KR102206928B1

KR102206928B1 - 염에 의해 안정화된 아민과 유기산의 액상 제제

Info

Publication number: KR102206928B1
Application number: KR1020157002034A
Authority: KR
Inventors: 메구미 이케다; 쇼헤이 호리우치; 도모미 사토; 신이치로 나카이; 겐이치로 기요시마
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2012-06-27
Filing date: 2013-06-26
Publication date: 2021-01-22
Anticipated expiration: 2033-06-26
Also published as: US20230143246A1; CN110200903B; NZ703528A; CN110200903A; AR091567A1; SG11201408511QA; IL236187A0; UY34880A; MX2014015269A; CN110917130A; EP2866788B1; EP2866788A1; PH12014502863A1; KR20150023883A; TWI623327B; HK1209338A1; US20150165027A1; JP2015521986A; CA2877619C; CA2877619A1

Abstract

의약 활성 성분이 안정화된 액상 제제, 및 그에 대한 안정화 방법이 제공된다. 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분, 유기산 및 염을 포함하는 액상 제제로서, 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물을 실질적으로 함유하지 않는 액상 제제.

Description

염에 의해 안정화된 아민과 유기산의 액상 제제 {LIQUID PREPARATIONS OF AMINES AND ORGANIC ACIDS STABILIZED BY SALTS}

본 발명은 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분, 유기산 및 염을 함유하는 안정화된 액상 제제, 상기 액상 제제를 동결-건조시켜 수득한 동결-건조 제제 및 안정화 방법 등에 관한 것이다.

"1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 은 각종 질환에 대한 의약 활성 성분으로서 널리 이용되고 있다. 예를 들어, 특허문헌 1 에는, 소화성 궤양, 위염, 미란성 식도염 등의 치료 또는 예방제로서 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염이 기재되어 있다.

[식 중, r₁ 은 벤젠 고리 또는 헤테로고리와 임의로 축합되는 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기이며, 상기 벤젠 고리 또는 헤테로고리와 임의로 축합되는 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들)을 갖고, r₂ 는 임의로 치환된 C_6-14 아릴기, 임의로 치환된 티에닐기 또는 임의로 치환된 피리딜기이고, r₃ 및 r₄ 는 각각 수소 원자이거나, 또는 r₃ 및 r₄ 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 임의로 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, 및 r₅ 는 알킬기임].

특허문헌 2 에는 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 비펩티트성 의약 활성 성분, 부형제 및 산성 화합물을 포함하는 안정화된 의약 조성물 등이 기재되어 있다.

특허문헌 1 WO2007-026916 특허문헌 2 WO2010-013823

본 발명의 목적은 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분을 특히 액상 제제의 활성 성분으로서 사용하여 안정화된 의약 조성물 및 안정화 방법 등을 제공하는 것이다.

우수한 약리 활성을 나타내는 화합물을 의약 활성 성분으로서 시험할 때, 유기산과 염을 형성하는 유기산 염 화합물은 때때로 고체 (분말, 결정 등) 로서의 화합물의 안정성, 용해성, 결정화 등을 고려하여 선택된다. 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분, 예컨대 하기 언급된 화합물 A 를 유기산 염 (예, 푸마레이트) 으로 전환시켜 고체를 안정화시키는 것이 알려져 있다. 그러나, 본 발명자들은 재료로서 염을 함유하는 액상 제제는 액체내에 유리된 유기산으로 인해 화합물 A 의 안정성 저해 문제가 결부되어 있음을 알아 내었다.

재료로서 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분의 유기산 염 화합물로부터 액상 제제를 제조하는 경우, 의약 활성 성분의 유기산 염 화합물로부터 액체내로 유리된 유기산과 의약 활성 성분의 1 급 또는 2 급 아미노기는 공유 결합 반응을 거쳐 유사체로서 부가물을 생성한다. 따라서, 본 발명자들은 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 액상 제제를 안정화시키기 의해 예의 연구를 거듭하여, 처음으로 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 의약 조성물에 추가로 염을 첨가함으로써, 보다 우수한 안정성을 나타내는 액상 제제를 얻을 수 있다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.

[1] 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분, 유기산 및 염을 포함하는 액상 제제로서, 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물을 실질적으로 함유하지 않는 액상 제제.

[2] 주사용액인 상기 [1] 의 액상 제제.

[3] 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물을 보존 전보다 70 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후에 1.8 배 이하의 % 로 포함하는, 상기 [1] 의 액상 제제.

[4] 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물을 보존 전보다 60 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후에 1.3 배 이하의 % 로 포함하는, 상기 [1] 의 액상 제제.

[5] 의약 활성 성분이 비펩티드성 화합물인, 상기 [1] 의 액상 제제.

[6] 비펩티드성 화합물이 식 (I) 로 나타내는 화합물인, 상기 [5] 의 액상 제제:

R¹-X-NH-R² (I)

[식 중, R¹ 은 유기 잔기이고, R² 는 수소 원자 또는 유기 잔기이고, X 는 결합 또는 주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이며, 단, 식 중 -NH- 는 아미드 구조의 일부를 구성하지 않음].

[7] 비펩티드성 화합물이 식 (II) 로 나타내는 화합물인, 상기 [5] 의 액상 제제:

[식 중, X^a및 Y 는 동일 또는 상이하며, 각각은 결합 또는 주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, R^b1 은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R³ 은 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기임. 그러나, 식 중 -NH- 는 아미드 구조의 일부를 구성하지 않음].

[7-1] 비펩티드성 화합물이 식 (III) 으로 나타내는 화합물인, 상기 [5] 의 액상 제제:

[식 중, R^1a 는

(i) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜기이고,

R^2a 는

(1) (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 또는

(2) (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜기이고,

R^3a 및 R^4a 는 각각 수소 원자이고, R^5a 는 메틸임].

[8] 비펩티드성 화합물이 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민인, 상기 [5] 의 액상 제제.

[9] 의약 활성 성분의 유기산 염, 및 염을 용매 중에 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는, [1] 의 액상 제제의 제조 방법.

[9-1] 유기산 염이 α,β-불포화 카르복실산과의 염인, 상기 [9] 의 제조 방법.

[9-2] 유기산 염이 식 (IV) 로 나타내는 화합물 또는 아스코르브산과의 염인, 상기 [9] 의 제조 방법:

[식 중, R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 카르복실기, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 또는 C_1-6 알콕시기이거나, 또는 R¹¹ 및 R¹² 는 함께 임의로 치환된 고리를 형성함].

[10] 유기산이 α,β-불포화 카르복실산인, 상기 [1] 의 액상 제제.

[10-1] 유기산이 식 (IV) 로 나타내는 화합물 또는 아스코르브산인, 상기 [1] 의 액상 제제:

[11] 유기산이 아스코르브산, 벤조산, 소르브산, 푸마르산 및 말레산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상인, 상기 [1] 의 액상 제제.

[12] 염이 염화물 및 브롬화물 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상인, 상기 [1] 의 액상 제제.

[13] 염이 금속 할로겐화물인, 상기 [1] 의 액상 제제.

[14] 염이 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 브롬화나트륨 및 브롬화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상인, 상기 [1] 의 액상 제제.

[15] pH 가 생리적으로 허용되는 pH 인, 상기 [1] 의 액상 제제.

[16] pH 가 약 3.0 내지 약 5.0 인, 상기 [1] 의 액상 제제.

[17] 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분과 유기산의 반응 혼합물이, 식 (I) 로 나타내는 화합물을 식 (IV) 로 나타내는 화합물 또는 아스코르브산과 반응시켜 수득되는, 식 (V) 또는 (V') 로 나타내는 화합물인, 상기 [6] 의 액상 제제:

[식 중, R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 카르복실기, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 또는 C_1-6 알콕시기이거나, 또는 R¹¹ 및 R¹² 는 함께 임의로 치환된 고리를 형성함]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]

[18] 의약 활성 성분 및 유기산이 1:0.001 내지 1:1000 의 몰비로 함유되는, 상기 [1] 의 액상 제제.

[19] 의약 활성 성분 및 염이 1:0.001 내지 1:10000 의 몰비로 함유되는, 상기 [1] 의 액상 제제.

[20] 의약 활성 성분이 0.1 내지 100 mg/mL 의 농도를 갖는, 상기 [1] 의 액상 제제.

[21] 출혈을 수반한 위궤양, 십이지장궤양, 급성 스트레스 궤양 또는 급성 위점막 병변의 예방 또는 치료제인, 상기 [7] 의 액상 제제.

[22] 상기 [1] 의 액상 제제를 동결 건조하여 얻어지는 동결 건조 제제.

[23] 상기 [2] 의 주사용액 및 수액 (infusion) 을 조합하여 포함하는 주사용 키트.

[24] 상기 [22] 의 동결 건조 제제 및 수액을 조합하여 포함하는 주사용 키트.

[25] 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 조성물에 염을 첨가하는 것을 포함하는, 액상 제제의 안정화 방법.

[26] 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 조성물에 염을 첨가하는 것을 포함하는, 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물의 생성을 억제하는 방법.

[27] 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분과 유기산과의 반응 생성물을 실질적으로 함유하지 않는, 의약 활성 성분, 및 유기산, 및 안정화제로서의 염을 포함하는 액상 제제.

[28] 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분과 유기산과의 반응 생성물을 실질적으로 함유하지 않는, 의약 활성 성분 및 유기산을 포함하는 액상 제제 중에서 안정화제로서의 염의 용도.

[29] 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분과 유기산과의 반응 생성물을 실질적으로 함유하지 않는, 의약 활성 성분 및 유기산을 포함하는 액상 제제 중에서 안정화제로서 사용되는 염.

[30] 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분과 유기산과의 반응 생성물을 실질적으로 함유하지 않는, 의약 활성 성분 및 유기산을 포함하는 안정화된 액상 제제의 제조를 위한 염의 용도.

[31] 재료로서의 염, 및 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분의 유기산 염 화합물로부터 제조된 액상 제제로서, 상기 의약 활성 성분과 유리된 유기산과의 반응 생성물의 양이 염에 의해 억제되는 액상 제제.

본 발명에 따르면, 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분을 함유하는 안정화된 액상 제제 등이 제공된다. 구체적으로, 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물의 생성이 상기 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 액상 제제에 염을 첨가함으로써 억제되므로, 보다 우수한 안정성을 나타내고 의약으로서 안전한 액상 제제가 제공될 수 있다. 본 발명에 따르면, 또한, 반응 생성물의 생성이 억제될 수 있으므로, 우수한 보존 안정성을 갖는 액상 제제 등이 제공될 수 있으며, 반응 생성물의 양이 염에 의해 억제되는 액상 제제가 제공될 수 있다. 염이, 액상 제제 중에서 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물의 생성을 억제하는 새로운 용도, 즉 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 액상 제제에 대한 안정화 작용을 가진다는 것은 알려지지 않았다. 또한, 본 발명의 액상 제제는 적절한 pH 를 가지도록 조절되어 피부, 정맥 또는 그의 주변 부위에 대한 자극이 줄어들기 때문에, 주사제로서 투여시 환자의 고통이 억제될 수 있다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

[1. 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 (제 1 성분)]

"1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 은 본 발명의 액상 제제의 제 1 성분으로서, 예를 들어 하기 식 (I⁰) 으로 나타내는 화합물이며, 펩티드성 화합물 또는 비펩티드성 화합물일 수 있다.

본 발명에 있어서, "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 은 아미노기가 아미드 구조 (예, 아미드, 술폰아미드, 인산 아미드 등) 의 일부를 구성하는 화합물을 포함하지 않는다. 식 (I⁰) 으로 나타내는 화합물은 -NH- 가 아미드 구조의 일부를 구성하는 화합물을 포함하지 않는다:

R^a-NH-R^b (I⁰)

[식 중, R^a 는 유기 잔기이고, R^b 는 수소 원자 또는 유기 잔기임].

식 (I⁰) 에 있어서, R^a 또는 R^b 에 대한 "유기 잔기" 는 1 내지 700 개의 탄소 원자를 갖는 1 가의 기이며, 탄소 원자 이외에, 수소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 등을 함유할 수 있다. "유기 잔기" 는 예를 들어 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기를 의미한다. 여기서, "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소" 의 예로는 사슬 또는 고리형 탄화수소기 (예, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 를 들 수 있다. 이 중에서도, 탄소수 1 내지 16 의 사슬 또는 고리형 탄화수소기 등이 바람직하다.

"알킬" 의 예로는 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다.

"알케닐" 의 예로는 C_2-6 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등을 들 수 있다.

"알키닐" 의 예로는 C_2-6 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등을 들 수 있다.

"시클로알킬" 의 예로는 C_3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등을 들 수 있다.

"아릴" 의 예로는 C_6-14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐일, 3-바이페닐일, 4-바이페닐일, 2-안트릴 등) 등을 들 수 있다.

"아르알킬" 의 예로는 C_7-16 아르알킬 (예, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 페닐-C_1-6 알킬, 예컨대 5-페닐펜틸 등, 나프틸-C_1-6 알킬, 디페닐-C_1-4 알킬 등) 등을 들 수 있다.

