KR102232847B1 - 섬유화 무세포 진피 기질 및 생체적합성 고분자를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents
섬유화 무세포 진피 기질 및 생체적합성 고분자를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인체 유래 무세포 진피 기질 및 젤라틴을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴 조성물이 멸균 후 가교도, 점탄성, 경화도 및/또는 압출력 값의 변화도가 멸균 전 값에 비해 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 시트 제조에 관한 것이다.
본 발명의 창상 피복재용 페이스트는 종래의 시트형 무세포 진피 기질의 적용이 어려운 부위나 국소 부위에도 용이하게 적용이 가능하며, 즉시 사용 가능한 ready-to-use 제품으로 사용이 편리하며 심각한 수준의 창상도 수술 없이 빠른 완치가 가능하다.
또한, 장기간 또는 저온 보관시에도 물성의 안정성이 우수하여 국소 부위에 도포 시 발림성이 부드럽고 접착성이 우수하다. 이에 따라, 창상 부위를 외부 오염원으로부터 보호하고 습윤 환경을 유지함으로써 효율적으로 창상 부위의 치료에 도움을 줄 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 창상 피복재용 시트는 생체 접착성이 우수하고 오랜 수화(rehydration) 과정에서도 고분자 구조가 잘 풀어지지 않아 전문의 시술 시 형태 유지능이 우수하다. 또한, 상기 시트는 창상 부위 또는 수술 특성에 의해 요구되는 가로, 세로 및 두께 사이즈를 조절할 수 있어 창상 치료가 질적으로 향상 될 수 있다.
본 발명의 창상 피복재용 페이스트는 종래의 시트형 무세포 진피 기질의 적용이 어려운 부위나 국소 부위에도 용이하게 적용이 가능하며, 즉시 사용 가능한 ready-to-use 제품으로 사용이 편리하며 심각한 수준의 창상도 수술 없이 빠른 완치가 가능하다.
또한, 장기간 또는 저온 보관시에도 물성의 안정성이 우수하여 국소 부위에 도포 시 발림성이 부드럽고 접착성이 우수하다. 이에 따라, 창상 부위를 외부 오염원으로부터 보호하고 습윤 환경을 유지함으로써 효율적으로 창상 부위의 치료에 도움을 줄 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 창상 피복재용 시트는 생체 접착성이 우수하고 오랜 수화(rehydration) 과정에서도 고분자 구조가 잘 풀어지지 않아 전문의 시술 시 형태 유지능이 우수하다. 또한, 상기 시트는 창상 부위 또는 수술 특성에 의해 요구되는 가로, 세로 및 두께 사이즈를 조절할 수 있어 창상 치료가 질적으로 향상 될 수 있다.
Description
본 발명은 인체 유래 무세포 진피 기질 및 젤라틴을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴 조성물이 멸균 후 가교도, 점탄성, 경화도 및/또는 압출력 값의 변화도가 멸균 전 값에 비해 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 시트 제조에 관한 것이다.
창상(Wound)은 외부의 압력에 의하여 피부 또는 다른 조직이 끊기거나 결손 되어 조직의 연속성이 파괴되는 상태로, 통상 피부의 진피층까지 손상되어 피부가 열리는 현상을 말한다. 창상 수술은 기본적으로 창상 부위를 봉합 및 드레싱 하여 외부 환경에 노출되는 것을 차단함으로써 감염을 예방하고 염증 반응을 억제한다.
창상 피복재의 재료는 크게 동종진피와 이종진피 재료로 나눌 수 있으며, 이의 재료에서 특정 고분자를 추출하는 방법과 진피 기질(matrix)을 이용하는 방법으로 창상 피복재를 제조할 수 있다. 진피 조직은 80~90%의 콜라겐(Collagen), 엘라스틴(Elastin) 및 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan; GAG)으로 구성되어 있다.
한편, LifeCell사는 1994년에 사체에서 채취한 피부조직을 무세포화 및 동결건조하여 무세포 진피 기질(Acellular Dermal Matrix; ADM)을 제품화(Alloderm(allograft))하여 화상치료, 피부재건 등의 용도로 사용하였다. Alloderm(allograft)은 이종 제품보다 안전하며 월등히 나은 생착률과 치유 효과를 보였다. 이와 유사한 제품으로 이식재로 사용되는 Bard Dabol사의 AlloMax, 접착성이 증대된 Ethicon사의 FlexHD 등의 제품이 개발되었다.
하지만, 상기와 같은 시트형 무세포 진피 기질의 피복재는 굴곡지거나 깊게 파인 창상부위에 사용하기에 어려움이 있으며 창상 부위의 크기와 모양에 따라 조직 시트를 자르거나, 여러 장을 붙여서 사용해야 하므로 효율성이 떨어진다.
이에 따라, LifeCell사는 1999년에 무세포 진피 기질을 입자화 하는 기술을 출원하였고(US6933326B1), 2008년에 입자화된 무세포 진피 기질과 산성 용액이 혼합된 조성물에 관한 특허를 출원(US9382422B2)하였으며 미립자성 주사제제(injectable micronized) 형태의 AlloDerm(Cymetra) 제품을 출시하였다. 이 외 Wright Medical Group사가 무세포 진피 기질의 시트형인 Graftjacket 제품을 주사제제(injectable) 형태로 개발하여 Graftjacket Xpress 제품을 출시하였다.
또한, 한국의 엘앤씨바이오사는 2014년에 무세포 진피 기질을 입자화 한 후, 히알루론산을 가교 결합시킨 조성물에 관한 특허를 출원하였다(KR10-1523878B1).
하지만, 상기와 같이 무세포 진피 기질 입자와 생체적합성 고분자를 가교결합시킨 조성물은 구조적 안정성은 높으나 더불어 가교도, 점탄성, 경화도 및 압출력이 높아져 필러, 보형물 등의 용도로는 적합하나 창상 피복재로는 부족한 측면이 있으며, 미립자성(micronized) 형태의 무세포 진피 기질은 액상 형태로 창상 부위에 고정되지 못하고 드레싱 밖으로 흘러나오는 등 창상에 골고루 분포되지 못한다는 단점이 있다.
또한, 무세포 진피 기질 입자와 생체적합성 고분자 조성물에 인위적으로 가교제를 첨가하지 않더라도 멸균 용도로 E-beam 등을 조사할 시, 가교결합이 일어나며 이의 조성물은 저장기간이 길어 질수록 경화도가 증가되는 등의 물성 혹은 제형 변화가 일어난다. 경화도가 증가된 조성물은 발림성이 떨어져 창상 피복재용 페이스트, 젤, 연고, 에멀젼, 크림 및 현탁액의 주사제로 사용하기에 적합하지 않다.
본 발명자들은 창상 피복재로 적합한 무세포 진피 기질을 개발하기 위하여, 무세포 진피 기질과 지혈성능이 우수한 생체적합성 고분자 즉, 젤라틴을 조합하여 페이스트 형태의 조성물을 연구하였다. 하지만, 방사선 멸균 후 장기간(1년 이상) 또는 저온에서 보관 시 경화도와 압출력이 증가하여 조성물의 안정성이 떨어지는 양태를 확인하였다.
이에, 본 발명자들은 창상 부위의 굴곡, 크기 및 모양에 구애받지 않고 사용 가능하며 부드럽고(Smooth) 발림성이 좋으며 안정성이 높은 페이스트(Paste) 제형의 조성물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 무세포 진피 기질, 바람직하게는 섬유화된 무세포 진피 기질과 생체적합성 고분자, 바람직하게는 알지네이트, 피브린, 콜라겐, 피브로넥틴, 폴리글리콜산, 폴리락틱산 및 히알루론산, 더욱 바람직하게는 젤라틴이 혼합된 조성물의 멸균, 바람직하게는 방사선 멸균 전 및/또는 후 단계에 일정한 열 처리를 함으로써 가교도가 억제되어 부드러운 페이스트의 물성이 유지되고 보관 안정성이 향상되는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
또한, 본 발명자들은 창상 부위에 적합한 가로, 세로 및 두께 길이를 조절할 수 있는 창상 피복재용 시트를 개발하고자 예의 노력한 결과, 상기 무세포 진피 기질과 젤라틴 조성물을 페이스트화한 후 금형(mold 또는 frame)에 도포 및 동결건조하여 시트를 제조하고, 상기 시트가 장시간 수화(rehydration) 과정에서도 안정하며 생체 접착성이 뛰어나고 치료 효과가 우수한 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 굴곡지거나 깊이 파인 창상 부위에 효과적인 피복재로서, 멸균되고 즉시 사용 가능하며(ready-to-use) 안정성이 향상된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함하는 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물의 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 무세포 진피 기질의 단축과 장축의 비율이 1:30 내지 1:2,000인 것의 비율이 70%, 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 하는 섬유화된 무세포 진피 기질과 생체적합성 고분자를 포함하는 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 섬유화된 무세포 진피 기질과 생체적합성 고분자를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 페이스트 형태의 무세포 진피 기질을 이용하여 제조한 시트로서 무세포 진피 기질 75 내지 82 중량%, 생체적합 고분자 15 내지 25 중량% 및 3 내지 8 중량%의 물을 포함하며 가로 길이가 4~2O cm 이며 세로 길이가 4~20 cm이며 두께가 0.5~3 mm인것을 특징으로 하는 창상 피복재용 시트를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 시트의 제조 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는, 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 멸균되고 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 것이며, 멸균 후 가교도, 점탄성, 경화도 및/또는 압출력 값의 변화도가 멸균 전 값에 비해 30% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 "즉시 사용 가능한(ready-to-use)"은 사용 직전 용질 예를 들어, 고체 입자 및 동결 건조된 성분을 용매에 용해할 목적, 또는 특정 성분 예를 들어, 상온에서 변형되기 쉬운 단백질, 기타 성분 등을 혼합할 목적으로, 수행하는 재수화(reconstitute)하는 단계가 포함되지 않는 것을 의미한다. 시트의 경우, 수화(rehydration) 후 바로 사용하는 것을 의미한다.
