KR102203375B1 - 세포 증식을 감소시키는 방법 및 소정의 질환을 치료하는 방법 - Google Patents
세포 증식을 감소시키는 방법 및 소정의 질환을 치료하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102203375B1 KR102203375B1 KR1020157020084A KR20157020084A KR102203375B1 KR 102203375 B1 KR102203375 B1 KR 102203375B1 KR 1020157020084 A KR1020157020084 A KR 1020157020084A KR 20157020084 A KR20157020084 A KR 20157020084A KR 102203375 B1 KR102203375 B1 KR 102203375B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- unsubstituted
- alkyl
- cancer
- composition
- csa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 128
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 154
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 167
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 149
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 123
- -1 cationic steroid Chemical class 0.000 claims description 83
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 83
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 54
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 53
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 37
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 34
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000005123 aminoalkylcarboxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 27
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 22
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 10
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 10
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 claims description 7
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 claims description 7
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 4
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 claims description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 4
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 3
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127096 cytoskeletal disruptor Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 3
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical class Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 claims description 3
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 claims 2
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 claims 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 83
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 26
- YDYLISNLJUDIGF-GXDYCHSMSA-N n-[(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-tris(3-aminopropoxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentyl]octan-1-amine Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2OCCCN)[C@H](OCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCNCCCCCCCC)[C@@]2(C)[C@@H](OCCCN)C1 YDYLISNLJUDIGF-GXDYCHSMSA-N 0.000 description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000005096 aminoalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 23
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000005416 guanidinoalkyloxy group Chemical group 0.000 description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 20
- 101000920778 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-8 Proteins 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 16
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 12
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 9
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 7
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 5
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 5
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 5
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100038608 Cathelicidin antimicrobial peptide Human genes 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 3
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHAEZVLGQEQFS-CYIGMKCZSA-N CCCCCCCCCCOC(CC[C@@H](C)[C@@H](CC[C@H]1[C@@H]([C@H](C2)[C@@](C)(CC[C@H](C3)OC(CCN)=O)[C@@H]3C3)[C@@H]3OC(CCN)=O)[C@@]1(C)[C@H]2OC(CCN)=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCOC(CC[C@@H](C)[C@@H](CC[C@H]1[C@@H]([C@H](C2)[C@@](C)(CC[C@H](C3)OC(CCN)=O)[C@@H]3C3)[C@@H]3OC(CCN)=O)[C@@]1(C)[C@H]2OC(CCN)=O)=O ZYHAEZVLGQEQFS-CYIGMKCZSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 2
- 102000013013 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 2
- 108010090306 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical group NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940124660 anti-multiple myeloma Drugs 0.000 description 2
- 230000002223 anti-pathogen Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 2
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 2
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 2
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZYXVVGEWCXONF-MRVPVSSYSA-N 5-[[(2R)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C[C@@H]1CO1 KZYXVVGEWCXONF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122641 ABC transporter inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KJHKUNPRTTYLNC-AAPASFBVSA-N C[C@H](CCCO)[C@@H](CC[C@H]1[C@@H]([C@H](C2)[C@@](C)(CC[C@H](C3)OCCCN)[C@@H]3C3)[C@@H]3OCCCN)[C@@]1(C)[C@H]2OCCCN Chemical compound C[C@H](CCCO)[C@@H](CC[C@H]1[C@@H]([C@H](C2)[C@@](C)(CC[C@H](C3)OCCCN)[C@@H]3C3)[C@@H]3OCCCN)[C@@]1(C)[C@H]2OCCCN KJHKUNPRTTYLNC-AAPASFBVSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical class [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N Dehydroalanine Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 240000004260 Garcinia hombroniana Species 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 101000961071 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024227 Lepromatous leprosy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000014435 Mentha Nutrition 0.000 description 1
- 241001072983 Mentha Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100039337 NF-kappa-B inhibitor alpha Human genes 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002386 air freshener Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000002622 anti-tumorigenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008003 autocrine effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical class O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003065 carboxyethylmethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000002729 catgut Substances 0.000 description 1
- 229940119201 cedar leaf oil Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 229940047648 cocoamphodiacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000109 fascia lata Anatomy 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N methoxy methyl carbonate Chemical compound COOC(=O)OC TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014569 mints Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 239000008601 oleoresin Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001327 prunus amygdalus amara l. extract Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002964 rayon Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 239000001789 thuja occidentalis l. leaf oil Substances 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은, 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroidal antimicrobial; CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하고, 예방하며, 민감화(sensitizing)시키거나, 및/또는 세포 증식을 감소시키는 방법을 개시한다. 본 발명은 이러한 조성물, 및 이러한 방법에 대한 지시사항을 포함하는 키트를 또한 고려한다.
Description
관련-
출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2013년 1월 7일에 출원된 미국 가출원 61/749,800을 우선권으로 주장하며, 이는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 암과 같은 질환을 치료하거나 및/또는 세포 증식을 감소시키기 위한 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroidal antimicrobial; "CSA")에 관한 것이다.
암은, 비정상적인 세포가 비조절적으로 분열되고 다른 조직에 침범할 수 있는 질환에 사용되는 용어이다. 암 세포는 또한, 혈액 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분에도 확산될 수 있다.
100가지가 넘는 서로 다른 타입의 암들이 존재하며, 대부분의 암은 이것이 시작되는 세포의 기관 또는 타입에 따라 명명된다. 예를 들어, 대장에서 시작되는 암은 대장암이라 지칭될 수 있으며; 피부의 기저 세포에서 시작되는 암은 기저 세포 암종이라 지칭될 수 있다. 미국에서 보편적인 타입의 암은 방광암, 폐암, 유방암, 흑색종, 결장직장암, 비-호지킨 림프종, 자궁내막암, 췌장암, 신장암 (신세포암), 전립선암, 백혈병 및 갑상선암이다.
암 타입은 또한, 보다 광범위한 범주로 그룹지어질 수 있다. 암의 주요 범주로는 하기를 포함한다: 암종 - 피부, 또는 장기(internal organ)에 늘어서 있거나(line) 또는 이를 덮고 있는 조직에서 시작하는 암; 육종 - 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관, 또는 다른 결합 조직이나 지지 조직에서 시작하는 암; 백혈병 - 골수와 같은 혈액-형성 조직에서 시작하며, 생성되어 혈액으로 들어가는 비정상적인 혈액 세포의 수를 증가시키는 암; 림프종 및 골수종 - 면역계 세포에서 시작하는 암; 중추신경계 암 - 뇌 및 척수의 조직에서 시작하는 암.
암을 치료하는 몇몇 기술은 당해 기술분야에 알려져 있다. 이러한 기술로는, 화학치료법, 방사선 치료법, 수술 및 이식을 포함한다. 그러나, 이들 기술은 각각 바람직하지 못한 부작용을 가지며, 성공률이 다양하다. 사실상, 2012년도의 미국 통계는, 새로운 암 (비-흑색종 피부암은 포함하지 않음) 사례가 1,638,910건으로 추정될 것이며, 577,190명이 암으로 사망하는 것으로 추정된다고 나타내고 있다. 따라서, 암 및/또는 세포 증식과 관련된 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 새로운 방법을 개발할 것이 요구되고 있다.
본 발명자들은, CSA가 공지된 암성(cancerous) 세포주를 비롯하여 매우 다양한 세포주에 대해 항증식 활성을 가지는 것을 발견하였고, 항증식 활성 및 세포독성 활성을 둘 다 나타내는 것을 입증하였다. 본 발명은 또한, 이러한 조성물, 및 이러한 방법에 대한 지시사항을 포함하는 키트를 고려한다.
본 발명은, 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법 및/또는 세포 증식을 감소시키는 방법을 개시한다. 일부 구현예는 치료가 필요한 환자를 확인(identification)하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로, 전암(pre-cancerous) 세포나 조직 또는 전악성(pre-malignant) 세포나 조직을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암의 발병을 예방하는 방법을 개시한다. 일부 구현예는 전암 세포나 조직 또는 전악성 세포나 조직을 가진 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 전암 세포나 조직 또는 전악성 세포나 조직은 환자의 자궁경부(cervix) 내에 및/또는 자궁경부 상에 위치한다. 일부 구현예에서, 전암 세포 또는 전악성 세포는 현미경으로 확인되는 내피 세포이다. 일부 구현예에서, 전암 세포 또는 전악성 세포는 파프 도말(Pap smear)에 의해 확인된다. 일부 구현예에서, 환자는 자궁경부 이형성증(cervical dysplasia)을 가진 환자로서 확인된다. 일부 구현예에서, 암은 자궁경부암이다.
일부 구현예에서, 전암 세포나 조직 또는 전악성 세포나 조직은 환자의 피부 내에 및/또는 피부 상에 위치한다. 하나의 특정한 피부 위치는 태양광에 노출된 피부이다. 일부 구현예에서, 환자는 광선 각화증(actinic keratosis)을 가진 것으로서 확인된다. 일부 구현예에서, 암은 피부암이다.
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자에게 국소 투여된다. 일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 투여용 크림으로서 제형화된다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로, 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 암 치료에 민감화(sensitizing)시키는 방법을 개시한다. 일부 구현예에서, 환자는 암 치료를 받고 있다. 또 다른 구현예에서, CSA는 암 치료 사이에 또는 암 치료 전에 투여된다. 또 다른 구현예에서, CSA는 두 차례의 암 치료 사이에 투여된다. 일부 구현예에서, 환자는 전립선암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 호르몬-내성(hormone-resistant) 전립선암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 두경부("HNC") 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 방사선-내성 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 암에서 인터루킨의 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 인터루킨은 인터루킨-6 ("IL-6")이다. 일부 구현예에서, IL-6 수준의 감소는 치료법에 대한 환자의 암을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 치료법은 방사선 치료이다. 또 다른 구현예에서, 치료법은 화학치료제이다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병, 비소세포 폐암, 대장암, CNS 암, 피부암, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암 또는 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 암은 백혈병, 비소세포 폐암, 대장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 또는 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 위장관의 암, 혈액의 암, 골암, 골-기원성 암 또는 혈액암이다.
또 다른 구현예에서, 본 방법은 CSA를, CCRF-CEM; HL-60(TB); K-562; MOLT-4; RPMI-8226; SR; A549/ATCC; EKVX; HOP-62; HOP-92; NCI-H226; NCI-H23; NCI-H322M; NCI-H460; NCI-H522; COLO 205; HCC-2998; HCT-116; HCT-15; HT29; KM12; SW-620; SF-268; SF-295; SF-539; SNB-19; SNB-75; U251; LOX IMVI; MALME-3M; M14; SK-MEL-2; SK-MEL-28; SK-MEL-5; UACC-257; UACC-62; IGROV1; OVCAR-3; OVCAR-4; OVCAR-5; OVCAR-8; NCI/ADR-RES; SK-OV-3; 786-0; A498l; ACHN; CAKI-1; RXF 393; SN12C; TK-10; UO-31; PC-3; DU-145; MCF7; NCI-ADR-RES; MDA-MB-231/ATCC; HS 578T; MDA-MB-435; MDA-MB-468; BT-549; 또는 T-47D와 같은 세포 및/또는 세포주와 접촉시킴으로써, 세포 및/또는 세포주의 증식을 감소킨다. 한 구현예는 또한, 환자의 세포를 CSA와 접촉시키는 단계를 포함하며, 세포는 상기 세포주로 표시되는 타입의 암 세포이다.
일부 구현예에서, CSA는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
고리 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화되거나, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되며, 단, 고리 A, B, C 및 D 중 적어도 2개는 포화되며;
m, n, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴아미노알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복사미도, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 4차암모늄알킬카르복시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄 (글리신의 측쇄, 즉, H를 포함)이며, P.G.는 아미노 보호기이고;
R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성(complete)하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)―O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 구아니디노알킬옥시 및 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호기이며,
단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아릴아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시아미도, 4차암모늄알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬옥시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬카르복시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22)알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴아미노-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복사미도, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 4차암모늄알킬카르복시 및 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄 (글리신의 측쇄, 즉, H를 포함)이며, P.G.는 아미노 보호기이며; R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬옥시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 할로알킬, 치환 또는 비치환된 (C2-C6) 알케닐, 치환 또는 비치환된 (C2-C6) 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)―O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬옥시 및 (C1-C22) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호기이며; 단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬카르복시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노 (C1-C22) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아릴아미노 (C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시 (C1-C22) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시아미도, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 4차암모늄알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시, 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시, 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (IA)의 화합물로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 고리 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화된다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 비치환된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환된 (C1-C6) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬옥시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬카르복시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5)알킬, (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C16) 아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 아미노알킬옥시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C5 알킬)아미노-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C16) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, R14, R16 및 R17은 각각 수소이며; R9 및 R13은 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노알킬옥시; 아미노알킬카르복시; 알킬아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐알킬; 다이(알킬)아미노알킬; 알킬카르복시알킬; 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 독립적으로 아미노알킬옥시 및 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R18은 알킬아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐옥시알킬; 다이(알킬)아미노알킬; 알킬아미노알킬; 알키옥시카르보닐알킬; 알킬카르복시알킬; 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 동일하다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 아미노알킬옥시이다. 일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 아미노알킬카르복시이다.
일부 구현예에서, R18은 알킬아미노알킬이다.
일부 구현예에서, R18은 알콕시카르보닐알킬이다.
일부 구현예에서, R18은 다이(알킬)아미노알킬이다.
일부 구현예에서, R18은 알킬카르복시알킬이다.
일부 구현예에서, R18은 하이드록시알킬이다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카르복시; 아미노-C2-알킬카르복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C8-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C10-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C8-알킬-카르보닐-C4-알킬; 다이-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C6-알킬-카르복시-C4-알킬; C16-알킬아미노-C5-알킬; C12-알킬아미노-C5-알킬; 및 하이드록시(C5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 0이다.
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (IB)의 화합물로부터 선택된다:
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 산 부가염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 황산 부가염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 술폰산 부가염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 산 부가염, 황산 부가염 또는 술폰산 부가염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 황산 부가염 또는 1,5-나프탈렌다이술폰산 부가염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 1,5-나프탈렌다이술폰산 부가염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 모노-하이드로클로라이드 염, 다이-하이드로클로라이드 염, 트리-하이드로클로라이드 염 또는 테트라-하이드로클로라이드 염이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 비-CSA 화학치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 비-CSA 화학치료제로는, 알킬화제, 안트라사이클린(anthracycline), 세포골격 붕괴제(cytoskeletal disruptor), 에포싸일론(epothilone), 히스톤 탈아세틸화제 저해제, 토포이소머라제 저해제, 키나아제 저해제, 모노클로날 항체, 뉴클레오타이드 유사체, 펩타이드 항생제, 백금-기재 제제(platinum-based agent), 레티노이드 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)를 포함한다. 일부 구현예에 포함되는 비-CSA 화학치료제의 구체적인 예는, 액티노마이신(actinomycin), 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid), 아자시티딘(azacitidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 보르테조밉(bortezomib), 캄프토테신(camptothecin), 카르보플라틴(carboplatin), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드, 시타라빈(cytarabine), 다우노루비신(daunorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 에포싸일론, 에토포사이드(etoposide), 플루오로우라실(fluorouracil), 겜시타빈(gemcitabine), 하이드록시우레아, 이다루비신(idarubicin), 이마티닙(imatinib), 이리노테칸(irinotecan), 메클로레타민(mechlorethamine), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트, 미톡산트론(mitoxantrone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉세드(pemetrexed), 테니포사이드(teniposide), 티오구아닌(tioguanine), 토포테칸(topotecan), 발루비신(valrubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine)이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 메스꺼움 및/또는 통증을 완화하기 위해 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, CSA는 하기의 화합물이 아니다:
일부 구현예는 하기 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 산 부가염, 황산 부가염 또는 술폰산 부가염, 구체적으로는 테트라-하이드로클로라이드 염 또는 1,5-나프탈렌다이술폰산 부가염이다.
일부 구현예는, 환자에게 적절한 치료를 확인하는 데 있어서의, 동반 진단법(companion diagnostics)의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, CSA는 환자에서 바이오마커를 측정함으로써 선택된다. 바이오마커는 CSA에 대한 세포 반응, 예컨대 세포독성일 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 화학치료제는 환자로부터의 검체를 동반 진단 장치(companion diagnostic 장치)로 처리함으로써 선택된다.
일부 구현예는 알부민 및/또는 계면활성제와 복합체화된(complexed) CSA에 관한 것이다. 다른 구현예는 CSA 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예는 CSA 및 알부민 또는 계면활성제 또는 미라놀(miranol)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예는 다발성 골수종을 치료하거나, 예방하거나, 또는 이의 치료에 대해 환자를 민감화(sensitizing)시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종은 보르테조밉(bortezomib) 내성 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종은 재발성이다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종은 불응성이다. 일부 구현예는 골암을 치료하거나, 예방하거나, 또는 이의 치료에 대해 환자를 민감화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 골-기원성(bone-originating) 암을 치료하거나, 예방하거나, 또는 이의 치료에 대해 환자를 민감화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 혈액암을 치료하거나, 예방하거나, 또는 이의 치료에 대해 환자를 민감화시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는 하나 이상의 CSA의 투여를 통해, 암 및 감염을 치료하거나, 예방하거나, 또는 이의 치료에 대해 환자를 민감화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 감염은 박테리아 감염이다. 또 다른 구현예에서, 감염은 진균 감염이다. 일부 구현예에서, 암은 골암, 골-기원성 암, 혈액암 또는 다발성 골수종이다.
부가적인 특징 및 이점은 부분적으로는 하기의 상세한 설명에 기술될 것이며, 부분적으로는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이며, 또는 본원에 개시된 구현예의 실행을 통해 배울 수 있다. 본원에 개시된 구현예의 목적 및 이점은 첨부된 청구항에서 특히 명시된 구성원 및 조합에 의해 실현 및 수득될 것이다. 상기 간략한 개요 및 하기의 상세한 설명은 둘 다 예시적이며 설명을 위한 것일 뿐, 본원에 개시되거나 청구된 구현예를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1. 3개의 시점 및 5가지 농도에서 CSA-13에 대한, 다발성 골수종 세포주 RPMI-8226에 대한 용량 효과 연구(dose effect study) 결과를 도시한 것이다.
도 2. 5가지의 다발성 골수종 세포주에 있어서, LL37, CSA-13, CSA-90 및 CSA-138에 대한 세포 생존율 연구 결과를 도시한 것이다.
도 3. 3개의 시점 및 2가지 농도에서 CSA-138에 대한, 5가지의 다발성 골수종 세포주에 대한 세포 생존율 연구 결과를 도시한 것이다.
도 4. 5가지의 다발성 골수종 세포주에 있어서, LL37, CSA-13, CSA-90 및 CSA-138에 대한, 수동 계수(manual count)에 의해 분석되는 세포 생존율 연구 결과를 도시한 것이다.
도 5. 4시간 동안 인큐베이션한 후, 다양한 암 세포주들에 대한 CSA 13, 90 및 138의 효과에 대한 유세포 분석 그래프를 도시한 것이다.
도 6. 8시간 동안 인큐베이션한 후, 다양한 암 세포주들에 대한 CSA 13, 90 및 138의 효과에 대한 유세포 분석 그래프이다.
도 7. 아넥신 V(Annexin V) / PI 염색을 이용한 유세포 분석 시, OPM2 및 L363 세포주에 대한 CSA-13 및 CSA-90의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8. IM9 세포주에 있어서, CSA 13, 90 및 138에 대한 아넥신 V / PI 유세포 분석의 대표적인 샘플을 도시한 것이다.