상기한 탄화수소기가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우에는 (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C_6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C_7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C_6-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C_7-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C_1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C_6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C_7-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C_1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C_6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C_7-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C_1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C_6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C_1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C_6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C_1-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C_1-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C_6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C_1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C_6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C_1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C_6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C_1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C_6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C_1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C_1-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C_6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C_1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C_6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C_1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C_1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C_1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C_6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 1 개의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 종 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 고리형 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 종 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C_1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 및 (49) C_3-7시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다 (이하, 치환기군 A 라고 함). 이러한 치환기의 예로는 치환기군 A 에서의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.

상기한 탄화수소기가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우, (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C_6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C_7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C_6-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C_7-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C_1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C_6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C_7-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C_1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C_6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C_7-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C_1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C_6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C_1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C_6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C_1-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C_1-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C_6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등), (31) C_6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C_1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C_6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C_1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C_6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C_1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C_1-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C_6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C_1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C_6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C_1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C_1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C_1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C_6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 1 개의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 종 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 고리형 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 종 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C_1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C_3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 또는 히드록시기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_2-6 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C_2-6 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 모노-C_3-7 시클로알킬-카르바모일 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등), 및 (54) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 종 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 4-모르폴리노카르보닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의로 치환된다 (이후, 치환기군 B 라고 함).

본 명세서에 있어서, "임의로 치환된 탄화수소기" 의 치환기는 옥소기를 포함하지 않는다.

식 (I⁰) 으로 나타내는 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분은 보다 바람직하게는, 예를 들어, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물이다:

R¹-X-NH-R² (I)

상기한 식 (I) 에 있어서, R¹ 또는 R² 에 대한 "유기 잔기" 는 R^a 또는 R^b 에 대하여 상기 정의한 바와 같다.

상기한 식 (I) 에서 X 에 대한 "주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 의 예로는 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물에서 X^a 또는 Y 와 유사한 것을 들 수 있다.

1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 상기한 의약 활성 성분으로서는, 비펩티드성 화합물이 바람직하며, WO2006/036024, WO2007/026916, WO2007/114338, WO2008/108380, WO2009/041705, WO2009/041447, WO2010/024451, WO2010-110378 등에 개시된 화합물이 특히 바람직하다. 그 중에서도, 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 등이 언급될 수 있다.

식 (II)

[식 중, X^a 및 Y 는 동일 또는 상이하며, 각각은 결합 또는 주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, R^b1 은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R³ 은 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, 단, 식 중 -NH- 는 아미드 구조의 일부를 구성하지 않음].

상기한 식 (I) 에서 X 에 대한 "주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서"; 및 식 (II) 에서 X^a 또는 Y 란 주 사슬에 1 내지 20 개의 인접 원자를 갖는 2 가의 기를 의미한다. 여기서, "주 사슬 내 원자" 는 주 사슬 내 원자의 개수가 최소가 되도록 카운팅된다.

"주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 로서는, 예를 들어,

-O-;

-S-;

-CO-;

-SO-;

-SO₂-;

-NR⁷- (여기서, R⁷ 은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 (예, 할로겐화된) C_1-6 알킬-카르보닐, 또는 임의로 치환된 (예, 할로겐화된) C_1-6 알킬술포닐임); 및

치환기(들)을 임의로 갖는 2 가의 C_1-6 지방족 탄화수소기

로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 인접 원자와 형성될 수 있는 2 가의 기 등을 언급할 수 있다.

R⁷ 에 대한 "임의로 치환된 탄화수소기" 로서는, 예를 들어, R^a 에 대한 상기한 "유기 잔기" 에서 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것을 언급할 수 있다.

R⁷ 에 대한 "임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬-카르보닐" 로서는, 예를 들어, 치환가능한 위치에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬-카르보닐 등을 언급할 수 있다. 구체예로는, 예를 들어, 아세틸, 모노클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다.

R⁷ 에 대한 "임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬술포닐" 로서는, 예를 들어, 치환가능한 위치에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬술포닐 등을 언급할 수 있다. 구체예로는, 예를 들어, 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등을 언급할 수 있다.

상기한 "치환기(들)을 임의로 갖는 2 가의 C_1-6 지방족 탄화수소기" 의 "2 가의 C_1-6 지방족 탄화수소기" 로서는, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기를 언급할 수 있으며, 예를 들어

(1) C_1-6 알킬렌 (예, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -(CH(CH₃))₂-, -(CH₂)₂C(CH₃)₂-, -(CH₂)₃C(CH₃)₂- 등);

(2) C_2-6 알케닐렌 (예, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂- 등);

(3) C_2-6 알키닐렌 (예, -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- 등) 등을 언급할 수 있다.

"치환기(들)을 임의로 갖는 2 가의 C_1-6 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서는, 예를 들어, R^a 에 대한 "유기 잔기" 로서 상기 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 치환기와 유사한 것을 언급할 수 있으며, 특히 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 히드록시 등이 바람직하다. 치환기의 수는 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 의 바람직한 예로서,

(1) 임의로 치환된 알킬렌기:

구체적으로, 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 임의로 갖는 C_1-20 알킬렌 (예, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH(OH)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -CHCH₃-, -C(CH₃)₂-, -CH(CF₃)-, -(CH(CH₃))₂-, -(CF₂)₂-, -(CH₂)₂C(CH₃)₂-, -(CH₂)₃C(CH₃)₂-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₁₀-, -(CH₂)₁₁-, -(CH₂)₁₂-, -(CH₂)₁₃-, -(CH₂)₁₄-, -(CH₂)₁₅-, -(CH₂)₁₆-, -(CH₂)₁₇-, -(CH₂)₁₈-, -(CH₂)₁₉-, -(CH₂)₂₀- 등);

(2) 임의로 치환된 알케닐렌기:

구체적으로, 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 임의로 갖는 C_2-20 알케닐렌 (예, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CF=CH-, -C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂- 등);

(3) 임의로 치환된 알키닐렌기:

구체적으로, 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 임의로 갖는 C_2-20 알키닐렌 (예, -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- 등);

(4) -(CH₂)_w1aO(CH₂)_w2a-, -(CH₂)_w1aS(CH₂)_w2a-, -(CH₂)_w1aCO(CH₂)_w2a-, -(CH₂)_w1aSO(CH₂)_w2a-, -(CH₂)_w1aSO₂(CH₂)_w2a-, -(CH₂)_w1aNR⁷(CH₂)_w2a-;

(5) -(CH₂)_w3aCO-, -(CH₂)_w3aCONR⁷(CH₂)_w4a-, -(CH₂)_w3aNR⁷CO(CH₂)_w4a-, -(CH₂)_w3aSO₂NR⁷(CH₂)_w4a-, -(CH₂)_w3aNR⁷SO₂(CH₂)_w4a-, -(CH₂)_w3aCOO(CH₂)_w4a-;

(6) -(CH₂)_w5aNR⁷CONR^7b(CH₂)_w6a-;

[여기서, R⁷ 은 상기 정의한 바와 같고; R^7b 는 R⁷ 로서 정의한 바와 같고; w1a 및 w2a 는 각각 0 내지 19 의 정수이고, w1a+w2a 는 0 내지 19 이고; w3a 및 w4a 는 각각 0 내지 18 의 정수이고, w3a+w4a 는 0 내지 18 이고; w5a 및 w6a 는 각각 0 내지 17 의 정수이고, w5a+w6a 는 0 내지 17 임],

등을 언급할 수 있다.

상기한 "주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 로서는, 이하의 "주 사슬에 1 내지 8 개의 원자를 갖는 스페이서" 가 바람직하다.

(1) 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 임의로 갖는 C_1-8 알킬렌 (예, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH(OH)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -CHCH₃-, -C(CH₃)₂-, -CH(CF₃)-, -(CH(CH₃))₂-, -(CF₂)₂-, -(CH₂)₂C(CH₃)₂-, -(CH₂)₃C(CH₃)₂- 등);

(2) 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 임의로 갖는 C_2-8 알케닐렌 (예, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CF=CH-, -C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂- 등);

(3) 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 임의로 갖는 C_2-8 알키닐렌 (예, -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- 등);

(4) -(CH₂)_w1O(CH₂)_w2-, -(CH₂)_w1S(CH₂)_w2-, -(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2-, -(CH₂)_w1SO(CH₂)_w2-, -(CH₂)_w1SO₂(CH₂)_w2-, -(CH₂)_w1NR⁷(CH₂)_w2-;

(5) -(CH₂)_w3CO-, -(CH₂)_w3CONR⁷(CH₂)_w4-, -(CH₂)_w3NR⁷CO(CH₂)_w4-, -(CH₂)_w3SO₂NR⁷(CH₂)_w4-, -(CH₂)_w3NR⁷SO₂CH₂)_w4-, -(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4-;

(6) -(CH₂)_w5NR⁷CONR^7b(CH₂)_w6-;

[여기서, R⁷ 은 상기 정의한 바와 같고; R^7b 는 R⁷ 로서 정의한 바와 같고; w1 및 w2 는 각각 0 내지 5 의 정수이고, w1+w2 는 0 내지 7 이고; w3 및 w4 는 각각 0 내지 4 의 정수이고, w3+w4 는 0 내지 6 이고; w5 및 w6 은 각각 0 내지 3 의 정수이고, w5+w6 은 0 내지 5 임],

등을 언급할 수 있다.

"주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 는 바람직하게는 하기 (1) 내지 (6) 이다.

(1) -SO₂-;

(2) -SO₂-N(R⁸)- (여기서, R⁸ 은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R⁸ 에 대한 "임의로 치환된 탄화수소기" 로서는, R^a 에 대한 "유기 잔기" 로서 상기 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것을 언급할 수 있음);

(3) -N(R⁹)-SO₂- (여기서, R⁹ 는 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R⁹ 에 대한 "임의로 치환된 탄화수소기" 로서는, R^a 에 대한 "유기 잔기" 로서 상기 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것을 언급할 수 있음);

(4) -N(R¹⁰)- (여기서, R¹⁰ 은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R¹⁰에 대한 "임의로 치환된 탄화수소기" 로서는, R^a 에 대한 "유기 잔기" 로서 상기 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것을 언급할 수 있음);

(5) -O-;

(6) 임의로 치환된 알킬렌기, 바람직하게는, 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 임의로 갖는 C_1-8 알킬렌 (예, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH(OH)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -CHCH₃-, -C(CH₃)₂-, -CH(CF₃)-, -(CH(CH₃))₂-, -(CF₂)₂-, -(CH₂)₂C(CH₃)₂-, -(CH₂)₃C(CH₃)₂- 등).

식 (II) 에 있어서, X^a 는 바람직하게는 -SO₂-, -SO₂-N(R⁸)- (R⁸ 은 상기 정의한 바와 같음), -N(R⁹)-SO₂- (R⁹ 는 상기 정의한 바와 같음), -N(R¹⁰)- (R¹⁰ 은 상기 정의한 바와 같음) 또는 -O- 이다. 특히, -SO₂- 가 바람직하다.

Y 는 바람직하게는 결합 또는 C_1-8 알킬렌 (예, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -CHCH₃-, -C(CH₃)₂-, -(CH(CH₃))₂-, -(CH₂)₂C(CH₃)₂-, -(CH₂)₃C(CH₃)₂- 등) 이다.

상기한 식 (II) 에 있어서, R³ 은 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이다.

"임의로 치환된 탄화수소기" 로서는, R^a 에 대한 "유기 잔기" 로서 상기 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것을 언급할 수 있다.

"임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로서는, 예를 들어, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노- 또는 디-산화됨) 등으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5 또는 6-원 헤테로시클릭기); 또는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노- 또는 디-산화됨) 등으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5 또는 6-원 헤테로시클릭기) 와, 벤젠 고리, 또는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노- 또는 디-산화됨) 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5 또는 6-원 헤테로시클릭기) 등을 축합시켜 형성한 기, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 및 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노- 또는 디-산화됨) 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 축합시켜 형성한 기 등을 언급할 수 있다.

구체적으로, 아지리디닐 (예, 1- 또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예, 1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예, 2-, 3- 또는 4-아제틸), 아제티디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐 (예, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화되어 있는 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥시드), 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화되어 있는 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐), 하나 또는 둘 모두의 질소 원자가 산화되어 있는 피리다지닐 (예, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시드), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 하나 또는 둘 모두의 질소 원자가 산화되어 있는 피리미디닐 (예, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시드), 피라지닐, 피페리디닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 피페라지닐 (예, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화되어 있는 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥시드), 모르폴리닐 (예, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 나프티리디닐 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5- 또는 -6-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일, 1-벤조티에닐 등이 사용될 수 있다.

헤테로시클릭기의 "치환기" 의 예로는 상기한 치환기군 B 로부터 선택된 것과 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.

R³ 으로서, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 아르알킬기, 임의로 치환된 티에닐기 및 임의로 치환된 피리딜기가 바람직하고, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 아르알킬기 및 임의로 치환된 피리딜기가 보다 바람직하고, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 피리딜기가 특히 바람직하다.

구체적으로, R³ 은 바람직하게는

[1] C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등),

[2] (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의로 치환된 C_1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) 페닐로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의로 치환된 C_6-14 아릴기 (예, 페닐 등),

[3] (비치환) 티에닐기, 또는

[4] 1 내지 3 개의 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의로 치환된 피리딜기

이다.

그 중에서도, 할로겐, 히드록시 및 C_1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의로 치환된 C_6-14 아릴기 (예, 페닐 등) 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딜기가 특히 바람직하다.

상기한 식 (II) 에 있어서, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다.

R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "임의로 치환된 탄화수소기" 의 예로는 R^a 에 대한 "유기 잔기" 로서 상기 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.