본 발명의 즉시 사용 가능한 조성물은 재수화(reconstitute) 단계 없이 즉시 투여 가능한 멸균성 주사제제 또는 에어로졸 형태의 용액, 에멀젼, 크림, 연고, 페이스트 또는 겔을 포함한다. 또한, 시트의 경우에는 기타 물질의 첨가 없이 수화(rehydration) 단계 후 즉시 사용 가능한 형태를 포함한다.
본 발명의 가교도는 가교의 정도 즉, 교차결합의 정도를 의미하는 것으로, 교차결합(cross-linking)은 고분자 사슬이 말단 이외의 임의 위치에서 서로 직접 또는 수개의 결합을 매개하여 화학적으로 연결하는 것을 의미한다. 일반적으로 가교도가 증가하면 점탄성, 경화도 및 압출력의 수치가 증가하며 이로 인해 내열성, 내구성, 가공성 등의 구조적 안정성 등이 증진된다. 반면에, 가교도가 감소하면 점탄성, 경화도 및 압출력의 수치가 감소하여 자유로운 변형성, 유연성, 접착성이 등이 증진된다. 한편, 가교도, 점탄성, 경화도 및 압출력은 너무 높거나 낮아지는 것에 따라 물성이 딱딱하게 굳는 현상이 일어나거나 체내 분해율이 증가되는 문제를 초래하기도 한다. 따라서, 본 발명에서는 조성물의 최적의 물성 상태를 확인하고, 멸균 등의 가공 과정 또는 저장 과정에서도 상기 물성의 변화 즉, 가교도, 점탄성 경화도 및 압출력 값의 변화도가 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하인 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 무세포 진피 기질 5~20 중량%, 젤라틴 0.5~5 중량% 및 물 75~94.5 중량%, 바람직하게는 무세포 진피 기질 6~16 중량%, 젤라틴 1~3 중량% 및 물 81~93 중량%, 더욱 바람직하게는 무세포 진피 기질 8~12 중량%, 젤라틴 1~2 중량% 및 물 86~91 중량%을 포함한다.
상기 무세포 진피 기질은 섬유화된 무세포 진피 기질인 것을 특징으로 한다.
용어 "섬유화된 무세포 진피 기질"은, 입자화된 무세포 진피 기질의 개별 낱개 형태가 구형 또는 유선형의 입자가 아닌 실처럼 가늘고 긴 섬유 형태를 의미한다.
본 발명의 상기 섬유화된 무세포 진피 기질은 장축 길이가 500 내지 3,000 ㎛, 바람직하게는 500 내지 2,000 ㎛, 단축과 장축의 비율이 1:30~1:2,000 ㎛, 바람직하게는 1:30~1:1,000 ㎛, 가장 바람직하게는 1:30~1:70 ㎛인 것이 70% 이상, 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 젤라틴의 강도는 250 Bloom 이상, 바람직하게는 270 Bloom 이상이며 점도는 30 내지 45 mps, 바람직하게는 33 내지 42 mps, 더욱 바람직하게는 35 내지 40 mps이고 pH가 5 내지 6.5, 바람직하게는 5.5 내지 6인 것을 특징으로 한다.
상기 멸균은 건조가열 멸균, 저온살균 멸균, 방사선 멸균, 가스 멸균 등을 포함할 수 있으며 바람직하게는 방사선 멸균, 더욱 바람직하게는 E-beam을 이용한 방사선 멸균이다.
상기 E-beam 이용한 방사선 멸균 전 및/또는 후 단계에 30 내지 60℃, 바람직하게는 35 내지 55℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 50℃의 열처리 공정을 포함한다. 또한, 멸균 중에도 상기 온도를 유지하는 것이 바람직하다.
상기 열처리는 1 내지 180 분간, 바람직하게는 30 내지 150 분간, 더욱 바람직하게는 60 내지 120 분간 수행된다.
상기 조성물은 수용액(aqueous solution), 현탁액(suspention), 유화액(emulsion), 페이스트(paste), 크림(cream), 밤(balm), 연고(ointment), 거품(foam), 시트(sheet), 겔(gel), 검(gum), 스프레이(spray), 슬러리(slurry), 필름(film), 과립(granule), 패치(patch), 분말(powder) 등의 형태로 제조된다. 특히, 본 발명의 바람직한 양태는 페이스트 또는 시트 형태를 포함한다.
상기 시트는 페이스트 형태의 조성물을 금형(mold 또는 frame)에 도포 및 건도 또는 동결건조하여 3 내지 8, 바람직하게는 4 내지 5%의 수분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 조성물은 약제학적으로 사용되는 항균제, 부형제 및 첨가제를 더 포함할 수 있다. 적절한 항균제는 단쇄 알코올, 벤즈알코늄 염화물(benzoalkonium chloride) ("BAC"), 디데실 디메틸 암모늄 염화물(didecyl dimethyl ammonium chloride) ("DDAC"), 제올라이트 ("CWT-A")와 같은 살생제를 포함한다. 다른 가능한 항균제는, 이소티아졸론, 알킬 디메틸 암모늄 염화물, 트리아진, 2-티오시아노메틸티오 벤조티아졸, 메틸렌 비스 티오시아네이트, 아크롤레인, 도데실구아니딘 염화수소, 클로로페놀, 4급 암모늄염, 글루테르알데히드, 디티오카바메이트, 2-메르캅토벤조티아졸, 파라-클로로-메타-크실레놀, 은, 클로르헥시딘, 폴리헥사메틸렌 비구아나이드, n-할라민, 트리클로산, 인지질, 알파 히드록시산, 2,2-디브로모-3-니트릴로프로피온아미드, 2-브로모-2-니트로-1,3-프로판디올, 파네솔, 요오드, 브롬, 과산화수소, 이산화 염소, 식물성 오일, 식물 추출물, 벤즈알코늄 염화물, 염소, 차아염소산 나트륨, 또는 이들의 조합을 포함한다. 적절한 부형제는 안정화제, 산화방지제, 삼투압-조정제, 완충제 및 pH-조정제로 전분, 셀룰로스, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 옥수수, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 적절한 첨가제는 생리학적으로 생체 친화성인 완충제(예를 들어, 트로메타민 하이드로클로라이드), 킬레이트제(예컨대, DTPA 또는 DTPA-비스아마이드) 또는 칼슘 킬레이트 착체(예를 들어, 칼슘 DTPA, CaNaDTPA-비스아마이드) 또는 임의적으로는 칼슘 또는 나트륨 염(예를 들어, 염화칼슘, 아스코르브산칼슘, 글루콘산칼슘 또는 락트산칼슘)을 포함한다.
상기 조성물은 창상 피복재, 접착제, 수술용 및 의료용 장치, 인공 피부, 붕대, 발포제, 필름, 흡착방지제 및 이식재, 바람직하게는 창상 피복재로 사용 가능하다.
본 발명은 또한, a) 무세포 진피 기질을 분쇄하는 단계, b) 상기 분쇄된 무세포 진피 기질, 젤라틴이 용해된 고분자 수용액과 물을 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; c) 상기 혼합물을 30~60℃에서 1~180분간 열처리하는 단계; d) E-beam을 이용하여 열처리된 혼합물을 멸균하는 단계 및 e) 상기 멸균된 혼합물을 30~60℃에서 1~180분간 열처리하는 단계를 포함하는 멸균되고 즉시 사용 가능(ready-to-use)하며, 멸균 후 가교도, 점탄성, 경화도 및/또는 압출력 값의 변화도가 멸균 전 값에 비해 30% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 변화도는 아래와 같은 식으로 계산한다.
변화도(%) = │Pd-Pi│ / Pi * 100
Pi: 멸균 전 가교도, 점탄성, 경화도 및/또는 압출력
Pd: 멸균 후 가교도, 점탄성, 경화도 및/또는 압출력
상기 b) 단계의 혼합물은 무세포 진피 기질 5~20 중량%, 젤라틴 0.5~5 중량% 및 물 75~94.5 중량%, 바람직하게는 무세포 진피 기질 6~16 중량%, 젤라틴 1~3 중량% 및 물 81~93 중량%, 더욱 바람직하게는 무세포 진피 기질 8~12 중량%, 젤라틴 1~2 중량% 및 물 86~91 중량%을 포함한다.
상기 무세포 진피 기질은 섬유화된 무세포 진피 기질인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 섬유화된 무세포 진피 기질은 장축 길이가 500 내지 3,000 ㎛, 바람직하게는 500 내지 2,000 ㎛이며 단축과 장축의 비율이 1:30~1:2,000 ㎛, 바람직하게는 1:30~1:1,000 ㎛, 가장 바람직하게는 1:30~1:70 ㎛인 것이 70% 이상, 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 무세포 진피 기질을 분쇄하는 a) 단계의 무세포 진피 기질은 두께 1 mm 이상, 바람직하게는 1.5 mm 이상인 것을 선별하여 이용되는 것을 특징으로 한다.