도 9. CD138(+) 다발성 골수종 세포주에 있어서, CSA-13, CSA-90, CSA-138 및 LL37에 대한 세포 생존율 연구 결과를 도시한 것이다.
도 2. 5가지의 다발성 골수종 세포주에 있어서, LL37, CSA-13, CSA-90 및 CSA-138에 대한 세포 생존율 연구 결과를 도시한 것이다.
도 3. 3개의 시점 및 2가지 농도에서 CSA-138에 대한, 5가지의 다발성 골수종 세포주에 대한 세포 생존율 연구 결과를 도시한 것이다.
도 4. 5가지의 다발성 골수종 세포주에 있어서, LL37, CSA-13, CSA-90 및 CSA-138에 대한, 수동 계수(manual count)에 의해 분석되는 세포 생존율 연구 결과를 도시한 것이다.
도 5. 4시간 동안 인큐베이션한 후, 다양한 암 세포주들에 대한 CSA 13, 90 및 138의 효과에 대한 유세포 분석 그래프를 도시한 것이다.
도 6. 8시간 동안 인큐베이션한 후, 다양한 암 세포주들에 대한 CSA 13, 90 및 138의 효과에 대한 유세포 분석 그래프이다.
도 7. 아넥신 V(Annexin V) / PI 염색을 이용한 유세포 분석 시, OPM2 및 L363 세포주에 대한 CSA-13 및 CSA-90의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8. IM9 세포주에 있어서, CSA 13, 90 및 138에 대한 아넥신 V / PI 유세포 분석의 대표적인 샘플을 도시한 것이다.
도 9. CD138(+) 다발성 골수종 세포주에 있어서, CSA-13, CSA-90, CSA-138 및 LL37에 대한 세포 생존율 연구 결과를 도시한 것이다.
이하, 본원에 개시되는 구현예는 좀더 상세한 구현예를 참조로 기술될 것이며, 경우에 따라 첨부되는 도면을 참조로 한다. 그러나, 이들 구현예는 서로 다른 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 기술되는 구현예로 제한되어서는 안 된다. 그보다는, 이들 구현예는, 이 개시내용이 완벽하게 완전하게 것이며 당해 기술분야의 당업자에게 구현예의 범위를 전체적으로 전달되도록 제공된다.
정의:
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적인 용어 및 과학적인 용어는, 이들 구현예가 속하는 당해 기술분야의 당업자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원의 상세한 설명에 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것이며, 구현예를 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수형 ("a," "an," 및 "the")은 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 복수형도 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 언급되는 모든 공개, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원, 특히 첨부된 청구항에 사용되는 용어 및 구어 그리고 이의 변형된 표현은 다르게 표현되지 않는 한, 제한적인 것과는 반대로 개방적인 것으로 여겨져야 한다. 상기의 예로서, 용어 '~을 수반하는'은 '제한 없이, ~을 수반하는', '~을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는' 등을 의미하는 것으로 읽혀져야 하며; 본원에서, 용어 '~을 포함하는'은 '~을 수반하는', '~을 함유하는', 또는 '~을 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 또는 개방적이며, 부가적이며 언급되지 않은 구성원 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '~을 가진'은 '적어도~을 가진'으로 해석되어야 하며; 용어 '~을 수반하다'는 '~을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다'로 해석되어야 하며; 용어 '예'는 논의의 아이템(item)의 예시적인 경우를 제공하는 데 사용되며, 이의 배제적이거나 또는 한정적인 목록이 아니며; '바람직하게는', '바람직한', '원하는' 또는 '원할만한' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은, 소정의 특징이 본 발명의 구조 또는 기능에 필요하거나, 필수적이거나 또는 심지어 중요하다는 것을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되며, 대신에, 특정 구현예에 사용될 수 있거나 또는 사용되지 않을 수 있는 대안적인 또는 부가적인 특징을 단지 강조하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "~을 포함하는"은 구어 "적어도 ~을 가지는" 또는 "적어도 ~을 수반하는"과 동의성인 것으로 해석되어야 한다. 방법의 맥락에 사용되는 경우, 용어 "~을 포함하는"은, 방법이 언급된 단계를 적어도 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수도 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "~을 포함하는"은, 화합물, 조성물 또는 장치가 언급된 특징 또는 성분을 적어도 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수도 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결되는 아이템 그룹은, 이들 아이템 중 각각의 하나 및 모든 하나가 그룹에 존재하는 것을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되며, 그보다는 다르게 표현되지 않는 한, '및/또는'으로서 읽혀져야 한다. 마찬가지로, 접속사 '또는'으로 연결되는 아이템 그룹은, 해당 그룹 중에서 상호 배타성(mutual exclusivity)을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되며, 그보다는 다르게 표현되지 않는 한, '및/또는'으로서 읽혀져야 한다.
하나 이상의 키랄 중심(chiral center)을 가진 본원에 기술되는 임의의 화합물에서, 절대적인 입체화학(absolute stereoc헤미stry)이 표현되지 않는 경우, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 농화되거나(enriched), 라세미 혼합물이거나, 부분입체이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체적으로 농화되거나(enriched), 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하학적 이성질체를 발생시키는 이중 결합(들)을 하나 이상 가지는 본원에 기술되는 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다.
마찬가지로, 본원에 기술되는 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되는 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
본원에 개시되는 화합물의 원자가가 채워지지 않는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어, 수소-1 (프로튬(protium)) 및 수소-2 (듀테륨(deuterium))로 채워져야 하는 것으로 이해된다.
본원에 기술되는 화합물은 동위원소에 의해 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로 치환하면, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투약량 필요조건의 감소와 같이 대사 안정성의 증가로 인해, 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 표시되는 각각의 화학적 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 또는 이해될 수 있다. 화합물에서 수소 원자가 존재할 수 있는 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (듀테륨)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 참조는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 기술되는 방법 및 조합은 결정질 형태 (화합물의 동일한 원소 조성물의 서로 다른 결정 패킹 배치(packing arrangement)를 포함하는 다형체(polymorph)로도 알려져 있음), 비정질 상(amorphous phase), 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 용매화된(solvated) 형태로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술되는 화합물은 비-용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 용매를 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양으로 포함하며, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용한 결정화 과정 동안에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알코올인 경우 알코올레이트(alcoholate)가 형성된다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 비-용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공되는 화합물 및 방법의 목적을 위해 비-용매화된 형태와 동일한 것으로 간주된다.
다르게 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용되는 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 다르게 언급되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에서 기술되는 수치 파라미터는, 본 구현예에 의해 수득되고자 하는 원하는 특성에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도 그리고 등가의 원칙의 적용을 청구항의 범위로 제한하려는 시도가 아니면서, 각각의 수치 파라미터는 유효 숫자 및 일상적인 어림수 방법(rounding approach)의 면에서 고려되어야 한다.
본 발명의 넓은 범위에 설정된 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 나타낸 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치는 본래 각각의 시험 측정 시 확인되는 표준 편차로 인해 필연적으로 생기는 소정의 오차를 포함한다. 본 명세서 및 청구항 전체에서 주어지는 모든 수치 범위는 더 좁은 범위가 본원에서 모두 기재되는 경우, 이러한 보다 넓은 수치 범위에 속하는 모든 이러한 더 좁은 수치 범위를 포함할 것이다. 수치 범위가 제공되는 경우, 상한 및 하한, 그리고 상한 및 하한 사이의 모든 중간 값들은 구현예에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에서, 비제한적인 예로 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18과 같은 임의의 "R" 기(들)는 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환기를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, R 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 "고리"는 헤테로사이클릭 또는 카르보사이클릭일 수 있다. 본원에서 용어 "포화"는, 각각의 원자의 원자가가 채워지도록, 수소화되거나 또는 치환된 고리에 각각의 원자를 가진 고리를 지칭한다. 본원에서 용어 "불포화"는, 고리의 각각의 원자의 원자가가 수소 또는 다른 치환기로 채워지지 않을 수 있는, 고리를 지칭한다. 예를 들어, 융합된 고리 내의 인접한 탄소 원자는 서로 이중 결합될 수 있다. 불포화는 또한, 하기의 쌍들 중 적어도 하나를 제거한 다음, 이들 제거된 위치에서 이중 결합에 의해 고리 탄소 원자의 원자가를 완성(completing)하는 것을 포함할 수 있다: R5와 R9; R8과 R10; 및 R13과 R14.
임의의 기가 "치환되는" 것으로 기술되는 경우에는 언제나, 해당 기는 지시된 치환기들 중 1개, 2개, 3개 또는 그 이상으로 치환될 수 있으며, 치환기들은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각의 치환기는 수소 원자를 대체한다. 어떠한 치환기도 지시되지 않는 경우, 지시된 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아실알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리사이클릴)알킬, 하이드록시, 보호된 하이드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 및 I), 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 옥소, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 아미노, 모노-치환된 아미노기 및 다이-치환된 아미노기, RaO(CH2)mO-, Rb(CH2)nO-, RcC(O)O(CH2)pO- 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 것으로 의미된다. 치환기는 하나 초과의 부착점에서 기에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 2개의 부착점에서 헤테로아릴기로 치환되어, 융합된 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템을 형성할 수 있다. 바이페닐 및 나프탈렌은, 제2 아릴기로 치환된 아릴기의 2가지 예이다.
본원에서, "Ca" 또는 "Ca 내지 Cb"는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기에서 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로알리사이클릴기의 고리에서 탄소 원자의 수를 지칭하며, "a" 및 "b"는 정수이다. 즉, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬의 고리, 사이클로알케닐의 고리, 사이클로알키닐의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로알리사이클릴의 고리는 "a" 내지 "b"개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 탄소수 1 내지 4의 모든 알킬기들을 지칭하며, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-이다. "a" 및 "b"가 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로알리사이클릴기와 관련하여 지정되지 않는 경우, 이들 정의에 기술된 가장 넓은 범위가 가정된다.
본원에서, "알킬"은, 완전히 포화된 (이중 결합 또는 삼중 결합을 가지지 않음) 탄화수소 기를 포함하는 직선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1개 내지 25개의 탄소 원자를 가질 수 있다 ("1 내지 25"와 같은 수치 범위가 나타나는 경우, 이 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1개 내지 25개의 탄소 원자"는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등과 25개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하며, 그렇지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 망라함). 알킬기는 탄소수 1 내지 15의 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬일 수도 있다. 화합물의 알킬기는 "C4" 또는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은, 알킬 사슬에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 존재하며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택되는 것을 의미한다. 전형적인 알킬기로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "알케닐"은 직선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기는 2개 내지 25개의 탄소 원자를 가질 수 있다 ("2 내지 25"와 같은 수치 범위가 나타나는 경우, 이 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2개 내지 25개의 탄소 원자"는, 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등과 25개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하며, 그렇지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 경우도 망라함). 알케닐기는 탄소수 2 내지 15의 중간 크기의 알케닐일 수 있다. 알케닐기는 또한 탄소수 2 내지 6의 저급 알케닐일 수도 있다. 화합물의 알케닐기는 "C4" 또는 "C2-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 알케닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "알키닐"은 직선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기는 2개 내지 25개의 탄소 원자를 가질 수 있다 ("2 내지 25"와 같은 수치 범위가 나타나는 경우, 이 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2개 내지 25개의 탄소 원자"는, 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등과 25개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하며, 그렇지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 경우도 망라함). 알키닐기는 탄소수 2 내지 15의 중간 크기의 알키닐일 수 있다. 알키닐기는 또한 탄소수 2 내지 6의 저급 알키닐일 수도 있다. 화합물의 알키닐기는 "C4" 또는 "C2-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 알키닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "아릴"은, 고리 전체를 통해 완전히 비편재화된 pi-전자계를 가진 카르보사이클릭 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템 (2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴기에서 탄소 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다 (그렇지만, C6-C10 아릴에 대한 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "아릴"의 경우도 망라함). 아릴기의 예로는, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "아랄킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환기로서 저급 알킬렌기를 통해 연결되는 아릴기를 지칭한다. 아랄킬기는 6개 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 ("6 내지 20"과 같은 수치 범위가 나타나는 경우, 이 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "6개 내지 20개의 탄소 원자"는, 아랄킬기가 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자 등과 20개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하며, 그렇지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "아랄킬"의 경우도 망라함). 아랄킬의 저급 알킬렌 및 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 예로는, 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"저급 알킬렌기"는, 이들의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하는 결합을 형성하는, C1-C25 직쇄 알킬 테터링 기(tethering group), 예컨대 -CH2- 테터링 기를 지칭한다. 예로는, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 저급 알킬렌기는, 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에 열거된 치환기(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본원에서, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 결합 또는 삼중 결합을 가지지 않음) 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자를 포함할 수 있거나 또는 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며; 그렇지만, 이중 결합이 1개 초과로 존재하는 경우, 이는 모든 고리 전체를 통해 완전히 비편재화된 pi-전자계를 형성하지 못할 수 있다 (그렇지 않다면, 기(group)는 본원에 정의된 바와 같은 "아릴"일 것임). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "사이클로알키닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 삼중 결합이 1개 초과로 존재하는 경우, 이는 모든 고리 전체를 통해 완전히 비편재화된 pi-전자계를 형성하지 못할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알키닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 식 -OR을 지칭하며, 여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이다. 알콕시의 비-제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 알콕시는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "아실"은 치환기로서 카르보닐기를 통해 연결되는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 지칭한다. 예로는, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "알콕시알킬" 또는 "알킬옥시알킬"은 치환기로서 저급 알킬렌기를 통해 연결되는 알콕시기를 지칭한다. 예로는, 알킬-O-알킬- 및 알콕시-알킬-을 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "하이드록시알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기로는, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 하이드록시알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "할로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬기를 지칭한다 (예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트리-할로알킬). 이러한 기로는, 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로이소부틸을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 할로알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 또는 "옥소" 기는 C=O 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
본원에서, "아미노알킬"은 저급 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "알킬카르복시알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 카르복시기에 치환기로서 연결된 알킬기를 지칭한다. 예로는, 알킬-C(=O)O-알킬- 및 알킬-O-C(=O)-알킬-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "알킬아미노알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기를 지칭한다. 예로는, 알킬-NH-알킬-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "다이알킬아미노알킬" 또는 "다이(알킬)아미노알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 2개의 알킬기를 지칭한다. 예로는, 
을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "알킬아미노알킬아미노"은 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기를 지칭한다. 예로는, 알킬-NH-알킬-NH-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "알킬아미노알킬아미노알킬아미노"는 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기를 지칭한다. 예로는, 알킬-NH-알킬-NH-알킬-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아릴아미노알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 아릴기를 지칭한다. 예로는, 아릴-NH-알킬-을 포함하며, 용어 아릴 및 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬옥시"는 알킬옥시기에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-O- 및 H2N-알콕시-를 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬옥시알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 알킬옥시기 에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-O-알킬- 및 H2N-알콕시-알킬-을 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬카르복시"는 카르복시기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-C(=O)O- 및 H2N-알킬-O-C(=O)-를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬아미노카르보닐"은 카르보닐기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-NH-C(=O)-를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬카르복사미도"는 아미노기에 치환기로서 연결된 카르보닐기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-C(=O)-NH-를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아지도알킬옥시"는 알킬옥시기에 치환기로서 연결된 아지도기를 지칭한다. 예로는, N3-알킬-O- 및 N3-알콕시-를 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "시아노알킬옥시"는 알킬옥시기에 치환기로서 연결된 시아노기를 지칭한다. 예로는, NC-알킬-O- 및 NC-알콕시-를 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "구아니디노알킬옥시"는 알킬옥시기에 치환기로서 연결된 구아니딜기를 지칭한다. 예로는, 
및 
를 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "구아니디노알킬카르복시"는 카르복시기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 구아니딜기를 지칭한다. 예로는 
및 
를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "4차암모늄알킬카르복시"는 카르복시기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 4차화된 아미노기를 지칭한다. 예로는 
및 
를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같이 원소 주기율표의 7번째 열의 방사성-안정한 원자를 의미한다.
치환기의 수가 명시되지 않는 경우 (예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어 "할로알킬"은 동일하거나 또는 상이한 할로겐을 하나 이상 포함할 수 있다.
본원에서, 용어 "아미노산"은 임의의 아미노산 (표준 및 비-표준 아미노산)을 지칭하며, α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 아미노산의 예로는, 알라닌, 아스파라긴, 아스파테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 아미노산의 부가적인 예로는, 오르니틴, 하이푸신(hypusine), 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
연결기는 하나의 스테로이드를 또 다른 스테로이드에 연결하는 데 사용되는 2가 모이어티이다. 일부 구현예에서, 연결기는 제1 CSA를 제2 CSA (이는 동일하거나 또는 상이할 수 있음)에 연결하는 데 사용된다. 연결기의 예는 (C1-C10) 알킬옥시-(C1-C10) 알킬이다.
본원에서, 용어 "P.G." 또는 "보호기" 또는 "보호기들"은, 분자에 기존에 존재하는 기가 원하지 않는 화학 반응을 받지 않도록, 분자에 첨가되는 임의의 원자 또는 원자의 기를 지칭한다. 보호기 모이어티의 예는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999 및 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973에 기술되어 있으며, 이 둘은 적절한 보호기를 개시하는 제한된 목적을 위해 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 보호기 모이어티는, 이들이 소정의 반응 조건에 안정하고 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용해 편리한 단계에서 쉽게 제거되는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비-제한적인 목록으로는, 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐 (BOC), 아세틸 또는 이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르 (예를 들어, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸다이페닐실릴); 에스테르 (예를 들어, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트 (예를 들어, 메톡시메틸카르보네이트); 술포네이트 (예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 비환식(acyclic) 케탈 (예를 들어, 다이메틸 아세탈); 사이클릭 케탈 (예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란 및 본원에 기술된 것들); 비환식 아세탈; 사이클릭 아세탈 (예를 들어, 본원에 기술된 것들); 비환식 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 다이티오케탈 (예를 들어, 1,3-다이티안(dithiane) 또는 1,3-다이티올란); 오르토에스테르 (예를 들어, 본원에 기술된 것들) 및 트리아릴메틸기 (예를 들어, 트리틸; 모노메톡시트리틸 (MMTr); 4,4'-다이메톡시트리틸 (DMTr); 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr); 및 본원에 기술된 것들)를 포함한다. 아미노-보호기는 당해 기술분야의 당업자에게 알려져 있다. 일반적으로, 보호기의 화학종은 중요하지 않지만, 단, 보호기는 화합물의 다른 위치에서 후속적인 반응(들) 조건에 안정하며, 분자의 나머지 부분에 악영향을 미치지 않으면서 적절한 시점에 제거될 수 있다. 또한, 보호기는 실질적인 합성 변환(synthetic transformation)이 완료된 후, 또 다른 보호기로 치환될 수 있다. 명백하게도, 개시된 화합물의 하나 이상의 보호기가 상이한 보호기로 치환되는 경우에만 화합물이 본원의 개시 화합물과 상이한 경우, 해당 화합물은 개시내용에 포함된다.
화합물
:
본 개시내용에 따라 유용한 화합물은 일반적으로 그리고 특정하게, 본원 및 미국 특허 6,350,738, 6,486,148, 6,767,904, 7,598,234, 7,754,705, U.S. Application Nos. 61/786301, 13/288892, 61/642431, 13/554930, 61/572714, 13/594608, 61/576903, 13/594612, 13/288902, 61/605639, 13/783131, 61/605642, 13/783007, 61/132361, 13/000010, 61/534185, 13/615244, 61/534194, 13/615324, 61534205, 61/637402, 13/841549, 61/715277, PCT/US13/37615, 61/749800, 61/794721 및 61/814816에 기술되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 부가적인 화합물은 본원에 논의되는 방법과 관련하여 일반적으로 그리고 구체적으로 기술된다. 당업자는 본원에 기술되는 일반식의 화합물을 인지하게 될 것이며, 본원에 인용된 참조문헌 및 실시예를 참조로 이들의 제조를 이해하게 될 것이다.