R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 예로는 상기한 R³ 으로서 예시된 "임의로 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.

특히, 임의로 치환된 티에닐기, 임의로 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의로 치환된 푸릴기, 임의로 치환된 피리딜기, 임의로 치환된 피라졸릴기 및 임의로 치환된 피리미디닐기가 바람직하다.

"임의로 치환된 티에닐기" 의 "티에닐기" 의 예로는 2- 또는 3-티에닐을 들 수 있다.

티에닐기의 "치환기" 의 예로는 상기한 치환기군 B 로부터 선택된 것과 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기 수는 1 내지 3 이다.

"임의로 치환된 벤조[b]티에닐기" 의 "벤조[b]티에닐기" 의 예로는 2- 또는 3-벤조[b]티에닐을 들 수 있다.

벤조[b]티에닐기의 "치환기" 의 예로는 상기한 치환기군 B 로부터 선택된 것과 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"임의로 치환된 푸릴기" 의 "푸릴기" 의 예로는 2- 또는 3-푸릴을 들 수 있다.

푸릴기의 "치환기" 의 예로는 상기한 치환기군 B 로부터 선택된 것과 유사한 것을 들 수 있다. 치환기 수는 1 내지 3 이다.

"임의로 치환된 피리딜기" 의 "피리딜기" 의 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜을 들 수 있다.

피리딜기의 "치환기" 의 예로는 상기한 치환기군 B 로부터 선택된 것과 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기 수는 1 내지 3 이다.

"임의로 치환된 피라졸릴기" 의 "피라졸릴기" 의 예로는 3- 또는 4-피라졸릴을 들 수 있다.

피라졸릴기의 "치환기" 의 예로는 상기한 치환기군 B 로부터 선택된 것과 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기 수는 1 내지 3 이다.

"임의로 치환된 피리미디닐기" 의 "피리미디닐기" 의 예로는 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 들 수 있다.

피리미디닐기의 "치환기" 의 예로는 상기한 치환기군 B 로부터 선택된 것과 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기 수는 1 내지 3 이다.

R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "아실기" 로서는, 유기 카르복실산으로부터 유래된 탄소수 1 내지 20 의 아실기를 언급할 수 있다. 예를 들어, C_1-7 알카노일기 (예, 포르밀; C_1-6 알킬-카르보닐 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등; 등), C_6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C_1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C_6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐기), C_7-19 아르알킬-카르보닐기 (예, 페닐-C_1-4 알킬카르보닐 예컨대 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등, 나프틸-C_1-4 알킬카르보닐 예컨대 벤즈히드릴카르보닐, 나프틸에틸카르보닐 등, 등), C_7-19 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 페닐-C_1-4 알킬옥시카르보닐 예컨대 벤질옥시카르보닐 등, 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 그의 축합 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 피롤릴카르보닐 예컨대 2- 또는 3-피롤릴카르보닐 등; 피라졸릴카르보닐 예컨대 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등; 이미다졸릴카르보닐 예컨대 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등; 트리아졸릴카르보닐 예컨대 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등; 테트라졸릴카르보닐 예컨대 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등; 푸릴카르보닐 예컨대 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등; 티에닐카르보닐 예컨대 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등; 옥사졸릴카르보닐 예컨대 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등; 이속사졸릴카르보닐 예컨대 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등; 옥사디아졸릴카르보닐 예컨대 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등; 티아졸릴카르보닐 예컨대 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등; 이소티아졸릴카르보닐 예컨대 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등; 티아디아졸릴카르보닐 예컨대 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등; 피롤리디닐카르보닐 예컨대 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등; 피리딜카르보닐 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등; 질소 원자가 산화되어 있는 피리딜카르보닐 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등; 피리다지닐카르보닐 예컨대 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등; 1 개 또는 둘 모두의 질소 원자가 산화되어 있는 피리다지닐카르보닐, 예컨대 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시도카르보닐 등; 피리미디닐카르보닐 예컨대 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등; 1 개 또는 둘 모두의 질소 원자가 산화되어 있는 피리미디닐카르보닐, 예컨대 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등; 피라지닐카르보닐; 피페리디닐카르보닐 예컨대 2-, 3- 또는 4-피페리디닐카르보닐 등; 피페라지닐카르보닐; 인돌릴카르보닐 예컨대 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등; 피라닐카르보닐 예컨대 2-, 3- 또는 4-피라닐카르보닐 등; 티오피라닐카르보닐 예컨대 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등; 퀴놀릴카르보닐 예컨대 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 나프티리디닐카르보닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐) 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 등; 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 1 내지 4 개의 헤테로 원자 예컨대 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노 또는 디산화됨) 등을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기), 예컨대 크로메닐카르보닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일 카르보닐 등, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 (예, 1 내지 4 개의 헤테로 원자 예컨대 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 모노 또는 디산화됨) 등을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기), 예컨대 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이속사졸릴아세틸 등, 등을 사용할 수 있다.

아실기의 치환기와 관련하여, 예를 들어, 상기한 아실기가 알카노일기 또는 알콕시-카르보닐기인 경우, 아실기는 알킬티오기 (예, C_1-4 알킬티오 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등, 등), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시기 (예, C_1-6 알콕시 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등, 등), 니트로기, 알콕시-카르보닐기 (예, C_1-6 알콕시-카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등, 등), 알킬아미노기 (예, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬아미노 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등, 등), 알콕시이미노기 (예, C_1-6 알콕시이미노 예컨대 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시-이미노 등, 등) 및 히드록시이미노로부터 선택된 1 내지 3 개로 임의로 치환된다.

상기한 아실기가 아릴-카르보닐기, 아릴옥시-카르보닐기, 아르알킬-카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기인 경우, 아실기는 알킬기 (예, C_1-6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등, C_3-6 시클로알킬 예컨대 시클로헥실 등, 등), 알케닐기 (예, C_2-6 알케닐 예컨대 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등, 등), 알키닐기 (예, C_2-6 알키닐 예컨대 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등, 등), 알콕시기 (예, C_1-6 알콕시 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등, 등), 아실기 [예, C_1-7 알카노일 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등; C_6-14 아릴-카르보닐 예컨대 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등; C_1-6 알콕시-카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등; C_6-14 아릴옥시-카르보닐 예컨대 페녹시카르보닐 등; C_7-19 아르알킬-카르보닐 예컨대 페닐-C_1-4 알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등; C_7-19 아르알킬옥시-카르보닐 예컨대 페닐-C_1-4 알킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등, 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 술파모일, 메르캅토, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 및 알킬티오기 (C_1-4 알킬티오 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등, 등) 로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 로 임의로 치환된다.

R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "할로겐 원자" 로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 언급할 수 있다.

R⁴ 는 바람직하게는 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 티에닐기, 임의로 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의로 치환된 푸릴기, 임의로 치환된 피리딜기, 임의로 치환된 피라졸릴기 또는 임의로 치환된 피리미디닐기, 보다 바람직하게는 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 티에닐기, 임의로 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의로 치환된 푸릴기 또는 임의로 치환된 피리딜기, 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 피리딜기, 특히 바람직하게는 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 피리딜기이다.

구체적으로, R⁴ 는 바람직하게는

[1] 수소 원자,

[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸 등) 및 아세틸로부터 선택된 1 또는 2 개로 임의로 치환된 아미노, (iv) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의로 치환된 C_1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 페녹시, (vii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의로 치환된 C_1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오 등), (viii) 아세틸 및 (ix) 아미노카르보닐로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의로 치환된 C_6-14 아릴기 (예, 페닐기), 또는

[3] 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 피리미디닐기, 이들 각각은 할로겐 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), C_1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시 등) 및 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) (바람직하게는 1 내지 3 개의 C_1-6 알콕시) [바람직하게는 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기 또는 피리딜기, 이들 각각은 1 내지 3 개의 C_1-6 알콕시로 임의로 치환됨] 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨,

특히 바람직하게는

[1] (i) 수소 원자 또는 (ii) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 C_1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) 로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의로 치환된 C_6-14 아릴기 (예, 페닐기), 또는

[2] 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의로 치환된 피리딜기

이다.

R⁵ 및 R⁶ 은 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다.

그 중에서도, 수소 원자, C_1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C_6-14 아릴기 (예, 페닐 등), C_1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 및 니트로기가 바람직하고, 특히, 수소 원자, C_1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C_1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 및 니트로기가 바람직하다.

상기한 식 (II) 에 있어서, R^b1 은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다.

R^b1 에 대한 "임의로 치환된 탄화수소기" 의 예로는 R^a 또는 R^b 에 대한 "유기 잔기" 로서 상기 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.

R^b1 로서는, C_1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) 가 특히 바람직하다.

상기한 식 (II) 로 나타내는 화합물이 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체 또는 회전 이성체를 함유하는 경우, 이성체 및 이들의 혼합물 둘 모두는 또한 화합물 (II) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (II) 가 광학 이성체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성체도 또한 화합물 (II) 에 포함된다. 이들 이성체는 자체 공지된 합성 및 분리 방법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 따라 단일 생성물로서 수득될 수 있다.

화합물 (II) 는 결정일 수 있으며, 단일 형태 및 그 혼합물 둘 모두를 포함한다. 결정은 자체 공지된 결정화 방법에 따라 결정화함으로써 제조될 수 있다.

화합물 (II) 는 용매화물 (예, 수화물 등) 또는 비-용매화물일 수 있으며, 둘 모두 화합물 (II) 에 포함된다.

동위원소 (예, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 로 표지된 화합물 등도 또한 화합물 (II) 에 포함된다.

상기한 식 (II) 로 나타내는 화합물은 예를 들어 WO2006/036024, WO2007/026916, WO2008/108380, WO2009/041705 및 WO2010/024451 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분의 바람직한 예로는 WO2007/026916 등에 개시된 이하의 식 (III) 으로 나타내는 화합물을 들 수 있다.

[식 중, R^1a 는

(i) (i) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의로 치환된 C_1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜기이고,

R^2a 는

[1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 또는

[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의로 치환된 저급 (구체적으로 C_1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜기이고,

R^3a 및 R^4a 는 각각 수소 원자이고, R^5a 는 메틸이다.

본 발명의 액상 제제 중에서의 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분의 바람직한 예로는 하기 화합물을 들 수 있다.

1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,

1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,

N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,

1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,

N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,

1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 및

1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민.

본 발명의 액상 제제에서, 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분으로서 특히 바람직한 것으로는 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (이후, 화합물 A 라고 함), N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 (이후, 화합물 B) 및 1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (이후, 화합물 C) 을 들 수 있다. 화합물 A 및 화합물 B 가 보다 바람직하다. 그 중에서도, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (화합물 A) 이 바람직하다.

"1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 은 펩티드성 화합물, 예컨대 폴리펩티드, 단백질 등일 수 있다.

본 발명의 액상 제제의 제조를 위해, 상기한 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 은 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

금속 염의 바람직한 예로서는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등을 들 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등을 들 수 있다. 무기산과의 염의 바람직한 예로서는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 유기산과의 염의 바람직한 예로서는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 무수 시트르산, 말레산 무수물, 프탈산 무수물, 말산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 알기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.

본 발명의 액상 제제의 제조에 이용되는 재료에서, 의약 활성 성분은 바람직하게는 유기산과 염을 형성한다.

이와 같은 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분의 유기산과의 염으로서는, α,β-불포화 카르복실산과의 염, 특히 예를 들어, 식 (IV):

[식 중, R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 카르복실기, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 또는 C_1-6 알콕시 기이거나, 또는 R¹¹ 및 R¹² 는 함께 임의로 치환된 고리를 형성함]

으로 나타내는 화합물 또는 아스코르브산과의 염을 언급할 수 있다. 그 중에서도 식 (IV) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.

상기한 식 (IV) 에서, R¹¹ 또는 R¹² 에 대한 "임의로 치환된 탄화수소기" 의 예로는 R^a 또는 R^b 에 대한 "유기 잔기" 로서 상기 예시된 "임의로 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.

상기한 식 (IV) 에 있어서, R¹¹ 또는 R¹² 에 대한 "할로겐 원자" 의 예로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 들 수 있다.

상기한 식 (IV) 에 있어서, R¹¹ 또는 R¹² 에 대한 "C_1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.

상기한 식 (IV) 에 있어서, R¹¹ 또는 R¹² 에 대한 "C_1-6 알콕시기" 의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.

상기한 식 (IV) 에 있어서, R¹¹ 또는 R¹² 에 대한 "R¹¹ 및 R¹² 에 의해 함께 형성된 임의로 치환된 고리" 의 예로는 임의로 치환된 벤젠 고리 등을 들 수 있다. 고리의 치환기의 예로서는 C_1-4 알킬기 (예, 메틸) 등을 들 수 있다. "R¹¹ 및 R¹² 에 의해 함께 형성된 임의로 치환된 고리" 는 바람직하게는 비치환 벤젠 고리이다.

1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 (비펩티드성 의약 활성 성분) 과 유기산과의 염의 예로는, 아스코르브산, 벤조산, 소르브산, 푸마르산, 말레산 등과의 염을 들 수 있다. 이 중에서도, 벤조산, 소르브산, 푸마르산 또는 말레산과의 염이 바람직하다. 또한, 유기산 염 중에서, 불포화 카르복실산과의 염이 특히 바람직하게 사용된다. 이와 같은 불포화 카르복실산과의 염의 예로는 푸마르산, 소르브산, 말레산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 푸마르산과의 염 등이 바람직하다.