상기 무세포 진피 기질의 분쇄는 커팅밀(Cutting mill), 푸드프로세서(Food processor), 마노 분쇄기, 동결 분쇄기, 초미 분쇄기(Micronizer), Vibratory micro mill, Jaw crusher, Mortar grinder, Planetary mill, Disk mill, Ball mill, Variable speed rotor mill, 바람직하게는 커팅밀(Cutting mill)을 사용하여 수행한다. 상기 커팅밀에서는 500 rpm의 회전 속도, 750 μm 체(sieve) 사이즈의 작동 조건을 이용하는 것이 바람직하다.
상기 무세포 진피 기질은 a) 동종 피부의 표피를 제거하는 단계; b) 진피 내 세포를 제거하는 단계; c) 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 기본 용매 또는 용액을 혼합하고 상기 용액에 말티톨, 수크로스 또는 솔비톨, 바람직하게는 말티톨의 최종 농도가 20 내지 40 중량%가 되도록 용해하여 동결 보호제를 제조하는 단계; d) 상기 동결 보호제를 상기 표피 및 진피 내 세포가 제거된 피부에 침투시키는 단계 및 e) 상기 동결 보호제가 침투된 피부를 동결 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조된다.
상기 말티톨이 진피 조직의 갈변 현상을 방지하는 것을 확인하였고, 이에 따라 말티톨을 사용하는 것을 특징으로 한다.
상기 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 기본 용매 또는 용액의 혼합비가 중량 기준으로 0.5~2:0.5~2:6~10인 것을 특징으로 한다.
상기 기본 용매 또는 용액이 증류수, 생리 식염수(normal saline), 인산완충용액(PBS), HBSS(Hank's balanced salt solution), TBS(Tris buffered saline), TAPS(N-Tris(hydroxy- methyl)methyl-3-aminopropanesulfonic acid) 완충용액, Bicine(N,N-Bis(2-hydroxyethyl) glycine) 완충용액, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 완충용액, TES(NTris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonicd acid) 완충용액, PIPES(piperazine- N,N'-bis(2-ethanesulfonic acid) 완충용액, 카코딜레이트(cacodylate) 완충용액, MES(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid) 완충용액, MEM(Minimum Essential Media), DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Media), RPMI1640, IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Media), Defined Keratinocyte-SFM(without BPE(bovine pituitary extract)), Keratinocyte-SFM(with BPE), KnockOut D-MEM, AmnioMAX-II Complete Medium, AmnioMAX-C100 Complete Medium 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 다른 측면에서, 섬유화된 무세포 진피 기질과 생체적합성 고분자를 포함하는 조성물로서 무세포 진피 기질은 단축과 장축의 비율이 1:30~1:2,000 ㎛, 바람직하게는 1:30~1:1,000 ㎛, 가장 바람직하게는 1:30~1:70 ㎛인 것이 70% 이상, 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 조성물은 멸균되고 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 조성물인 것을 특징으로 한다.
상기 즉시 사용 가능한 조성물은 용질을 용매에 용해할 목적 또는 특정 성분을 혼합할 목적으로 수행하는 재수화(reconstitute) 단계 없이 즉시 투여 가능한 멸균 주사제제 또는 에어로졸 형태의 용액, 에멀젼, 크림, 연고, 페이스트 또는 겔을 포함한다.
상기 조성물은 섬유화된 무세포 진피 기질 5~20 중량%, 생체적합성 고분자 0.5~5 중량% 및 물 75~94.5 중량%, 바람직하게는 섬유화된 무세포 진피 기질 6~16 중량%, 생체적합성 고분자 1~3 중량% 및 물 81~93 중량%, 더욱 바람직하게는 섬유화된 무세포 진피 기질 8~12 중량%, 생체적합성 고분자 1~2 중량% 및 물 86~91 중량%을 포함한다.
상기 섬유화된 무세포 진피 기질의 장축 길이는 500 내지 3,000 ㎛, 바람직하게는 500 내지 2,000 ㎛인 것을 특징으로 한다.
상기 생체적합성 고분자는 젤라틴, 히알루론산, 콜라겐, 폴록사머 또는 이의 혼합물인 것을 포함한다.
상기 바람직한 생체적합성 고분자는 젤라틴이다. 상기 젤라틴의 강도는 250 Bloom 이상, 바람직하게는 270 Bloom 이상이며 점도는 30 내지 45 mps, 바람직하게는 33 내지 42 mps, 더욱 바람직하게는 35 내지 40 mps이고 pH가 5 내지 6.5, 바람직하게는 5.5 내지 6인 것을 특징으로 한다.
상기 조성물은 수용액(aqueous solution), 현탁액(suspention), 유화액(emulsion), 페이스트(paste), 크림(cream), 밤(balm), 연고(ointment), 거품(foam), 시트(sheet), 겔(gel), 검(gum), 스프레이(spray), 슬러리(slurry), 필름(film), 과립(granule), 패치(patch), 분말(powder) 등의 형태로 제조된다. 특히, 본 발명의 바람직한 양태는 페이스트 또는 시트 형태를 포함한다.
상기 시트는 페이스트 형태의 조성물을 금형(mold 또는 frame)에 도포 및 건조 또는 동결건조하여 3 내지 8%, 바람직하게는 4 내지 5% 함량의 수분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 멸균은 건조가열 멸균, 저온살균 멸균, 방사선 멸균, 가스 멸균 등을 포함할 수 있으며 바람직하게는 방사선 멸균, 더욱 바람직하게는 E-beam을 이용한 방사선 멸균이다.
상기 E-beam 이용한 방사선 멸균 전 및/또는 후 단계에 30 내지 60 ℃, 바람직하게는 35 내지 55 ℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 50 ℃의 열처리 공정을 포함한다.
상기 열처리는 1 내지 180 분간, 바람직하게는 30 내지 150 분간, 더욱 바람직하게는 60 내지 120 분간 수행된다.
상기 섬유화된 무세포 진피 기질은 두께 1 mm 이상, 바람직하게는 1.5 mm 이상인 것을 선별하여 이용되는 것을 특징으로 한다.
상기 무세포 진피 기질의 분쇄는 커팅밀(Cutting mill), 푸드프로세서(Food processor), 마노 분쇄기, 동결 분쇄기, 초미 분쇄기(Micronizer), Vibratory micro mill, Jaw crusher, Mortar grinder, Planetary mill, Disk mill, Ball mill, Variable speed rotor mill, 바람직하게는 커팅밀(Cutting mill)을 사용하여 수행한다. 상기 커팅밀에서는 500 rpm의 회전 속도, 750 μm 체(sieve) 사이즈의 작동 조건을 이용하는 것이 바람직하다.
상기 조성물은 약제학적으로 사용되는 항균제, 부형제 및 첨가제를 더 포함할 수 있다. 적절한 항균제는 단쇄 알코올, 벤즈알코늄 염화물(benzoalkonium chloride) ("BAC"), 디데실 디메틸 암모늄 염화물(didecyl dimethyl ammonium chloride) ("DDAC"), 제올라이트 ("CWT-A")와 같은 살생제를 포함한다. 다른 가능한 항균제는, 이소티아졸론, 알킬 디메틸 암모늄 염화물, 트리아진, 2-티오시아노메틸티오 벤조티아졸, 메틸렌 비스 티오시아네이트, 아크롤레인, 도데실구아니딘 염화수소, 클로로페놀, 4급 암모늄염, 글루테르알데히드, 디티오카바메이트, 2-메르캅토벤조티아졸, 파라-클로로-메타-크실레놀, 은, 클로르헥시딘, 폴리헥사메틸렌 비구아나이드, n-할라민, 트리클로산, 인지질, 알파 히드록시산, 2,2-디브로모-3-니트릴로프로피온아미드, 2-브로모-2-니트로-1,3-프로판디올, 파네솔, 요오드, 브롬, 과산화수소, 이산화 염소, 식물성 오일, 식물 추출물, 벤즈알코늄 염화물, 염소, 차아염소산 나트륨, 또는 이들의 조합을 포함한다. 적절한 부형제는 안정화제, 산화방지제, 삼투압-조정제, 완충제 및 pH-조정제로 전분, 셀룰로스, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 옥수수, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 적절한 첨가제는 생리학적으로 생체 친화성인 완충제(예를 들어, 트로메타민 하이드로클로라이드), 킬레이트제(예컨대, DTPA 또는 DTPA-비스아마이드) 또는 칼슘 킬레이트 착체(예를 들어, 칼슘 DTPA, CaNaDTPA-비스아마이드) 또는 임의적으로는 칼슘 또는 나트륨 염(예를 들어, 염화칼슘, 아스코르브산칼슘, 글루콘산칼슘 또는 락트산칼슘)을 포함한다.
상기 조성물은 창상 피복재, 접착제, 수술용 및 의료용 장치, 인공 피부, 붕대, 발포제, 필름, 흡착방지제 및 이식재, 바람직하게는 창상 피복재로 사용 가능하다.