방법 및 용도:
세라게닌(ceragenin)(또는 CSA)는 중심 스테롤 고리를 포함하는 양이온성 페이셜 양친매성 분자(cationic facial amphiphilic molecule)이다. 이 새로운 화합물 클래스는 종종 비-펩타이드 항균제로서 작용하며, 막의 음이온성 성분을 선호적으로 표적으로 하는 것으로 여겨지며, 항균제 펩타이드의 특성을 모방하고, 항균 활성, 항바이러스 활성, 항진균 활성 및 면역조절 활성을 가진 선천적 인간 면역계의 주요 성분이다. 본 발명은, 세라게닌이 유익한 항-종양원성 활성을 가진다는 주목할 만한 발견을 기술하고 있다.
본 발명은, 선택적으로는 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 기술하고 있다. 일부 구현예에서, 암은 백혈병이다. 일부 구현예에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 대장암이다. 일부 구현예에서, 암은 CNS 암이다. 일부 구현예에서, 암은 피부암이다. 일부 구현예에서, 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 암은 신장암이다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 다발성 골수종. 일부 구현예에서, 암은 위장관의 암이다. 일부 구현예에서, 암은 혈액의 암이다. 일부 구현예에서, 암은 골암이다. 일부 구현예에서, 암은 골-기원성 암이다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예는 상기 암들 중 하나 이상을 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예는 상기 암들 중 하나 이상을 예방하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 양이온성 스테로이드 항균제(CSA)를, CCRF-CEM; HL-60(TB); K-562; MOLT-4; RPMI-8226; SR; A549/ATCC; EKVX; HOP-62; HOP-92; NCI-H226; NCI-H23; NCI-H322M; NCI-H460; NCI-H522; COLO 205; HCC-2998; HCT-116; HCT-15; HT29; KM12; SW-620; SF-268; SF-295; SF-539; SNB-19; SNB-75; U251; LOX IMVI; MALME-3M; M14; SK-MEL-2; SK-MEL-28; SK-MEL-5; UACC-257; UACC-62; IGROV1; OVCAR-3; OVCAR-4; OVCAR-5; OVCAR-8; NCI/ADR-RES; SK-OV-3; 786-0; A498l; ACHN; CAKI-1; RXF 393; SN12C; TK-10; UO-31; PC-3; DU-145; MCF7; NCI-ADR-RES; MDA-MB-231/ATCC; HS 578T; MDA-MB-435; MDA-MB-468; BT-549; 및 T-47D로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 증식을 감소시키는 방법을 기술하고 있다. 본 발명은 또한, CSA를 유효 항암량으로 환자에게 투여함으로써, 상기 세포주들 중 하나 이상으로 대표되거나 또는 특정되는 타입의 암을 가진 암 환자를 치료하는 방법을 고려한다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로, 전암 세포나 조직 또는 전악성 세포나 조직을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암의 발병을 예방하는 방법을 기술하고 있다. 전암 세포나 조직 또는 전악성 세포나 조직은 환자 또는 환자의 검체를 분석함으로써 임상의 및 자격을 갖춘 보조원에 의해 쉽게 확인된다. 더욱이, 전암 및 전악성 세포 타입은 일반적으로 당해 기술분야에 인지되며, 암의 위험률이 유의미하게 증가되는 조건을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 많은 경우, 치료를 받지 않은 채 방치된다면, 이들 조건은 암을 유발한다. 이들 조건으로는, 정상적인 병변 및 세포와 비교해 변형된 형태를 나타내는 전악성 병변 및 세포를 포함한다. 결과적으로, 전암 및 전악성 세포는 시각적인 검사에 의해 확인될 수 있다. 이러한 조건의 예로는, 광선 각화증(actinic keratosis), 바레트 식도(Barrett's esophagus), 위축성 위염(atrophic gastritis) 및 자궁경부 이형성증(cervical dysplasia)을 포함한다. 더욱이, 피부암은 종종 전암 세포 또는 병변으로서 시작한다.
일부 구현예는 전암 세포나 조직 또는 전악성 세포나 조직을 가진 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 전암 세포나 조직 또는 전악성 세포나 조직은 환자의 경부, 피부, 식도 및/또는 위장관의 내부 및/또는 그 위에 위치한다. 일부 구현예에서, 전암 세포 또는 전악성 세포는 현미경으로 확인되는 내피 세포이다. 일부 구현예에서, 전암 세포 또는 전악성 세포는 파프 도말(Pap smear)에 의해 확인된다. 파프 도말 또는 파파니콜로(Papanicolaou) 테스트는, 여성 생식계의 자궁내부 관(endocervical canal)에서 전암 과정 및 암 과정을 검출하는 데 사용되는 일반적인 자궁경부 스크리닝 방법이다. 일부 구현예에서, 환자는 자궁경부 이형성증을 앓고 있는 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 암은 자궁경부암이다. 자궁경부암은 또한, 성적 접촉으로 전염되는 인간 유두종바이러스로 인해 발병된다. 결과적으로, 일부 구현예는 HPV에 감염된 환자 또는 HPV에 감염될 위험이 있는 환자에게 CSA를 투여하는 것에 관한 것이다. HPV DNA 시험은 또한, 전암 또는 암 병태의 위험이 있으며 CSA의 투여로 인해 이익을 얻을 환자를 확인하는 방법으로서 작용할 수 있다.
일부 구현예에서, 전암 세포나 조직 또는 전악성 세포나 조직은 환자의 피부 내부 및/또는 그 위에 위치한다. 하나의 특정 피부 위치는 태양광에 노출된 피부이다. 일부 구현예에서, 환자는, 피부가 흰 사람들, 특히 태양광에 자주 노출되는 사람들에게 더 보편적인 광선 각화증을 앓고 있는 환자로서 확인된다. 따라서, 피부 색소침착 및 상대적인 태양광 노출은 CSA 투여로 인해 이익을 얻을 수 있는 환자를 결정하는 방법으로서 이용될 수 있다 (즉, 피부가 더 흰 환자 및 태양광 노출이 증가되는 직업 또는 생활방식을 가진 환자는 CSA의 투여로 인해 또는 심지어 전암 병태의 발병 전에 예방적 투여로 인해 이익을 얻을 수 있음). 더욱이, 광선 각화증이 치료되지 않은 채 방치되면, 편평 세포 암종으로 진행될 기회가 증가한다. 일부 구현예에서, 환자는 피부암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 피부암은 편평 세포 암종이다. 광선 각화증은 쉽게 확인가능하다. 광선 각화증 부위는 보편적으로 크기가 2 mm 내지 6 mm 범위이며, 어둡거나 또는 밝거나, 갈색빛이거나, 핑크색, 적색, 또는 이들 모두의 조합일 수 있으며, 또는 주변 피부와 동일한 색소를 가질 수 있다. 병변은 얼굴, 귀, 목, 두피, 가슴, 손등, 이마 또는 입술과 같이 태양광에 노출되는 영역에 나타날 수 있다. 일부 경우에, 생검이 필요할 수 있다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로, 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 암 치료에 민감화시키는 방법을 기술하고 있다. 많은 암 환자들은, 특히 몇몇 타입의 암들이 항암 요법에 불응성 및/또는 내성이 되는 것으로 알려져 있기 때문에, 이러한 민감화 방법으로부터 이익을 얻을 것이다. 이는 종종 필연적으로 치료의 공격성을 증가시키게 되며, 치료로 인해 유해한 부작용이 증가하게 된다. 다른 예로, 이는 내성을 극복하기 위해 요법을 전환(switching)시킬 수 있다. 전립선암 및 두경부암은 1차 암 치료에 내성을 갖게 되는 것으로 알려진 암 2가지이다. 더욱이, 소정의 암 치료에 대한 내성 증가는 암 세포에서 인터루킨, 특히 IL-6의 상대적인 수준과 연관되어 있다. IL-6의 상대적인 수준을 측정하는 방법은 하기의 실험에 추가로 기술되어 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은, CSA가 세포에서 IL-6의 수준을 감소시키거나 및/또는 조절할 수 있다는 것을 발견하였다. 결과적으로, 그리고 항암 치료법에 대한 내성과 IL-6 간의 관계에 대한 측면에서, 암을 앓고 있으며 치료를 받고 있는 환자에게 CSA를 투여하는 것은, 치료에 대한 암의 민감성을 증가시키고 치료의 성공률을 높이는 새로운 방법을 나타낸다. 일부 구현예에서, CSA는 암 치료 사이 또는 암 치료 전에 투여된다. 또 다른 구현예에서, CSA는 2차례의 암 치료 사이에 투여된다. 일부 구현예에서, 환자는 전립선암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 호르몬-내성 전립선암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 두경부 ("HNC") 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 방사선-내성 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 암에서 인터루킨의 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 인터루킨은 인터루킨-6 ("IL-6")이다. 일부 구현예에서, IL-6 수준의 감소는 치료를 받을 환자의 암을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 방사선 치료이다. 또 다른 구현예에서, 치료는 화학치료제이다. 일부 구현예에서, 암 치료에 대한 민감성은 IL-6 수준의 감소와 관련된 양에 의해 증가된다. 또 다른 구현예에서, 민감성은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.9%, 99.99% 또는 이들 숫자 중 어느 한 숫자, 또는 이들 숫자 중 2개로 조합되는 범위만큼 증가된다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병 또는 혈액의 암, 비소세포 폐암, 대장암 또는 위장관의 암, CNS 암, 피부암, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암, 골암, 골-기원성 암, 혈액암 또는 다발성 골수종이다. 또 다른 구현예에서, 피부암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 암은 구강암이다. 구강암을 치료하거나, 이의 발병을 예방하거나, 또는 민감화시키는 경우, CSA는 선택적으로는 구강 세척액 또는 구강 헹굼액으로서 투여된다. 구강 세척액 또는 구강 헹굼액을 제조하는 데 적절한 제형은 본원에 더 상세히 기술된다.
본 발명은 또한, 특정한 타입의 암을 치료하는 방법, 예방하는 방법, 또는 이에 대한 치료법에 환자를 민감화시키는 방법을 기술하고 있다. 일부 구현예에서, 특정한 타입의 암은 다발성 골수종이다. 다발성 골수종은 혈장 세포의 혈액학적 악성 종양으로서, 두번째로 가장 보편적인 혈액학적 악성 종양이다. 본원에 기술되는 일부 구현예는 하나 이상의 CSA의 투여에 의한, 혈액학적 악성 종양의 치료, 예방 및/또는 치료법에 대한 환자의 민감화에 관한 것이다. 일부 구현예는 구체적으로는, 하나 이상의 CSA의 투여에 의한, 다발성 골수종의 치료, 예방 및/또는 치료법에 대한 환자의 민감화에 관한 것이다.
다발성 골수종에서, 임상적인 징후는 종종, 골수에서 악성 혈장 세포가 점차 축적되어 나타나며, 악성 혈장 세포는 모노클로날 면역글로불린을 과량으로 생성한다. 다발성 골수종의 전형적인 징후 및 증상으로는, 고칼슘혈증(hypercalcemia), 빈혈증(anemia), 신부전(renal insufficiency), 용해성 골 질환(lytic bone disease), 과점도(hyperviscosity) 및 재발성 감염을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 다발성 골수종의 하나 이상의 징후 또는 증상을 치료하기 위해 투여된다. 다발성 골수종은 또한, 질환에 의해 매개되는 뚜렷한 면역 조절이상(profound immune dysregulation) 자체와 관련이 있으며, 뿐만 아니라 치료의 전통적인 백본을 형성한 면역억제 치료법 (예를 들어, 세포독성 화학치료법 및 코르티코스테로이드)의 결과와도 관련이 있다. 감염은 다발성 골수종 환자에서 사망의 주요 원인이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 다발성 골수종의 확산을 치료하거나 또는 예방하기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, CSA의 투여는 이 질환의 전이성 확산 위험률을 낮춘다. 일부 구현예에서, CSA의 투여는 암 환자에서 질환의 전이성 확산을 감소시킨다. 일부 구현예에서, CSA의 투여는 암 환자에서 감염 위험률을 낮춘다. 일부 구현예에서, CSA의 투여는 암 환자에서 감염을 치료한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 다발성 골수종의 치료를 위한 보조 치료제로서 투여된다.
일부 구현예는, 면역억제 치료제를 사용해 다발성 골수종 환자를 치료해야 하는 필요성을 감소시키거나 또는 없애는 것에 관한 것이다. 면역억제 치료제 (예를 들어, 세포독성 화학치료제 및 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손(dexamethasone) 및 그외 코르티코스테로이드)는 다발성 골수종에서 사실상 모든 활성 치료제 조합의 백본을 형성한다. 그러나, 덱사메타손은 중간 정도의, 단일-제제성, 항-다발성 골수종 활성을 가질 뿐이며, 신속한 내성 발달이 보편적이다. 더욱이, 코르티코스테로이드 투여는 이미 취약한 환자군에서, 면역억제, 및 감염, 백내장, 고혈압, 당내성 및 골다공증의 위험을 비롯하여, 상당한 독성 및 부작용을 촉진한다. 더욱이, 코르티코스테로이드는 (표준 임상 시행에 따라) 조합해서 투여되는 경우, 면역조절제(IMID)의 바람직한 면역조절 특성과 상충작용할 수 있다. 따라서, CSA와 IMID (즉, 레날리도마이드(lenalidomide) 또는 포말리도마이드(pomalidomide))의 조합은 다발성 골수종을 치료하는 흥미로운 구현예를 나타낸다.
자가 줄기 세포 이식(aSCT)과 더불어 고-용량의 화학치료제(HDC)는 적격의(eligible) 다발성 골수종 환자를 위한 표준 치료법으로 남아 있다. 이 접근법은, 다발성 골수종 환자에 대한 무-진행 생존율 및 가능한 경우 전체 생존율을 향상시키는 것으로 보이며; 그러나, aSCT는 치유적(curative)이지 않다. HDC의 투여는, 적어도 40%의 발열성 호중구 감소증(febrile neutropenia)과 관련된 상당한(profound) 골수억제 기간을 유도한다. 감염은 aSCT를 받고 있는 다발성 골수증 환자에서 사망의 주요 원인이다. aSCT-후 면역억제 기간에서 CSA, 특히 항-감염 활성을 가진 것들의 투여는, 원인이 되는(contributory) 항-다발성 골수종 효과에 영향을 줄 뿐만 아니라 동시에 감염에 대항함으로써, 표준 케어에 유의미한 이익을 제공한다.
결과적으로, 일부 구현예는, 코르티코스테로이드를 환자에게 투여하지 않는 조건 하에 암 환자에게 CSA를 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 환자는 덱사메타손을 투여받지 않는다. 일부 구현예는 면역억제제를 투여하지 않는 조건 하에 암 환자에게 CSA를 투여하는 것에 관한 것이다. 당업자는 면역억제제를 비롯하여, 다발성 골수종을 치료하기 위해 사용되거나 및/또는 투여되는 다양한 약제들에 대해 잘 숙지하고 있다.
일부 구현예에서, 특히 환자가 골암, 골-기원성 암, 혈액암 또는 다발성 골수종 치료를 받고 있는 경우, CSA가 투여되어 보강제로서 작용한다. 보강제는 또 다른 제제의 효과를 변형시키는 제제로서 이해되며, 제2 CSA, 항암 화합물이나 치료제 또는 면역억제 치료제일 수 있다. 일부 구현예에서, CSA는 항암 화합물이나 치료제 또는 면역억제 치료제, 특히 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드에 대한 대체물로서 투여된다.
일부 구현예에서, CSA는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
고리 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화되거나, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되며, 단, 고리 A, B, C 및 D 중 적어도 2개는 포화되며;
m, n, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴아미노알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복사미도, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 4차암모늄알킬카르복시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며 (글리신의 측쇄, 즉, H를 포함), P.G.는 아미노 보호기이고;
R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)―O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 구아니디노알킬옥시 및 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호기이며;
단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아릴아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시아미도, 4차암모늄알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬옥시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬카르복시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22)알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴아미노-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복사미도, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 4차암모늄알킬카르복시 및 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며 (글리신의 측쇄, 즉, H를 포함), P.G.는 아미노 보호기이며; R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬옥시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 할로알킬, 치환 또는 비치환된 (C2-C6) 알케닐, 치환 또는 비치환된 (C2-C6) 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)―O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬옥시 및 (C1-C22) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호기이며; 단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬카르복시-(C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 알킬아미노-(C1-C22) 알킬아미노 (C1-C22) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아릴아미노 (C1-C22) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시 (C1-C22) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시아미도, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 4차암모늄알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 (C1-C22) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된(C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14은 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (IA)의 화합물로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 고리 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화된다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 비치환된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환된 (C1-C6) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬옥시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬카르복시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5)알킬, (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C16) 아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 아미노알킬옥시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된(C1-C5) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C5 알킬)아미노-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C16) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, R14, R16 및 R17은 각각 수소이고; R9 및 R13은 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노알킬옥시; 아미노알킬카르복시; 알킬아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐알킬; 다이(알킬)아미노알킬; 알킬카르복시알킬; 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 독립적으로 아미노알킬옥시 및 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R18은 알킬아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐옥시알킬; 다이(알킬)아미노알킬; 알킬아미노알킬; 알키옥시카르보닐알킬; 알킬카르복시알킬; 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 동일하다. 일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 아미노알킬옥시이다. 일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 아미노알킬카르복시이다. 일부 구현예에서, R18은 알킬아미노알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 알콕시카르보닐알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 다이(알킬)아미노알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 알킬카르복시알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 하이드록시알킬이다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카르복시; 아미노-C2-알킬카르복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C8-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C10-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C8-알킬-카르보닐-C4-알킬; 다이-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C6-알킬-카르복시-C4-알킬; C16-알킬아미노-C5-알킬; C12-알킬아미노-C5-알킬; 및 하이드록시(C5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 0이다.
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (IB)의 화합물로부터 선택된다:
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
약제학적으로
허용가능한
염
본원에 개시되는 화합물 및 조성물은 선택적으로는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조된다. 본원에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 광범위한 용어로서, 당업자에게 일반적이고 통상적인 의미를 부여하며 (특별하거나 또는 관례화된 의미로 제한되지 않음), 비제한적인 예로는, 투여되는 유기체에게 유의미한 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 무효화하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을, 하이드로할릭산(hydrohalic acid) (예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 신남산, 만델릭산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 밸프로산(valproic acid), 1,2-에탄다이술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜, 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염; 또는 무기 염기, 예컨대 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 등의 염을 형성함으로써, 수득될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 모노-하이드로클로라이드 염, 다이-하이드로클로라이드 염, 트리-하이드로클로라이드 염 또는 테트라-하이드로클로라이드 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염의 부가적인 예로는, 황산 부가염 및 술폰산 부가염을 포함한다. 1,5-나프탈렌다이술폰산이 특히 유용한 술폰산 부가염이다.
공동-투여:
본원에서, "공동-투여"는 동시에 투여하거나, 또는 1가지 성분을 투여한 후 24시간, 20시간, 16시간, 12시간, 8시간, 4시간, 1시간, 30분, 15분, 5분, 1분, 이들 숫자의 2가지의 조합된 범위, 및/또는 이들 숫자로 표시되는 시간 이내에 제2 성분의 투여를 시작하는 것을 의미한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 공동-투여된다. 또 다른 구현예에서, CSA의 공동-투여는 이들의 치료학적 이익을 위한 것이다. 일부 구현예에서, 공동-투여는 동시적이다.