본 발명의 액상 제제 중의 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 의 농도는 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/mL, 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/mL 이다.

"1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 의 유기산과의 염이 본 발명의 액상 제제의 재료로서 사용되는 경우에는, 유기산이 액상 제제의 제형화에 의해 액체내로 유리되므로, 본 발명의 액상 제제 중의 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 은 유기산과 염을 형성하지 않는 화합물 (프리체) 또는 유기산과의 염 형태의 화합물로서 존재할 수 있으며, 두 화합물은 평형 상태에 있다.

[2. 유기산 (제 2 성분)]

본 발명에서 사용되는 "유기산" 은 α,β-불포화 카르복실산이며, 특히 예를 들어, 식 (IV):

로 나타내는 화합물 또는 아스코르브산이다. 그 중에서도, 식 (IV) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 "유기산" 의 예로는 식용 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 소르브산, 푸마르산, 말레산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 벤조산, 소르브산, 푸마르산 및 말레산이 바람직하다.

이들 유기산은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 2 종 이상이 동시에 사용될 수 있다. 유기산은 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 과 별도로 첨가될 수 있다. 액상 제제의 제조를 위한 재료가 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 의 유기산과의 염인 경우, 그 유기산은 제형화에 의해 액상 제제 내로 유리된 유기산일 수 있다.

여기서, 상기한 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 이 유기산과의 염인 경우 사용되는 유기산, 및 별도로 첨가되는 유기산은 동일 또는 상이할 수 있다. 상기한 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 이 액상 제제 제조시 프리체인 경우 유기산이 별도로 첨가될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 "유기산" 은 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 의 유기산과의 염이 액상 제제로 제형화되는 경우, 액상 제제내로 유리된 유기산이 바람직하다. 본 발명의 액상 제제에서, 유기산이 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 과 별도로 첨가되는 경우, 이는 액상 제제의 제조시에 프리체이다. "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 의 유기산과의 염이 액상 제제의 제조를 위한 재료로서 사용되는 경우, 유기산은 바람직하게는 그 제형화로 인해 액상 제제 내로 유리된 유기산이며, 다른 유기산을 추가로 첨가하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 액상 제제에서, "유기산" 은 액체 내로 유리되거나 또는 활성 성분의 유기산 염 화합물을 형성할 수 있는데, 이것은 활성 성분과 평형을 이룬다 (프리체).

본 발명에 있어서, "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 의 유기산과의 염이 재료로서 사용되고 의약 활성 성분이 액상 제제로 제형화되는 경우, 액체 내로 유리된 유기산으로 인한, 의약 활성 성분의 안정화 저하가 방지될 수 있다.

액상 제제를 제조하기 위하여 본 발명에서 재료로서 사용되는 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 의 유기산 염 화합물로서는, 예를 들어, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트, 또는 1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 0.5 푸마레이트가 바람직하다. 특히, 화합물의 A 의 푸마레이트 및 화합물 B 의 푸마레이트가 바람직하고, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트 (화합물 A 의 푸마레이트) 가 보다 바람직하다. 이들 화합물은 유기산과 염을 형성하지 않는 화합물 (프리체) 및 유기산과 염을 형성하는 화합물의 평형으로서 액상 제제에 존재할 수 있다.

본 발명의 액상 제제에서, 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 및 유기산의 몰비는 1:0.001 내지 1:1000, 바람직하게는 1:0.01 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10 이다.

[3. 염 (제 3 성분)]

상기한 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 (제 1 성분)" 은 높은 친핵성을 갖는 1 급 또는 2 급 아미노기를 가진다.

친핵성이 높은 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분이 적절한 용매 (예, 주사용 증류수, 전해질 액 등) 중에 용해 또는 현탁되는 경우, α,β-불포화 카르보닐 화합물 (특히 α,β-불포화 카르복실산, 예컨대 푸마르산 등) 에 의한 Michael 부가 (전자-끌기 치환기와 공액 관계에 있는 공액계의 말단에서의 탄소에서 일어나는 친핵 첨가 반응) 가 일어날 가능성이 매우 높다.

예를 들어, 친핵성이 높은 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분이 상기한 식 (I):

R¹-X-NH-R² (I)

[식 중, R¹ 은 유기 잔기이고, R² 는 수소 원자 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기이고, X 는 결합 또는 주 사슬에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이며, 단, 식 중 -NH- 는 아미드 구조의 일부를 구성하지 않음]

로 나타내는 화합물인 경우, 액체 내에 유리된 유기산 (예, 식 (IV):

[R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 카르복실기, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시-카르보닐기 또는 C_1-6 알콕시기이거나, 또는 R¹¹ 및 R¹² 는 함께 임의로 치환된 고리를 형성함]

로 나타내는 화합물 또는 아스코르브산) 과 반응함으로써, 식 (V) 또는 (V'):

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]

로 나타내는 화합물을 액체 중에 생성할 가능성이 높다.

식 (V) 또는 (V') 로 나타내는 것으로서의 반응 생성물이 액체 중에 생성될 경우, 무독성을 확보할 필요가 있는 등의 불편함이 생기고, 액체는 의약으로서 적합하지 않을 수 있다. 또한, 반응 생성물을 공지의 수단에 의해 분리하여 액체로부터 제거하더라도, 이는 산업적으로 번잡하며, 생산 비용 면에서 바람직하지 않다.

따라서, 본 발명의 액상 제제는 안정화제로서의 염과 함께 배합된다. 상기 안정화제는 α,β-불포화 카르보닐 화합물 (특히, α,β-불포화 카르복실산) 과 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 중의 아미노기와의 반응을 방지함으로써 제제를 안정화시킨다. 다시 말해, 본 발명에 있어서, 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물은 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 조성물에 염을 첨가함으로써 억제된다. 액상 제제 중에서 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물에 대한 염의 생성 억제 효과, 즉 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 액상 제제를 안정화시키기 위한 염의 새로운 용도는 지금까지 알려진 바 없다.

본 발명에서 사용되는 염은 특별히 한정되지 않지만, 특히 금속 할로겐화물이 바람직하다.

이와 같은 염의 예로는 염화물, 예컨대 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등; 브롬화물, 예컨대 브롬화나트륨, 브롬화칼슘 등을 들 수 있다. 염으로서는, 수화물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 염으로서는, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 또는 브롬화나트륨이 바람직하고, 염화나트륨이 특히 바람직하다.

상기한 염은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 액상 제제에서의 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 및 염의 몰비는 1:0.001 내지 1:10000, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:1000, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:500 이다. 본 발명의 액상 제제에서의 염의 몰 농도는 바람직하게는 15 mmol/L 이상 (보다 바람직하게는 17 mmol/L 이상, 더욱 더 바람직하게는 17 mmol/L 이상 310 mmol/L 이하), 보다 바람직하게는 30 mmol/L 이상 (보다 바람직하게는 34 mmol/L 이상, 더욱 더 바람직하게는 34 mmol/L 이상 250 mmol/L 이하), 특히 바람직하게는 50 mmol/L 이상 (보다 바람직하게는 51 mmol/L 이상, 더욱 더 바람직하게는 51 mmol/L 이상 250 mmol/L 이하), 보다 더 바람직하게는 70 mmol/L 이상 (보다 바람직하게는 77 mmol/L 이상, 더욱 더 바람직하게는 77 mmol/L 이상 200 mmol/L 이하), 특히 바람직하게는 150 mmol/L 이상 (보다 바람직하게는 150 mmol/L 이상, 더욱 더 바람직하게는 150 mmol/L 이상 200 mmol/L 이하), 가장 바람직하게는 154 mmol/L 이상이다. 본 발명의 액상 제제에서 염의 가장 바람직한 몰 농도는 154 mmol/L 이다.

본 발명의 액상 제제는 의약 활성 성분 및 유기산의 반응 생성물이 실질적으로 존재하지 않는 안정하고 안전한 의약으로서 유용하다. 여기서, 의약 활성 성분 및 유기산의 반응 생성물을 "실질적으로 함유하지 않는" 것은 상기한 액상 제제 중의 반응 혼합물의 함량이 5% 이하, 3% 이하, 보다 바람직하게는 1% 이하임을 의미한다.

본 발명의 액상 제제에서, 의약 활성 성분 및 유기산의 반응 생성물의 양은 제어되며, 따라서, 안정하고 안전한 의약으로서 유용하다. 의약 활성 성분 및 유기산의 반응 생성물을 실질적으로 함유하지 않는 본 발명의 액상 제제는 바람직하게는 보존 전보다 70 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후에 약 1.8 배 이하 (바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.8 배 이하, 보다 바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.5 배 이하, 보다 바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.4 배 이하) 의 % 로, 바람직하게는 보존 전보다 60 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후에 약 1.3 배 이하 (바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.3 배 이하, 보다 바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.2 배 이하, 보다 바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.1 배 이하) 의 % 로 반응 생성물을 함유한다.

본 발명의 액상 제제에서, 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물의 양은 제어되며, 따라서, 안정하고 안전한 의약으로서 유용하다. 여기서, 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물의 양이 "제어된다" 는 것은 예를 들어 상기한 액상 제제 중의 반응 생성물의 함량이 바람직하게는 70 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후에 약 1.8 배 이하 (바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.8 배 이하, 보다 바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.5 배 이하, 보다 바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.4 배 이하) 의 % 로, 바람직하게는 60 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후에 약 1.3 배 이하 (바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.3 배 이하, 보다 바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.2 배 이하, 보다 바람직하게는 약 1 배 이상 약 1.1 배 이하) 의 % 로 보존 전보다 증가한다는 것을 의미한다.

구체적으로, 의약 활성 성분이 화합물 A 인 경우, 70 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후 상기한 액상 제제 중의 반응 생성물의 함량은, Rt: 약 0.79 (Rt 는 화합물 A 의 용리 시간이 1 인 경우 상대 체류 시간임) 에서의 측정에 의해, 바람직하게는 0.24% 이하, 보다 바람직하게는 0.02% 이상 0.24% 이하, 더욱 바람직하게는 0.02% 이상 0.20% 이하이다. 반응 생성물의 증가율은 % 비율로 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.8 배, 보다 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.6 배, 더욱 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.5 배이다. 의약 활성 성분이 화합물 A 인 경우, 60 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후 상기한 액상 제제 중의 반응 생성물의 함량은, Rt: 약 0.79 (Rt 는 화합물 A 의 용리 시간이 1 인 경우 상대 체류 시간임) 에서의 측정에 의해, 바람직하게는 0.13% 이하 (예, 0.02% 이상 0.13% 이하), 보다 바람직하게는 0.12% 이하 (예, 0.02% 이상 0.12% 이하), 더욱 바람직하게는 0.11% 이하 (예, 0.02% 이상 0.11% 이하) 이다. 반응 생성물의 증가율은 % 비율로 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.3 배, 보다 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.2 배, 더욱 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.1 배이다.

의약 활성 성분이 화합물 B 인 경우, 60 ℃ 에서 1 주 동안 보존 후 상기한 액상 제제 중의 반응 생성물의 함량은, Rt: 약 0.38 (Rt 는 화합물 B 의 용리 시간이 1 인 경우 상대 체류 시간임) 에서의 측정에 의해, 바람직하게는 0.11% 이하 (예, 0.02% 이상 0.11% 이하), 보다 바람직하게는 0.10% 이하 (예, 0.02% 이상 0.10% 이하) 이다. 반응 생성물의 증가율은 % 비율로 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.5 배, 보다 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.3 배이다.

의약 활성 성분이 화합물 C 인 경우, 상기한 액상 제제 중의 반응 생성물의 함량은, Rt: 약 0.8 에서의 측정에 의해, 바람직하게는 0.68% 이하 (예, 0.02% 이상 0.68% 이하), 보다 바람직하게는 0.60% 이하 (예, 0.02% 이상 0.6% 이하), 더욱 바람직하게는 0.58% 이하 (예, 0.02% 이상 0.58% 이하) 이다. 반응 생성물의 증가율은 % 비율로 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.5 배, 보다 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.4 배, 더욱 바람직하게는 약 1 배 내지 약 1.38 배이다.

의약 활성 성분이 화합물 A 이고, 푸마르산이 재료로서 화합물 A 의 푸마레이트 화합물 이외에 추가로 첨가되는 경우, 오토클레이브에서 123 ℃ 에서의 처리 후 본 발명의 액상 제제 중의 반응 생성물의 함량은, Rt: 약 0.79 (Rt 는 화합물 A 의 용리 시간이 1 인 경우 상대 체류 시간임) 에서의 측정에 의해, 바람직하게는 1% 이하, 보다 바람직하게는 0.80% 이하 (예, 0.02% 이상 0.80% 이하), 더욱 바람직하게는 0.70% 이하 (예, 0.02% 이상 0.70% 이하) 이다. 반응 생성물의 증가율은 바람직하게는 약 6 배 이하, 보다 바람직하게는 약 5 배 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 4.5 배 이하이다.

반응 생성물의 함량의 백분율 (%) 은, HPLC 법 (고성능 액체 크로마토그래피법) 에 의해 검출되는, 의약 활성 성분 화합물 및 그 유사체 (반응 생성물) 의 전체 피크 면적 (크로마토그래피 상의 그 면적을 100% 로 함) 에 대한 그의 비이고, 증가율은 보존 후 액상 제제 중의 반응 생성물의 함량 (%) 을 보존 전 산출된 액상 제제 중의 반응 생성물의 함량 (%) 으로 나눈 것이다 (보존 후 반응 생성물의 함량 (%) / 보존 전 반응 생성물의 함량 (%)).

