KR102209945B1

KR102209945B1 - 골조직 생성세포의 이동통로를 제공하는 골 시멘트 제조용 분말상 조성물

Info

Publication number: KR102209945B1
Application number: KR1020180095785A
Authority: KR
Inventors: 김상백; 김승수; 권순용
Original assignee: 주식회사 오스테온
Priority date: 2018-08-17
Filing date: 2018-08-17
Publication date: 2021-02-02
Anticipated expiration: 2038-08-17
Also published as: KR20200020284A

Abstract

본 발명은 황산칼슘과 인산칼슘을 포함하는 골 시멘트 제조용 분말상 조성물 및 상기 조성물과 액상의 혼합으로 제조된 골 시멘트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 골조직 생성세포가 원활히 이동할 수 있는 이동통로를 제공하기 위하여 입자크기가 100 um 이상인 석고 또는 황산칼슘을 10 wt% 이상 포함하는 인산칼슘/황산칼슘 골시멘트 및 이를 제조할 수 있는 제조 및 포장방법에 관한 것이다.

Description

골조직 생성세포의 이동통로를 제공하는 골 시멘트 제조용 분말상 조성물 {A powder composition for preparing bone cement providing tunnels for moving bone-forming cells}

본 명세서는 황산칼슘과 인산칼슘을 포함하는 골 시멘트 제조용 분말상 조성물, 및 상기 조성물로 제조된 골 시멘트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 골조직 생성세포가 원활히 이동할 수 있는 이동통로를 제공하기 위하여 입자크기가 100 um 이상인 석고 또는 황산칼슘을 포함하는 인산칼슘/황산칼슘 골시멘트 및 이를 제조할 수 있는 조성물, 키트 및 포장방법에 관한 것이다.

골접합용 시멘트는 인공고관절, 인공슬관절 등과 같은 인공관절의 고정을 목적으로, 골종양제거 수술 후의 충진제로서, 머리수술 후 골결손부의 보충을 위해, 그리고 골절치료, 성형수술, 치과치료 등을 목적으로 광범위하게 사용되고 있다.

이러한 통상의 골접합용 시멘트는 폴리메틸메타아크릴레이트(PMMA)가 주성분인 아크릴계 시멘트가 주로 사용되고 있다. 이 아크릴계 시멘트는 기계적 강도가 우수한 장점이 있으나 생분해성이 없어 골조직을 재생시키지 못하는 단점이 있다. 또한 아크릴계 시멘트는 최근 골다공증 환자의 척추보강술에 응용되고 있으나 높은 발열반응으로 인하여 척추신경을 손상시켜 환자를 반신불수 상태로 만들 수 있는 문제점이 있었다.

이에 1983년 Brown 및 Chow에 의해 TTCP, DCP 등과 인산염 수용액을 혼합하여 사상 처음으로 인산칼슘 시멘트를 개발하였다. 이 인산칼슘 시멘트는 인산칼슘 분말과 경화촉진제를 포함한 수용액으로 주로 구성되어 있다. 임상 적용 시, 인산칼슘과 수용액을 혼합하면 부분적으로 인산칼슘이 물에 이온화되어 서서히 용해되었다가 다시 히드록시 아파타이트(hydroxy apatite, HA) 등과 같은 칼슘계 화합물로 침전되면서 입자들끼리 응집되어 경화반응이 일어난다. 경화촉진제는 침전반응을 촉진하는 화합물과 인산칼슘의 이온화를 촉진하는 화합물 등이 사용되고 있다.

이 인산칼슘 시멘트는 체내에서 히드록시 아파타이트나 브루사이트 (Brushite; Dicalcium phosphate dihydrate; DCPD)를 생성한다. 히드록시 아파타이트는 용해도곱이 58.4로서 매우 느려 환자의 신생골 재생에 지장을 주는 문제점이 있다. 브루사이트는 용해도곱이 6.59로서 히드록시 아파타이트 대비 분해속도가 매우 빠르나 이 골시멘트는 반응 시 인산이나 황산과 같은 강산을 사용하므로 주위 골조직을 괴사시키거나 골아세포의 증식을 방해하여 신생골 재생을 지연시키는 문제가 있다. 하기 표 1은 골대체재용 재료로 사용되는 주요 칼슘계 화학물의 용해도곱이다.