일부 구현예에서, 비-CSA 화학치료제가 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 비-CSA 화학치료제는 공동-투여된다. 이러한 화학치료제로는 식약청이 승인한 화학치료제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 규제 기관은 식약청(FDA)이다.
일부 구현예에서, 비-CSA 화학치료제는 알킬화제, 안트라사이클린(anthracycline), 세포골격 붕괴제(cytoskeletal disruptor), 에포싸일론(epothilone), 히스톤 탈아세틸화제 저해제, 토포이소머라제 저해제, 키나아제 저해제, 모노클로날 항체, 뉴클레오타이드 유사체, 펩타이드 항생제, 백금-기재 제제(platinum-based agent), 레티노이드 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 제제는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 액티노마이신(actinomycin), 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid), 아자시티딘(azacitidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 보르테조밉(bortezomib), 캄프토테신(camptothecin), 카르보플라틴(carboplatin), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드, 시타라빈(cytarabine), 다우노루비신(daunorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 에포싸일론, 에토포사이드(etoposide), 플루오로우라실(fluorouracil), 겜시타빈(gemcitabine), 하이드록시우레아, 이다루비신(idarubicin), 이마티닙(imatinib), 이리노테칸(irinotecan), 메클로레타민(mechlorethamine), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트, 미톡산트론(mitoxantrone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉세드(pemetrexed), 테니포사이드(teniposide), 티오구아닌(tioguanine), 토포테칸(topotecan), 발루비신(valrubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine)을 포함한다.
암 세포의 다중-약물 내성은 성공적인 화학치료법을 방해할 수 있다. 세포로부터 약물을 제거할 수 있는 ABC 수송체를 비롯하여, 다양한 약물 내성 기전들이 알려져 있다. 유출 펌프 저해제는 암에서 과발현되어, 약물 내성에 기여할 수 있다. CSA 치료제와, ABC 수송체 저해제 (예를 들어, ABCG2)와 같은 유출 펌프 저해제를 유효량으로 공동-투여하는 것이 구체적으로 고려된다. 예를 들어, 인간 카텔리시딘(cathelicidin) 또는 다른 카텔리시딘이 CSA와 함께 투여되어, ABCG2와 같이 유출 펌프 활성에 의해 매개되는 약물내성을 보다 효과적으로 치료할 수 있으며, 이로 인해 암 세포를 화학치료제에 민감화시킬 수 있다. 또한, 임의의 다른 민감화제가 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는, 세포막을 투과하기 위해 공동-투여된다. 이러한 투과는, 유출 펌프의 효과를 극복함으로써 암 세포를 화학치료제에 대해 민감화시킬 수 있으며, 치료적 수준의 항암제가 세포에 축적되게 할 수 있다. 이러한 공동-투여로 인해, 보다 낮은 용량의 항암제를 사용할 수 있으며, 이로써 유해 부작용을 최소화할 수 있다. 일부 구현예에서, 항암제는 또한, CSA이다. 또 다른 구현예에서, 단일 CSA가 항암 효과 및 세포 투과 효과 모두를 위해 투여되고 이에 관여할 수 있다.
많은 암 치료제는 또한 면역억제제이며, 기존의 암 치료법의 보편적인 부작용은 감염이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA가 공동-투여되어, 암 치료 동안에 감염을 예방하거나 또는 최소화한다. 이러한 작용은 암 세포에 대한 다른 유익한 작용일 수도 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는, 그 효과가 환자 면역계의 상향조절이며 그로 인해 환자가 CSA의 투여로부터 간접적으로 암에 대항할 수 있도록, 공동-투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는, CSA가 암 세포에 직접적으로 독성이지 않지만, 환자가 암에 대항하는 데 일조하며 및/또는 전이를 예방하는 데 일조하기 위해 환자의 면역 상태를 향상시키도록, 공동-투여된다. 일부 구현예에서, 동일한 CSA가 항암 효과 및 항-감염 효과 모두에 관여한다. 또 다른 구현예에서, 동일한 CSA가 항암 효과 및 환자 면역계의 상향조절 모두에 관여한다.
일부 구현예에서, 치료제는 암 치료의 하나 이상의 부작용을 완화하기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 동시적이다. 비-제한적인 예로서, 일부 구현예에서, 메스꺼움/구역질 방지 약제가 투여된다. 이러한 약제는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 알프라졸람(Alprazolam); 아프레피탄트(Aprepitant); 덱사메타손); 다이페닐하이드라민(Diphenhydramine)); 돌라세트론(Dolasetron); 드로나비놀(Dronabinol); 그라니세트론(Granisetron); 할로페리돌(Haloperidol); 로라제팜(Lorazepam); 메토클로프라마이드(Metoclopramide); 나빌론(Nabilone); 온단세트론(Ondansetron); 올란자핀(Olanzapine); 팔로노세트론(Palonosetron); 프로클로페라진(Prochlorperazine); 및 프로메타진(Promethazine)을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료제는 암의 하나 이상의 증상을 완화하기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 동시적이다. 증상의 비-제한적인 예로는, 통증, 식욕 상실 및 우울증을 포함한다. 이들 증상을 완화하는 약제는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 아세타미노펜, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비-오피오이드(opioid); 모르핀, 펜타닐(fentanyl), 하이드로모르폰(hydromorphone), 옥시코돈 및 코데인(codeine)과 같은 오피오이드; 프레드니손 및 덱사메타손과 같은 스테로이드; 및 따끔거리거나 화끈한 통종의 경우, 아미트립틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline) 및 데시프라민(desipramine)과 같은 항우울제, 카르바마제핀(carbamazepine), 가바펜틴(gabapentin) 및 페니토인(phenytoin)과 같은 항경련제를 포함한다.
일부 구현예에서, CSA는 암 또는 항암 치료제로 인한 하나 이상의 후속적인 병태를 치료하기 위해 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CSA는 후속적인 병태를 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 발병을 감소시키기 위해 환자에게 투여된다. 후속적인 병태로는, 만성 림프구성 백혈병의 치료 또는 예방, 비-호지킨 림프종 또는 여포성 비-호지킨 림프종의 치료 또는 예방, 미만성 큰-B-세포 림프종의 치료 또는 예방, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome)의 치료 또는 예방, 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 예방, 골수증식성 신생물-관련 골수섬유증(myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis) 및 빈혈증 (특히, 적혈구 수혈 의존적인 환자에서)의 치료 또는 예방, 피부(cutaneous) T-세포 림프종의 치료 또는 예방, 골수 이식을 받는 환자에서 숙주편대질환(graft versus host disease)의 치료 또는 예방; 반응성 나병종라병(reactional lepromatous leprosy)의 치료 및 유지; 미코박테리아 감염, 특히 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 및 비-결핵성 미코박테리아 감염의 치료 또는 예방; 특히 면역손상된 환자 (예컨대, 심각하게 또는 위독하게 면역손상된 환자)에서, 중증 재발성 아프타성 구내염(severe recurrent aphthous stomatitis)의 치료 또는 예방을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 치료 방법은, 적어도 2가지의 서로 다른 치료 성분들을 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료제는 항암제이며, 제2 치료제는 항암 활성 또는 항-감염 활성을 하나 이상 가진다. 일부 구현예에서, 투여는 동시적이다. 또 다른 구현예에서, 투여는 연속적이다. 일부 구현예에서, 적어도 2가지의 서로 다른 치료 성분들이 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 치료 성분 둘 다 CSA이다. 일부 구현예에서, CSA인 제1 치료 성분이 투여되며, 비-CSA 항생제인 제2 치료 성분이 투여된다. 일부 구현예는 적어도 2가지의 서로 다른 치료 성분들을 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 제1 치료 성분은 항암 활성을 가진 CSA이며, 제2 치료 성분은 아미노글리코사이드, 안사마이신(ansamycin), 카르바세펨(carbacephem), 카르바페넴(carbapenem), 세팔로스포린(cephalosporin), 글리코펩타이드, 린코사마이드(lincosamide), 리포펩타이드, 마크롤라이드(macrolide), 몬박탐(monbactam), 니트로푸란, 옥사졸리돈, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드 및 테트라사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 성분은 CSA이며, 제2 치료 성분은 토브라마이신(tobramycin), 콜리스틴(colistin), 아즈트레오남(aztreonam), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 아지트로마이신(azithromycin), 에리트로마이신(erythromycin) 또는 반코마이신이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 성분은 CSA이며, 제2 치료 성분은 항진균제이다. 일부 구현예에서, 항진균제는 "아졸(azole)" 항진균제이다. 일부 구현예에서, 제1 치료제는 항암 활성을 가진 CSA이며, 제2 치료제는 항-감염 활성 또는 항-병원체 활성을 가진 CSA이며, 여기서, 항-감염 활성 또는 항-병원체 활성은 항진균 활성, 항기생충 활성, 항생제 활성 또는 항바이러스 활성이다.
일부 구현예는 환자에게 적절한 치료를 확인하는 데 있어서의, 동반 진단법(companion diagnostics)의 용도에 관한 것이다. 동반 진단법은 상응하는 치료 제품의 안전하고 효과적인 사용에 필수적인 정보를 제공하는 시험관 내 진단 테스트 또는 장치이다. 이러한 테스트 또는 장치는 특정한 치료 제품을 이용한 치료 결과 부작용이 생길 위험이 있을 경향이 있는 환자를 확인할 수 있다. 이러한 테스트 또는 장치는 또한, 치료에 대한 반응성을 모니터링할 수 있다 (또는 가능한 치료에 대한 반응성을 추정할 수 있음). 이러한 모니터링으로는, 스케쥴, 용량, 투약중단 또는 치료제의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CSA는 환자에서 바이오마커를 측정함으로써 선택된다. 용어 바이오마커로는, 유전자 조절, 단백질 수준, RNA 수준, 및 세포독성과 같은 세포 반응을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 화학치료제는 환자로부터의 검체를 동반 진단 장치(companion diagnostic 장치)로 처리함으로써 선택된다. 일부 구현예에서, 검체는 조직 검체이다. 또 다른 구현예에서, 조직 검체는 치료받을 암을 대표한다. 일부 구현예에서, 조직 검체는 치료받을 암의 일부를 포함하고 있다. 일부 구현예에서, 조직 검체는 암성(cancerous)이 아니다.
약제학적 조성물
본원에 기술되는 화합물은 단독으로 투여될 수 있긴 하지만, 화합물을 약제학적 조성물로서 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 같이, 보다 다른 측면에서, 개시되는 구현예의 방법 및 용도에 유용한 약제학적 조성물이 제공된다. 보다 특히, 본원에 기술되는 약제학적 조성물은 특히, 골 질환 및/또는 골절의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 약제학적 조성물은 병태를 치료하거나 또는 완화하기 위해 시험관 내 또는 생체 내 또는 둘 다에서 투여될 수 있는 임의의 조성물이다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 생체 내에서 투여될 수 있다. 개체는 하나 이상의 세포 또는 조직, 또는 유기체를 포함할 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 개체는 동물이다. 일부 구현예에서, 동물은 포유류이다. 일부 구현예에서, 동포유류는 인간 또는 영장류일 수 있다. 포유류로는, 비-제한적인 예로, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 낙타, 버팔로, 고양이, 개, 래트, 마우스 및 인간과 같은 임의의 포유류를 포함한다.
본원에서 용어 "약제학적으로 허용가능한" 및 "생리학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 상용성인 제형, 기체, 액체 또는 고체 또는 이들의 혼합물을 의미하며, 이는 투여, 생체 내 전달 또는 접촉 중 하나 이상의 경로에 적절하다. 제형은, 그 안에 포함된 활성 성분 (예를 들어, CSA)의 활성을 파괴하지 않거나 또는 예방 또는 치료 효과 또는 이익보다 더 큰 부작용을 유도하지 않는다는 점에서, 상용성이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 특정한 투여 방식 및 투약 형태에 따라, 담체, 용매, 안정화제, 보강제, 희석제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로, 생리학적으로 상용성인 pH를 달성하도록 제형화되어야 하며, pH 범위는 제형 및 투여 경로에 따라 약 pH 3 내지 약 pH 11, 바람직하게는 약 pH 3 내지 약 pH 7일 수 있다. 다른 구현예에서, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 8인 범위로 조정되는 것이 바람직할 수 있다. 보다 특히, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 더불어, 본원에 기술되는 적어도 하나의 화합물을 치료적 또는 예방적 유효량으로 포함할 수 있다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 본원에 기술되는 화합물의 조합을 포함할 수 있거나, 또는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 유용한 제2 활성 성분 (예를 들어, 항박테리아제 또는 항균제)을 포함할 수 있다.
예를 들어, 비경구 또는 경구 투여를 위한 제형은 가장 전형적으로 고체, 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁액이며, 폐내 투여를 위한 흡입형 제형은 일반적으로 액체 또는 분말이며, 분말 제형이 일반적으로 바람직하다. 바람직한 약제학적 조성물은 또한, 투여 전에 생리학적으로 상용성인 용매를 사용해 재구성되는 동결건조된 고체로서 제형화될 수도 있다. 다른 약제학적 조성물은 시럽, 크림, 연고, 정제 등으로 제형화될 수 있다. 크림은 특히 국소 투여에 적합하다.
조성물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 부분적으로는 투여될 특정 조성물에 따라 결정될 뿐만 아니라, 조성물의 투여에 사용되는 특정 방법에 따라 결정된다. 이에, 약제학적 조성물의 적절한 제형은 매우 다양하게 존재한다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 참조).
적절한 부형제는, 크기가 크고 대사가 느린 거대분자, 예컨대 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머 아미노산, 아미노산 코폴리머 및 불활성 바이러스 입자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 다른 예시적인 부형제로는, 아스코르브산과 같은 항산화제; EDTA와 같은 킬레이트제; 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산과 같은 탄수화물; 오일, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체; 습윤제 또는 유화제; pH 완충 성분 등을 포함한다. 리포좀 또한, 약제학적으로 허용가능한 부형제의 정의에 포함된다.
본원에 기술되는 약제학적 조성물은 의도하는 투여 방법에 적절한 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 경구용으로 의도되는 경우, 예를 들어, 정제, 트로키(troche), 론제지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 비-수용액, 분산성 분말 또는 과립 (미분화된 입자 또는 나노입자를 포함), 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭셔가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도되는 조성물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 약제학적 조성물 제조 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 포함하여, 식감이 좋은(palatable) 제제를 제공할 수 있다.
본원에 기술되는 약제학적 조성물은 또한, 환자에게 투여되기 위한 구강 세척액 또는 구강 헹굼액으로서 제형화될 수도 있다. 적절한 구강 세척액 또는 구강 헹굼액은 WO2013/109236에 기술되어 있으며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 예시적인 제형으로는, 하기의 제형을 포함한다:
| 성분 | 농도 범위 ( % wt/wt) |
| 물 | 50-90 |
| 습윤제 | 1-25 |
| 계면활성제 | 0.01-10 |
| 보존제 | 0.01-1 |
| 방향제 | 0.01-1 |
| 셀룰로스 폴리머 | 0.01-0.5 |
| 검 폴리머 | 0.01-0.5 |
| 폴리아크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머 | 0.01-0.5 |
| 소듐 플루오라이드 | 0-0.05 |
| 에틸 알코올 | 0-8 |
| 감미제 | 0.01-5 |
| 세틸피리디늄 클로라이드 | 0.01-1 |
| CSA | 0.01-1 |
일부 구현예에서, 제형은 완충제, 예를 들어, 소듐 포스페이트 완충제 (예를 들어, 소듐 포스페이트 모노베이직 및 다이소듐 포스페이트)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 습윤제를 포함한다. 본원에 유용한 습윤제로는 다가 알코올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 크실리톨(xylitol) 또는 저분자량 PEG, 알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 포함한다. 다양한 구현예에서, 습윤제는 공기에 노출 시, 페이스트 또는 젤 조성물이 경화되는 것을 방지하도록 작용할 수 있다. 다양한 구현예에서, 습윤제는 또한, 감미제로도 작용한다. 일부 구현예에서, 습윤제는 각각 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 습윤제는 소르비톨이다. 일부 구현예에서, 소르비톨은 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 소르비톨은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 소르비톨은 약 10 중량%의 농도로 존재한다. 본원에서 소르비톨이란, 전형적으로 70% 수용액에서 상업적으로 입수가능한 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 습윤제의 총 농도는 약 1 중량% 내지 약 60 중량%이다. 일부 구현예에서, 습윤제는 글리세린이다. 일부 구현예에서, 글리세린은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리세린은 약 7.5 중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 습윤제는 프로필렌 글리콜이다. 일부 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 약 7 중량%의 농도로 존재한다.
일부 구현예에서, 제형은 셀룰로스 폴리머, 예컨대 하이드록시알킬 메틸 셀룰로스 (예컨대, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 메틸 셀룰로스 및 하이드록시에틸프로필 메틸 셀룰로스); 카르복시알킬 메틸셀룰로스 (예컨대, 카르복시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시부틸 메틸 셀룰로스, 카르복시에틸 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 메틸 셀룰로스 및 카르복시에틸프로필 메틸 셀룰로스); 하이드록시알킬 셀룰로스 (예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시부틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스 및 하이드록시에틸프로필 셀룰로스); 알킬 셀룰로스 (예컨대, 프로필 셀룰로스, 부틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스); 카르복시알킬 셀룰로스 (예컨대, 카르복시프로필 셀룰로스, 카르복시부틸 셀룰로스, 카르복시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 카르복시에틸프로필 셀룰로스) 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 셀룰로스 폴리머는 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 검 폴리머, 예컨대 카라게에난 검(carrageenan gum), 크산탄 검(xanthan gum) 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 검 폴리머는 크산탄 검을 포함한다.
일부 구현예는 폴리아크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머, 예컨대 카르보머를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리아크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머는 폴리알케닐 폴리에테르와 가교된 아크릴산의 호모폴리머 및 코폴리머로부터 선택된다. 카르보머로 알려져 있는, 아크릴산의 합성 고분자량 폴리머는 알릴 에테르 펜타에리트리톨, 수크로스의 알릴 에테르 또는 프로필렌의 알릴 에테르와 가교된, 아크릴산의 호모폴리머일 수 있다. 카르보머는 "카르보머 호모폴리머 타입 A"의 USP 분류화를 가진다. 카르보머는 물을 흡수해서 이를 보유하고, 이의 본래 부피의 수 배로 팽윤되는 능력을 가진다. 카르보머 코드 (910, 934, 940, 941, 971, 974 및 934P)는 폴리머의 분자량 및 특정한 성분을 가리킨다. 카르보머는 Lubrizol 및 그외 회사로부터 상표명 Carbopol® 하에 상업적으로 입수가능하다.
방향제가 또한, 일부 구현예에 포함될 수 있다. 이들 방향제는 합성 방향제 오일 및 방향성 아로마틱스(aromatics), 및/또는 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터 유래되는 오일, 올레오 수지(oleo resin) 및 추출물로부터 선택될 수 있다. 대표적인 방향제 오일로는, 스페아민트 오일, 시나몬 오일, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이(bay) 오일, 티미(thyme) 오일, 상엽(cedar leaf) 오일, 너트맥(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 고편도(bitter almond) 오일을 포함한다. 이들 방향제는 개별적으로 또는 혼합해서 사용될 수 있다. 보편적으로 사용되는 방향제로는, 개별적으로 또는 혼합해서 사용되든지 간에, 페퍼민트와 같은 민트, 인공 바닐라, 시나몬 유도체 및 다양한 과일 방향제들을 포함한다. 일반적으로, Chemicals Used in Food Processing, publication 1274 by the National Academy of Sciences, pages 63-258에 기술된 것과 같은 식품 첨가제 또는 방향제가 사용될 수 있다. 전형적으로, 방향제가 포함되는 경우, 0.01 중량% 내지 1 중량%로 존재한다. 일부 구현예에서, 방향제는 약 0.2 중량%>로 존재할 수 있다.