본 발명은 또한, a) 무세포 진피 기질을 섬유화하는 단계; b) 상기 섬유화된 무세포 진피 기질, 생체 적합성 고분자 수용액과 물을 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; c) 상기 혼합물을 30~60 ℃에서 1~30분간 열처리하는 단계; d) E-beam을 이용하여 열처리된 혼합물을 멸균하는 단계 및 e) 상기 멸균된 혼합물을 30~60 ℃에서 1~30분간 열처리하는 단계를 포함하는 멸균되고 즉시 사용 가능(ready-to-use)하며, 상기 섬유화된 무세포 진피 기질의 단축과 장축의 비율이 1:30~1:2,000인 것이 70%, 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 b) 단계의 혼합물은 섬유화된 무세포 진피 기질 5~20 중량%, 생체적합성 고분자 0.5~5 중량% 및 물 75~94.5 중량%, 바람직하게는 섬유화된 무세포 진피 기질 6~16 중량%, 생체적합성 고분자 1~3 중량% 및 물 81~93 중량%, 더욱 바람직하게는 섬유화된 무세포 진피 기질 8~12 중량%, 생체적합성 고분자 1~2 중량% 및 물 86~91 중량%을 포함한다.
상기 섬유화된 무세포 진피 기질은 장축 길이가 500 내지 3,000 ㎛, 바람직하게는 500 내지 2,000 ㎛이며, 무세포 진피 기질을 커팅밀(Cutting mill), 푸드프로세서(Food processor), 마노 분쇄기, 동결 분쇄기, 초미 분쇄기(Micronizer), Vibratory micro mill, Jaw crusher, Mortar grinder, Planetary mill, Disk mill, Ball mill, Variable speed rotor mill, 바람직하게는 커팅밀(Cutting mill)로 분쇄하여 제조한다.
상기 무세포 진피 기질은 a) 동종 피부의 표피를 제거하는 단계; b) 진피 내 세포를 제거하는 단계; c) 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 기본 용매 또는 용액을 혼합하고 상기 용액에 말티톨, 수크로스 또는 솔비톨의 최종 농도가 20 내지 40 중량%가 되도록 용해하여 동결 보호제를 제조하는 단계; d) 상기 동결 보호제를 상기 표피 및 진피 내 세포가 제거된 피부에 침투시키는 단계 및 e) 상기 동결 보호제가 침투된 피부를 동결 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조된다.
상기 말티톨이 진피 조직의 갈변 현상을 방지하는 것을 확인하였고, 이에 따라 말티톨을 사용하는 것을 특징으로 한다.
상기 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 기본 용매 또는 용액의 혼합비가 중량 기준으로 0.5~2:0.5~2:6~10인 것을 특징으로 한다.
상기 기본 용매 또는 용액이 증류수, 생리 식염수(normal saline), 인산완충용액(PBS), HBSS(Hank's balanced salt solution), TBS(Tris buffered saline), TAPS(N-Tris(hydroxy- methyl)methyl-3-aminopropanesulfonic acid) 완충용액, Bicine(N,N-Bis(2-hydroxyethyl) glycine) 완충용액, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 완충용액, TES(NTris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonicd acid) 완충용액, PIPES(piperazine- N,N'-bis(2-ethanesulfonic acid) 완충용액, 카코딜레이트(cacodylate) 완충용액, MES(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid) 완충용액, MEM(Minimum Essential Media), DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Media), RPMI1640, IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Media), Defined Keratinocyte-SFM(without BPE(bovine pituitary extract)), Keratinocyte-SFM(with BPE), KnockOut D-MEM, AmnioMAX-II Complete Medium, AmnioMAX-C100 Complete Medium 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 사용한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 무세포 진피 기질 75 내지 85 중량%, 생체적합 고분자 15 내지 25 중량% 및 3 내지 8 중량%의 물을 포함하는 창상 피복재용 시트로서, 가로 길이가 4 내지 20 cm 이며 세로 길이가 4 내지 20 cm이며 두께가 1.5 내지 3 mm인 것을 특징으로 하는 창상 피복재용 시트를 제공한다.
상기 무세포 진피 기질은 섬유화된 무세포 진피 기질인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 섬유화된 무세포 진피 기질은 장축 길이가 500 내지 3,000 ㎛, 바람직하게는 500 내지 2,000 ㎛이며, 단축과 장축의 비율이 1:30~1:2,000 ㎛, 바람직하게는 1:30~1:1,000 ㎛, 가장 바람직하게는 1:30~1:70 ㎛인 것이 70% 이상, 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 생체적합성 고분자는 젤라틴, 히알루론산, 콜라겐, 폴록사머 또는 이의 혼합물인 것을 포함한다.
상기 바람직한 생체적합성 고분자는 젤라틴이다. 상기 젤라틴의 강도는 250 Bloom 이상, 바람직하게는 270 Bloom 이상이며 점도는 30 내지 45 mps, 바람직하게는 33 내지 42 mps, 더욱 바람직하게는 35 내지 40 mps이고 pH가 5 내지 6.5, 바람직하게는 5.5 내지 6인 것을 특징으로 한다.
상기 시트는 약제학적으로 사용되는 항균제, 부형제 및 첨가제를 더 포함할 수 있다. 적절한 항균제는 단쇄 알코올, 벤즈알코늄 염화물(benzoalkonium chloride) ("BAC"), 디데실 디메틸 암모늄 염화물(didecyl dimethyl ammonium chloride) ("DDAC"), 제올라이트 ("CWT-A")와 같은 살생제를 포함한다. 다른 가능한 항균제는, 이소티아졸론, 알킬 디메틸 암모늄 염화물, 트리아진, 2-티오시아노메틸티오 벤조티아졸, 메틸렌 비스 티오시아네이트, 아크롤레인, 도데실구아니딘 염화수소, 클로로페놀, 4급 암모늄염, 글루테르알데히드, 디티오카바메이트, 2-메르캅토벤조티아졸, 파라-클로로-메타-크실레놀, 은, 클로르헥시딘, 폴리헥사메틸렌 비구아나이드, n-할라민, 트리클로산, 인지질, 알파 히드록시산, 2,2-디브로모-3-니트릴로프로피온아미드, 2-브로모-2-니트로-1,3-프로판디올, 파네솔, 요오드, 브롬, 과산화수소, 이산화 염소, 식물성 오일, 식물 추출물, 벤즈알코늄 염화물, 염소, 차아염소산 나트륨, 또는 이들의 조합을 포함한다. 적절한 부형제는 안정화제, 산화방지제, 삼투압-조정제, 완충제 및 pH-조정제로 전분, 셀룰로스, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 옥수수, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 적절한 첨가제는 생리학적으로 생체 친화성인 완충제(예를 들어, 트로메타민 하이드로클로라이드), 킬레이트제(예컨대, DTPA 또는 DTPA-비스아마이드) 또는 칼슘 킬레이트 착체(예를 들어, 칼슘 DTPA, CaNaDTPA-비스아마이드) 또는 임의적으로는 칼슘 또는 나트륨 염(예를 들어, 염화칼슘, 아스코르브산칼슘, 글루콘산칼슘 또는 락트산칼슘)을 포함한다.
본 발명은 또한, a) 무세포 진피 기질을 분쇄하는 단계; b) 상기 분쇄된 무세포 진피 기질, 생체적합 고분자 수용액과 물을 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계 및 c) 상기 혼합물을 금형(mold 또는 frame)에 도포 및 동결 건조하여 시트를 제조하는 단계를 포함하는 창상 피복재용 시트의 제조 방법을 제공한다.
상기 b) 단계의 혼합물은 무세포 진피 기질 5~20 중량%, 생체적합성 고분자 0.5~5 중량% 및 물 75~94.5 중량%, 바람직하게는 무세포 진피 기질 6~16 중량%, 생체적합성 1~3 중량% 및 물 81~93 중량%, 더욱 바람직하게는 무세포 진피 기질 8~12 중량%, 생체적합성 고분자 1~2 중량% 및 물 86~91 중량%을 포함한다.
상기 c)단계의 시트는 무세포 진피 기질 75 내지 85 중량%, 생체적합성 고분자 15 내지 25 중량% 및 3 내지 8 중량%의 물, 바람직하게는 무세포 진피 기질 78~82 중량%, 생체적합성 18~22 중량% 및 물 4~5 중량%을 포함한다.
상기 무세포 진피 기질은 섬유화된 무세포 진피 기질인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 섬유화된 무세포 진피 기질은 장축 길이가 500 내지 3,000 ㎛, 바람직하게는 500 내지 2,000 ㎛이며, 단축과 장축의 비율이 1:30~1:2,000 ㎛, 바람직하게는 1:30~1:1,000 ㎛, 가장 바람직하게는 1:30~1:70 ㎛인 것이 70% 이상, 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 무세포 진피 기질을 분쇄하는 a) 단계의 무세포 진피 기질은 두께 1 mm 이상, 바람직하게는 1.5 mm 이상인 것을 선별하여 이용되는 것을 특징으로 한다.
상기 무세포 진피 기질의 분쇄는 커팅밀(Cutting mill), 푸드프로세서(Food processor), 마노 분쇄기, 동결 분쇄기, 초미 분쇄기(Micronizer), Vibratory micro mill, Jaw crusher, Mortar grinder, Planetary mill, Disk mill, Ball mill, Variable speed rotor mill, 바람직하게는 커팅밀(Cutting mill)을 사용하여 수행한다. 상기 커팅밀에서는 500 rpm의 회전 속도, 750 μm 체(sieve) 사이즈의 작동 조건을 이용하는 것이 바람직하다.