화합물	용해도곱 (pKsp=-log(Ksp) at 35℃)
Hydroxyapatite (HA)	58.4
β-Tricalcium phosphate (β-TCP)	28.9
Dicalcium phosphate dihydrate (DCPD)	6.59
Calcium sulfate dihydrate (CSD)	4.62

*pKsp: 용해도곱; Ksp: 용해속도상수.

이에 황산칼슘계 골시멘트가 널리 사용되고 있다. 황산칼슘 즉 석고는 용해도곱이 4.62로서 체내에서 생분해가 원활히 일어나는 장점이 있다. 그러나 이 물질은 생분해속도가 너무 빨라 골재생이 완전히 되기 전에 체내 흡수가 되어 버려 골조직에 nonunion 현상인 빈 공간을 남겨 골절을 일으키거나 재수술을 해야 하는 문제가 임상적으로 빈발하고 있다. 따라서 골시멘트의 생분해속도가 신생골의 재생 속도와 거의 일치해야 골시멘트가 골전도성을 가지며 신생골의 재생을 촉진하게 된다.

이에 분해속도가 빠른 황산칼슘과 느린 인산칼슘을 서로 복합화하여 골대체재 또는 골시멘트의 분해속도를 조절하는 연구 및 제품화가 이루어지고 있다. Liu 등은 황산칼슘 입자를 부분적으로 인산칼슘으로 변화시켜 황산칼슘/인산칼슘 복합체를 만드는 기술을 개발하였다 (US 5,462,722 호 10/31/1995).

Moseley 등은 황산칼슘 이수화물 분말 (calcium sulfate hemihydrate)을 인산일칼슘 일수화물 분말 (monocalcium phosphate monohydrate, MCPM)과 베타-인산삼칼슘 (beta-tricalcium phosphate, b-TCP)를 혼합하여 석고와 브루사이트 (brushite)가 생성되는 골시멘트를 개발하였다 (US 8,685,464 B2, 04/01/2014; KR 10-2016-0113594). 이 발명은 MCPM과 b-TCP가 상호 반응하여 브루사이트가 생성되는 것이 특징이나 경화시간이 30분 이상 걸리고 잘 경화가 되지 않아 임상의를 불편하게 하는 문제가 있다.

Cooper는 황산칼슘 분말과 0.4-5.0 mm 입경의 베타-인산삼칼슘 분말을 주원료로 하고 칼슘 및 수산이온을 생성하는 물질, 치료용 물질 등을 혼합한 조성물을 개발하였다 (US 8,496,955 B2, 07/30/2013). 큰 입자의 베타-인산삼칼슘은 분해속도가 매우 느려 이 입자 자체가 분해되어 세포이동공간을 제공할 수는 없고 이를 사용하는 이유는 골형성세포의 부착을 원활하게 하기 위한 것으로 추정돠나 입자가 너무 크면 주사기로 주입하기가 쉽지 않은 문제가 있다.

한편 조직세포가 자라기 위해서는 지지할 수 있는 기저 (substrate)가 있어야 하고 삼차원 조직을 만들기 위해서는 생장하여 들어갈 수 있는 통로가 있어야 한다. 따라서 조직공학에서 사용하는 지지체는 다공성 구조를 가진다. 골대체재에서도 마찬가지로 다공성 소재가 사용되고 적정 기공 크기가 100-800 um인 것으로 보고되고 있다 (이병택 외, KR 10-1168121; 양희석 외, KR 10-2016-0121726; Sous 등, Biomaterials 19, 2147-53, 1998).

골시멘트에서는 다공성 구조가 아니므로 세포의 이동통로가 없는 단점이 있어 이를 해결하기 위하여 다공성 시멘트가 개발되었다 (Real, Biomaterials 23, 3673, 2002; Ginebra, JBMR 80A, 351, 2007). 그러나 이 방법은 다공성에 의하여 이식초기부터 시멘트의 기계적 물성이 너무 약해 직접 임상에 적용하기에는 문제가 많고 늦은 경화시간 등으로 인해 취급상에 어려움이 많아 임상적 적용이 쉽지 않다.

따라서 상기와 같은 문제점을 해결한 골시멘트 제조용 조성물에 대한 연구가 필요한 실정이다.