감미제로는 천연 감미제 및 인공 감미제를 둘 다 포함한다. 적절한 감미제로는, 단당류, 이당류 및 다당류, 예컨대 크실로스, 리보스, 글루코스 (덱스트로스), 만노스, 갈락토스, 프룩토스 (레불로스), 수크로스 (설탕), 말토스와 같은 수용성 감미제, 및 가용성 사카린 염, 즉, 소듐 또는 칼슘 사카린 염, 사이클라메이트(cyclamate) 염 다이펩타이드-기재의 감미제, 예컨대 L-아스파르트산 유래의 감미제, 예컨대 L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (아스파르탐(aspartame))과 같은 수용성 인공 감미제를 포함한다. 일반적으로, 유효량의 감미제는 특정 조성물에 원하는 수준의 단맛을 제공하는 데 이용되며, 선택되는 감미제에 따라 다양할 것이다. 이 양은 통상, 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%>일 것이다. 일부 구현예에서, 감미제는 소듐 사카린이며, 조성물의 약 0.01 중량%에서 존재한다.
정제와 함께 사용되기에 특히 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제로는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 칼슘 또는 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 붕괴제, 예컨대 가교된 포비돈, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 포함한다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시키고, 그로 인해 보다 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질은 단독으로 사용되거나 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 셀룰로스, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 함께 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 비-수성 또는 오일 매질, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 함께 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수도 있다.
또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은, 구현예의 화합물을, 현탁액의 제조에 적절한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합해서 포함하는 현탁액으로서 제형화될 수 있다.
보다 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적절한 부형제의 첨가에 의해 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립으로서 제형화될 수 있다.
현탁액과 함께 사용되기에 적절한 부형제로는, 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트, 검 아카시아, 붕괴제 또는 습윤제, 예컨대 자연적으로 존재하는 포스파타이드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시케탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래되는 부누적인 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트); 다당류 및 다당류-유사 화합물 (예를 들어, 덱스트란 설페이트); 글리코아미노글리칸 및 글리코스아미노글리칸-유사 화합물 (예를 들어, 히알루론산); 및 증점제, 예컨대 카르보머, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함한다. 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제, 예컨대 아세트산, 메틸 및/또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 방향제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수도 있다.
약제학적 조성물은 수-중-유 에멀젼 형태로 존재할 수도 있다. 유성상은 올리브 오일 또는 아라키스(arachis) 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 무기 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제로는, 검 아카시아 및 검 트라가칸트와 같은 자연적으로 존재하는 검; 대두 레시틴, 지방산 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르와 같은 자연적으로 존재하는 포스파타이드; 소르비탄 모노올레에이트와 같은 헥시톨 무수물; 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같이, 이들 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한, 감미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭셔는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한, 완화제(demulcent), 보존제, 방향제 또는 착색제를 포함할 수도 있다.
부가적으로, 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 에멀젼 또는 유지성(oleaginous) 현탁액과 같은 멸균 주사용 조제물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 에멀젼 또는 현탁액은 당해 기술분야에 따라, 전술한 바와 같은 적절한 붕괴제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한, 1,2-프로판-다이올 중 용액과 같은, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다.
멸균 주사용 조제물은 또한, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 존재한다. 또한, 멸균 고정 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로, 주사액의 제조에 사용될 수 있다.
안정한 수용성 투약 형태의 약제학적 조성물을 수득하기 위해서는, 본원에 기술되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산의 수용액, 예컨대 0.3 M 숙신산 용액, 보다 바람직하게는 0.3 M 시트르산 용액에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않은 경우, 화합물은 적절한 공용매 또는 공용매들의 조합에서 용해될 수 있다. 적절한 공용매의 예로는, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을, 총 부피의 약 0% 내지 약 60%의 농도로 포함한다. 일 구현예에서, 활성 화합물은 DMSO에 용해되고 물로 희석된다.
약제학적 조성물은 또한, 물, 등장성 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수성 비히클 내에서 염 형태의 활성 성분의 용액으로 존재할 수 있다. 또한, 화학적 또는 생화학적 모이어티의 치환 또는 첨가에 의해, 예를 들어 에스테르화, 글리코실화, PEG화 및 복합체화에 의해 변형되어, 전달에 보다 적절하게 된 (예를 들어, 용해도, 생물활성, 식감을 증가시키고, 부작용을 감소시키는 등) 화합물이 고려된다.
많은 치료제들은 바람직하지 못하게 짧은 반감기 및/또는 바람직하지 못한 독성을 가진다. 따라서, 반감기 또는 독성을 개선하는 개념은 암 이외의 치료 및 분야에 적용가능하다. 그러나, 약제학적 조성물은, 치료제를 생물화학적 모이어티와 복합체화하여, 이러한 바람직하지 못한 특성을 개선함으로써 제조될 수 있다. 단백질은, 매우 다양한 적용들에서 투여를 위해 CSA와 복합체화될 수 있는 특정한 생물화학적 모이어티이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 감염의 치료용 단백질과 복합체화된다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 암의 치료용 단백질과 복합체화된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 단백질과 복합체화되어, CSA의 반감기를 증가시킨다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 단백질과 복합체화되어, CSA의 독성을 감소시킨다. 알부민은 CSA와 복합체화되기에 특히 바람직한 단백질이다. 일부 구현예에서, 알부민은 무지방 알부민이다.
CSA 치료제와 관련하여, 복합체화를 위한 생물화학적 모이어티는 약제학적 조성물에 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 20, 50, 또는 100 중량 당량으로, 또는 이들 숫자 중 2개의 조합된 범위의 중량 당량 또는 숫자 중 임의의 숫자에 해당하는 중량 당량으로 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 알부민 : CSA의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 9:1 이하이다. 일부 구현예에서, CSA는 알부민으로 코팅된다.
다른 예로 또는 그 외에도, 비-생물화학적 화합물은 치료제의 독성을 감소시키거나 및/또는 반감기를 향상시키기 위해, 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 적용은 항암 치료에 제한되지 않으며, 그보다는 감염 또는 암의 치료와 같은 다양한 형태의 치료들에 광범위하게 적용될 수 있다. 독성을 개선할 수 있는 첨가제의 적절한 양 및 비율은 세포 분석법을 통해 결정될 수 있다. CSA 치료제와 관련하여, 독성을 감소시키는 화합물은 약제학적 조성물에 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 20, 50 또는 100 중량 당량으로, 또는 이들 숫자 중 2개의 조합된 범위의 중량 당량 또는 숫자 중 임의의 숫자에 해당하는 중량 당량으로 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 독성을 감소시키는 화합물은 미라놀(miranol)® (다이소듐 코코암포다이아세테이트)과 같은 코코암포다이아세테이트이다. 또 다른 구현예에서, 독성을 감소시키는 화합물은 양쪽성 계면활성제이다. 일부 구현예에서, 독성을 감소시키는 화합물은 계면활성제이다. 또 다른 구현예에서, 코코암포다이아세테이트 : CSA의 몰 비는 약 8:1 내지 1:1, 바람직하게는 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 독성을 감소시키는 화합물은 알란토인(allantoin)이다.
일 구현예에서, 본원에 기술되는 화합물은 용해도가 낮은 화합물에 적절한 지질-기재의 제형에서 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 지질-기재의 제형은 일반적으로 이러한 화합물의 경구 생체이용률를 증강시킬 수 있다.
이와 같이, 약제학적 조성물은, 중급 사슬 지방산 또는 이의 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 카프릴릭 및 카프릭 지방산과 같은 식용(edible) 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 폴리옥실 40 수소화된 피마자 오일과 같은 약제학적으로 허용가능한 계면활성제와 더불어, 본원에 기술되는 화합물을 치료적 또는 예방적 유효량으로 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 사이클로덱스트린은 수성 용해도 증강제로서 첨가될 수 있다. 바람직한 사이클로덱스트린으로는, α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린의 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체를 포함한다. 특히 바람직한 사이클로덱스트린 용해도 증강제는 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린(BPBC)이며, 이는 전술한 조성물 중 임의의 조성물에 첨가되어 구현예의 화합물의 수성 용해도 특징을 더욱 향상시킬 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린을 약 0.1% 내지 약 20%, 보다 바람직하게는 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린을 약 1% 내지 약 15%, 보다 더 바람직하게는 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린을 약 2.5% 내지 약 10%로 포함한다. 사용되는 용해도 증강제의 양은 조성물 내의 구현예 화합물의 양에 따라 다를 것이다.
일부 예시적인 구현예에서, CSA는 멀티머 (예를 들어, 다이머, 트리머, 테트라머, 또는 고차 폴리머)를 포함한다. 일부 예시적인 구현예에서, CSA는 약제학적 조성물 또는 제형에 혼입될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물/제형은 생체 내 또는 생체 외에서 개체에게 투여되기에 유용하다. 약제학적 조성물 및 제형은 개체에게 투여되기 위한 담체 또는 부형제를 포함한다.
이러한 제형은, 약제학적 투여 또는 생체 내 접촉 또는 전달과 상용성인 용매 (수성 또는 비-수성), 용액 (수성 또는 비-수성), 에멀젼 (예를 들어, 수-중-유 또는 유-중-수), 현탁액, 시럽, 엘릭셔, 분산액 및 현탁액 배지, 코팅제, 등장성제 및 흡수 촉진제 또는 흡수 지연제를 포함한다. 수성 및 비-수성 용매, 용액 및 현탁액은 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 정제 (코팅된 정제 또는 비-코팅된 정제), 캡슐 (경질 또는 연질), 마이크로비드, 분말, 과립 및 결정을 포함한다. 보조적인 활성 화합물 (예를 들어, 보존제, 항박테리아제, 항바이러스제 및 항진균제) 또한, 조성물에 혼입될 수 있다.
공용매 및 보강제(adjuvant)가 제형에 첨가될 수 있다. 공용매의 비-제한적인 예로는, 하이드록실기 또는 다른 극성 기, 예를 들어, 이소프로필 알코올과 같은 알코올; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르와 같은 글리콜; 글리세롤; 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함한다. 보강제로는, 예를 들어, 콩 레시틴 및 올레산과 같은 계면활성제; 소르비탄 트리올레에이트와 같은 소르비탄 에스테르; 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
약제학적 조성물 및/또는 제형은 활성 성분(들)을, 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 총량으로 포함한다.
용어 "포장 물질"은 키트의 성분들 중 하나 이상을 담는 물리적인 구조물을 지칭한다. 포장 물질은 성분들을 멸균된 상태로 유지시킬 수 있으며, 이러한 목적에 보편적으로 사용되는 물질 (예를 들어, 종이, 골지 섬유(corrugated fiber), 유리, 플라스틱, 호일, 앰플, 바이얼, 튜브 등)로 제조될 수 있다. 키트는 복수의 성분들, 예를 들어 2가지 이상의 화합물을 단독으로, 또는 선택적으로는 멸균된, 골형성 제제, 치료제 또는 약물과 조합해서 포함할 수 있다.
키트는 선택적으로는, 성분에 대한 설명 (타입, 양, 용량 등), 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외에서의 사용을 위한 지시사항, 및 키트에 포함된 임의의 다른 성분들에 대한 설명을 포함하는 라벨 또는 인서트(insert)를 포함한다. 라벨 또는 인서트는 라벨 또는 인서트는, 성분, 키트 또는 포장 물질 (예를 들어, 상자)에 탈착되어 있거나 또는 고정되어 있거나, 또는 앰플, 튜브 또는 바이얼에 부착되어 있는, "인쇄된 물질", 예를 들어 종이 또는 판지를 포함한다. 라벨 또는 인서트는 부가적으로, 컴퓨터 판독 매체, 예컨대 디스크 (예를 들어, 플로피 디스켓, 하드 디스크, ZIP 디스크), 광학 디스크, 예컨대 CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테이프, 또는 전기 저장 매체, 예컨대 RAM 및 ROM, 또는 이들의 하이브리드, 예컨대 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리 타입 카드를 포함한다.
이들 예시적인 구현예가 속하는 당해 기술분야의 당업자는, 조성물이 수많은 방식들로 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 투여는 단순히, 조성물을 뼈에 직접 적용하는 것을 의미할 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 투여는 장내(enteral), 비경구 또는 국소적일 수 있다. 화합물이 선택적으로 제형화될 수 있는 접촉 또는 생체 내 전달을 위한 다른 예시적인 투여 경로로는, 흡입, 호흡, 삽관, 폐내 주입, 경구 (볼쪽, 혀밑, 점막), 폐내, 직장, 질내, 자궁내, 피내, 국소, 피부, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 피내, 안내, 기관내(intratracheal) 및 경막외(epidura)), 비내, 척추강내(intrathecal), 관절내(intraarticular), 공동내(intracavity), 경피, 이온영동(iontophoretic), 안(ophthalmic), 시각(optical) (예를 들어, 각막), 선내(intraglandular), 장기내(intraorgan), 및/또는 림프내를 포함한다.
전달 형태는 예를 들어, 조성물이 용액에 존재하는 균질한 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 조성물이 리포좀 또는 마이크로스피어 내에 함유되어 있는 불균질한 형태일 수 있다. 형태는 즉각적인 효과를 발휘할 수 있으며, 다른 예로 또는 부가적으로는 연장된 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들어, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 조성물의 연장된 방출을 제공하는 다른 유사한 수단이 사용되어, 조성물이 표적 영역에 노출되는 기간을 연장할 수 있으며; 비-캡슐화된 조성물 또한, 즉각적인 효과를 위해 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 방법은, 붕대, 수술용 드레싱, 거즈, 접착 스트립, 수술용 스테이플, 클립, 지혈기, 자궁내 장치, 봉합사, 투관침(trocar), 카테터, 튜브 및 임플란트와 같은 약제학적으로 허용가능한 장치(들)로부터 CSA를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 알약, 펠렛, 로드(rod), 스크류, 웨이퍼, 디스크 및/또는 정제이다. 장치는 조성물을 표적 영역에 원하는 시간 동안 전달할 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 의료 기기 코팅제 내로 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅제는 0.1 중량%, 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 이들 숫자 중 임의의 숫자, 및/또는 이들 숫자 중 2개로 조합된 범위를 포함한다.
본 개시내용에 따른 장치는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 폴리머 물질을 포함하거나 또는 이로 제조될 수 있다. 일부 경우에, 폴리머 물질은 흡수성 물질일 것이며, 다른 경우에는, 비-흡수성 물질이거나, 또는 다른 경우에는 재흡수성 물질일 것이다. 당연하게도, 장치는 흡수성, 비-흡수성, 재흡수성 물질 및 이들의 조합을 포함할 수 있다,
흡수성 물질은 합성 물질 및 비-합성 물질일 수 있다. 흡수성 합성 물질로는, 셀룰로스 폴리머, 글리콜산 폴리머, 메타크릴레이트 폴리머, 에틸렌 비닐 아세테이트 폴리머, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리캅트로락탐, 폴리아세테이트, 락타이드와 글리콜라이드의 코폴리머, 폴리다이옥사논, 폴리글락틴, 폴리글레카프론(poliglecaprone), 폴리글리코네이트, 폴리글루쿠로네이트 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 흡수성 비-합성 물질로는, 장선(catgut), 카르길 막(cargile membrane), 파시아 라타(fascia lata), 젤라틴, 콜라겐 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
비-흡수성 합성 물질로는, 나일론, 레이온, 폴리에스테르, 폴리올레핀 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비-흡수성 비-합성 물질로는, 실크, 더말 실크(dermal silk), 면, 린넨 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 장치와 담체/비히클의 조합이 또한, 고려된다. 예를 들어, CSA 젤 또는 연고는 CSA를 표적 위치에 전달하기 위한 붕대 또는 상처 드레싱 내로 함침될 수 있다. 또 다른 예로, 이식가능한 흡수성 장치에는 CSA 물질이 로딩될 수 있으며, CSA를 이 장치로부터 원하는 기간 동안 방출할 수 있다. 지속적이거나 또는 조절 방출되는 제형, 조성물 또는 장치가 사용될 수 있다. 원하는 전달 기간은 예를 들어, 적어도 약 2, 3, 6, 10, 12, 18, 또는 24시간, 또는 1, 2, 4, 8, 12, 20, 또는 30일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 개월, 및 이들 숫자 사이의 시간일 수 있다. CSA를 전달하는 데 사용되는 물리적인 형태는 중요하지 않으며, 이러한 장치의 선택 또는 설계는 당해 기술분야의 당업자의 수준에서 잘 이루어진다.
본 방법의 시행에 다른 조건들을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 표적 영역에 산소화가 충분히 이루어지도록 하는 것이 바람직할 수 있으며; 일반적으로, 대기중 산소가 존재하는 것으로 충분하다. 또한, 원하는 수준의 수분 및 특정 온도를 유지하는 것이 바람직할 수 있으며; 일부 구현예에서, 따뜻하고, 수분이 있는 환경이 바람직하다. 필요하지 않기는 하지만, 멸균된 환경을 구축하거나 또는 유지하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
부가적으로, 다른 치료적으로 유익한 제제를 제형에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 비히클 또는 담체는 또한, 습윤제 또는 보습제를 포함함으로써, 표적 영역에서 원하는 습도 수준을 유지할 수 있다. 다른 가능성응로는, 다른 원하는 효과를 제공하는 마취제 또는 항생제와 같은 약물을 포함한다. 또한, 가능성은 비-제한적이며, 시행자에게 놓여 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 CSA가 작용하는 것으로 알려져 있는 목적을 위해 제2 CSA를 포함할 수 있다.
용량
제형은 편의상, 단위 투약량 형태로서 제조되거나 또는 제공될 수 있다. 제조 기법으로는, 활성 성분 (예를 들어, CSA) 및 약제학적 담체(들) 또는 부형제(들)를 포함하는 것이다. 일반적으로, 제형은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서, 분말 또는 과립과 같이 자유-유동 형태의 활성 성분 (예를 들어, CSA)을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 장비에서, 불활성 액체 희석제로 보습화된 분말화된 화합물 (예를 들어, CSA)의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 정제 안에 포함된 활성 성분이 서방성 방출 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다.
약제학적 제형을 비롯한 화합물 (예를 들어, CSA)은 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단위 투약 형태에 포장될 수 있다. 본원에서, "단위 투약 형태"는 치료받을 개체를 위한 유니타리(unitary) 용량으로서 적합화된 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는, 선택적으로 약제학적 담체 (부형제, 희석제, 비히클 또는 충전제)와 조합되는 화합물을, 하나 이상의 용량으로 투여되는 경우 원하는 효과 (예를 들어, 예방 또는 치료 효과 또는 이득)를 발휘하도록 계산되는 예정된 양으로 포함한다. 단위 투약 형태는, 투여되는 화합물 (예를 들어, CSA)을 일일 용량 또는 단위, 일일 서브-용량 또는 이들의 적절한 분획으로 포함할 수 있다. 단위 투약 형태는 또한, 예를 들어, 캡슐, 트로키(troche), 카시에(cachet), 론제지(lozenge), 정제, 앰플 및 바이얼을 포함하며, 이는 조성물을 냉동-건조된 상태 또는 동결건조된 상태로 포함할 수 있으며; 멸균 액체 담체는 예를 들어, 생체 내 투여 또는 전달 전에 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태는 부가적으로 예를 들어, 그 안에 액체 조성물이 포함되어 있는 앰플 및 바이얼을 포함한다. 단위 투약 형태는, 연장된 기간 또는 단기간 동안 개체의 상피와 접촉되는 "패치"와 같은 경피 투여를 위한 화합물을 추가로 포함한다. 개별 단위 투약 형태는 다중-투약 키트 또는 용기에 포함될 수 있다. 약제학적 제형은 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단일 또는 다중 단위 투약 형태로 포장될 수 있다.