상기 무세포 진피 기질은 a) 동종 피부의 표피를 제거하는 단계; b) 진피 내 세포를 제거하는 단계; c) 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 기본 용매 또는 용액을 혼합하고 상기 용액에 말티톨, 수크로스 또는 솔비톨의 최종 농도가 20 내지 40 중량%가 되도록 용해하여 동결 보호제를 제조하는 단계; d) 상기 동결 보호제를 상기 표피 및 진피 내 세포가 제거된 피부에 침투시키는 단계 및 e) 상기 동결 보호제가 침투된 피부를 동결 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조된다.
상기 말티톨이 진피 조직의 갈변 현상을 방지하는 것을 확인하였고, 이에 따라 말티톨을 사용하는 것을 특징으로 한다.
상기 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 기본 용매 또는 용액의 혼합비가 중량 기준으로 0.5~2:0.5~2:6~10인 것을 특징으로 한다.
상기 기본 용매 또는 용액이 증류수, 생리 식염수(normal saline), 인산완충용액(PBS), HBSS(Hank's balanced salt solution), TBS(Tris buffered saline), TAPS(N-Tris(hydroxy- methyl)methyl-3-aminopropanesulfonic acid) 완충용액, Bicine(N,N-Bis(2-hydroxyethyl) glycine) 완충용액, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 완충용액, TES(NTris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonicd acid) 완충용액, PIPES(piperazine- N,N'-bis(2-ethanesulfonic acid) 완충용액, 카코딜레이트(cacodylate) 완충용액, MES(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid) 완충용액, MEM(Minimum Essential Media), DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Media), RPMI1640, IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Media), Defined Keratinocyte-SFM(without BPE(bovine pituitary extract)), Keratinocyte-SFM(with BPE), KnockOut D-MEM, AmnioMAX-II Complete Medium, AmnioMAX-C100 Complete Medium 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 사용한다.
도 1은 섬유화된 무세포 진피 기질(A)과 비드형으로 된 무세포 진피 기질(B)의 외형을 비교한 사진이다.
도 2는 섬유화된 무세포 진피 기질 입자의 장축 길이와 이의 분포도를 나타낸 것이다.
도 3은 섬유화된 무세포 진피 기질 입자의 단축 길이와 이의 분포도를 나타낸 것이다.
도 4A는 섬유화된 무세포 진피 기질 입자의 장, 단축 비율을 나타낸 것이고, 도4B는 비드형 무세포 진피 기질 입자의 장, 단축 비율을 나타낸 것이며, 도 4C 및 도 4D는 섬유화된 무세포 진피 기질과 비드형 무세포 진피 기질의 현미경 사진이다.
도 5는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 외형 사진이다.
도 6은 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 점도를 나타낸 것으로, 제조 완료 시점과 저장 3개월 이후의 페이스트 점도를 비교한 것이다.
도 7은 E-beam 멸균 여부 및 멸균 시 온도조건에 따른 페이스트의 압출력을 시간에 따라 측정한 것이다(E-beam 멸균 전, 후 단계에서 45 ℃ 온도반응을 가진 페이스트는 E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트보다 낮은 압출력 값을 보였다. 이는, E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트는 가교 결합이 일어나지 않아 보다 낮은 수준의 압출력 값을 보일 것으로 예상되는 바에 반하는 결과로, 페이스트 제조 후 상온에서 24시간 이상 저장 시 경화도가 다소 증가되어 압출력 값이 증가한 것으로 해석된다.)
도 8은 E-beam 멸균 여부 및 멸균 시 온도조건에 따른 페이스트의 겔 분율(가교도)을 시간에 따라 측정한 것이다.
도 9는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 넓고 깊은 창상 부위의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 10은 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 족부 창상의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 11은 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 만성화된 창상의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 12는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 조직이 절단된 창상의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 13은 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 난치성 창상의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 14는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트 이용하여 제조한 시트의 외형 사진이다.
도 15는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트 이용하여 제조한 시트를 saline 용액에서 1시간 수화(rehydration)한 후 물성 및 형태를 관찰한 사진이다.
도 16은 멸균전 열처리에 따른 보관안정성을 점도 측면에서 확인한 것이다.
도 17은 멸균전 열처리에 따른 보관안정성을 겔분율 측면에서 확인한 것이다.
도 18은 부착성 측정을 위한 TPA (texture profile analysis) 실험에 대한 개념도이다.
도 19는 분쇄된 ADM 형사에 따른 부착성을 확인한 결과이다.
도 2는 섬유화된 무세포 진피 기질 입자의 장축 길이와 이의 분포도를 나타낸 것이다.
도 3은 섬유화된 무세포 진피 기질 입자의 단축 길이와 이의 분포도를 나타낸 것이다.
도 4A는 섬유화된 무세포 진피 기질 입자의 장, 단축 비율을 나타낸 것이고, 도4B는 비드형 무세포 진피 기질 입자의 장, 단축 비율을 나타낸 것이며, 도 4C 및 도 4D는 섬유화된 무세포 진피 기질과 비드형 무세포 진피 기질의 현미경 사진이다.
도 5는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 외형 사진이다.
도 6은 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 점도를 나타낸 것으로, 제조 완료 시점과 저장 3개월 이후의 페이스트 점도를 비교한 것이다.
도 7은 E-beam 멸균 여부 및 멸균 시 온도조건에 따른 페이스트의 압출력을 시간에 따라 측정한 것이다(E-beam 멸균 전, 후 단계에서 45 ℃ 온도반응을 가진 페이스트는 E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트보다 낮은 압출력 값을 보였다. 이는, E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트는 가교 결합이 일어나지 않아 보다 낮은 수준의 압출력 값을 보일 것으로 예상되는 바에 반하는 결과로, 페이스트 제조 후 상온에서 24시간 이상 저장 시 경화도가 다소 증가되어 압출력 값이 증가한 것으로 해석된다.)
도 8은 E-beam 멸균 여부 및 멸균 시 온도조건에 따른 페이스트의 겔 분율(가교도)을 시간에 따라 측정한 것이다.
도 9는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 넓고 깊은 창상 부위의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 10은 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 족부 창상의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 11은 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 만성화된 창상의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 12는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 조직이 절단된 창상의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 13은 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트의 난치성 창상의 임상적 효과를 나타낸 사진이다.
도 14는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트 이용하여 제조한 시트의 외형 사진이다.
도 15는 섬유화된 무세포 진피 기질과 젤라틴을 포함한 페이스트 이용하여 제조한 시트를 saline 용액에서 1시간 수화(rehydration)한 후 물성 및 형태를 관찰한 사진이다.
도 16은 멸균전 열처리에 따른 보관안정성을 점도 측면에서 확인한 것이다.
도 17은 멸균전 열처리에 따른 보관안정성을 겔분율 측면에서 확인한 것이다.
도 18은 부착성 측정을 위한 TPA (texture profile analysis) 실험에 대한 개념도이다.
도 19는 분쇄된 ADM 형사에 따른 부착성을 확인한 결과이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 멸균되고 즉시 사용 가능하며(ready-to-use), 굴곡지거나 깊이 파인 창상 부위에 적용 가능하고, 장기간 또는 저온 저장 시에도 부드러운(soft) 물성이 유지되는 것을 특징으로 하는 인체 유래 무세포 진피와 젤라틴을 포함하는 조성물을 제조하고자 하였다.
본 발명에서는, 상기 조성물이 방사선 멸균에 의해 가교도, 경화도, 압출력 등의 물성이 변하는 것을 확인하고 이에 따라 방사선 멸균 전 및/또는 후 단계에 일정한 열처리 공정을 포함하여 조성물 물성의 변화를 최소화하며 안정성을 향상 시킬 수 있었다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 인체 유래 무세포 진피 기질(Acellular Dermal Matrix)과 젤라틴을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 멸균되고 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 것이며, 멸균 후 가교도, 점탄성, 경화도 및/또는 압출력 값의 변화도가 멸균 전 값에 비해 30% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 진피 조직체는 뼈, 인대, 건 또는 피부일 수 있으며, 이종 또는 동종 유래의 진피 조직일 수 있으나, 바람직하게는 인체 유래 진피 조직이다.
본 발명에 있어서, 상기 젤라틴의 원재료 강도는 250 Bloom 이상이며 점도가 30~45 mps이며 pH가 5~6.5, 건조 감량이 5~15%인 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명에서는 상기 젤라틴 외 알지네이트, 아가로즈, 피브린, 콜라겐, 피브로넥틴, 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락틱산(polylactic acid), 히알루론산(hyaluronic acid), 폴리에틸렌클리콜, 콘드로이탈(chondroital), 덜마탄(dermatan), 폴리사카라이드, 뮤코폴리사카라이드, 하이드로겔, 덱스트란, 아밀로즈, 프로테인, 글리코프로테인 및 그 유도체의 생체적합 고분자가 추가로 포함될 수 있다.
한편, 조성물의 구성 함량은 무세포 진피 기질 5~20 중량%, 젤라틴 0.5~5 중량% 및 물 75~94.5 중량%일 수 있으나, 바람직하게는 무세포 진피 기질 8~12 중량%, 젤라틴 1~2 중량% 및 물 86~91 중량%일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 조성물의 멸균 전 및/또는 후 단계에 30~60 ℃, 바람직하게는 35~55 ℃, 가장 바람직하게는 40~50 ℃에서 1~180분간, 바람직하게는 60~120분간 열처리를 수행함으로써 물성의 안정성이 유지되는 것을 확인하였다.