미국등록특허 제 5,462,722호 한국공개특허 제 10-2016-0113594호 미국등록특허 제 8,685,464호 미국등록특허 제 8,496,955호

이에 본 발명자들은 상기에서 제시한 골시멘트의 약점인 비다공성으로 인해 골형성세포가 골시멘트 안쪽으로 침투해 들어가기 어려워 신생골 형성이 원활하지 않은 문제를 해결하고자 한다.

본 발명의 일 측면은 골형성세포가 부착할 수 있는 지지체의 역할을 하며 생분해가 일어나 세포들이 이동할 수 있도록 100 um 이상의 통로를 만들어 골조직 재생이 원활히 일어날 수 있게 하는 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 다른 측면은 상기 분말상 조성물에 액상 조성물을 혼합하여 형성되는 반응생성물을 포함하는, 골 시멘트를 제공하고자 한다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기와 같은 특징을 가지는 골 시멘트용 키트를 제공하고자 한다.

본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.

본 발명의 일측면은 ⅰ) 입자크기가 80 um - 450 um인, 황산칼슘 반수화물 분말; ⅱ) 입자크기가 60 um 이하인, 황산칼슘 반수화물 분말; 및 ⅲ) 입자크기가 60 um 이하인, 인산칼슘 분말;을 포함하는, 수용액과의 혼합 시에 골 이식 대용물을 형성하는, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 ⅰ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 입자크기가 100 um - 400 um인, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 ⅰ) 또는 ⅱ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 베타형 황산칼슘 반수화물 분말 및 알파형 황산칼슘 반수화물 분말 중 어느 하나 이상을 포함하며, 상기 ⅲ)의 인산칼슘 분말은 베타형 삼인산칼슘인, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 ⅰ)의 황산칼슘 반수화물 분말 및 상기 ⅱ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 1 : 0.5 - 1.5의 중량비로 포함되는, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 ⅰ)의 황산칼슘 반수화물 분말 및 상기 ⅲ) 인산칼슘 분말은 1 : 1.5 - 2.5 의 중량비로 포함되는, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 ⅰ)의 황산칼슘 반수화물 분말, 상기 ⅱ)의 황산칼슘 반수화물 분말 및 상기 ⅲ) 인산칼슘 분말은 1 : 0.5 - 1.5 : 1.5 - 2.5 의 중량비로 포함되는, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물 전체 중량에 대하여

상기 ⅰ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 10중량% 내지 40 중량%로 포함되며,

상기 ⅱ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 10중량% 내지 30 중량%로 포함되고,

상기 ⅲ) 인산칼슘 분말은 20중량% 내지 60 중량%로 포함되는, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나에 따른 분말상 조성물에 액상 조성물을 혼합하여 형성되는 반응생성물을 포함하는, 골 시멘트를 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 액상 조성물은 염화나트륨, 황화나트륨 및 황화칼륨 중 어느 하나 이상을 포함하는 수용액인, 골 시멘트를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 중 어느 하나에 따른 분말상 조성물이 포함된 제 1 유닛; 및 액상 조성물이 포함된 제 2 유닛;을 포함하며, 제 1 유닛과 제 2 유닛은 개폐기에 의해 분리되어 있되, 개폐기를 제거하거나 여는 경우 제 1 유닛에 포함된 분말상 조성물과 제 2 유닛에 포함된 액상 조성물이 혼합되는, 골 시멘트용 키트를 제공한다.

본 발명에 따른 황산칼슘/인산칼슘 골시멘트는 골조직 생성세포의 이동통로를 제공하는 황산칼슘/인산칼슘 골시멘트는 골형성세포가 부착할 수 있는 지지체의 역할을 하며 생분해가 일어나 세포들이 이동할 수 있도록 100 um 이상의 통로를 만들어 골조직 재생이 원활히 일어날 수 있게 하는 효과가 있다.

본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 한정되지 않는다. 본 발명의 효과는 이하의 설명에서 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.