반응 생성물의 함량은 하기의 HPLC 시험 조건 하에서 후술하는 실험예 1 내지 5, 8 및 10 에 따라 측정될 수 있다.

[HPLC 시험 조건]

시스템: Waters 2690 Separation Module

검출기: 자외 흡수 분광분석기 (측정 파장: 230 nm) (Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector)

조건 (1) 70 ℃ 1 주

칼럼 : CAPCELL PAK C18 MGII, 3 μm, 4.6 mm i.d.× 150 mm (Shiseido Co., Ltd. 사 제조)

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

이동상 A:

0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.0)/아세토니트릴 혼합 용액 (19:1)

이동상 B:

아세토니트릴/0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.0) 혼합 용액 (3:2)

이동상의 주입:

조건 (2) 60 ℃ 1 주 또는 123 ℃ 의 오토클레이브

칼럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 μm, 4.6 mm i.d.× 100 mm (Shiseido Co., Ltd. 사 제조)

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

이동상 A:

0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8)/메탄올/아세토니트릴 혼합 용액 (14:5:1)

이동상 B:

아세토니트릴/0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8) 혼합 용액 (7:3)

이동상의 주입:

조건 (3) 60 ℃ 2 주

칼럼: Zorbax Eclipse XDB-C18, 5 μm, 4.6 mm i.d.×150 mm (Agilent 사 제조)

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

이동상 A: 0.02 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합 용액 (19:1)

이동상 B: 아세토니트릴/0.02 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 7.0) 혼합 용액 (3:2)

이동상의 주입:

제조업체를 떠난 후 시장에 놓여지게 되는 의약 제품의 보존 환경은 제어가 곤란하다. 의약 제품의 품질을 유지하기 위해서는, 따라서, 전체 의약 조성물 중의 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물 또는 (의약 활성 성분의) 분해 생성물의 함량은 임의의 온도 및 습도 조건 (예, 2 ~ 8 ℃, 25 ℃, 40 ℃) 하에서 및 임의의 포장 형태에서 (개방 상태, 밀봉 상태 등) 낮은 것이 바람직하다.

본 발명의 액상 제제는 임의의 조건 (예, 2 ~ 8 ℃, 25 ℃/60% RH, 40 ℃/75% RH, 60 ℃, 70 ℃, 123 ℃ 등) 하에서 전체 의약 조성물 중의 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물 또는 (의약 활성 성분의) 분해 생성물의 함량이 작다. 따라서, 본 발명의 액상 제제는 임의의 조건 하에서 보존 안정성을 보유하면서 높은 품질을 유지할 수 있다.

본 발명의 액상 제제는 독성이 낮고 예를 들어, 주사 (예, 주사용액, 현탁 주사 등); 액체 (예, 드링크, 시럽) 등으로서 경구 또는 비경구 (예, 국소, 정맥내 투여 등) 로 안전하게 투여될 수 있다. 또한, 생산 후 자체 공지된 방법에 따라 본 발명의 액상 제제를 동결 건조하여 동결-건조 제제를 수득할 수 있으며, 사용시 수성 용매 (예, 주사용 증류수, 전해질 액 등) 에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 것도 가능하다.

본 발명의 액상 제제는 정맥내 주사 예컨대 주사용액 등으로서 바람직하게 투여된다.

본 발명의 액상 제제는, 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 이외에, 유기산 및 염, 첨가제, 예컨대 통상 사용되는 용매, 용매화제, 현탁화제, 등장제, pH 조절제, 완충제, 진정제 등을 제제 재료로서 함유할 수 있다. 필요한 경우, 일반적인 방부제, 항산화제 등이 또한 이용될 수 있다.

"용매" 의 예로는 주사용수 (주사용 증류수), 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "용매" 의 함량은 0.1 mg 내지 100 g, 바람직하게는 0.1 mg 내지 20 g 이다.

"용매화제" 의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "용매화제" 의 함량은 0.1 mg 내지 100 g, 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 g 이다.

"현탁화제" 의 예로는 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "현탁화제" 의 함량은 0.1 mg 내지 100 g, 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 g 이다.

"등장화제" 의 예로는 글루코오스, D-소르비톨, 글리세롤, D-만니톨 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "등장화제" 의 함량은 0.1 mg 내지 100 g, 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 g 이다.

"pH 조절제" 의 예로는 염기성 무기 염 (예, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 무기산 (예, 인산, 탄산 등), 무기산과의 알칼리 금속염 (예, 염화칼륨 등), 무기산과의 알칼리 토금속 염 (예, 염화칼슘, 염화마그네슘 등), 유기산과의 알칼리 금속염 (예, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨 등), 유기산과의 알칼리 토금속 염 (예, 시트르산칼슘, 락트산칼슘, 글루콘산마그네슘 등), 중성 아미노산 (예, 글리신, 알라닌 등), 산성 아미노산 (아스파르트산, 글루탐산 등), 산성 아미노산과의 염 (예, 아스파르트산나트륨, 글루탐산칼륨 등), 염기성 아미노산과의 염 (예, 리신 염산염, 알기닌 염산염 등) 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "pH 조절제" 의 함량은 0.1 mg 내지 100 g, 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 g 이다.

"완충제" 의 예로서는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충액 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "완충제" 의 함량은 0.1 mg 내지 100 g, 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 g 이다.

"진정제" 의 예로는 글루코오스, 벤질 알코올, 메피바카인 염산염, 자일로카인 염산염, 프로카인 염산염, 카르보카인 염산염 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "진정제" 의 함량은 0.01 mg 내지 4000 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 100 mg 이다.

"방부제" 의 예로는 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "방부제" 의 함량은 1 mg 내지 4000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg 이다.

"항산화제" 의 예로는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.

전체 액상 제제 중의 "항산화제" 의 함량은 10 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg 이다.

본 발명의 액상 제제는 액체 (예, 주사용액) 또는 반고체 (예, 농후한 수성 주사제 등) 형태일 수 있다. 또한, 본 발명의 액상 제제는 동결 건조되어 동결 건조 제제를 수득할 수 있다 (동결 건조 주사제). 더욱이, 본 발명의 액상 제제로는 용액 제제 및 현탁 제제를 들 수 있다.

본 발명의 액상 제제는 또한 사용시에 용해액 또는 희석액으로 용해 또는 희석하여 얻은 주사제를 들 수 있다.

본 발명의 액상 주사제는 생리학적으로 허용되는 pH 로 조절된다. 본 명세서에서, "생리학적으로 허용되는 pH" 란 약 3.0 내지 약 9.0, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 5.0, 특히 바람직하게는 약 3.3 내지 약 4.3 의 pH 를 의미한다.

pH 가 3.0 이하인 경우, 주사로서의 투여는 통증 등을 유발하므로 환자에게 불편함을 야기한다. 한편, pH 가 9.0 이상인 경우, 제제 성분의 분해가 촉진될 수 있고, 반응 생성물의 개발이 억제될 수 있는 등, 의약으로서의 안전성이 유지될 수 없다.

본 발명의 액상 제제는 바람직하게는 환자에게 신속하게 투여될 수 있도록 미리 생리적으로 허용되는 pH 로 조절한 주사제를 바이알, 앰플 등의 용기에 충전한 용액 제제 (주사용액) 이다.

또한, 사용시 생리학적으로 허용되는 pH 로 조절 (용해, 희석) 하는 주사제로서 제형화될 수도 있다.

pH 의 조절은, 예컨대, 의약 활성 성분 5 mg 을 생리식염수 또는 주사용 희석수 5 ml 에 용해시킬 때 상기한 "생리학적으로 허용되는 pH" 가 될 수 있다.

본 발명의 액상 제제가 동결 건조 제제 등의 주사제인 경우, 용해액 또는 희석액 (주사용 증류수 등의 주사용수, 수액 (생리식염수 등의 전해질액 등) 등) 으로 용해 또는 희석하여 주사제를 용이하게 제조될 수 있다.

동결 건조 제제는 의약 활성 성분, 유기산, 염, 및 필요에 따라, 각종 첨가제를 주사용 증류수 등의 수성 용매에 용해하고, 필요에 따라 수산화나트륨 수용액 등의 pH 조절제 등으로 pH 를 조절하고, 그 용액을 동결건조함으로써 제조될 수 있다.

"동결 건조" 는 자체 공지된 방법에 의해 행해질 수 있으며, 통상 -25 ℃ 이하의 온도에서 동결시키고, 건조 챔버 진공도를 약 13.3 Pa 이하로 유지하면서 선반 온도를 25 ℃ 내지 40 ℃ 로 올리면서 건조하는 것을 포함하는 방법이 바람직하다.

동결 건조 제제는 형상 안정화 등으로 인해 당류 (예, 만니톨 등의 당 알코올 등) 를 함유할 수 있다.

수산화나트륨은 pH 조절제로서 사용되는 경우, 예컨대 "수산화나트륨 수용액" 의 농도는 약 0.15 내지 약 10 mol/L 이다. 수산화나트륨 이외의 알칼리가 사용되는 경우에도, 상기한 방법에 따라 제조할 수 있다.

액상 제제의 용기로서는, 유리 용기, 플라스틱 용기 등의 각종 용기 등을 재질을 불문하고 사용할 수 있다. 플라스틱 용기로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 폴리프로필렌 공중합체, 폴리염화비닐, 에틸렌비닐 아세테이트·공중합체, 에틸렌·프로필렌 공중합체, 실리콘, 폴리부타디엔, 열가소성 엘라스토머, Teflon (등록상표), 폴리우레탄, 고리형 폴리올레핀 및 폴리올레핀이 사용될 수 있다.

"유리 용기 (바이알)" 는 주사제에 사용가능한 유리 재질로 된 것이 바람직하다. 바람직한 "바이알" 은 USP TYPE I, II, III 등, 특히 TYPE I 이다. 또한, 통상 수준보다 저감된 알칼리 용출 수준을 나타내는 유리 바이알도 또한 사용될 수 있다.

플라스틱 용기 (바이알) 로서는, 고리형 폴리올레핀 [예, CZ 바이알 (Daikyo Seiko, Ltd.)] 등을 또한 사용할 수 있다.

바이알이 형상 및 크기는 특별히 한정되지 않는다. 바이알의 용량은 바람직하게는 100 ml 이하, 보다 바람직하게는 40 ml 이하, 특히 바람직하게는 20 ml 이하이다. 바이알의 구체예로는 17P 바이알, 9P 바이알, 5P 바이알 및 3.5P 바이알을 들 수 있다.

"앰플" 이 사용되는 경우, 유리 앰플은 주사제로서 사용가능한 유리 재질로 된 것이 바람직하고, 플라스틱 앰플은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 폴리프로필렌 공중합체, 폴리염화비닐, 에틸렌비닐 아세테이트·공중합체, 에틸렌·프로필렌 공중합체, 실리콘, 폴리부타디엔, 열가소성 엘라스토머, Teflon (등록상표), 폴리우레탄, 고리형 폴리올레핀 및 폴리올레핀으로 된 것일 수 있다. 그 형상 및 크기는 특별히 한정되지 않는다. 앰플의 용량은 바람직하게는 30 ml 이하, 보다 바람직하게는 20 ml 이하, 특히 바람직하게는 10 ml 이하이다. 앰플의 구체예로는 10P 앰플, 5P 앰플, 3P 앰플 등을 들 수 있다.

또한, 미리 주사 시린지를 충전한 프리-필드 (pre-filled) 시린지가 또한 사용될 수 있다.

제제 용기는 포장 필름으로 코팅할 수 있다. 포장 필름은 특별히 한정되지 않지만, 한 구현예에서는, 셀로판, 염화비닐리덴-코팅 셀로판, 폴리에틸렌, 염화비닐리덴-코팅 연신 폴리프로필렌, 나일론, 연신 나일론, 염화비닐리덴-코팅 연신 나일론, 연신 폴리프로필렌, 미연신 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 염화비닐리덴-코팅 폴리에스테르, 알루미늄, 에틸렌비닐알코올 중합체 등을 들 수 있으며, 이는 투명 또는 유색일 수 있다. 포장 필름은 차광성을 가질 수 있거나, 또는 광분해를 촉진시키는 특정 파장 범위를 차광시킬 수 있다. 바람직하게는, UV 광 및 가시광을 차광할 수 있는 필름을 언급할 수 있다. 차광 필름의 재질로서는 특별히 한정되지 않고, 목적하는 파장 범위를 차광할 수 있는 재질이 사용될 수 있으며, 이는 UV 흡수제를 함유할 수 있는 것이다. 또한, 차광성은 종이에 의해 달성될 수 있다. 필름은 산소를 차단할 수 있거나 또는 산소 흡수제를 함유할 수 있다. 살균 및 소독을 가능하게 하는 내열성을 지닐 수 있다. 가스 투과성을 높이기 위해, 필름은 미세 구멍을 가질 수 있거나, 또는 두께 및 구멍 수에 의해 가스 투과성을 조절할 수 있다. 더욱이, 필름을 가열 또는 접착함으로써 용기에 부착, 밀착 또는 결합시킬 수 있다.