상기 멸균 공정은 건조가열법, 저온살균법, 방사선 멸균법, 가스멸균법 등을 포함할 수 있으며 바람직하게는 E-beam 조사로 수행되는 방사선 멸균법을 포함 할 수 있다. E-beam 조사는 상기 무세포 진피와 젤라틴 조성물 내 가교결합을 유도하여 이와 상관관계가 있는 점탄성, 경화도 및 압출력 수치에 변화를 일으키는 것으로 확인되었다. 또한, E-beam 조사에 의한 가교결합은 완제품 제조 후 저장기간이 길어 질수록 증가하였고 특히, 저온에서 보관할 시 가교결합이 더욱 증가하였다. 상기 가교도, 점탄성, 경화도, 압출력 등 물성 변화의 측정은 특정 실험법으로 한정하지 않는다. 가교도의 경우, 간접지표인 겔 분율(Gel fraction), 팽윤도(Swelling ratio) 등을 활용할 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 섬유화된 무세포 진피 기질(Acellular Dermal Matrix)과 생체적합 고분자를 포함하는 조성물로서, 상기 섬유화된 무세포 진피 기질은 단축과 장축의 비율이 1:30 내지 1:2,000인 것의 비율이 70%, 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 무세포 진피 기질은 섬유화 형태이다. 본 발명에서는 섬유화 무세포 진피 기질을 제조하기 위하여, 두께가 1 mm 이상인 진피를 선별하여 사용하였다. 두께 1 mm 이상의 진피 기질을 무세포화 한 후 건조 또는 동결건조하여 적당한 수분 함량 예를 들어, 5 내지 10% 정도의 수분을 함유할 수 있도록 하였다. 이후 상기 무세포 진피 기질을 커팅밀(Cutting mill), 푸드프로세서(Food processor), 마노 분쇄기, 동결 분쇄기 등의 분쇄기를 이용하여 분쇄, 섬유화 하였다.
본 발명의 섬유화된 무세포 진피 기질의 단축과 장축의 길이 비율은 1:30 내지 1:2,000인 것의 비율이 70% 이상을 차지할 수 있으며, 바람직하게는 단축과 장축의 비율이 1:30 내지 1:2,000인 섬유 입자가 전체 조성물의 80%를 차지할 수 있다.
상기와 같은 조건의 섬유화된 무세포 진피 기질은 실뭉치 처럼 뭉친 형태와 실처럼 가늘고 긴 단일 섬유 형태가 공존하며, 창상 피복재로 사용될 시 체내 보존성이 우수하고 습윤 환경의 유지가 잘되며, 별도의 화학적 결합 없이도 고분자와 안정하게 지탱되는 구조를 보인다.
본 발명은 다른 관점에서, 무세포 진피 기질(ADM) 75 내지 85 중량%, 생체적합 고분자 15 내지 25 중량% 및 3 내지 8 중량%의 물을 포함하는 창상 피복재용 시트로서, 가로 길이가 4~2O cm 이며 세로 길이가 4~2O cm이며 두께가 1.5~3 mm인것을 특징으로 하는 창상 피복재용 시트에 관한 것이다.
본 발명에서는 상기 페이스트 형태의 무세포 진피 기질과 생체적합 고분자 포함 조성물을 특정 금형(mold 또는 frame)에 도포 및 동결건조하여 창상 피복재용 시트를 제조하였다.
상기 동결건조는 시트의 수분함량이 3~8%, 바람직하게는 4~5%가 될 때까지 수행할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 인체 유래 무세포 진피 기질의 섬유화 방법
사체에서 분리한 피부조직을 EURO skin bank, Allosource, CTS에서 구입한 후, 두께가 1 mm 이상인 조직을 선별하여 무세포 진피 기질 제조에 사용하였다.
상기 피부조직을 1M NaCl 용액을 이용하여 38℃에서 6시간 내지 24시간 동안 반응시킨 후 겸자(Forceps)를 이용하여 표피를 제거하였다. 표피가 제거된 진피를 인산완충용액으로 세척한 후, 0.5% SDS(Sodium dodecyl sulfate)와 상온에서 1시간 동안 반응시켜 진피 내 세포를 제거하였다.
글리세롤(Sigma, 미국), 프로필렌 글리콜(Sigma, 미국) 및 인산완충용액(Gibco, 미국)을 1:1:8의 중량비로 혼합한 용액에 말티톨, 수크로스 또는 솔비톨의 최종 농도를 30%로 조절하여 동결 보호제를 만들었다. 상기 말티톨은 진피 조직의 갈변 현상을 방지하는 것으로 확인하였고, 이에 말티톨을 사용하였다.
4℃ 저온 반응기에서 상기 진피에 상기 동결 보호제를 12시간 동안 침투시켰다. 침투가 완료된 진피를 타이백(고려신소재, 한국)에 넣고 진공 5 torr인 동결건조기에 넣어 24시간 동안 건조시켜 동결건조된 무세포 진피 기질을 만들었다.
동결건조된 무세포 진피 기질을 커팅밀(Pulverisette19, FRITSCH, 독일)을 사용하여 분쇄하여 섬유화하였다.
도 1은 상기 방법을 통해 제조된 섬유화된 무세포 진피 기질(A)과 비드형으로된 무세포 진피 기질(B)의 외형을 비교한 것이다.
섬유화된 무세포 진피 기질은 솜(cotton) 형태 즉, 섬유들이 엉키어 붙어 있는 형태로, 비드형과 비교하여 부피(표면적)가 크고 분쇄된 기질의 구조 형상이 안정적이었다.
상기 비드형은 두께 1 mm 이하의 무세포 진피 기질을 선별하여 상기와 동일한 방법으로 무세포화, 동결건조, 분쇄 및 제조하였다.
실시예 2: 섬유화된 무세포 진피 기질의 장, 단축 길이, 이의 분포도 (distribution) 및 장, 단축 길이 비율의 측정
상기 실시예 1을 통해 획득한 섬유화된 무세포 진피 기질 입자의 장, 단축 길이를 Zoom Stereomicroscope(SMZ745, Nikon, Japan) 현미경으로 사진 촬영한 후, Image Analyzer 프로그램(i-SolutionTM IMT i-Solution Inc., 한국)을 이용하여 측정하였다.
섬유화된 무세포 진피 기질의 장축 길이와 분포도는 도 2에 나타난 바와 같이, 500~1,000 μm가 약 33%, 1,000~1,500 μm가 약 30%, 1,500~2,000 μm가 약 27%, 2,000~2,500 μm가 약 7% 및 2,500~3,000 μm가 약 3%로 나타났다. 즉, 장축 길이가 1,000에서 2,000 μm인 섬유 입자가 전체 입자 중 약 60%를 차지하였으며, 500에서 2,000 μm인 섬유 입자가 전체 입자 중 약 90%를 차지하였다.
섬유화된 무세포 진피 기질의 단축 길이와 분포도는 도 3에 나타난 바와 같이, 10~20 μm가 약 20%, 20~30 μm가 약 39%, 30~40 μm가 약 28%, 40~50 μm가 약 9% 및 50~60 μm가 약 4%로 나타났다. 즉, 약 70%의 섬유 입자가 20에서 40 μm의 단축 길이를 가지는 것으로 확인하였다. 즉, 단축 길이가 20에서 40 μm인 섬유 입자가 전체 입자 중 70%를 차지하였다.
섬유화된 무세포 진피 기질의 장, 단축 비율은 도 4A에 나타난 바와 같이, 20~30:1이 약 3%, 30~40:1이 약 23%, 40~50:1이 약 33%, 50~60:1이 약 34% 및 60~70:1이 약 7%로 측정되었다. 즉, 장, 단축 비율이 40~60:1인 섬유 입자가 전체 입자 중 70%를 차지하였으며, 40~70:1인 섬유 입자가 약 75%를 차지하였다.
반면에 비드형 무세포 진피 기질의 장, 단축 비율은 도 4B에 나타난 바와 같이, 약 90%의 입자가 1~2:1의 비율을 나타내었다. 섬유화된 입자와 비교하여 비드형은 구형에 가까운 입자 형태인 것으로 확인하였다.
도 4C는 섬유화된 무세포 진피 기질의 현미경 사진, 도 4D는 비드형 무세포 진피 기질의 현미경 사진을 나타낸 것이다.
실시예 3: 무세포 진피 기질을 이용한 페이스트의 제조
돈피 젤라틴(삼미, 한국) 1.25 g에 물을 첨가하여 100 ml의 혼합액을 만든 후, 60℃에서 용해시켜 젤라틴 수용액을 제조하였다. 상기 젤라틴의 강도는 299 bloom, 점도는 38.3 mps, pH는 5.83, 건조 감량은 11.4%으로 이취, 이물, 불용물이 없으며 SO2, 중금속, 비소, 강열잔분, 크롬, 납, 일반 박테리아가 기준 수치 이하로 측정되었다. 상기 젤라틴 수용액 89g과 상기 실시예 1을 통해 획득한 섬유화된 무세포 진피 기질 11 g을 60 ℃에서 혼합하여 페이스트(Paste)를 제조하였다.
