 x 최종 시험 농도)을 컬럼 2의 일련의 중복(duplicate) 웰에 2 μl 부피로 첨가하여 박테리아 증식에 대한 영향을 평가할 수 있도록 하였다. 멀티피펫을 이용하여 칼럼 2부터 11까지 미량역가판에 일련의 2배 희석액을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물이 있는 비처리 대조군 샘플(컬럼 1)과 접종물이 없는 비처리 대조군 샘플(컬럼 12)을 각 미량역가판에 포함시켰다. 미들브룩(1x) 7H9 영양 배지 내에 100 μl의 부피로, 대략 10000 CFU/웰의 마이코박테리움 튜버큘로시스(균주 H37RV)를 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 첨가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동일한 부피의 영양 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 첨가하였다. 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 7일 동안 37℃로 배양물을 항온 배양하였다. 7일 차에 박테리아 증식을 시각적으로 확인하였다.

90% 최소 저해 농도(MIC₉₀)를 어떠한 시각적 박테리아 증식이 없는 농도로 결정하였다.

타임 킬 분석(Time kill assays)

화합물의 살균 또는 정균 활성은 영양 배지 희석 방법을 이용하는 타임 킬 분석으로 결정할 수 있다. 마이코박테리움 튜버큘로시스(균주 H37RV)에 대한 타임 킬 분석에서, M. 튜버큘로시스의 개시 접종물은 미들브룩(1x) 7H9 영양 배지 내에 10⁶CFU/ml이다. 항박테리아 화합물은 0.1 내지 10배 MIC₉₀의 농도로 사용되었다. 항박테리아제가 제공되지 않은 튜브가 배양 증식 대조군을 구성한다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 튜브를 37℃에서 항온배양하였다. 접종 0일, 1일, 4일, 7일, 14일 및 21일 후, 샘플을 미들브룩 7H9 배지 내에서 연속 희석(10^-1 내지 10^-6)하여 생균 계수 결정을 위해 제거하고, 미들브룩 7H11 한천 상에 플레이팅(100 ml)하였다. 플레이트를 37℃에서 21일 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 확인했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ml당 log₁₀CFU를 표시하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ml당 CFU 수의 3-log₁₀ 감소로서 정의된다. 일련의 희석과 플레이팅에 사용된 최고 희석에서 콜로니를 계수하여 약물의 잠재적인 잔효를 제거하였다.

MIC 값

본 실험은 마이크로플레이트에서 이루어졌다. 건조 분말로부터 개시.

사멸 동역학

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 박테리아 감염 치료용 약제:

상기 식에서,
R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소; 할로; -C(O)N(R^t3)(R^t4); 또는 하나 이상의 할로 치환체로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;
R^t3 및 R^t4는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;
Z^x는 O를 나타내고;
X는 S 또는 O를 나타내고;
고리 A는 (ⅰ)
; 또는 (ⅱ)
를 나타내고;
R^x는 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;
R^y1, R^y2 및 R^y3은 각각 수소를 나타낸다.
제1항에 있어서, 고리 A가 (ⅱ)
를 나타내는 것인, 약제.
제1항에 있어서, R¹, R², R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, CH₃, CF₃, 또는 -C(O)N(CH₃)₂를 나타내는 것인, 약제.
제1항에 있어서,
R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소를 나타내고;
Z^x는 O를 나타내고;
X는 O 또는 S를 나타내고; 및/또는
R^x는 수소를 나타내는 것인, 약제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 박테리아 감염 치료용 약제로서,
이때 상기 화합물은 R¹, R², R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 또는 하나 이상의 할로 치환체로 치환된 C-_1-6 알킬을 나타내는 것인, 약제.
제5항에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 박테리아 감염 치료용 약학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물로서,
R¹, R², R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 또는 하나 이상의 할로 치환체로 임의로 치환된 C-_1-6 알킬을 나타내고,
단, X가 S를 나타내고, Z^x는 O를 나타내고, R¹ 및 R⁴는 H를 나타내며, R²는 -CH₃를 나타내고, R³은 수소 또는 -CH₃를 나타내며, 고리 A가 (ⅱ)로서 R^y2 및 R^y3 양자 모두가 수소인 화합물은 제외되는,
화학식 (I)의 화합물.
(ⅰ) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화합물; 및
(ⅱ) 박테리아 감염의 치료용 또 다른 치료제를 포함하는,
박테리아 감염 치료용 조합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 마이코박테리아 감염인, 약제.
제9항에 있어서, 마이코박테리아 감염이 마이코박테리움 튜버큘로시스인, 약제.
제8항에 있어서, 박테리아 감염이 마이코박테리아 감염인, 조합물.
제11항에 있어서, 마이코박테리아 감염이 마이코박테리움 튜버큘로시스인, 조합물.
제5항에 정의된 화합물의 치료적으로 활성을 나타내는 양을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료용 약학적 조성물의 제조 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
(i) 화학식 (II)의 화합물과의 화학식 (III)의 화합물의 반응

(화학식 (II)에서, X, R¹, R², R³ 및 R⁴는 제1항에서 정의된 바와 같다)

(화학식 (III)에서, 고리 A 및 Z^x는 제1항에서 정의된 바와 같다);
(ii) 화학식 (IV)의 화합물과의 화학식 (V)의 화합물의 반응

(화학식 (IV)에서, LG는 적절한 이탈기를 나타내고, R¹, R², R³, R⁴, X 및 Z^x는 제1항에서 정의된 바와 같다)

(화학식 (V)에서, 고리 A는 제1항에서 정의된 바와 같다):를 포함하는 방법.