본 발명의 제제가, 함유물의 격렬한 발포 등으로 인해, 사용시 재구성 후 투명하게 하는데 시간을 요하는 동결 건조 주사제인 경우에는, 실리콘-코팅 바이알 또는 앰플을 사용하여 재구성에 걸리는 시간을 단축할 수 있다. 코팅에 사용되는 실리콘으로는, 예를 들어, 실리콘 오일, 예컨대 디메틸폴리실록산, 메틸히드로젠폴리실록산 등; 및 바니쉬 실리콘, 예컨대 메틸 바니쉬 실리콘, 메틸페닐 바니쉬 실리콘 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 KM-740 [Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.] 이다.

본 발명의 액상 제제가 주사용액이고 바이알 또는 앰플 형태로 사용되는 경우, 목적하는 소정량을 주사용 시린지 등으로 빼내어 그대로 투여하거나, 또는 필요에 따라, 후술하는 수액 등과 조합하여 사용시 혼합하여 링겔로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기한 주사용액 및 수액을 조합하여 함유하는 주사용 키트를 제공한다.

한편, 제제가 동결 건조 제제인 경우, 사용시 용매에 재용해하여 사용한다.

수액의 예로서는, 전해질액 (생리식염수, Ringer 액 등), 영양 수액 (탄수화물 용액 (예, 글루코오스 용액, 예컨대 5% (w/v) 글루코오스 용액 등)) 등을 들 수 있다.

"재구성에 사용된 용매" 의 예로는, 주사용수 (주사용 증류수) 및 수액 [전해질액 (생리식염수, Ringer 액 등), 영양 수액 (탄수화물 용액 (예, 글루코오스 용액, 예컨대 5% (w/v) 글로코오스 용액 등), 단백질 아미노산 주사제, 비타민 주사제 등), 전해질액 및 영양 수액 (탄수화물 용액 등) 을 조합하여 함유하는 혈액 대체액, 지질을 유화한 지질 유화액 등] 중 1 종, 또는 그의 2 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 상기 용매는 필요에 따라 pH 조절제 (예, 산성 물질, 약알칼리성 물질 등) 등을 함유할 수 있다.

상기한 "전해질액" 은 주사용수에 용해된 전해질의 용액이며, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨, 인산2수소나트륨, 탄산마그네슘 등 중 1 종 이상을 함유하는 용액, 락트산 Ringer 액, 아세트산 Ringer 액 등을 들 수 있다. 바람직한 전해질액은 염화나트륨을 함유하는 용액, 특히 바람직하게는 생리 식염수 [0.9% (w/v) 염화나트륨 용액] 이다.

상기한 "탄화수소 용액" 은 주사용수에 당류를 용해시킨 용액이며, 예를 들어, 글루코오스, 프럭토오스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트란 등 중 1 종 이상을 함유하는 용액 등일 수 있다. 바람직한 탄화수소 용액은 5 - 70% (w/v) 글루코오스 용액, 특히 바람직하게는 5% (w/v) 글루코오스 용액 및 10% (w/v) 글루코오스 용액 등을 들 수 있다.

상기한 "단백질 아미노산 주사제" 는 주사용수에 아미노산을 용해시킨 용액이며, 예를 들어, 글리신, 아스파르트산, 리신 등 중 1 종 이상을 함유하는 용액 등을 들 수 있다.

상기한 "비타민 주사제" 는 주사용수에 비타민을 용해시킨 용액이며, 예를 들어, 비타민 B₁, 비타민 C 등 중 1 종 이상을 함유하는 용액 등을 들 수 있다.

바람직한 "재구성에 사용된 용매" 로는 주사용수, 생리 식염수, 및 글루코오스 용액 (예, 5% (w/v) 글루코오스 용액 등) 을 들 수 있다.

1 회 투여에 사용되는 상기한 "수액" 또는 "재구성에 사용된 용매" 의 양은 5 내지 1000 ml, 바람직하게는 5 내지 500 ml 이다.

본 발명의 액상 제제 (특히 주사용액) 는, 예를 들어, 상기한 제 1 내지 제 3 성분을 완충제 (예, 시트르산, 시트르산나트륨 등) 등의 첨가제와 함께 자체 공지된 방법에 의해 주사용 증류수에 용해하고, 필요에 따라, 수산화나트륨 수용액 등의 pH 조절제 등으로 원하는 pH 로 조절하고, 그 용액을 바이알 또는 앰플에 충전함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 액상 제제 (특히 주사용액) 는 또한 용매 중에 염 및 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분의 유기산 염을 용해 또는 현탁시켜 제조할 수 있다. 이 경우, 유기산은 용액에 유리된다. 액상 제제 중의 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분" 은 유기산과 염을 형성하지 않는 화합물 (프리체) 또는 유기산과의 염 형태를 지닌 화합물로 존재할 수 있으며, 두 화합물은 평형 상태에 있다.

"유기산염" 의 예로는 α,β-불포화 카르복실산과의 염 및 상기한 식 (IV) 로 나타내는 화합물 또는 아스코르브산과의 염을 들 수 있다.

본 발명의 액상 제제는 보존 안정성이 우수하다. 특히, 상기한 식 (II) 또는 (III) 으로 나타내는 화합물이 의약 활성 성분으로서 함유되는 경우, 이러한 의약 조성물은, 포유동물 (예, 사람, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 에 있어서, 소화성 궤양 (예, 위궤양, 수술후 스트레스에 의한 위궤양, 십이지장궤양, 문합성궤양, 비스테로이드계 항염증제로 인한 궤양 등); Zollinger-Ellison 신드롬; 위염; 미란성 식도염; 역류성 식도염, 예컨대 미란성 역류성 식도염 등; 증후성 위식도 역류증 (증후성 GERD) 예컨대 비-미란성 역류증 또는 식도염이 없는 위식도 역류증 등; 기능성 디스펩시아; 바렛 식도; 위암 (인터류킨-1 의 유전자다형에 의한 인터루킨-1β 의 산생 촉진에 수반되는 위암을 포함); 위 MALT 임파종; 위산 과다; 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스 (예, 수술 후 집중관리를 필요로 하는 대수술 및 집중 치료를 필요로 하는 뇌혈광 장애, 헤드부 외상, 다장기부전 및 광범위 화상으로 인한 스트레스) 등에 의한 상부 위장관 출혈; 기도 장애; 천식 등의 치료 및 예방, 마취전 투여, 헬리코박터 파일로리의 박멸 또는 박멸 보조 등에 유용하다.

특히, 본 발명의 액상 제제 (주사용액 등) 는, 상부 위장관 출혈시에 조속한 지혈 효과를 제공하기 때문에, 경구 투여가 곤란한, 출혈을 수반하는 위궤양, 십이지장궤양, 급성 스트레스 궤양, 급성 위점막 병변 등의 상부 위장관 출혈 환자에 대해 즉효성을 갖는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 액상 제제의 투여량은 또한 투여 대상, 투여 루트, 질환 등에 따라 상이하며, 예를 들어, 출혈을 수반하는 위궤양에 걸린 성인 (60 kg) 에게 주사용액으로서 제제를 투여하는 경우, 의약 활성 성분으로 약 0.5 내지 약 1500 mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 150 mg/일의 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 액상 제제는 1 일 1 회 또는 1 일 2 또는 3 회 나누어 투여할 수 있다. 예를 들어, 수액과 조합하는 경우, 1 분 내지 120 분, 바라직하게는 5 분 내지 90 분에 걸쳐 점액될 수 있다. 투여 기간은 효율적인 치료 효과를 확보할 수 있도록 약 1 일 내지 2 주, 바람직하게는 약 1 일 내지 약 1 주이다.

내시경 등에 의해 지혈이 확인되면, 환자의 부담감을 경감시키기 위하여 액상 제제를 고형 제제로 바꿀 수 있다.

본 발명의 액상 제제는 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분의 활성이 저해되지 않는 한, 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.

"다른 활성 성분" 의 예로는 항-헬리코박터 파일로리 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무트 염, 퀴놀론 화합물 등을 들 수 있다.

"항-헬리코박터 파일로리 활성 물질" 의 예로는 페니실린 항생물질 (예, 아목시실린, 벤질페니실린, 피페라실린, 메실리남, 암피실린, 테모실린, 바캄피실린, 아스폭시실린, 술타미실린, 레남피실린 등), 세펨 항생물질 (예, 세픽심, 세파클로르 등), 매크로라이드 항생물질 (예, 에리트로마이신, 클리트로마이신, 록시트로마이신, 로키타마이신, 플루리트로마이신, 텔리트로마이신 등), 테트라실린 항생물질 (예, 테트라실린, 미노시클린, 스트렙토마이신 등), 아미노글리코시드 항생물질 (예, 겐타마이신, 아미카신 등), 이미페넴 등을 들 수 있다. 이 물질 중에서도, 페니실린 항생물질, 매크로라이드 항생물질 등이 바람직하다.

"이미다졸 화합물" 의 예로는 메트로니다졸, 미코나졸 등을 들 수 있다.

"비스무트 염" 의 예로는 비스무트 아세테이트, 비스무트 시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트 등을 들 수 있다.

"퀴놀론 화합물" 의 예로는 오플록사신, 시플록사신 등을 들 수 있다.

특히, 헬리코박터 파일로리의 제균을 위하여는, 의약 활성 성분이 상기 식 (II) 또는 (III) 으로 나타내는 비펩티드성 화합물, 페니실린 항생물질 (예, 아목시실린 등) 및 에리트로마이신 항생물질 (예, 클라리트로마이신 등) 을 조합하여 함유하는 본 발명의 액상 제제를 함유하는 의약이 바람직하게 사용된다. 헬리코박터 파일로리의 박멸을 목적으로, 본 발명의 액상 제제가 그 자체로 항-H. 파일로리 작용 (정균 작용 또는 제균 작용) 을 갖지만, 그 외의 항생물질의 위 내 pH 조절 작용 등에 의해 항균 작용을 증강시킬 수 있고, 또한 병용하는 항생물질의 작용에 근거하는 제균 작용 등의 보조 효과를 제공한다.

또한, 본 발명의 의약 조성물은 위운동 촉진약, 하부 식도 괄약근에 작용하는 약물 (예, 일시적 하부 식도 괄약근 억제제 등), ClC-2 채널 개구약 (장액 분비 촉진약), 히스타민 H2 수용체 길항제, 제산제, 진정제, 건위 소화제 또는 비스테로이드 항염증제 (NASID) 와 조합하여 사용될 수 있다.

"위운동 촉진약" 의 예로는 돔페리돈, 메토클로프라미드, 모사프리드, 이토프리드, 테가세로드 등을 들 수 있다.

"하부 식도 괄약근에 작용하는 약물" 의 예로는 GABA-B 수용체 길항제, 예컨대 바클로펜, 그의 광학 활성체 등을 들 수 있다.

"ClC-2 채널 개구약 (장액 분비 촉진약)" 의 예로는 루비프로스톤 등을 들 수 있다.

"히스타민 H2 수용체 길항제" 의 예로는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘, 니자티딘, 라푸티딘 등을 들 수 있다.

"제산제" 의 예로는 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄 등을 들 수 있다.

"진정제" 의 예로는 디아제팜, 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.

"건위 소화제" 의 예로는 겐티아나, 쓴풀 (Swertia Japonica), 디아스타아제 등을 들 수 있다.

"비스테로이드 항염증제" 의 예로는 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 메페남산, 디클로페낙, 에토도락, 피록시캄, 셀레콕시브 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 이하의 약물과 조합하여 사용될 수 있다.

(i) 프로톤 펌프 저해제, 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;

(ii) 경구 제산제 혼합물, 예컨대 Maalox (등록상표), Aludrox (등록상표) 및 Gaviscon (등록상표);

(iii) 점막 보호제, 예컨대 폴라프레진크, 에카베트 나트륨, 레바미피드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트, 클로로필린-구리 및 플라우노톨;

(iv) 항위약, 예컨대 항가스트린 백신, 이트리글루미드 및 Z-360;

(v) 5-HT₃ 안타고니스트, 예컨대 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620, 온단세트론 및 인디세트론;

(vi) 5-HT₄ 안타고니스트, 예컨대 테가세로드, 모사프리드, 시니타프리드 및 옥스트립탄;

(vii) 완하제, 예컨대 Trifyba (등록상표), Fybogel (등록상표), Konsyl (등록상표), Isogel (등록상표), Regulan (등록상표), Celevac (등록상표) 및 Normacol (등록상표);

(viii) GABA_B 아고니스트, 예컨대 바클로펜 및 AZD-3355;

(ix) GABA_B 안타고니스트, 예컨대 GAS-360 및 SGS-742;

(x) 칼슘 채널 차단약, 예컨대 아라니디핀, 라시디핀, 팔로디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀, 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 베반톨롤, 니카르디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바르니디핀, 프로파페논, 마니디핀, 베프리딜, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀 및 파수딜;

(xi) 도파민 안타고니스트, 예컨대 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보술피리드;

(xii) 타치키닌 (NK) 안타고니스트, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 안타고니스트, 예컨대 네파두탄트, 사레두탄트, 탈네탄트, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘 (2S,3S);

(xiii) 일산화질소 신타아제 저해약, 예컨대 GW-274150, 틸라기닌, P54, 구아니디오에틸디술피드 및 니트로플루르비프로펜;

(xiv) 바닐로이드 수용체 1 안타고니스트, 예컨대 AMG-517 및 GW-705498;

(xv) 그렐린 아고니스트, 예컨대 카프로모렐린 및 TZP-101;

(xvi) AchE 배출 자극제, 예컨대 Z-338 및 KW-5092;

(xvii) 불면증 치료제 (에티졸람, 조피클론, 트리아졸람, 졸피뎀, 라멜테온, 인디플론 등);

(xviii) 칼륨-경쟁적 산 차단약 (P-CAB);

(xix) 멜라토닌 아고니스트;

(xx) 멜라토닌, 등.