도 1은 실험예 1에 따른 채눈 크기 100 - 400 um 의 채눈을 사용하여 분리한 황산칼슘 반수물 분말의 SEM 사진으로, 도 1a는 200배 확대 사진이며, 도 1b는 500 배 확대 사진이다.
도 2는 실시예 1에 의해 제조된 100 - 400 um 큰 입자의 황산칼슘 및 골시멘트 입자분포 그래프이다.
도 3은 실험예 4에 따라 1N 염산 수용액에서 2주 동안 분해거동을 조사한 골시멘트 표면의 SEM 사진으로, 도 3a는 200 배 확대 사진이며, 도 3b는 1000배 확대 사진이다.
도 4는 본 발명의 또 다른 측면에 따른 골 시멘트 키트이다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.

본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

황산칼슘은 치과나 정형외과 분야에서 골시멘트로 오랜 기간 사용되었으나 이물반응이나 면역반응 등과 같은 생체반응은 전혀 일어난 사례가 없어 매우 생체친화적이라고 볼 수 있다. 그러나 생분해속도가 너무 빨라 기저 역할을 해야 하는 골시멘트가 골재생이 완전히 일어나기 전에 소멸되는 경우가 자주 발생하는 문제가 있었다. 이에 상대적으로 흡수속도가 느린 인산칼슘을 복합화하여 골시멘트의 분해속도를 지연시키는 연구가 1990년대부터 행해지고 있고 최근에는 실제 임상에도 널리 사용되고 있다.

이 황산칼슘/인산칼슘 골시멘트는 황산칼슘 시멘트에 비해 분해속도가 늦어지는 장점은 있으나 골형성세포가 자라 들어갈 수 있는 100 um 이상의 기공이 거의 없어 골조직 성장을 방해하여 골재생이 원활하지 않은 경우가 종종 발생한다. 이에 본 발명에서는 100 um 이상의 황산칼슘을 일정량 이상 사용함으로써 큰 기공이 생성될 수 있는 골시멘트를 개발하였다. 즉 작은 입자의 인산칼슘과 황산칼슘은 서로 혼합되어 있어 황산칼슘이 먼저 분해되더라도 인산칼슘 입자들이 남아 있어 조직세포들이 자라 들어갈 수 있을 정도의 기공이나 통로가 생기지 않는다. 반면 직경 100 um 이상의 큰 입자의 황산칼슘에서는 이것이 녹으면 그 빈자리는 직경 100 um 이상의 기공이나 통로가 발생하여 이를 통하여 골형성세포가 생장하여 들어갈 수 있다.

이하에서는 본 발명의 다양한 측면을 설명한다.

본 발명에 사용되는 황산칼슘은 석고의 화학명이며 황산칼슘 반수물 (calcium sulfate hemihydrate), 무수물 (anhydrous), 이수물 (dihydrate) 등이 있고 용해도곱이 4.6 근처로 서로 매우 유사하고 골시멘트에서와 같이 물과 접촉하게 되면 모두 황산칼슘 이수물이 된다. 따라서 황산칼슘 또는 석고는 모두 적용이 가능하다.

일구현예에서, 황산칼슘은 일반적으로 잘 알려져 있는 바와 같이 황산칼슘 이수물인 석고원석을 대기 중이나 압력용기 내에서 가열하여 물을 제거하여 제조한다. 제조된 황산칼슘은 분쇄기를 이용하여 파쇄하고 이 입자를 진동선별기에 넣고 채를 쳐 입자를 크기 별로 선별한다. 본 발명에 사용되는 큰 입자의 황산칼슘은 100 um 채눈 크기의 채와 400 um 채눈 크기의 채를 사용하여 100 - 400 um 사이의 입자를 선별하여 사용한다. 일 구현예에서, SEM 분석 결과, 실제로는 입자 표면에 작은 입자들이 흡착되어 있어 완전히 100 um 이상의 입자는 아니었고 입자분포 분석결과, 약 10% 정도는 100 um 이하의 입자가 존재하였다.

일구현예에서, 작은 입자의 황산칼슘은 황산칼슘 반수물을 사용하는데 이 황산칼슘 반수물이 물과 접촉하여 황산칼슘 이수물로 변하며 고체화가 되는데 본 골시멘트의 주요 경화 메카니즘이다. 작은 입자의 황산칼슘 반수물은 약 60 um 크기의 채를 사용하여 선별함으로써 평균입자크기가 약 20-40 um이었다.