화합물 (예를 들어, CSA)는 방법에 따라 1회 볼루스(bolus) 또는 다회 용량으로 임의의 빈도로, 예를 들어, 매시간, 매일, 매달, 또는 매년, 또는 약 1일 내지 10일, 주, 개월 동안, 또는 적절하게 장기간 동안, 1회, 2회, 3회, 4회 이상 투여될 수 있다. 예시적인 빈도는 전형적으로, 매일, 매주 또는 매달 1-7회, 1-5회, 1-3회, 2-회 또는 1회이다. 접촉 시점, 생체 외 투여, 또는 생체 내 전달은 치료될 감염, 발병, 증상, 병리학 또는 부작용에 의해 지시될 수 있다. 예를 들어, 투약량은 증상 또는 부작용, 발병 또는 백신 개시와 실질적으로 동시에, 또는 개시 약 1-60분 또는 시간 이내에 개체에게 투여될 수 있다. 장기간 작용하는 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율(clearance rate)에 따라, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 1주 3회, 1주 2회, 3일 내지 4일마다, 또는 매주 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 약제학적 조성물은, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 1주 3회, 1주 2회 및 1주 1회로부터 선택되는 스케쥴에서 환자에게 투여되기 위해 선택되는, 본원에 기술되는 화합물의 양을 포함한다.
화합물이 이식, 주사, 주입 또는 그렇지 않다면 국소 전달되는 전달 기법을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 국소 전달이 또한 고려된다. 국소 전달은, 약물의 전신 농도와 비교해, 원하는 작용 부위 (예를 들어, 치료될 종양 또는 기관)에서 약물의 농도가 더 높은 것을 특징으로 한다. 잘-알려진 국소 전달 형태가 사용될 수 있으며, 이로는, 장기-작용성 주사; 작용 부위로의 직접적인 주입; 데폿(depot) 전달 형태; 조절성 또는 서방성 전달 조성물; 경피 패치; 인퓨전 펌프 등을 포함한다. CSA는 추가적으로, 생체분해성 또는 생체풍화성(bioerodible) 물질 내로 혼입될 수 있거나, 또는 의료 장치 내 또는 상에 놓일 수 있다.
용량은, 치료가 치유 또는 예방적인지의 여부, 증상의 개시, 진행, 중증도, 빈도, 기간, 가능성 또는 취약성, 치료의 목적인 병원성 타입, 원하는 임상적 종점, 선행, 동시적 또는 후속적인 치료, 개체의 일반적인 건강 상태, 연령, 성별 또는 인종, 생체이용률, 잠재적인 전신적, 지역적 또는 국소적인 부작용, 개체에서의 다른 장애 또는 질환의 존재, 및 당업자에게 이해될 다른 인자들 (예를 들어, 의학적 또는 가족적 병력)에 따라 다양할 수 있다. 용량, 빈도 또는 기간은, 원하는 임상적 결과, 감염, 증상 또는 병태의 상태, 치료 또는 치료법의 임의의 부작용으로 지시되는 대로, 증가되거나 또는 감소될 수 있다. 당업자는, 예방적 또는 치료적 효과 또는 이득을 제공하기에 충분하거나 또는 효과적인 양을 제공하는 데 필요한 투약량, 빈도 및 시점에 영향을 미칠 수 있는 인자들을 알 것이다. 정확한 투약량은 치료를 필요로 하는 개체와 관련된 인자들의 관점에서 의사가 결정할 것이다. 투약량 및 투여는 활성제(들)를 충분한 수준으로 제공하거나 또는 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 본원에 기술되는 치료는 질환의 예방, 증상 완화, 질환 진행의 서행, 상해의 역행(reversing) 또는 질환의 치유를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
투약량은 원하는 효과 및 치료적 징후(therapeutic indication)에 따라 광범위한 범위일 수 있다. 다른 예로, 용량은 당해 기술분야의 당업자가 이해하는 바와 같이, 환자의 표면적을 기준으로 하여 계산될 수 있다. 정확한 투약량은 약물-대-약물 기준으로 결정될 것이지만, 대부분의 경우, 투약량에 대해 어느 정도는 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자에 대한 전신성 일일 투약량 계획은 예를 들어, 경구 용량이 활성 성분 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어, 5 mg 내지 200 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 일일 투약량 계획은 1 mg, 5 mg, 10, mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 또는 이들 숫자 중 임의의 숫자 또는 이들 숫자 중 2개로 조합된 범위이다. 투약량은 개체에게 요구되는 대로, 하루 이상 동안 1회, 또는 2회 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예를 들어, 1주 이상, 수개월, 또는 수년 동안 투여될 것이다. 특정 암 타입 또는 특정 환자에 맞춤화된 용량은 부분적으로는, 하기 실시예에 나타나는 GI50, TGI 및 LC50 값을 기준으로 선택될 수 있다. 경구 투약량에 특히 바람직한 제형으로는, 정제 또는 용액, 특히 정맥 내 투여와 상용성인 용액 또는 경구 투여/용도와 상용성인 용액을 포함한다.
인간을 위한 화합물 용량이 적어도 일부 조건을 위해 구축된 경우, 동일한 용량이 이용될 수 있거나, 또는 구축된 인간 투약량의 약 0.1% 내지 500%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 용량이 이용될 수 있다. 인간을 위한 투약량이 구축되지 않는 경우, 새로 발견되는 약제학적 조성물의 경우와 같이, 적절한 인간 투약량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정성화(qualified)되는 시험관 내 또는 생체 내 연구로부터 유래되는 다른 적절한 값들로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 경우, 용량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당해 기술분야의 당업자가 이해하는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 특히 공격적인 질환 또는 병태를 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위해서는, 본원에 개시되는 화합물을, 상기 바람직한 투약량을 초과하는, 또는 심지어 상당히 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투약량 및 투약 간격은, 조정 효과(modulating effects)를 유지하기에 충분한 정도의 활성 모이어티의 혈장 수준, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 치료적 용량은 혈장 수준을, 0.05 ㎍/mL, 0.1 ㎍/mL, 0.5 ㎍/mL, 1 ㎍/mL, 5 ㎍/mL, 10 ㎍/mL, 15 ㎍/mL, 20 ㎍/mL, 25 ㎍/mL, 30 ㎍/mL, 35 ㎍/mL, 40 ㎍/mL, 45 ㎍/mL, 50 ㎍/mL, 55 ㎍/mL, 60 ㎍/mL, 65 ㎍/mL, 70 ㎍/mL, 75 ㎍/mL, 80 ㎍/mL, 85 ㎍/mL, 90 ㎍/mL, 95 ㎍/mL, 100 ㎍/mL, 상기 숫자들 중 2개의 숫자의 조합 범위, 또는 이들 숫자 중 임의의 숫자 및 범위로 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 용량은 혈장 수준을 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL로 구축하기에 충분하다. 또 다른 구현예에서, 치료적 용량은 혈장 수준을 약 1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL로 구축하기에 충분하다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양할 것이지만, 시험관 내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 용량은 투여의 개별적인 특징 및 경로에 따라 다를 것이다. 그러나, HPLC 분석법 또는 바이오분석법이 사용되어, 혈장 농도가 측정될 수 있다. 투약 간격은 또한, MEC 값을 이용해 결정될 수 있다. 조성물은, MEC보다 높은 혈장 수준을 기간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 유지하는 계획을 이용해 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적인 섭취(uptake)의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
본원에 개시되는 화합물은 공지된 방법을 이용해 효능 및 독성에 대한 평가받을 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물의 독성, 또는 소정의 화학적인 모이어티를 공유하는 화합물의 서브셋(subset)의 독성은 세포주, 예컨대 포유류, 바람직하게는 인간 세포주에 대해 시험관 내 독성을 측정함으로써 구축될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 종종, 동물, 예컨대 포유류, 보다 구체적으로는 인간에서, 독성을 예측하는 지표이다. 다른 예로, 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이와 같은 동물 모델에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용해 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인지된 방법, 예컨대 시험관 내 방법, 동물 모델, 또는 인간에서의 임상 시험을 이용해 구축될 수 있다. 효능을 측정하는 모델을 선택하는 경우, 당업자는 당해 기술분야의 가이드를 받아, 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택할 수 있다.
본원에 기술되는 바와 같이, 구현예의 방법은 또한, 질환 병태의 치료를 위해, 본원에 기술되는 화합물 또는 화합물들을 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분들의 조합은, (1) 공동-제형화된 후, 조합된 제형에서 동시에 투여 또는 전달될 수 있거나; (2) 개별 제형으로서 교대로 또는 동시에 전달될 수 있거나; 또는 (3) 당해 기술분야에 공지된 임의의 다른 조합 치료법에 의해 전달될 수 있다. 교대 치료법으로 전달되는 경우, 본원에 기술되는 방법은 예를 들어, 개별 용액, 용액, 에멀젼, 현탁액, 정제, 알약 또는 캡슐에서 순차적으로 활성 성분들을 투여 또는 전달하는 단계, 또는 개별 주사기에서 서로 다른 주사에 의해 투여 또는 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 교대 치료법 동안에, 각각의 활성 성분의 유효 투약량은 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되며, 반면 동시 치료법에서, 2가지 이상의 활성 성분의 유효 용량은 함께 투여된다. 다양한 순서들의 간헐적인 조합 치료법이 또한 이용될 수 있다.
실시예
CSA의
합성:
본원에 기술되는 화합물은 미국 특허 6,350,738,에 개시된 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 당업자는, 공지된 그리고 새로운 양이온성 스테로이드 항균제를 제조하기 위해 출발 물질 및 시약에 최소의 변형이 이용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 6,350,738에 개시된 CSA-13 (화합물 133)의 제조를 이용하여, 개시된 옥틸 아민보다는 헥사데실아민을 사용함으로써 CSA-92를 제조할 수 있다. 도식적으로, 예를 들어, 소정의 화합물의 제조는 하기와 같이 달성될 수 있다:
상기와 같이, 화합물 1-A를 공지된 조건을 이용해, 메실레이트, 화합물 1-B로 변환시킨다. 화합물 1-B를 2차 아민, 예컨대 HNR1R2로 처리하면, 화합물 1-C가 형성되며, 이의 아지도 관능기를 적절한 촉매의 존재 하에 수소 가스를 사용해 환원시켜, 화합물 1-D를 수득한다. 적절한 촉매로는, 탄소상 팔라듐 및 린들러 촉매(Lindlar catalyst)를 포함한다. 시약 HNR1R2은 이 반응 도식 하에서는 특별히 제한되지 않는다, 예를 들어, R1이 수소이고 R2가 C8-알킬인 경우, CSA-13은 합성으로부터 수득된다. R1이 수소이고 R2가 C16-알킬인 경우, CSA-92은 합성으로부터 수득된다. R1 및 R2가 둘 다 C5-알킬인 경우, CSA-90은 합성으로부터 수득된다.
항암 활성:
화합물의 항증식 활성은 국가 암 염구소(NCI) 스크린에서 측정하였다 (Drug. Dev. Res. 1995, 34, 91-109; J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112; Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-109). 소정의 화합물의 경우, 약 60가지의 서로 다른 인간 암 세포주의 세포를 출발 농도가 100 μM인 시험 화합물의 5개의 10-배 희석액과 함께 48시간 동안 인큐베이션한 다음, 설포로다민 B 염료로 처리하였다. 다른 화합물의 경우, 약 60가지의 서로 다른 인간 암 세포주의 세포를 출발 농도가 10 μM인 시험 화합물과 함께 48시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군에 대한 광학 밀도의 기록값의 비를, 시험 화합물 농도 또는 성장% (단일 농도 테스트의 경우)의 보편적인 로그 함수로서 플롯팅하였다. 50%보다 높은 지점과 50%보다 낮은 지점 사이에서의 삽입(interpolation)은 50% 성장 억제 (GI50) 값을 제공하였다. 총 성장 억제 (TGI) 및 50% 치사 농도 (LC50) 둘 다는, 보고된 방법들을 이용해 계산하였다. "-"는 시험되지 않음 및/또는 측정되지 않음을 의미한다.
CSA
-13
| 패널/세포주 | GI 50 μM | TGI μM | LC 50 μM |
| 백혈병 | |||
| K-562 | 1.04 | 2.47 | - |
| MOLT-4 | 1.25 | 2.93 | - |
| RPMI-8226 | 0.266 | 0.911 | - |
| SR | 0.272 | 2.29 | - |
| 비소세포 폐암 | |||
| A549/ATCC | 2.01 | 9.33 | 45.9 |
| EKVX | 1.32 | 3.38 | 8.62 |
| HOP-62 | 0.806 | 2.96 | 9.74 |
| HOP-92 | 0.408 | 21.2 | >100 |
| NCI-H226 | 2.22 | 12.8 | 66.8 |
| NCI-H23 | 1.24 | 3.12 | 7.87 |
| NCI-H322M | 1.36 | 9.31 | >100 |
| NCI-H460 | 1.21 | 3.92 | 15.5 |
| NCI-H522 | 2.59 | 10.5 | >100 |
| 대장암 | |||
| COLO 205 | 1.27 | 3.02 | - |
| HCC-2998 | 1.51 | 3.98 | 13.3 |
| HCT-116 | 0.87 | 2.61 | 7.25 |
| HCT-15 | 2.63 | 14.8 | 63.9 |
| HT29 | 1.11 | 5.31 | 34.0 |
| KM12 | 0.586 | 2.76 | - |
| SW-620 | 1.16 | 2.67 | - |
| CNS 암 | |||
| SF-268 | 1.50 | 3.70 | 9.14 |
| SF-295 | 0.496 | 2.66 | 24.0 |
| SF-539 | 0.318 | 1.41 | 4.89 |
| SNB-19 | 1.49 | 5.05 | 89.3 |
| SNB-75 | 1.76 | 5.93 | 57.2 |
| U251 | 1.37 | 3.05 | 6.81 |
| 흑색종 | |||
| LOX IMVI | 0.378 | 1.73 | - |
| MALME-3M | 1.76 | 3.88 | - |
| M14 | 1.18 | 3.52 | 12.6 |
| SK-MEL-2 | 4.51 | >100 | >100 |
| SK-MEL-28 | 0.291 | 1.27 | 5.46 |
| SK-MEL-5 | 0.504 | 1.92 | - |
| UACC-257 | 2.71 | 9.00 | 97.9 |
| UACC-62 | 0.482 | 2.29 | 9.43 |
| 난소암 | |||
| IGROV1 | 1.44 | 3.54 | 8.67 |
| OVCAR-3 | 2.24 | 14.8 | 88.0 |
| OVCAR-4 | 5.51 | 25.2 | 83.0 |
| OVCAR-5 | 1.55 | 9.44 | 58.4 |
| OVCAR-8 | 1.64 | 4.01 | 9.82 |
| SK-OV-3 | 3.45 | 16.3 | 93.1 |
| 신장암 | |||
| 786-0 | 0.837 | 2.26 | 5.40 |
| ACHN | 1.48 | 3.68 | 9.17 |
| CAKI-1 | 2.05 | 10.6 | 68.0 |
| RXF 393 | 1.54 | 15.6 | >100 |
| SN12C | 0.571 | 3.55 | 27.0 |
| TK-10 | 0.974 | 4.70 | >100 |
| UO-31 | 1.49 | - | >100 |
| 전립선암 | |||
| PC-3 | 3.74 | >100 | >100 |
| DU-145 | 1.14 | 2.35 | 4.85 |
| 유방암 | |||
| MCF7 | 1.63 | 3.09 | 5.85 |
| NCI-ADR-RES | 1.83 | 5.33 | 36.5 |
| MDA-MB-231/ATCC | 0.422 | 4.08 | >100 |
| HS 578T | 0.854 | 2.35 | - |
| MDA-MB-435 | 0.318 | 1.46 | 5.68 |
| BT-549 | 1.07 | 3.28 | >100 |
| T-47D | 1.92 | 7.13 | >100 |
CSA-44
| 패널/세포주 | 성장% |
| 백혈병 | |
| CCRF-CEM | -37.46 |
| HL-60(TB) | 43.69 |
| K-562 | -74.53 |
| MOLT-4 | 26.15 |
| RPMI-8226 | 77.75 |
| SR | -12.92 |
| 비소세포 폐암 | |
| A549/ATCC | 81.31 |
| HOP-62 | 37.66 |
| HOP-92 | 40.75 |
| NCI-H226 | 89.76 |
| NCI-H23 | 90.31 |
| NCI-H322M | 71.42 |
| NCI-H460 | 73.70 |
| NCI-H522 | 10.80 |
| 대장암 | |
| COLO 205 | 66.35 |
| HCC-2998 | 84.20 |
| HCT-116 | 49.30 |
| HCT-15 | 101.79 |
| HT29 | 39.62 |
| KM12 | 77.75 |
| SW-620 | 20.01 |
| CNS 암 | |
| SF-268 | 69.72 |
| SF-539 | 56.26 |
| SNB-19 | 115.74 |
| SNB-75 | 63.88 |
| 흑색종 | |
| LOX IMVI | 63.17 |
| MALME-3M | 67.83 |
| M14 | 84.43 |
| MDA-MB-435 | 74.13 |
| SK-MEL-2 | 126.21 |
| SK-MEL-28 | 58.43 |
| SK-MEL-5 | 96.98 |
| UACC-62 | 103.61 |
| 난소암 | |
| IGROV1 | 77.22 |
| OVCAR-3 | 107.53 |
| OVCAR-4 | 75.66 |
| OVCAR-5 | 92.12 |
| OVCAR-8 | 69.53 |
| NCI/ADR-RES | 100.83 |
| SK-OV-3 | 90.91 |
| 신장암 | |
| 786-0 | 99.05 |
| A498 | 130.78 |
| ACHN | 96.19 |
| CAKI-1 | 107.94 |
| RXF 393 | 108.72 |
| SN12C | 77.59 |
| TK-10 | 135.94 |
| UO-31 | 104.69 |
| 전립선암 | |
| PC-3 | 87.30 |
| DU-145 | 74.35 |
| 유방암 | |
| MCF7 | 10.84 |
| MDA-MB-231/ATCC | 69.26 |
| HS 578T | 79.51 |
| BT-549 | 124.30 |
| T-47D | 88.83 |
| MDA-MB-468 | 3.95 |
CSA
-90
| 패널/세포주 | 성장% |
| 백혈병 | |
| CCRF-CEM | 15.29 |
| HL-60(TB) | -16.84 |
| K-562 | -19.42 |
| MOLT-4 | 41.11 |
| RPMI-8226 | -17.73 |
| SR | 19.21 |
| 비소세포 폐암 | |
| A549/ATCC | 55.21 |
| HOP-62 | 48.28 |
| HOP-92 | 50.03 |
| NCI-H226 | 75.25 |
| NCI-H23 | 49.16 |
| NCI-H322M | 24.61 |
| NCI-H460 | 45.20 |
| NCI-H522 | 28.85 |
| 대장암 | |
| COLO 205 | 52.08 |
| HCC-2998 | 59.63 |
| HCT-116 | 22.71 |
| HCT-15 | 72.31 |
| HT29 | 24.49 |
| KM12 | 22.46 |
| SW-620 | 45.90 |
| CNS 암 | |
| SF-268 | 87.47 |
| SF-539 | -21.94 |
| SNB-19 | 61.03 |
| SNB-75 | 70.61 |
| 흑색종 | |
| LOX IMVI | 3.00 |
| MALME-3M | 62.21 |
| M14 | 42.81 |
| MDA-MB-435 | -13.61 |
| SK-MEL-28 | 27.91 |
| SK-MEL-5 | 25.14 |
| UACC-62 | 13.55 |
| 난소암 | |
| IGROV1 | 29.55 |
| OVCAR-3 | 107.13 |
| OVCAR-4 | 85.16 |
| OVCAR-5 | 66.15 |
| OVCAR-8 | 55.32 |
| NCI/ADR-RES | 76.04 |
| SK-OV-3 | 93.22 |
| 신장암 | |
| 786-0 | 61.11 |
| A498 | 92.77 |
| ACHN | 54.72 |
| CAKI-1 | 75.81 |
| RXF 393 | 87.11 |
| SN12C | 54.27 |
| UO-31 | 65.22 |
| 전립선암 | |
| PC-3 | 80.53 |
| DU-145 | 76.50 |
| 유방암 | |
| MCF7 | 74.77 |
| MDA-MB-231/ATCC | 36.97 |
| HS 578T | 66.91 |
| BT-549 | 54.97 |
| T-47D | 68.11 |
| MDA-MB-468 | 71.06 |
CSA-92
| 패널/세포주 | 성장% |
| 백혈병 | |
| CCRF-CEM | -45.52 |
| HL-60(TB) | 4.50 |
| K-562 | -34.68 |
| MOLT-4 | -33.70 |
| RPMI-8226 | -15.39 |
| SR | 2.63 |
| 비소세포 폐암 | |
| A549/ATCC | -57.98 |
| HOP-62 | -49.53 |
| HOP-92 | -33.16 |
| NCI-H226 | -1.42 |
| NCI-H23 | -39.72 |
| NCI-H322M | -76.83 |
| NCI-H460 | -45.47 |
| NCI-H522 | -43.60 |
| 대장암 | |
| COLO 205 | -40.80 |
| HCC-2998 | -32.41 |
| HCT-116 | -16.64 |
| HCT-15 | 7.08 |
| HT29 | -40.97 |
| KM12 | -24.28 |
| SW-620 | -25.31 |
| CNS 암 | |
| SF-268 | -38.18 |
| SF-539 | -68.05 |
| SNB-19 | -66.56 |
| SNB-75 | -64.78 |
| 흑색종 | |
| LOX IMVI | -60.40 |
| MALME-3M | -60.74 |
| M14 | -28.70 |
| MDA-MB-435 | -28.31 |
| SK-MEL-28 | -64.73 |
| SK-MEL-5 | 3.14 |
| UACC-62 | -64.22 |
| 난소암 | |
| IGROV1 | -41.76 |
| OVCAR-3 | -10.46 |
| OVCAR-4 | -37.10 |
| OVCAR-5 | -3.67 |
| OVCAR-8 | -48.90 |
| NCI/ADR-RES | -60.60 |
| SK-OV-3 | -45.67 |
| 신장암 | |
| 786-0 | -43.08 |
| A498 | -5.88 |
| ACHN | -26.45 |
| CAKI-1 | -70.80 |
| RXF 393 | -41.21 |
| SN12C | -82.86 |
| TK-10 | -60.33 |
| UO-31 | -52.51 |
| 전립선암 | |
| PC-3 | -14.45 |
| DU-145 | -82.24 |
| 유방암 | |
| MCF7 | -44.27 |
| MDA-MB-231/ATCC | -98.22 |
| HS 578T | -34.00 |
| BT-549 | -26.02 |
| T-47D | -20.87 |
| MDA-MB-468 | -55.21 |
유전자 조절 활성:
인터루킨-6("IL-6")는 다발성 골수종 및 전립선암과 같은 암을 비롯하여 다수의 질환들에서 염증 과정 및 자가-면역 과정을 자극한다. 더욱이, 진행성/전이성 암 환자는 이들의 혈액에서 IL-6의 수준이 더 높다. 결과적으로, 연구는, 암 환자에서 IL-6의 수준을 감소시키는 것이 소정의 암을 치료하거나 및/또는 소정의 암을 부가적인 치료법 (예를 들어, 화학치료제 및 방사선)에 민감화시키기 위한 유용한 치료적 전략이라고 제안한다. 더욱이, 몇몇 유전자는 전이와 관련되어 있는 것으로 알려져 있다 (CCL2, CXCR4 및 NFκB). 다발성 골수종 세포은 CCL2 (MCP-1이라고 명명됨)에 대한 수용체인 CCR2를 발현하는 것으로 알려져 있으며, 이는 다발성 골수종이 골수의 미세환경으로 이동하는 것을 매개한다. 다발성 골수종 세포는 또한, 자가분비 효과를 위해 CCL2를 발현한다. 또한, CXCR4는 다발성 골수종 병리학에 관여하고 있으며, 그 자체가 출현하는 치료법의 표적이다. 더욱이, NFκB 패밀리 멤버의 다형성은 MM의 발병 뿐만 아니라 치료 결과와 관련이 있다. 부가적으로, IL-1β, IL-6, TNF-α, TLR은 또한, 다발성 골수종에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타나 있다.