상기한 의약 (i) 내지 (xx) 는 본 발명의 액상 제제에 첨가하여 병용할 수 있거나, 또는 상기한 의약 (i) 내지 (xx) 및 본 발명의 액상 제제를 별도 제제로 제조하여 동일 대상에 동시에 또는 또는 시간차를 두어 투여할 수 있다.

실시예

본 발명을 비교예, 실시예 및 시험예를 들어 보다 상세하게 설명하지만, 이는 본 발명을 한정하는 것이 아니다.

비교예 1

1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트 (이하, 화합물 A 의 푸마레이트로 나타냄) (80 mg) 을 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해했다. 5 mol/L 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 60 mL 까지 메스업 (measure up) 하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 80 mg

5 mol/L 수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 60 mL 까지 메스업

실시예 1

화합물 A 의 푸마레이트 (80 mg) 및 염화나트륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (540 mg) 을 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 이를 용해했다. 5 mol/L 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 60 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 80 mg

염화나트륨 540 mg

5 mol/L 수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 60 mL 까지 메스업

실시예 2

화합물 A 의 푸마레이트 (80 mg) 및 염화칼슘 2 수화물 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (1360 mg) 을 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 이를 용해했다. 5 mol/L 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 60 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 80 mg

염화칼슘 2 수화물 1360 mg

5 mol/L 수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 60 mL 까지 메스업

실시예 3

화합물 A 의 푸마레이트 (80 mg) 및 염화마그네슘 6 수화물 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (1880 mg) 을 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 이를 용해했다. 5 mol/L 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 60 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 80 mg

염화마그네슘 6 수화물 1880 mg

5 mol/L 수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 60 mL 까지 메스업

시험예 1 (반응 생성물의 측정 방법)

비교예 1 및 실시예 1 내지 3 의 약액을, 각각 약 10 mL 씩 유리 바이알 (VIAL 17PC TOKAN, DAIWA SPECIAL GLASS Co., Ltd.) 에 넣어 밀봉하고, 70 ℃ 에서 (TEMP.&HUMID. CHAMBER PR-4S, ESPEC CORP.) 1 주 동안 보존했다.

보관 전과 후의 약액을 이용해, 화합물 A 의 반응 생성물의 생성 (화합물 A 의 용출 시간을 1 로 했을 경우 상대 체류 시간, (Rt): 약 0.75) 을 조사했다. 반응 생성물의 측정은 약액을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상)/아세토니트릴 (고성능 액체 크로마토그래피용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 혼합 용액 (19:1) 으로 2.5 배 희석한 것을 이용하여 HPLC 법에 의해 실시했다. HPLC 의 시험 조건은 다음과 같았다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

검출기: 자외 흡광 분광광도계 (측정 파장: 230 nm) (waters 2487 Dual λ Absorbance Detector)

칼럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 μm, 4.6 mm i.d.×150 mm (Shiseido Co., Ltd. 사 제조)

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

이동상 A: 0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.0)/아세토니트릴 혼합 용액 (19:1)

이동상 B: 아세토니트릴/0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.0) 혼합 용액 (3:2)

[0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.0) 의 제조 방법]

인산수소2나트륨 (무수) (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (7.1 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해하여 총량이 1000 mL 가 되게 하고, 이를 인산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 이용해 pH 6.0 으로 조절했다.

이동상에 대한 주입 농도 구배를 이동상의 혼합비를 다음과 같이 바꾸어 제어했다.

비교예 1 및 실시예 1 내지 3 에 있어서, 반응 생성물을 보관 전 및 70 ℃ 에서 1 주 동안 보관 후에 측정했다. 결과를 표 5 에 제시한다. 염화물을 첨가하여 반응 생성물의 증가를 억제했다.

비교예 2

화합물 A 의 푸마레이트 (67 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다 (pH=3.6, HORIBA pH METER F-52 를 이용해 측정).

화합물 A 의 푸마레이트 67 mg

물 50 mL

실시예 4

화합물 A 의 푸마레이트 (67 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다 (pH=3.6, HORIBA pH METER F-52 를 이용해 측정).

화합물 A 의 푸마레이트 67 mg

염화나트륨 450 mg

물 50 mL

실시예 5

화합물 A 의 푸마레이트 (67 mg) 및 브롬화나트륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (1154 mg) 을 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 이를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다 (pH=3.6, HORIBA pH METER F-52 를 이용해 측정).

화합물 A 의 푸마레이트 67 mg

브롬화나트륨 1154 mg

물 50 mL

시험예 2 (반응 생성물의 측정 방법)

비교예 2 및 실시예 4, 5 의 약액을 각각 약 5 mL 씩 유리 바이알 (VIAL 17PC TOKAN, DAIWA SPECIAL GLASS Co., Ltd.) 에 넣어 밀봉하고, 60 ℃ 에서 (TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220, ESPEC CORP.) 1 주 동안 보존했다.

보관 전과 후의 약액을 이용해, 화합물 A 의 반응 생성물의 생성 (화합물 A 의 용출 시간을 1 로 했을 경우 상대 체류 시간, (Rt): 약 0.79) 을 조사했다. 반응 생성물의 측정은 약액을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상)/아세토니트릴 (고성능 액체 크로마토그래피용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 혼합 용액 (19:1) 으로 2.5 배 희석한 것을 이용하여 HPLC 법에 의해 실시했다. HPLC 의 시험 조건은 다음과 같았다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 μm, 4.6 mm i.d.×100 mm (Shiseido Co., Ltd. 사 제조)

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

이동상 A: 0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8)/메탄올/아세토니트릴 혼합 용액 (14:5:1)

이동상 B: 아세토니트릴/0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8) 혼합 용액 (7:3)

[0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8) 의 제조 방법]

인산2수소칼륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.40 g) 및 인산수소2나트륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.55 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해하여 총량이 1000 mL 가 되게 하고, 이를 2 배 희석했다. 희석 후 pH 가 6.8 인 것을 확인했다. 6.8 이 되지 않았을 때는 인산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 또는 0.1 mol/L 수산화나트륨 용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하여 pH 를 6.8 로 조절했다.

비교예 2 및 실시예 4, 5 에 있어서, 반응 생성물을 보관 전 및 60 ℃ 에서 1 주 동안 보관 후에 측정했다. 결과를 표 7 에 제시한다. 염화나트륨 또는 브롬화나트륨을 첨가하여 반응 생성물의 증가를 억제했다.

실시예 6

OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 를 이용해 9 배 희석하여 17 mmol/L 염화나트륨 수용액을 수득했다. 화합물 A 의 푸마레이트 (134 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, 17 mmol/L 염화나트륨 수용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다 (pH=3.6, HORIBA pH METER F-52 를 이용해 측정).

화합물 A 의 푸마레이트 134 mg

염화나트륨 100 mg

물 100 mL

실시예 7

OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 를 이용해 3 배 희석하여 51 mmol/L 염화나트륨 수용액을 수득했다. 화합물 A 의 푸마레이트 (134 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, 51 mmol/L 염화나트륨 수용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다 (pH=3.6, HORIBA pH METER F-52 를 이용해 측정).

화합물 A 의 푸마레이트 134 mg

염화나트륨 300 mg

물 100 mL

실시예 8

OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 를 이용해 2 배 희석하여 77 mmol/L 염화나트륨 수용액을 수득했다. 화합물 A 의 푸마레이트 (134 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, 77 mmol/L 염화나트륨 수용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다 (pH=3.6, HORIBA pH METER F-52 를 이용해 측정).

화합물 A 의 푸마레이트 134 mg

염화나트륨 450 mg

물 100 mL

실시예 9

화합물 A 의 푸마레이트 67 mg

염화나트륨 450 mg

물 50 mL

시험예 3 (반응 생성물의 측정 방법)

비교예 2 및 실시예 6 내지 9 의 약액을 각각 약 5 mL 씩 유리 바이알 (VIAL 17PC TOKAN, DAIWA SPECIAL GLASS Co., Ltd.) 에 넣어 밀봉하고, 60 ℃ 에서 (TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220, ESPEC CORP.) 1 주 동안 보존했다.

보관 전과 보관 후의 약액을 이용해, 화합물 A 의 반응 생성물의 생성 (화합물 A 의 용출 시간을 1 로 했을 경우 상대 체류 시간, (Rt): 약 0.79) 을 조사했다. 반응 생성물의 측정은 약액을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상)/아세토니트릴 (고성능 액체 크로마토그래피용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 혼합 용액 (19:1) 으로 2.5 배 희석한 것을 이용하여 HPLC 법에 의해 실시했다. HPLC 의 시험 조건은 다음과 같았다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

[0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8) 의 제조 방법]

비교예 2 및 실시예 6 내지 9 에 있어서, 반응 생성물을 보관 전 및 60 ℃ 에서 1 주 동안 보관 후에 측정했다. 결과를 표 9 에 제시한다. 염화나트륨의 농도와 상관없이, 등장화 없는 액상 제제에서도 또한 반응 생성물의 증가를 억제했다.

비교예 3

N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트 (이후, 화합물 B 의 푸마레이트로 나타냄) (66 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 B 의 푸마레이트 66 mg

물 50 mL

실시예 10

화합물 B 의 푸마레이트 (66 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 B 의 푸마레이트 66 mg

염화나트륨 450 mg

물 50 mL

시험예 4 (반응 생성물의 측정 방법)

비교예 3 및 실시예 10 의 약액을 각각 약 5 mL 씩 유리 바이알 (VIAL 17PC TOKAN, DAIWA SPECIAL GLASS Co., Ltd.) 에 넣어 밀봉하고, 60 ℃ 에서 (TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220, ESPEC CORP.) 1 주 동안 보존했다.

보관 전과 후의 약액을 이용해, 화합물 B 의 반응 생성물의 생성 (화합물 B 의 용출 시간을 1 로 했을 경우 상대 체류 시간, (Rt): 약 0.38) 을 조사했다. 반응 생성물의 측정은 약액을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상)/아세토니트릴 (고성능 액체 크로마토그래피용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 혼합 용액 (19:1) 으로 2.5 배 희석한 것을 이용하여 HPLC 법에 의해 실시했다. HPLC 의 시험 조건은 다음과 같았다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

[0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8) 의 제조 방법]

비교예 3 및 실시예 10 에 있어서, 반응 생성물의 생성을 보관 전 및 60 ℃ 에서 1 주 동안 보관 후에 측정했다. 결과를 표 11 에 제시한다. 염화나트륨을 첨가함으로써, 반응 생성물의 증가를 억제했다.

비교예 4

1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 0.5 푸마레이트 (이후, 화합물 C 의 0.5 푸마레이트로 나타냄) (106 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 0.5 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 C 의 0.5 푸마레이트 106 mg

물 50 mL

실시예 11

화합물 C 의 0.5 푸마레이트 (106 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 0.5 푸마레이트를 용해시키고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 C 의 0.5 푸마레이트 106 mg

염화나트륨 450 mg

물 50 mL

시험예 5 (반응 생성물의 측정 방법)

비교예 4 및 실시예 11 의 약액을 각각 약 5 mL 씩 유리 바이알 (VIAL 17PC TOKAN, DAIWA SPECIAL GLASS Co., Ltd.) 에 넣어 밀봉하고, 60 ℃ 에서 (TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220, ESPEC CORP.) 2 주 동안 보존했다.

보관 전과 후의 비교예 4 및 실시예 11 의 약액을 이용해, 화합물 C 의 반응 생성물의 생성 (화합물 C 의 용출 시간을 1 로 했을 경우 상대 체류 시간, (Rt): 약 0.8) 을 조사했다. 반응 생성물의 측정은 약액을 0.02 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 7.0)/아세토니트릴 (고성능 액체 크로마토그래피용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 혼합 용액 (2:1) 으로 희석한 것을 이용하여 HPLC 법에 의해 실시했다. HPLC 의 시험 조건은 다음과 같았다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼: Zorbax Eclipse XDB-C18, 5 μm, 4.6 mm i.d.×150 mm (Agilent 사 제조)

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

[0.02 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 7.0) 의 제조 방법]

인산2수소나트륨 2 수화물 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.1 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해하여 총량이 1000 mL 가 되게 하고, 인산수소2나트륨 10 수화물을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해시킨 용액을 이용하여 pH 7.0 으로 조절하여 총량이 1000 mL 가 되게 하였다.

비교예 4 및 실시예 11 에 있어서, 반응 생성물의 생성을 보관 전 및 60 ℃ 에서 2 주 동안 보관 후에 측정했다. 결과를 표 13 에 제시한다. 염화나트륨을 첨가함으로써, 반응 생성물의 증가를 억제했다.