상기 페이스트를 시린지에 담아 P.E.T tray 및 타이백 이중 포장 후 E-beam 방사선 멸균을 실시하였다. 멸균 전 및/또는 후 단계에 45 ℃ incubation에서 2시간 또는 1시간 열처리를 하여 방사선 멸균에 의한 페이스트의 가교반응을 억제하였다. 도 5는 페이스트의 제형을 나타낸 사진이다.
실시예 4: 페이스트의 점도 측정
상기 실시예 3의 방법으로 5개 샘플의 페이스트를 제조하여 초기 상태와 3개월 보관 후의 페이스트 점도를 측정하였다.
상기 페이스트의 점도는 회전점도계법(대한약전 일반시험법)에 따라 유체 내에서 원판을 회전시켜 유체의 점성으로 인해서 생기는 토크를 이용하여 측정하였으며 회전점도계(DV2THB Viscometer, Brookfield, 미국)의 써큘레이터(circulator) 조건은 15rpm 및 25℃로 맞추어 시료 1 g의 점도를 반복 측정하였다.
그 결과, 도 6과 같이 초기 상태와 3개월 보관 후의 페이스트 모두 20,000에서 25,000 cps 사이의 점도를 나타내었다. 즉, 페이스트의 점도 물성이 3개월간 변하지 않고 유지되는 것을 확인하였다.
실시예 5: 페이스트의 압출력 측정
압출력은 일정한 시간과 힘 그리고 일정한 방향으로 시편에 대해 일을 가해줄 때, 그 힘에 대해 발생한 load값을 측정한 것이다. 페이스트 제조 단계에서 방사선 멸균 여부 또는 방사선 멸균 전, 후 단계의 반응 온도 조건에 따른 페이스트의 압출력을 비교하였다.
E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트와 E-beam 멸균 전, 후 단계에 반응 온도를 각기 10, 25 및 45 ℃로 조절한 페이스트를 3cc 주사기에 넣고 UTM(Universal Testing Machine)을 이용하여 일정한 힘으로 주사기로부터 시료를 압출하였다.
그 결과, E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트의 압출력은 약 10에서 15 N 사이를 유지하였고(평균 12.1 N), 시간에 따른 증가 또는 감소의 양상을 보이지 않았다. E-beam 멸균을 수행한 페이스트 중 10 ℃ 온도반응을 가진 페이스트는 시간에 따라 압출력의 크기가 정비례하게 증가하였다. 압출을 가한 지 30초 후에는 약 40 N에 달하는 압출력 수치를 보였고, 평균 값은 26.82 N으로 측정되었다. 25 ℃에서 온도반응을 가진 페이스트는 약 15~20 N 사이의 압출력 값, 평균 16.06 N 값을 보이며 시간에 따른 증가 또는 감소의 양상을 보이지 않았다.
45 ℃에서 온도반응을 가진 페이스트는 약 6~8 N 사이의 압출력 값, 평균 6.645 N 값을 보이며 시간에 따른 압출력의 변화도가 상기 실험군들 중 가장 완만한 양상을 보였다(도 7). 이는 45 ℃에서 온도반응을 가진 페이스트가 겔화되지 않고 입자가 고르게 분포되어 있다는 것을 의미한다. 반면에, E-beam을 처리하는 않은 페이스트, E-beam 멸균과 함께 10 ℃ 및 25 ℃에서 온도반응을 가진 페이스트는 겔화에 의한 입자가 인지되어 압출력 곡선이 완만하지 않고 급격하게 꺾이는 양상이 확인되었다.
E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트와 45 ℃에서 E-beam 멸균을 수행한 페이스트의 평균 압출력은 각기 약 12.1 N과 6.645 N으로, 압출력 값의 변화가 약 45%로 나타내었다.
페이스트 제형에 E-beam 멸균을 할 경우, 가교 결합에 의해 압출력이 증가하는 양상을 보였다. 다만, E-beam 멸균 시 45 ℃의 열을 가할 경우, 가교 결합이 억제되어 압출력이 감소되었고, 다른 실험군에 비해 안정적인 양상의 압출력 값을 보였다.
실시예 6: 겔 분율(가교도) 측정
상기 실시예 3의 페이스트 제조 단계에서 방사선 멸균 전, 후 단계의 반응 온도에 따른 무세포 진피 기질 페이스트의 겔 분율(가교도)을 측정하였다(도 8). 겔 분율을 분석하기 위하여, 각 온도에서 반응시킨 페이스트의 초기 무게를 측정한 후, 3차 증류수(Deionized water)에서 침지하여 항온진탕수조(60rpm)에서 48시간 또는 72시간 상온 처리 하였다. 상기 반응 후, 불용성 부분을 메시로 필터링 하여 50 ℃ 드라이 오븐에서 건조하였다.
Gel Fraction(%) = Wd/Wi * 100
Wi: 최초 시료무게
Wd: 추출 후 건조무게
5, 15, 25, 35, 45 및 55 ℃에서 반응시킨 페이스트의 겔 분율은 각기 99, 96, 78, 18, 6 및 3%로 분석되었다. 이에 따라, 페이스트의 방사선 멸균 전, 후 단계의 반응 온도가 높을수록 겔 분율이 낮아지는 즉, 가교도가 낮아지는 현상을 확인하였다.
또한, E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트의 겔 분율은 약 2%로, 가교가 이루어지지 않은 것으로 분석되었다. 반면에, 상온에서 E-beam 멸균을 처리할 경우 겔 분율의 값은 약 79%로 나타났다.
E-beam 멸균을 하지 않은 페이스트와 45 ℃ 및 55 ℃에서 E-beam 멸균을 수행한 페이스트의 겔 분율은 각기 약 2%와 6.3% 및 3%로, 겔 분율의 변화도가 약 68% 및 33%로 분석되었다.
페이스트 제형에 E-beam 멸균을 할 경우, 가교 결합에 의해 겔 분율이 증가하지만, E-beam 멸균 시 45 ℃ 또는 55 ℃의 열을 가할 경우, 가교 결합이 억제되어 겔 분율이 감소되는 것을 확인하였다.
실시예 7: 페이스트의 임상 치료 효과
7-1: 넓고 깊은 창상 부위의 임상 치료 효과
뼈와 건이 노출된 창상 부위에 본 발명의 페이스트 2cc를 2주 동안 2번, 큐라백과 함께 처리하였다. 2주 후, 페이스트를 생착시킨 부위의 육아조직이 재형성되어 뼈의 노출을 덮는 것을 확인하였다(도 9).
7-2: 족부 창상의 임상 치료 효과
족부 외상으로 인한 포켓 창상에 본 발명의 페이스트를 유고툴 베리어, 큐라백과 함께 처리하였다. 그 결과, 적용 7일차에 육아조직이 형성되어 포켓 창상의 깊이가 얕아 진 것을 확인하였고, 이후 반복 처리하여 수술 없이 족부궤양이 치료되는 것을 확인하였다(도 10).
7-3: 만성화된 창상의 임상 치료 효과
흉부 수술 후 감염으로 인해 수술창이 벌어진 케이스로, 환자의 상태가 좋지 않아 재수술이 어렵고 큐라백 단독 사용으로도 6개월간 육아조직이 형성되지 않아 만성화된 창상에, 본 발명의 페이스트를 처리하여 수술 없이 창상이 완치된 것을 확인하였다(도 11)
7-4: 조직이 절단된 창상의 임상 치료 효과
당뇨 합병증으로 인해 발가락을 절단한 환자의 깊게 패인 창상에 본 발명의 페이스트와 큐라백을 병행 처리하였다. 그 결과, 치료 9일차에 페이스트 안으로 혈관이 차 들어와 육아조직 형성이 촉진되어 44일만에 완치된 것을 확인하였다(도 12). 상기와 같은 발가락 절단 창상의 완치는 평균 90일 정도 소요되는 것으로 알려져 있으므로 본 발명의 페이스트 적용 시 치유 기간이 절반으로 단축되는 것으로 확인할 수 있었다.
7-5: 난치성 창상의 임상 치료 효과
연조직 손상에 있는 뼈가 노출된 창상에 피판형성술(Flap 시술)을 하였으나, 창상이 다시 벌어진 터널링 창상으로 육아조직이 형성되지 않아 난치성 창상으로 발전하였다. 이와 같이 기존 치료로 치유되지 않고 수술하기도 어려운 케이스에 본 발명의 페이스트를 적용하자 혈관이 차 오르고 육아조직이 형성되어 최종 봉합으로 완치된 것을 확인하였다(도 13).
실시예 8: 창상 피복재용 시트의 제조
상기 실시예 3에 의해 제조된 페이스트를 가로, 세로 및 두께 수치가 10 cm, 10 cm 및 2.5 mm 금형에 도포한 후 동결건조하였다.
도 14는 상기 방법으로 제조된 시트의 외형 사진이며, 도 15는 상기 시트를 1시간 동안 saline 용액에서 수화(rehydaration)한 후 촬영한 사진이다. 1시간 수화 후에도 외형의 큰 변화 없이 시트의 형태가 유지되는 것을 확인하였다.