암 간엽 줄기 세포(mesenchymal stem cell; MSC)와 관련된 유전자 수준을 조절하는 합성 세라게닌 CSA-13, 44 및 90의 역할을 측정하기 위해, SABiosciences사의 mRNA 패널을 표적화하였으며, 평가를 위해 Lonza사의 원발성 세포를 선택하였다. 세포를 Lonza.com으로부터 구매하였으며, 권고된 배지 및 배양 조건을 이용해 각각의 테스트에 새로 사용하였다. 처리 후, mRNA를 Qiagen RNeasy Mini Kit®를 사용해 분리하였으며, NanoDrop 2000®을 이용해 260 nm에서 UV에 의해 정량화하고 순도에 대해 260/280 비를 정량화하였다. cDNA를 SABiosciences사의 First Strand Kit®를 사용해 제조하였으며, 상처 치유 경로에 대한 선택적인 분석을 위해 동일한 회사의 키트를 사용한 실시간 PCR을 위해 가공하였다. q-PCR 결과를 SABiosciences 사이트 및 Ingenuity.com 웹 사이트에 업로딩하여, 분석하고 경로의 지도를 제작하였다. 제1일에, 원발성 인간 MSC 세포를, 권고된 배지-hMSC Basal Medium + BulletKit (50 ml 성장 보충제, 10 ml L-글루타민 및 0.5 ml 겐타마이신 설페이트 암포테리신-B)를 3 ml 포함하는 6-웰 플레이트에 200,000 세포/웰로 24시간 동안 플레이팅하였다. 조기 계대배양한 세포만 사용하였으며, 동결된 스탁(stock)은 결코 사용하지 않았다. 제2일에, 용매의 효과를 배제하기 위해 1:1000 이상으로 희석시킨 DMSO로 세포를 처리하였다. CSA-13에 대한 최종 시험 농도는 5.0 μM이었다. 처리는 8시간 동안 지속하였으며, 이후, QIAGEN RNeasy Mini Kit® (74104)를 사용해 RNA 분리를 수행하였다. RNA를 NanoDrop 2000®을 사용해 260/280 nm에서 측정한 다음, 웰 당 2.4 ng으로 정상화한 다음, QIAGEN First Strand kit 330401을 사용해 cDNA 제조를 수행하였다. q-PCR은 절대 정량화로서 진행하였으며, 0.1 단위에서 역치를 설정하였다. 수지상 세포를 화합물을 포함한 Lonza LGM-3 완전 성장 배지 500 ㎕ 및 화합물을 포함하지 않는 Lonza LGM-3 완전 성장 배지 500 ㎕이 함유된 24-웰 플레이트를 사용해 웰 당 500,000개 세포로 플레이팅하였다. 처리는 8시간 동안 지속하였으며, 이후, QIAGEN RNeasy Mini Kit® (74104)를 사용해 RNA 분리를 수행하였다. RNA를 NanoDrop 2000®을 사용해 260/280 nm에서 측정한 다음, 웰 당 2.4 ng으로 정상화한 다음, QIAGEN First Strand kit 330401을 사용해 cDNA 제조를 수행하였다. PCR은 절대 정량화로서 진행하였으며, 0.1 단위에서 역치를 설정하였다. 이들 실험 결과를 각각 CSA-13, 44 및 90에 대해 요약한다.
| 유전자 | CSA-13 | CSA-44 | CSA-90 |
| IL-6 | -2.2507 | -2.2545 | -1.722 |
| IL-1β | -16.3901 | -28.5329 | -3.6734 |
| NF?B1 | -3.4437 | -3.2891 | -4.718 |
| NF?B2 | -4.2155 | -2.2766 | -2.5474 |
| NFKBIA | -22.966 | -52.206 | -26.0352 |
| CCL2 | -17.4555 | -44.7937 | -14.138 |
| CXCR4 | -7.7071 | -14.7851 | -3.1517 |
| TNF | -8.1805 | -25.9588 | -4.8514 |
| TNFRSF1A | -5.1031 | -2.2461 | -7.3196 |
| TLR1 | -6.8162 | -5.3877 | -3.0342 |
| TLR2 | -7.6418 | -15.7179 | -13.6933 |
| TLR4 | -2.6139 | -2.977 | -3.4278 |
| TLR6 | -4.8417 | -2.392 | -2.0885 |
| TLR8 | -2.107 | -8.2256 | -4.1972 |
| TLR9 | -2.1421 | -1.8905 | -1.8613 |
| TLR10 | -2.359 | -7.6494 | -3.331 |
상기 결과는, 암과 관련된 유전자 수준, 특히 다발성 골수종, 전립선암 및 자궁경부암과 관련된 유전자 수준을 하향-조절하거나 및/또는 감소시키는 CSA의 능력을 예시하고 있다. 결과적으로, CSA는 단독으로 또는 부가적인 항암제, 암 치료제 및 항감염제와 조합되어, 환자에게 사용하기에 매력적으로 새로운 화학치료제를 나타낸다. 더욱이, 대부분의 박테리아에 대해 상응하는 최소 저해 농도보다 낮은 농도에서 유전자 수준을 조절하는 능력이 발생한다. 예를 들어, 시험 결과, CSA-13은 0.1 ㎍/mL에서 NFκB 및 TNF-α 둘 다에 대해 강력한 항-감염 효과를 가지고 있으며, 이 농도는 대부분의 박테리아에 대한 CSA-13의 최소 저해 농도(MIC) 값의 1/10이다. 더욱이, CSA는 특히, 박테리아 내성이 발생하는 것을 방지하도록 적합화된다. 다른 "표준" 항생제와 비교해 CSA 박테리아 내성 경향을 측정하기 위해, 박테리아를 CSA-13에 단계적으로 노출시킨 다음, MIC 값을 측정하였다. Pollard JE, et al. J. Antimicrob . Chemother . 2012, 67, 2665-2672 (실험 프로토콜에 관해 기술하고 있음)를 참조한다. 데이터는 하기 표에 제공된다:
| 병원체 | MIC (㎍/mL) |
| 칸디다 알비칸스 ( Candida albicans ) | 2 |
| 스타필로콕커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus ) | 0.2 - 1 |
| 메티실린 내성 S. 아우레우스 | 0.2 - 1 |
| 반코마이신 중간체 내성 S. 아우레우스 | 0.06 - 0.2 |
| 스타필로콕커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis ) | 1 - 2 |
| 슈도모나스 애루기노사 ( Pseuodomonas aeruginosa ) | 0.5 - 4 |
| E. 콜라이 (E. coli ) | 0.5 - 4 |
| 클레브시엘라 뉴모니아 ( Klebsiella pneumonia) | 1 - 4 |
부가적인 연구:
부분적으로는, 상기 항암 효과 및 항증식 효과를 토대로, 다양한 세포주들에 대한 부가적인 스크리닝을 위해 CSA-13, CSA-90, 및 CSA-138을 선택하였다. CSA-138의 구조는 하기에 재현된다:
초기 실험은 MTS 세포 생존율 분석법을 이용해 CSA-13 및 다발성 골수종 세포 RPMI-8226을 사용해 수행하였다. 이들 실험 결과를 도 1에 그래프로 나타낸다. 선행 세포 연구를 토대로 0.1, 1, 5, 10 및 20 ㎍/mL의 CSA-13 농도를 선택하였다. 효과는 24시간, 48시간 및 72시간째에 평가하였다. 3개의 모든 시점에서, 분명한 용량 효과가 출현하며, 생존율은 1 ㎍/mL 이상의 용량에서 감소한다. 결과적으로, 이 초기 실험은, 다발성 골수종 암 세포, 구체적으로는 RPMI-8226 세포주가 CSA-13을 이용한 치료에 민감하다는 것을 의미한다.
부분적으로는 CSA-13 및 다발성 골수종 세포주에 대한 상기 결과, 및 대표적인 CSA (44, 90 및 92)에 대한 세포독성 효과를 나타내는 부가적인 시험관 내 세포 분석법을 토대로, CSA 13, 90 및 138을 5개의 개별적인 다발성 골수종 세포주 (L363, MM1S, OPM2, RPMI 및 U266)에 대해 스크리닝하였다. 내인성 항균제 펩타이드인 LL-37을 또한, 세포주에 대해 스크리닝하였다. 이 실험에 대한 MTS 세포 생존율 분석법 결과를 도 2에 나타낸다. 생존율은 24시간, 48시간 및 72시간째에 측정하였으며, 도 2는 24시간 시점에서의 결과를 제공한다 (유사한 데이터를 48시간 및 72시간째에 수득하였음). 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다. 1 ㎍/mL 및 10 ㎍/mL의 CSA 농도를 PBS (포스페이트 완충 식염수)와 비교하였다. 3개의 모든 CSA 화합물, 특히 0 ㎍/mL 농도에 반응하여 대부분의 세포주에서 생존율 감소가 관찰되었다. 흥미롭게도, LL-37에 대한 2가지 실험에서는 생존율에 대한 효과가 관찰되지 않았다.
CSA-138를 0.5 ㎍/mL 및 1 ㎍/mL의 농도에서 사용해 부가적인 실험을 수행하였다. 5개의 다발성 골수종 세포주에 대한 24시간, 48시간 및 72시간째의 MTS 세포 생존율 분석법의 결과를 도 3에 제공한다.
MTS 분석법 결과는 또한, 트립판 블루 배제를 이용하는 혈구분석기를 사용해 수동으로 계수하여 검증하였다. 그 결과를 도 4에 그래프로 나타낸다. 수동 계수는 세포 생존율에 대한 CSA의 효과에 대해 MTS 분석법에서 수득한 결과보다 더욱 놀랄만한 결과를 제공하였다. 흥미롭게도, LL-37은 다양한 세포주들에 대해 어떠한 독성 효과도 가지지 않는 것으로 나타났으며, 하지만, 연구된 CSA는 72시간 동안의 노출 후 계수했을 때 총 세포 수를 놀랄만큼 감소시켰다.
세포 사멸 및 세포자살에 미치는 다양한 CSA의 효과를, 아넥신 V / PI 염색을 이용한 유세포 분석을 이용해 연구하였다. 연구된 특이적인 세포주는 다발성 골수종 세포주 L363, MM1S, OPM2, RPMI 및 U266, 뿐만 아니라 IM9 (전통적으로 다발성 골수종 세포주인 것으로 여겨지지만, 사실상 EBV 형질전환된 B 세포주임), Jurkat 세포 (T-세포) 및 NK92 (NK 악성 세포주)였다. 세포는 처음에 CSA-13, CSA-90 및 CSA-38 (모든 CSA에 대해 10 ㎍/mL 농도)과 함께 인큐베이션한 후 72시간째에 평가하였지만, 본질적으로, 살아 있는 세포는 이 시점에서 관찰되지 않았다 (데이터는 도시되지 않음). 유사한 effects at this 시점 were also observed with CD138(+) 농화된(enriched) 다발성 골수종 종양 세포 (데이터는 도시되지 않음). 결과적으로, 데이터를 이보다 이른 시점에 수집하였으며, 도 5는 인큐베이션-후 4시간째의 결과를 제공하며, 도 6은 인큐베이션-후 8시간째의 결과를 제공한다. 심지어 4시간 시점에서, 세포 사멸 및 세포자살 둘 다 몇몇 세포주에서 관찰되었다.
유세포 분석의 대표적인 데이터는 도 7 및 8에 제공된다. 도 9에서, 전이의 예는 4시간 및 8시간 시점에서 CSA-13에서 주목된다. 데이터가 OPM2 세포주에 관한 것이지만, 유사한 결과는 시험된 세포주들 중 많은 세포주들에서 관찰되었다. 결과, 특히 박스로 강조한 영역의 결과는, CSA에 노출된 세포 배양물이, 더 복잡한 사이드 스캐터(side scatter) (표면 복합성) 및 더 작은 FSC (더 작은 크기)에서 수가 증가하는 집단으로 진화한다는 것을 예시하고 있다. 도 7은 또한, L363 세포주에 대한 CSA-90에 대한 대표적인 데이터를 제공한다. 흥미롭게도, 4시간째와 8시간째의 아넥신 V 양성은 세포자살을 의미할 것이며, 그러나, 단시간 프레임은 이 데이터가 직접적인 막 붕괴(compromise) (막용해 및/또는 괴사)를 나타낼 수 있다. 도 8은 IM9 세포와 함께 인큐베이션한 후 24시간째에 CSA-13, CSA-90 및 CSA-30에 대한 대표적인 데이터를 제공한다. 각 플롯에서 y-축은 PI 염색 (사멸된 세포)을 나타내며, 한편 x-축은 아넥신 V 염색 (세포자살)을 나타낸다. 데이터는, CSA-13 및 CSA-90이 세포자살 전이를 유도한다는 것을 제시하며, 그러나 CSA-138로 처리한 세포 중 약 55.2%는 오로지 PI (+)이다.
부가적으로, 골수 흡입물을 다발성 골수종 환자로부터 수득하였으며, 원발성의, 농화된(enriched) CD138(+) 다발성 골수종 세포를 CSA-13, CSA-90, CSA-138 및 LL-37의 존재 하에 12시간 동안 배양하였다. CSA를 1 ㎍/mL (가장 왼쪽의 막대) 및 10 ㎍/mL (가장 오른쪽의 막대)에서 연구한 한편, LL-37은 1 ㎍/mL에서만 연구하였으며, 생존율은 미처리 대조군에 대해 비교하였다. MTS 세포 생존율 분석법의결과를 도 9에 제공한다. CSA-138은, 특히 10 ㎍/mL의 농도에서, 세포 생존율에 대해 가장 큰 효과를 미치는 것으로 관찰되었다.
결론:
더욱이, 상기 내용이 명확성 및 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 당해 기술분야의 당업자는, 본 개시내용의 사상을 벗어나지 않으면서 많고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시되는 형태는 단지 예시적일 뿐, 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 그보다는 본 발명의 진정한 범위 및 사상과 부합하는 변형 및 대안을 모두 망라하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.