일구현예에서, 인산칼슘은 베타-인산삼칼슘을 사용한다. 이는 약 60 um 크기의 채를 사용하여 선별함으로써 평균입자크기가 20-40 um인 입자를 사용한다. 평균입자크기가 40 um 이상인 입자는 황산칼슘과 복합화가 균일하게 되지 않고 평균입자크기가 20 um 이하인 입자를 취득하기 위해서는 선별효율이 낮고 시멘트의 점도가 높은 문제가 있다

상기 중량비를 만족할 때, 상기 조성물이 인체에 적용 시 효과적으로 골형성세포가 부착할 수 있는 지지체의 역할을 하며 생분해가 일어나 세포들이 이동할 수 있도록 100 um 이상의 통로를 만들어 골조직 재생이 원활히 일어날 수 있게 하는 골 시멘트 제조용 분말상 조성물을 제공할 수 있다.

일 구현예에서, 상기 ⅰ)의 황산칼슘은 전체 분말 대비 10-40 wt%를 사용하였다. 40 wt%를 초과할 때는 골시멘트의 강도가 약해질 수가 있고 10 wt% 미만일 때는 기공이 적게 생겨 세포이동통로가 적은 문제가 있다.

일 구현예에서, 상기 ⅱ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 10 wt% 이하에서는 골시멘트의 강도가 약할 수 있고 30 wt% 이상에서는 골시멘트의 분해속도가 빨라지는 문제가 있다.

상기 액상 조성물은 소금, 황화나트륨 (Sodium sulfate), 황화칼륨 (Potassium sulfate) 등을 3차 증류수에 녹인 수용액을 사용할 수 있다. 이들 성분은 시멘트의 경화를 촉진하는 물질로 4 wt% 이하의 농도를 사용할 수 있다. 4 wt% 초과의 농도를 사용하면 수술 시 환자에게 부작용을 일으킬 수 있는 문제가 있다.

수술실이라도 완전 멸균상태를 유지하는 것은 매우 어렵다. 그래서 임상의들은 항상 멸균상태 유지 및 세균감염 방지를 위해 노력하고 있다. 따라서 본 발명에서는 혼합 중 시멘트의 멸균상태를 유지하기 위하여 도 4와 같이 하나의 플라스틱 팩에 개폐가 가능한 개폐기 (closure)를 설치하여 한 쪽에는 시멘트 액상을 넣고 다른 쪽에는 분말상을 넣고 융착기를 이용하여 플라스틱 팩을 봉하였다. 도 4와 같이 개폐기는 지퍼백의 지퍼와 같은 플라스틱 지퍼로 대체할 수 있다. 이 지퍼는 필요에 따라 2중으로 설치하여 밀폐의 신뢰성을 향상시킬 수 있다. 이 팩에는 필요에 따라 주사기, 튜브, 주사침 등을 연결하거나 연결할 수 있는 connector를 설치할 수 있다.

수술실에서 시멘트를 사용할 때는 개폐기를 열고 액상과 분말상을 합친 다음, 팩 밖에서 손으로 포장팩을 주물러 혼합한다. 필요에 따라 혼합하기 전 적당한 혼합공간을 유지하도록 개폐기를 팩 윗부분에 다시 설치한 후 혼합작업을 한다. 지퍼를 설치할 경우, 지퍼를 잠그고 손으로 주물러 혼합작업을 한다. 팩의 한 쪽 끝을 가위로 자르고 주사기 등에 이송하여 사용할 수 있다. 또는 주사기에 연결할 수 있는 connector를 설치하면 팩에서 바로 주사기에 이송할 수 있어 감염위험을 더욱 막을 수 있다.

이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

석고원석을 10-20 mm 크기로 파쇄한 다음, 120 ℃ 건조오븐에서 12 시간 대기 중에서 건조하여 베타형 황산칼슘 반수물을 제조한 다음, 분쇄기를 이용하여 파쇄하고 이 입자를 진동선별기에 넣고 채를 쳐 입자를 크기별로 선별한다. 이때 60, 100 및 400 um 채눈 크기의 채를 사용한다. 황산칼슘 반수물의 분말은 60 um 이하의 입자 및 100 - 400 um 사이의 입자를 수득한다.