실시예 9: 멸균전 열처리에 따른 보관 안정성 확인
9-1. 점도 확인
페이스트의 점도는 회전점도계법(대한약전 일반시험법)에 따라 유체 내에서 원판을 회전시켜 유체의 점성으로 인해서 생기는 토크를 이용하여 측정하였으며 회전점도계(DV2THB Viscometer, Brookfield, 미국)의 써큘레이터(circulator) 조건은 15rpm 및 25℃로 맞추어 시료 1 g의 점도를 반복 측정하였다. 시료는 멸균 전 최적화된 온도 (45℃)에서 처리한 것과 그렇지 않은 시료를 비교 테스트 진행하였다.
그 결과, 도 16에 개시된 바와 같이 열처리 한 시료에서는 방사선 멸균 후에도 초기 상태와 비슷한 점도 20,000-3,000cp가 나타나는 반면, 그렇지 않은 시료에서는 방사선 멸균 후 가교가 일어나 점도가 3배 보다 높게 측정되는 것을 확인하였다.
9-2. 겔분율 확인
페이스트 제조 단계에서 방사선 멸균 전 열처리 유무에 따른 무세포 진피 기질 페이스트의 겔 분율(가교도)을 측정하였다. 겔 분율을 분석하기 위하여, 각 온도에서 반응시킨 페이스트의 초기 무게를 측정한 후, 3차 증류수(Deionized water)에서 침지하여 항온진탕수조(60rpm)에서 48시간 또는 72시간 상온 처리 하였다. 상기 반응 후, 불용성 부분을 메시로 필터링 하여 50 ℃ 드라이 오븐에서 건조하였다.
Gel Fraction(%) = Wd/Wi * 100
Wi: 최초 시료무게
Wd: 추출 후 건조무게
그 결과, 도 17에 개시된 바와 같이 열처리 한 시료에서는 시간이 지나도 방사선 멸균 후 겔 분율은 약 6%를 유지하는 반면, 그렇지 않은 시료에서는 방사선 멸균 후 가교가 일어나 70-85%의 겔 분율이 측정되는 것을 확인하였다.
실시예 10: 분쇄된 ADM 형상에 따른 부착성 확인
페이스트를 섬유형으로 분쇄한 ADM과 비드형으로 분쇄한 ADM 제조시 부착성을 비교 측정하기 위해 TPA (texture profile analysis)를 이용하여 측정하였다(도 18). 50 mm/min의 속도로 시료를 압축판으로 눌러 측정하며 시료와 압축판이 떨어지는데 까지 필요한 힘을 negative force area로 나타내었다.
그 결과, 도 19에 개시된 바와 같이 섬유형으로 분쇄한 ADM으로 제조한 페이스트는 약 26,000g.s로 나타난 반면 비드형으로 분쇄한 ADM으로 제조한 페이스트는 약 3,000g.s로 부착성이 낮은 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명에 따른 창상 피복재용 페이스트는 종래의 시트형 무세포 진피 기질의 적용이 어려운 부위나 국소 부위에도 용이하게 적용이 가능하며, 즉시 사용 가능한 ready-to-use 제품으로 사용이 편리하며 심각한 수준의 창상도 수술 없이 빠른 완치가 가능하다.
또한, 장기간 또는 저온 보관시에도 물성의 안정성이 우수하여 국소 부위에 도포 시 발림성이 부드럽고 접착성이 우수하다. 이에 따라, 창상 부위를 외부 오염원으로부터 보호하고 습윤 환경을 유지함으로써 효율적으로 창상 부위의 치료에 도움을 줄 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 창상 피복재용 시트는 생체 접착성이 우수하고 오랜 수화(rehydration) 과정에서도 고분자 구조가 잘 풀어지지 않아 전문의 시술 시 형태 유지능이 우수하다. 또한, 상기 시트는 창상 부위 또는 수술 특성에 의해 요구되는 가로, 세로 및 두께 사이즈를 조절할 수 있어 창상 치료가 질적으로 향상 될 수 있다.
Claims (63)
- 섬유화되고, 장축 길이가 500 내지 2,000㎛인 인체 유래 무세포 진피 기질(Acellular Dermal Matrix) 5 내지 20 중량%; 젤라틴 0.5 내지 5 중량%; 및 물 75 내지 94.5 중량%를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 멸균되고 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 것이며, 멸균 후 가교도, 점탄성, 경화도 또는 압출력 값의 변화도가 멸균 전 값에 비해 30% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 섬유화된 무세포 진피 기질은 단축과 장축의 비율이 1:30 내지 1:2,000인 것의 비율이 70% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 젤라틴의 강도가 250 Bloom 이상이며 점도가 30~45 mps이며 pH가 5~6.5인것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, E-beam을 이용한 방사선 멸균 단계를 포함하는 공정을 통해 제조된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 E-beam을 이용한 방사선 멸균 단계 전 및/또는 후에, 30~60 ℃의 열처리 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 열처리는 1~180 분간 수행되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 페이스트(paste) 형태 또는 시트(sheet) 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 시트는 페이스트 형태의 조성물을 금형에 도포 및 동결 건조하여 4 내지 8% 함량의 수분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 사용되는 항균제, 부형제 및 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물을 창상 피복재, 접착제, 수술용 및 의료용 장치, 인공 피부, 붕대, 발포제, 필름, 흡착방지제 및 이식재로 구성되는 군에서 선택되는 용도로 사용하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023085453A1 (ko) * | 2021-11-10 | 2023-05-19 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 동물 피부 유래의 초미세 무세포 진피 제조 방법 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2593203A (en) * | 2020-03-19 | 2021-09-22 | Griffin Paste Res Limited | Combinations, kits and methods |
| KR102596069B1 (ko) * | 2020-12-21 | 2023-11-01 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 진피조직 유래 세포외기질을 포함하는 창상 치료용 조성물 및 그 제조방법 |
| KR20230008422A (ko) * | 2021-07-07 | 2023-01-16 | (주)시지바이오 | 섬유화 무세포 진피 기질을 이용한 조성물 및 그 제조방법 |
| CN114272429A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-04-05 | 成都汉丁新材料科技有限公司 | 一种胎牛真皮基质敷料及其制备方法 |
| KR20250076187A (ko) * | 2023-11-22 | 2025-05-29 | 주식회사 엘앤씨이에스 | 생체 이식용 히알루론산 하이드로겔의 체내 분해 속도 지연 및 유변학적 특성 보강용 조성물 |
| KR102719780B1 (ko) * | 2024-03-06 | 2024-10-21 | (주)시지바이오 | 무세포 진피 기질을 포함하는 저압출 조성물 및 그 제조방법 |
| CN118203697B (zh) * | 2024-05-17 | 2024-07-26 | 江西永通科技股份有限公司 | 一种基于生物质的医用凝胶敷料及其生产方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101089614B1 (ko) | 2010-02-26 | 2011-12-05 | (주)시지바이오 | 무세포 진피 기질의 제조 방법 및 그로부터 제조된 무세포 진피 기질 |
| US20130158658A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-20 | Lifecell Corporation | Sheet tissue products |
| KR101523878B1 (ko) | 2014-03-26 | 2015-05-29 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 입자형 무세포 진피와 히알루론산이 가교된 생체 이식용 조성물의 제조방법 |
| KR101650273B1 (ko) | 2014-06-11 | 2016-08-23 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 무세포 진피의 가교 및 생체 이식 또는 삽입용 조성물의 제조방법 |
| US9549805B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-01-24 | Lifecell Corporation | Flowable tissue products |
| KR101729127B1 (ko) * | 2014-10-24 | 2017-04-26 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 입자형 무세포 진피와 히알루론산이 전자빔을 통해 물리적으로 가교된 생체 이식용 조성물의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100469661B1 (ko) * | 2000-03-28 | 2005-02-02 | 한스바이오메드 주식회사 | 이식용 무세포 진피층 및 이의 제조방법 |
| KR101335176B1 (ko) * | 2011-12-12 | 2013-11-29 | 테고사이언스 (주) | 상처 치유용 드레싱재제 |
| KR101552387B1 (ko) * | 2012-05-29 | 2015-09-10 | 한국교통대학교산학협력단 | 약물전달용 가교물 하이드로 젤 및 그 하이드로 젤의 제조방법 |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101089614B1 (ko) | 2010-02-26 | 2011-12-05 | (주)시지바이오 | 무세포 진피 기질의 제조 방법 및 그로부터 제조된 무세포 진피 기질 |
| US20130158658A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-20 | Lifecell Corporation | Sheet tissue products |
| US9532863B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-01-03 | Lifecell Corporation | Sheet tissue products |
| US9549805B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-01-24 | Lifecell Corporation | Flowable tissue products |
| KR101523878B1 (ko) | 2014-03-26 | 2015-05-29 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 입자형 무세포 진피와 히알루론산이 가교된 생체 이식용 조성물의 제조방법 |
| KR101650273B1 (ko) | 2014-06-11 | 2016-08-23 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 무세포 진피의 가교 및 생체 이식 또는 삽입용 조성물의 제조방법 |
| KR101729127B1 (ko) * | 2014-10-24 | 2017-04-26 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 입자형 무세포 진피와 히알루론산이 전자빔을 통해 물리적으로 가교된 생체 이식용 조성물의 제조방법 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023085453A1 (ko) * | 2021-11-10 | 2023-05-19 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 동물 피부 유래의 초미세 무세포 진피 제조 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200008602A (ko) | 2020-01-28 |
| WO2018199698A1 (ko) | 2018-11-01 |
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