실시예 12

화합물 A 의 푸마레이트 (134 mg) 를 유리 비이커에서 측량하고, 염화나트륨 용액 50 mL (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (18 g) 를 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해시켜 총량이 1000 mL 가 되게 하고, 30 mL 의 초순수를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 푸마레이트를 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 100 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 134 mg

염화나트륨 900 mg

수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 100 mL 까지 메스업

시험예 6 (화합물 A 의 측정 방법)

실시예 12 의 약액 (1 mL) 을, 24 mL 들어 있는 OTSUKA NORMAL SALINE 50 mL PLABOTTLE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 에 첨가하여 희석시킨 것, 및 24 mL 들어 있는 OTSUKA GLUCOSE INJECTION 5% 50 mL PLABOTTLE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 에 첨가하여 희석시킨 것을 각각 차광 하에 실온에서 희석 직후, 희석 1 시간 후, 및 희석 24 시간 후 화합물 A 의 함량에 대해 조사했다. HPLC 법에 약액을 가하여 함량을 측정했다. HPLC 의 시험 조건은 다음과 같았다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

이동상: 0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8)/메탄올/아세토니트릴 혼합 용액 (17:6:7)

[0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8) 의 제조 방법]

인산2수소칼륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.40 g) 및 인산수소2나트륨 무수물 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.55 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해시켜 총량이 1000 mL 가 되게 하였다. 희석 후 pH 가 6.8 인 것을 확인했다. 6.8 이 되지 않았을 때는 인산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 또는 0.1 mol/L 수산화나트륨 용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하여 pH 를 6.8 로 조절했다.

PLABOTTLE (수액 백) 중에서 실시예 12 의 약액 (1 mL) 을 식염수 또는 5% OTSUKA GLUCOSE INJECTION 으로 희석한 직후, 희석 1 시간 후, 희석 24 시간 후의 화합물 A 의 함량의 측정 결과를 표 14 에 제시한다. 수액 백 중의 약액을 희석시켜도 함량은 감소하지 않았다.

상기 결과는 본 발명의 액상 제제가 주사용액이고, 수액과 조합시에도, 그 함량 감소 없이 안정적임을 보여준다.

비교예 5

시트르산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.84 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 로 희석하여 1L 로 한 용액, 및 시트르산나트륨 수화물 (일본 약전 등급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (5.88 g) 을 초순수로 희석하여 1L 로 한 용액을 혼합하고, 혼합물을 pH 4.0 으로 조절하고, 화합물 A 의 푸마레이트 (134 mg) 를 수득한 완충액 (50 mL) 에 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 100 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 134 mg

시트레이트 완충액 10 mM

수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 100 mL 까지 메스업

비교예 6

시트르산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.84 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 로 희석하여 1L 로 한 용액, 및 시트르산나트륨 수화물 (일본 약전 등급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (5.88 g) 을 초순수로 희석하여 1L 로 한 용액을 혼합하고, 혼합물을 pH 4.0 으로 조절하고, 푸마르산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (100 mg) 을 수득한 완충액 (25 mL) 에 용해시켰다. 그 후, 화합물 A 의 푸마레이트 (66.8 mg) 를 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 50 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 66.8 mg

푸마르산 100 mg

시트레이트 완충액 10 mM

수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 50 mL 까지 메스업

시험예 7 (반응 생성물의 측정 방법)

비교예 5, 6 의 약액을 각각 약 8 mL 씩 유리 바이알 (VIAL 17PC TOKAN, DAIWA SPECIAL GLASS Co., Ltd.) 에 넣어 밀봉하고, 60 ℃ 에서 (TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220, ESPEC CORP.) 1 주 동안 보존했다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

[0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.0) 의 제조 방법]

인산수소2나트륨 (무수) (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (7.1 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해시켜 총량이 1000 mL 가 되게 하고, 인산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 이용하여 pH 6.0 으로 조절했다.

비교예 5, 6 에 있어서, 반응 생성물을 보관 전 및 60 ℃ 에서 1 주 동안 보관 후에 측정했다. 결과를 표 16 에 제시한다. 푸마르산의 첨가에 의해 반응 생성물이 증가하였으며 용액을 안정화시킬 수 없었다.

비교예 7

푸마르산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (200 mg) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해하여 총량이 90 mL 가 되게 하고, 화합물 A 의 푸마레이트 (66.8 mg) 를 그 안에 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 5.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 100 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 66.8 mg

푸마르산 200 mg

수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 5.0 으로 조절)

물 100 mL 까지 메스업

실시예 13

푸마르산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (200 mg) 및 염화나트륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (900 mg) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해시켜 총량이 90 mL 가 되게 하고, 화합물 A 의 푸마레이트 (66.8 mg) 를 그 안에 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 5.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 100 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 66.8 mg

푸마르산 200 mg

염화나트륨 900 mg

수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 5.0 으로 조절)

물 100 mL 까지 메스업

시험예 8 (반응 생성물의 측정 방법)

비교예 7 및 실시예 13 의 약액을 각각 약 20 mL 씩 유리 바이알 (VIAL 35PV TOKAN, DAIWA SPECIAL GLASS Co., Ltd.) 에 넣어 밀봉하고, 123 ℃ 의 오토클레이브 처리 (LABO AUTOCLAVE MLS-3780F, SANYO Electric Biomedical Co., Ltd.) 를 3 시간 및 6 시간 동안 실시했다.

오토클레이브 처리 전후의 약액을 이용하여, 화합물 A 의 반응 생성물의 생성 (화합물 A 의 용출 시간을 1 로 했을 경우 상대 체류 시간, (Rt): 약 0.79) 을 조사했다. 반응 생성물의 측정은 약액을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상)/아세토니트릴 (고성능 액체 크로마토그래피용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 혼합 용액 (19:1) 으로 1.7 배 희석한 것을 이용하여 HPLC 법에 의해 실시했다. HPLC 의 시험 조건은 다음과 같았다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

[0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8) 의 제조 방법]

인산2수소칼륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.40 g) 및 인산수소2나트륨 무수물 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.55 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 희석하여 총량이 1000 mL 가 되게 하고, 그 용액을 2 배 희석했다. 희석 후 pH 가 6.8 인 것을 확인했다. 6.8 이 되지 않았을 때는 인산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 또는 0.1 mol/L 수산화나트륨 용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하여 pH 를 6.8 로 조절했다.

비교예 7 및 실시예 13 에 있어서, 반응 생성물을 3 시간 및 6 시간 동안의 오토클레이브 처리 전 및 후에 측정했다. 결과를 표 18 에 제시한다. 푸마르산의 첨가에 의해 증가하는 반응 생성물의 증가가 염화나트륨을 첨가함으로써 억제되었다.

실시예 14

시트르산 수화물 (일본 약전 등급, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) (263 mg), 시트르산나트륨 수화물 (일본 약전 등급, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) (221 mg), 염화나트륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (1800 mg) 및 화합물 A 의 푸마레이트 (267.2 mg) 를 약 180 mL 의 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용하여 pH 3.8 로 조절하고, 초순수를 첨가함으로써 총량 200 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 267.2 mg

시트레이트 완충액 10 mM

염화나트륨 1800 mg

수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 3.8 로 조절)

물 200 mL 까지 메스업

시험예 9 (화합물 A 의 측정 방법)

실시예 14 의 약액 (5 mL) 을, 45 mL 들어 있는 OTSUKA NORMAL SALINE 50 mL PLABOTTLE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 에 첨가하여 희석시킨 것, 및 45 mL 들어 있는 OTSUKA GLUCOSE INJECTION 5% 50 mL PLABOTTLE (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 에 첨가하여 희석시킨 것을 각각 약 1500 lux 하에 실온에서 희석 직후 및 희석 6 시간 후 화합물 A 의 농도 변화에 대해 조사했다. HPLC 법에 약액을 가하여 함량을 측정했다. HPLC 의 시험 조건은 다음과 같았다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

[0.025 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.8) 의 제조 방법]

인산2수소칼륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.40 g) 및 인산수소2나트륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3.55 g) 을 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) 에 용해시켜 총량이 1000 mL 가 되게 하고, 그 용액을 2 배 희석했다. 희석 후 pH 가 6.8 인 것을 확인했다. 6.8 이 되지 않았을 때는 인산 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 또는 0.1 mol/L 수산화나트륨 용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하여 pH 를 6.8 로 조절했다.

PLABOTTLE (수액 백) 중에서 실시예 14 의 약액을 식염수 또는 5% OTSUKA GLUCOSE INJECTION 으로 희석한 직후, 및 희석 6 시간 후의 화합물 A 의 농도 변화의 측정 결과를 표 20 에 제시한다. 수액 백 중의 약액을 희석시켜도 농도는 감소하지 않았다.

실시예 15

화합물 A 의 푸마레이트 (80 mg) 및 염화나트륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (840 mg) 을 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 이를 용해시켰다. 5 mol/L 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 60 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 80 mg

염화나트륨 840 mg

5 mol/L 수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 60 mL 까지 메스업

실시예 16

화합물 A 의 푸마레이트 (80 mg) 및 염화나트륨 (시약 특급, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (1080 mg) 을 유리 비이커에서 측량하고, 초순수 ("YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD. 사제의 초순수 생산 시스템 WRX10" 에 의해 제조, 저항값 15.0 MΩcm 이상) (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반자로 교반함으로써 이를 용해시켰다. 5 mol/L 수산화나트륨 수용액 (용량 분석용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하고, 혼합물을 HORIBA pH METER F-52 를 이용해 pH 4.0 으로 조절하고, 초순수를 첨가하여 총량 60 mL 까지 메스업하고, 이에 의해 하기 조성을 갖는 약액을 수득했다.

화합물 A 의 푸마레이트 80 mg

염화나트륨 1080 mg

5 mol/L 수산화나트륨 수용액 적량 (pH 를 4.0 으로 조절)

물 60 mL 까지 메스업

시험예 10 (반응 생성물의 측정 방법)

비교예 1 및 실시예 1, 15 및 16 의 약액을 각각 약 10 mL 씩 유리 바이알 (VIAL 17PC TOKAN, DAIWA SPECIAL GLASS Co., Ltd.) 에 넣어 밀봉하고, 70 ℃ 에서 (TEMP.&HUMID. CHAMBER PR-4S, ESPEC CORP.) 1 주 동안 보존했다.

시스템: Waters 2690 Separation Module

칼럼 온도: 25 ℃ 부근에서 일정 온도

[0.05 mol/L 인산나트륨 완충액 (pH 6.0) 의 제조 방법]

비교예 1 및 실시예 1, 15, 16 에 있어서, 반응 생성물을 보관 전 및 70 ℃ 에서 1 주 동안 보관 후에 측정했다. 결과를 표 22 에 제시한다. 염화나트륨의 농도와 상관없이, 등장화 없는 액상 제제에서도 또한 반응 생성물의 증가를 억제했다.

본 발명은 1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분의 유기산 염 화합물을 출발 재료로서 이용하는 액상 제제의 제조에 있어서, 염을 첨가함으로써, 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분과 액체내 유리된 유기산의 반응 생성물의 생성을 억제한다는 지견을 바탕으로 하는 것이다. 본 발명은, 처음으로, 염이 "액상 제제 중에서 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물의 생성을 억제하는 작용", 즉 "1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분 및 유기산을 함유하는 액상 제제에 대한 안정화 작용" 을 가진다는 것을 알아내었기 때문에, 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 의약 활성 성분과 유리된 유기산의 반응 생성물의 양이, 의약 활성 성분의 유기산 염 화합물로부터 생성된 염 및 출발 재료로서의 염에 의해 제어되는 액상 제제를 제공할 수 있다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제2012-144750호에 기초하며, 그 내용은 전체가 본원에 포함된다.

Claims

1 급 또는 2 급 아미노기를 가지며 상기 아미노기가 아미드 구조의 일부를 구성하지 않는 의약 활성 성분, 및 유기산을 함유하는 조성물에 염을 첨가하는 것을 포함하는, 액상 제제의 안정화 방법으로서;
상기 의약 활성 성분이 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민이고;
상기 유기산이 푸마르산이며;
상기 염이 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 브롬화나트륨 및 브롬화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상인 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 액상 제제가 주사용액인 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 액상 제제가 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물을 보관 전보다 70 ℃ 에서 1 주 동안 보관 후에 1.8 배 이하의 % 로 포함하는 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 액상 제제가 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물을 보관 전보다 60 ℃ 에서 1 주 동안 보관 후에 1.3 배 이하의 % 로 포함하는 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 의약 활성 성분이 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민인 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 염이 염화나트륨인 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 액상 제제가 생리적으로 허용되는 pH 인 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 액상 제제의 pH 가 3.0 내지 5.0 인 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 의약 활성 성분 및 유기산이 1:0.001 내지 1:1000 의 몰비로 함유되는 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 액상 제제가 의약 활성 성분을 0.1 내지 100 mg/mL 의 농도로 포함하는 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 액상 제제가 출혈을 수반한 위궤양, 십이지장궤양, 급성 스트레스 궤양 또는 급성 위점막 병변의 예방 또는 치료제인 액상 제제의 안정화 방법.

제 1 항에 있어서, 의약 활성 성분과 유기산의 반응 생성물의 생성을 억제하는 것에 의해 안정화가 달성되는 액상 제제의 안정화 방법으로서,
상기 반응 생성물이 식 (V) 로 나타내는 화합물인 액상 제제의 안정화 방법:

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[식 중, R¹¹ 은 카르복실기이고, R¹² 는 수소 원자이며; R¹ 은 5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일, 5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일, 또는 4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일이고; R² 는 메틸이고; X 는 -CH₂- 임].

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