황산칼슘/인산칼슘 골시멘트의 분말상을 제조하기 위하여 평균입자크기가 약 26 mm인 베타형 삼인산칼슘 (Acros organics) 20 g과 60 um 이하 크기의 황산칼슘 반수물 10 g 및 100 - 400 um 입자크기의 황산칼슘 반수물 10 g을 볼밀에 넣고 150 rpm의 회전속도로 12 시간 회전하여 혼합한다. 황산칼슘/인산칼슘 골시멘트의 액상은 소금 0.6 g을 20 ml의 초순수에 넣고 녹여 제조한다.

실시예 2

석고원석을 10-20 mm 크기로 파쇄한 다음, 120 ℃ 고압반응기에서 2 시간 고압 하에서 건조하여 알파형 황산칼슘 반수물을 제조한 다음, 분쇄기를 이용하여 파쇄하고 이 입자를 진동선별기에 넣고 채를 쳐 입자를 크기별로 선별한다. 이때 60, 100 및 400 um 채눈 크기의 채를 사용한다. 알파형 황산칼슘 반수물 (경석고)의 분말은 60 um 이하의 입자 및 100 - 400 um 사이의 입자를 수득한다.

황산칼슘/인산칼슘 골시멘트의 분말상을 제조하기 위하여 평균입자크기가 약 26 mm인 베타형 삼인산칼슘 (Acros organics) 20 g과 60 um 이하 크기의 알파형 황산칼슘 반수물 10 g 및 100 - 400 um 입자크기의 알파형 황산칼슘 반수물 10 g을 볼밀에 넣고 150 rpm의 회전속도로 12 시간 회전하여 혼합한다. 황산칼슘/인산칼슘 골시멘트의 액상은 황화나트륨 0.8 g을 20 ml의 초순수에 넣고 녹여 제조한다.

실시예 3

석고원석을 10-20 mm 크기로 파쇄한 다음, 30 wt% 염화칼슘 수용액에 넣고 2 시간 끓인 다음, 100 ^oC 초순수를 사용하여 완전 세척한 후, 100 ^oC 건조오븐에서 충분히 건조하여 알파형 황산칼슘 반수물 (초경석고)를 제조한다. 다음, 분쇄기를 이용하여 파쇄하고 이 입자를 진동선별기에 넣고 채를 쳐 입자를 크기별로 선별한다. 이때 60, 100 및 400 um 채눈 크기의 채를 사용한다. 알파형 황산칼슘 반수물 (초경석고)의 분말은 60 um 이하의 입자 및 100 - 400 um 사이의 입자를 수득한다.

황산칼슘/인산칼슘 골시멘트의 분말상을 제조하기 위하여 평균입자크기가 약 26 mm인 베타형 삼인산칼슘 (Acros organics) 20 g과 60 um 이하 크기의 알파형 황산칼슘 반수물 10 g 및 100 - 400 um 입자크기의 초경석고 10 g을 볼밀에 넣고 150 rpm의 회전속도로 12 시간 회전하여 혼합한다. 황산칼슘/인산칼슘 골시멘트의 액상은 황화칼륨 0.4 g을 20 ml의 초순수에 넣고 녹여 제조한다.

실험예 1

본 발명에 사용된 100 - 400 um 입자크기의 베타형 황산칼슘 반수물 분말을 SEM을 사용하여 분석하였다.

도 1a는 200 배의 SEM 사진이며, 도 1b는 500 배의 SEM 사진이다. 사진에서 보는 바와 같이 100 um 이상의 입자가 존재한다는 것을 확인할 수 있었다. 그러나 그 보다 작은 입자들이 흡착되어 있거나 분산되어 있어 100 - 400 um 채눈을 사용하여 분리하였으나 완전히 100 um 이상의 입자만 존재하지 않는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 2

실시예 1에서 제조된 황산칼슘 반수물과 골시멘트의 입자분포를 입자분석기 (particle size analyzer, Microtrac Inc., Bluewave)를 사용하여 조사하였다.

실험결과는 하기 도 2와 같았다.

60 um 채눈으로 분리한 황산칼슘은 입자크기가 29.8 ± 23.5 um이었고 100-400 um 채눈으로 분리한 황산칼슘은 106.4 ± 102.2 um 이었다.

따라서 100 um 이상의 황산칼슘이 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 골시멘트의 평균 입자크기는 29.0 ± 23.0 um 을 나타내었다.

실험예 3

실시예 1-3 에서 제조된 황산칼슘/인산칼슘 골시멘트의 분말상과 액상을 혼합한 후, 30 ml 주사기에 넣고 주입성을 평가하고 Gilmore needle 법을 사용하여 초기경화시간을 측정하였다.

실험결과는 표 2와 같았다. 표 2에서 보는 바와 같이 주입성은 90% 이상으로 대체로 양호하였고 초기경화시간도 15 분 이내로 임상적 적용에서도 큰 문제가 없어 임상 적용이 가능한 것으로 확인되었다.

시료명	주입성 (%)	초기경화시간 (min)
실시예 1	96	10
실시예 2	99	12
실시예 3	94	14

실험예 4

파골세포는 pH 5.5의 염산 수용액을 분비하여 생체내 골조직을 분해하므로 골시멘트의 분해거동을 조사하기 위하여 염산 수용액에서 실험하였다.

실험예 3에서 제조된 실시예 1의 골시멘트 경화체를 적당한 크기로 부순 다음, 1 N 염산 수용액에 넣고 2 주일 경과한 후, 경화체의 표면을 SEM으로 조사하였다.

실험결과는 하기 도 3와 같았다. 도 3에서 보는 바와 같이 100 um 이상의 입자 분해 흔적이 관찰되었다. 따라서, 본 발명에 따른 분말상 조성물 및 상기 조성물로 제조된 골 시멘트는 100 um 이상 크기의 통로인 골형성세포가 성장해 들어갈 수 있는 길을 마련할 수 있어, 골조직 재생이 원활히 일어날 수 있게 할 수 있음을 확인하였다.

이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

ⅰ) 입자크기가 80 um - 450 um인, 황산칼슘 반수화물 분말;
ⅱ) 입자크기가 60 um 이하인, 황산칼슘 반수화물 분말; 및
ⅲ) 입자크기가 60 um 이하인, 인산칼슘 분말;
을 포함하며,
상기 ⅰ)의 황산칼슘 반수화물 분말, 상기 ⅱ)의 황산칼슘 반수화물 분말 및 상기 ⅲ) 인산칼슘 분말은 1 : 0.5 - 1.5 : 1.5 - 2.5 의 중량비로 포함되며,
수용액과의 혼합 시에 골 이식 대용물을 형성하는, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 ⅰ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 입자크기가 100 um - 400 um인, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 ⅰ) 또는 ⅱ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 베타형 황산칼슘 반수화물 분말 및 알파형 황산칼슘 반수화물 분말 중 어느 하나 이상을 포함하며,
상기 ⅲ)의 인산칼슘 분말은 베타형 삼인산칼슘인, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물.
삭제
삭제
삭제
제 1항에 있어서,
골 시멘트 제조용 분말상 조성물 전체 중량에 대하여
상기 ⅰ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 10중량% 내지 40 중량%로 포함되며,
상기 ⅱ)의 황산칼슘 반수화물 분말은 10중량% 내지 30 중량%로 포함되고,
상기 ⅲ) 인산칼슘 분말은 20중량% 내지 60 중량%로 포함되는, 골 시멘트 제조용 분말상 조성물.
제 1항 내지 제 3항 및 제 7항 중 어느 한 항에 따른 분말상 조성물에 액상 조성물을 혼합하여 형성되는 반응생성물을 포함하는, 골 시멘트.
제 8항에 있어서,
상기 액상 조성물은 염화나트륨, 황화나트륨 및 황화칼륨 중 어느 하나 이상을 포함하는 수용액인, 골 시멘트.
제 1항 내지 제 3항 및 제 7항 중 어느 한 항에 따른 분말상 조성물이 포함된 제 1 유닛; 및 액상 조성물이 포함된 제 2 유닛;을 포함하며,
제 1 유닛과 제 2 유닛은 개폐기에 의해 분리되어 있되, 개폐기를 제거하거나 여는 경우 제 1 유닛에 포함된 분말상 조성물과 제 2 유닛에 포함된 액상 조성물이 혼합되는, 골 시멘트용 키트.