Claims (92)
- 암(cancerous) 세포의 증식을 감소시키거나 암 세포에 대해 세포독성이 되도록 하기 위해, 하기 식 (IB)로 표시되는 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroid antimicrobial; CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 포함하는, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물 :
상기 식 (IB)에서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시 및 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알콕시카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬-카르보닐옥시-(C1-C22)알킬, 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르복시-(C1-C22)알킬 및 비치환된 (C1-C22)하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 하기 식 (IB)로 표시되는 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroid antimicrobial; CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 포함하고,
전암(pre-cancerous) 세포나 조직 또는 전-악성(pre-malignant) 세포나 조직을 치료함으로써, 암 발병을 예방하는 데 사용하기 위한 조성물 :
상기 식 (IB)에서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시 및 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알콕시카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬-카르보닐옥시-(C1-C22)알킬, 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르복시-(C1-C22)알킬 및 비치환된 (C1-C22)하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제2항에 있어서,
전암 세포 또는 조직이 환자의 자궁경부(cervix)에 위치해 있는, 조성물. - 제2항에 있어서,
전암 세포가, 현미경으로 확인되는 내피 세포인, 조성물. - 제2항에 있어서,
전암 세포가 파프 도말(Pap smear)에 의해 확인되는 내피 세포인, 조성물. - 제2항에 있어서,
환자가 자궁경부 이형성증(cervical dysplasia)을 가진 것으로 확인되는, 조성물. - 제1항에 있어서,
암이 자궁경부암인, 조성물. - 제2항에 있어서,
전암 세포나 조직이 환자의 피부에 위치해 있는, 조성물. - 제8항에 있어서,
환자가 광선 각화증(actinic keratosis)을 가진 것으로 확인되는, 조성물. - 제8항에 있어서,
암이 피부암인, 조성물. - 제1항에 있어서,
조성물이 국소 투여되도록 제형화되는, 조성물. - 제1항에 있어서,
조성물이 투여용 크림으로 제형화되는, 조성물. - 하기 식 (IB)로 표시되는 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroid antimicrobial; CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 포함하고,
암 환자를 암 치료에 민감화(sensitizing)시키는 데 사용하기 위한 조성물 :
상기 식 (IB)에서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시 및 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알콕시카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬-카르보닐옥시-(C1-C22)알킬, 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르복시-(C1-C22)알킬 및 비치환된 (C1-C22)하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제13항에 있어서,
환자가 암 치료를 받고 있는 중인, 조성물. - 제13항에 있어서,
환자가 전립선암을 가진, 조성물. - 제13항에 있어서,
환자가 호르몬-내성(hormone-resistant) 전립선암을 가진, 조성물. - 제13항에 있어서,
환자가 두경부암을 가진, 조성물. - 제13항에 있어서,
환자가 방사선-내성(radiation-resistant) 암을 가진, 조성물. - 제13항에 있어서,
CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 암에서 IL-6의 수준을 감소시키는, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시 및 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알콕시카르보닐-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬카르보닐-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬-카르보닐옥시-(C1-C18)알킬, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬카르복시-(C1-C18)알킬 및 비치환된 (C1-C18)하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제20항에 있어서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬옥시 및 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 (C1-C16)알킬아미노-(C1-C5)알킬, 비치환된 다이(C1-C5 알킬)아미노-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬카르복시-(C1-C5)알킬 및 비치환된 (C1-C6)하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R3, R7 및 R12가 동일한, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R3, R7 및 R12가 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R3, R7 및 R12가 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R18이 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R18이 비치환된 (C1-C22)알콕시카르보닐-(C1-C22)알킬인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R18이 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R18이 비치환된 (C1-C22)알킬카르복시-(C1-C22)알킬인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R18이 비치환된 (C1-C22)하이드록시알킬인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 아미노-C3-알킬옥시, 아미노-C3-알킬르복시 및 아미노-C2-알킬카브복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 C8-알킬아미노-C5-알킬, C12-알킬아미노-C5-알킬, C13-알킬아미노-C5-알킬, C16-알킬아미노-C5-알킬, C6-알콕시-카르보닐-C4-알킬, C8-알콕시-카르보닐-C4-알킬, C10-알콕시-카르보닐-C4-알킬, C8-알킬-카르보닐-C4-알킬, 다이-(C5-알킬)아미노-C5-알킬, C6-카르복시-C4-알킬 및 하이드록시-C5-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA가 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물 :
; 및
- 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드 산 부가염, 황산 부가염 또는 술폰산 부가염인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용가능한 염이 황산 부가염 또는 1,5-나프탈렌다이술폰산 부가염인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용가능한 염이 모노-하이드로클로라이드 염, 다이-하이드로클로라이드 염, 트리-하이드로클로라이드 염 또는 테트라-하이드로클로라이드 염인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
비-CSA 화학치료제를 더 포함하는, 조성물. - 제35항에 있어서,
비-CSA 화학치료제가 알킬화제, 안트라사이클린(anthracycline), 세포골격 붕괴제(cytoskeletal disruptor), 에포싸일론(epothilone), 히스톤 탈아세틸화제 저해제, 토포이소머라제 저해제, 키나아제 저해제, 모노클로날 항체, 뉴클레오타이드 유사체, 펩타이드 항생제, 백금-기재 제제(platinum-based agent), 레티노이드 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제36항에 있어서,
비-CSA 화학치료제가 액티노마이신(actinomycin), 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid), 아자시티딘(azacitidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 보르테조밉(bortezomib), 캄프토테신(camptothecin), 카르보플라틴(carboplatin), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드, 시타라빈(cytarabine), 다우노루비신(daunorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 에포싸일론(epothilone), 에토포사이드(etoposide), 플루오로우라실(fluorouracil), 겜시타빈(gemcitabine), 하이드록시우레아, 이다루비신(idarubicin), 이마티닙(imatinib), 이리노테칸(irinotecan), 메클로레타민(mechloreth아민), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트, 미톡산트론(mitoxantrone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉세드(pemetrexed), 테니포사이드(teniposide), 티오구아닌(tioguanine), 토포테칸(topotecan), 발루비신(valrubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 위장관의 암, 혈액의 암, 골암(bone cancer), 골-기원성(bone-originating) 암 또는 혈액암인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 백혈병, 비소세포 폐암, 대장암, CNS 암, 피부암, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암, 다발성 골수종 또는 구강암인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA가 하기의 화합물이 아닌, 조성물 :
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 다발성 골수종인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 보르테조밉(bortezomib)-내성 다발성 골수종, 재발성 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 구강암이고, 조성물이 구강 세척 제형 또는 구강 헹굼 제형인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 환자에서 암 및 감염을 둘 다 치료하거나 또는 예방하는, 조성물. - 제44항에 있어서,
감염이 박테리아 감염인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 환자에서 IL-6의 수준을 감소시키는, 조성물. - 제46항에 있어서,
환자가 암 세포 또는 전암 세포를 가지고 있는, 조성물. - 하기 식 (IB)로 표시되는 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, CCRF-CEM; HL-60(TB); K-562; MOLT-4; RPMI-8226; SR; A549/ATCC; EKVX; HOP-62; HOP-92; NCI-H226; NCI-H23; NCI-H322M; NCI-H460; NCI-H522; COLO 205; HCC-2998; HCT-116; HCT-15; HT29; KM12; SW-620; SF-268; SF-295; SF-539; SNB-19; SNB-75; U251; LOX IMVI; MALME-3M; M14; SK-MEL-2; SK-MEL-28; SK-MEL-5; UACC-257; UACC-62; IGROV1; OVCAR-3; OVCAR-4; OVCAR-5; OVCAR-8; NCI/ADR-RES; SK-OV-3; 786-0; A498l; ACHN; CAKI-1; RXF 393; SN12C; TK-10; UO-31; PC-3; DU-145; MCF7; NCI-ADR-RES; MDA-MB-231/ATCC; HS 578T; MDA-MB-435; MDA-MB-468; BT-549; 및 T-47D로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 생체외에서(in vitro) 세포 증식을 감소시키는 방법 :
상기 식 (IB)에서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시 및 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알콕시카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬-카르보닐옥시-(C1-C22)알킬, 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르복시-(C1-C22)알킬 및 비치환된 (C1-C22)하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제48항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 생체외에서(in vitro) 환자의 바이오마커를 측정함으로써 선택되는, 방법. - 제49항에 있어서,
바이오마커가 식 (IB)로 표시되는 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 세포 반응인, 방법. - 제50항에 있어서,
세포 반응이 세포독성인, 방법. - 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
환자로부터 제공된 검체를 동반 진단 장비(companion diagnostic device)로 처리함으로써, 하나 이상의 화학치료제를 선택하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제52항에 있어서,
동반 진단 장비가 환자에 의해 제공된 바이오마커를 측정하는, 방법. - 제53항에 있어서,
바이오마커가 하나 이상의 화학치료제에 대한 세포 반응인, 방법. - 제54항에 있어서,
세포 반응이 세포독성인, 방법. - 하기 식 (IB)로 표시되는 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroid antimicrobial; CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물로서,
상기 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroid antimicrobial; CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 알부민 또는 계면활성제와 복합체화된(complexed) 것이고,
전암(pre-cancerous) 세포나 조직 또는 전-악성(pre-malignant) 세포나 조직을 치료함으로써, 암 발병을 예방하는 데 사용하기 위한 조성물 :
상기 식 (IB)에서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시 및 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알콕시카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬-카르보닐옥시-(C1-C22)알킬, 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르복시-(C1-C22)알킬 및 비치환된 (C1-C22)하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 치료적 유효량의, 하기 식 (IB)로 표시되는 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroid antimicrobial; CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알부민 또는 계면활성제를 포함하는, 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 암 세포의 증식을 감소시키는 데 효과적이거나 암 세포에 대해 세포독성을 가지는 것인, 약제학적 조성물 :
상기 식 (IB)에서,
R3, R7 및 R12는 독립적으로 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬옥시 및 비치환된 (C1-C22) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R18은 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알콕시카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르보닐-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬-카르보닐옥시-(C1-C22)알킬, 비치환된 다이(C1-C22 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카르복시-(C1-C22)알킬 및 비치환된 (C1-C22)하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제20항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제21항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제23항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제24항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제25항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제26항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제27항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제28항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제29항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제30항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
식 (IB)로 표시되는 CSA는 제31항에서 정의된 바와 같은 것인, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361749800P | 2013-01-07 | 2013-01-07 | |
| US61/749,800 | 2013-01-07 | ||
| PCT/US2014/010537 WO2014107740A2 (en) | 2013-01-07 | 2014-01-07 | Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150103099A KR20150103099A (ko) | 2015-09-09 |
| KR102203375B1 true KR102203375B1 (ko) | 2021-01-15 |
Family
ID=51061424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157020084A Active KR102203375B1 (ko) | 2013-01-07 | 2014-01-07 | 세포 증식을 감소시키는 방법 및 소정의 질환을 치료하는 방법 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9943529B2 (ko) |
| EP (1) | EP2941253B1 (ko) |
| JP (1) | JP6294352B2 (ko) |
| KR (1) | KR102203375B1 (ko) |
| CN (1) | CN105451742B (ko) |
| AU (1) | AU2014203882B2 (ko) |
| CA (1) | CA2897150C (ko) |
| WO (1) | WO2014107740A2 (ko) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2303026B1 (en) | 2008-06-17 | 2020-09-09 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods |
| CN104039369B (zh) | 2011-07-20 | 2017-06-16 | 布莱阿姆青年大学 | 疏水性塞拉集宁化合物和包含该化合物的装置 |
| US9603859B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-03-28 | Brigham Young University | Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds |
| US9694019B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-07-04 | Brigham Young University | Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones |
| JP6038154B2 (ja) | 2011-09-13 | 2016-12-07 | ブリガム・ヤング・ユニバーシティＢｒｉｇｈａｍ Ｙｏｕｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 骨疾患および破断骨治療のための組成物 |
| WO2013040269A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Brigham Young University | Products for healing of tissue wounds |
| EP2793832B1 (en) | 2011-12-21 | 2018-05-23 | Brigham Young University | Oral care compositions |
| US9533063B1 (en) | 2012-03-01 | 2017-01-03 | Brigham Young University | Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof |
| CA2872399C (en) | 2012-05-02 | 2021-01-12 | Brigham Young University | Ceragenin particulate materials and methods for making same |
| CA2888259C (en) | 2012-10-17 | 2019-05-28 | Brigham Young University | Treatment and prevention of mastitis |
| US10568893B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| EP2970280B1 (en) * | 2013-03-15 | 2021-07-07 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| US11524015B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-12-13 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| US9387215B2 (en) | 2013-04-22 | 2016-07-12 | Brigham Young University | Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods |
| US11690855B2 (en) | 2013-10-17 | 2023-07-04 | Brigham Young University | Methods for treating lung infections and inflammation |
| US20150203527A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-23 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobials |
| CA2844321C (en) | 2014-02-27 | 2021-03-16 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds |
| US9867836B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-01-16 | Brigham Young University | Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal |
| US10220045B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-03-05 | Brigham Young University | Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration |
| US9931350B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-04-03 | Brigham Young University | Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use |
| US9686966B2 (en) | 2014-04-30 | 2017-06-27 | Brigham Young University | Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system |
| US10441595B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-10-15 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10238665B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-03-26 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10227376B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods |
| US10155788B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-12-18 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
| US9527883B2 (en) | 2015-04-22 | 2016-12-27 | Brigham Young University | Methods for the synthesis of ceragenins |
| WO2016172534A1 (en) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Savage Paul B | Cationic steroidal antimicrobial salts |
| CN108348484B (zh) * | 2015-04-22 | 2021-12-17 | 布莱阿姆青年大学 | 阳离子甾体抗微生物盐 |
| US10370403B2 (en) | 2015-04-22 | 2019-08-06 | Brigham Young University | Methods for the synthesis of ceragenins |
| US9434759B1 (en) | 2015-05-18 | 2016-09-06 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds |
| US10226550B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue |
| CN106188205B (zh) * | 2016-05-06 | 2017-08-25 | 深圳以诺生物制药有限公司 | 一种罗汉果醇衍生物单体及其组合物的用途 |
| US20180272034A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Brigham Young University | Use of csa compounds to prevent microbial build-up or fouling of medical implants |
| US10959433B2 (en) * | 2017-03-21 | 2021-03-30 | Brigham Young University | Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity |
| US12186328B2 (en) * | 2019-05-23 | 2025-01-07 | Brigham Young University | Use of CSA compounds to stimulate stem cells and hair growth |
| US12030912B2 (en) | 2020-05-15 | 2024-07-09 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds with urethane linkages |
| US12215126B2 (en) | 2020-05-21 | 2025-02-04 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds with endogenous groups |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998027106A1 (en) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol ester compounds |
Family Cites Families (153)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1037074B (de) | 1957-03-25 | 1958-08-21 | Schering Ag | Mundpflegemittel |
| US4248236A (en) | 1978-12-26 | 1981-02-03 | Linder Gerald S | Packaged medical appliance |
| US4296206A (en) | 1980-04-30 | 1981-10-20 | United States Of America | Irreversible anti-glucocorticoids |
| FR2558107B3 (fr) | 1984-01-12 | 1987-03-20 | Dechaume Geoffroy | Materiau sandwich a ondulations interieures de papier et protection exterieure par pellicule plastique et procedes de realisation d'un tel materiau |
| US4661341A (en) | 1984-10-30 | 1987-04-28 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US4723950A (en) | 1984-12-12 | 1988-02-09 | C. R. Bard, Inc. | Urine drainage bag outlet with barrier against microbial infection |
| US5382661A (en) | 1985-09-12 | 1995-01-17 | The Upjohn Company | Pyrazinylpiperazinyl steroids |
| US4842593A (en) | 1987-10-09 | 1989-06-27 | The Procter & Gamble Company | Disposable absorbent articles for incontinent individuals |
| US4865855A (en) | 1988-01-11 | 1989-09-12 | Kimberly-Clark Corporation | Antimicrobial absorbent food pad |
| US4990338A (en) | 1988-05-09 | 1991-02-05 | Dow Corning Corporation | Antimicrobial superabsorbent compositions and methods |
| US5356630A (en) | 1989-02-22 | 1994-10-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery system for controlled release of bioactive factors |
| US4972848A (en) | 1989-08-23 | 1990-11-27 | Medtronic, Inc. | Medical electrical lead with polymeric monolithic controlled release device and method of manufacture |
| US5025754A (en) | 1990-02-01 | 1991-06-25 | David Plyler | Apparatus and method for providing drinking water to poultry |
| JPH0474026A (ja) | 1990-07-16 | 1992-03-09 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 移動通信における接続制御方法 |
| GB9020075D0 (en) | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Filler Aaron G | Contrast agents for magnetic resonance imaging of axonal transport |
| US5310545A (en) | 1991-04-11 | 1994-05-10 | Drore Eisen | Method of treatment using mouthwashes containing steroids and antifungal agents and compositions of matter |
| US5286479A (en) | 1991-12-10 | 1994-02-15 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for suppressing mouth odors |
| US5234703A (en) | 1992-10-31 | 1993-08-10 | Guthery B Eugene | Disinfecting product and process |
| JP2877636B2 (ja) | 1992-11-18 | 1999-03-31 | 積水化成品工業株式会社 | 抗菌性ドリップシート |
| ZA941586B (en) | 1993-03-12 | 1995-09-07 | Upjohn Co | Crystalline ceftiofur free acid |
| US5407573A (en) | 1993-06-01 | 1995-04-18 | Alpine Water Purification, Inc. | Continuous flow water-purifying device |
| ATE210144T1 (de) | 1994-03-10 | 2001-12-15 | Magainin Pharma | Verwendung von steroidderivaten als arzneimittel |
| US5624704A (en) | 1995-04-24 | 1997-04-29 | Baylor College Of Medicine | Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5763430A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5687714A (en) | 1995-10-10 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Self-cleaning endotracheal tube apparatus |
| JP3044367B2 (ja) | 1995-11-13 | 2000-05-22 | 三洋化成工業株式会社 | 抗菌性吸水剤組成物およびその製法 |
| US6132765A (en) | 1996-04-12 | 2000-10-17 | Uroteq Inc. | Drug delivery via therapeutic hydrogels |
| US5897770A (en) | 1997-10-23 | 1999-04-27 | Plymouth Products, Inc. | Center core cartridge feeder insert |
| US20040170563A1 (en) | 1997-10-27 | 2004-09-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
| US6350738B1 (en) | 1998-03-06 | 2002-02-26 | Brigham Young University | Steroid derived antibiotics |
| US6767904B2 (en) | 1998-03-06 | 2004-07-27 | Bringham Young University | Steroid derived antibiotics |
| CA2322847C (en) | 1998-03-06 | 2008-05-13 | Brigham Young University | Steroid derived antibiotics |
| US6632457B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
| US6329488B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-12-11 | C. R. Bard, Inc. | Silane copolymer coatings |
| US6667299B1 (en) | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| NO307168B1 (no) | 1999-03-01 | 2000-02-21 | Orix As | Oralt preparat som er effektivt mot halitose |
| US6673771B1 (en) | 1999-07-28 | 2004-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of inhibiting osteoclast activity |
| WO2001014406A1 (fr) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents anti-androgènes |
| US6551608B2 (en) | 2000-03-06 | 2003-04-22 | Porex Technologies Corporation | Porous plastic media with antiviral or antimicrobial properties and processes for making the same |
| CA2402790A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-18 | University Technology Corporation | Compositions and methods for promoting wound healing |
| WO2002014342A1 (en) | 2000-08-15 | 2002-02-21 | Brigham Young University | Steroid derived antibiotics |
| ES2380261T3 (es) * | 2000-11-17 | 2012-05-10 | Biomoda, Inc. | Composiciones y métodos para la detección de afecciones precancerosas en muestras de células y tejidos utilizando 5, 10, 15, 20-tetrakis(carboxifenil)porfina. |
| JP3435405B2 (ja) | 2000-11-24 | 2003-08-11 | 株式会社ティーセル研究所 | 家畜の乳房炎治療剤及びこれを用いた乳房炎の治療方法 |
| US6514556B2 (en) | 2000-12-15 | 2003-02-04 | Ecolab Inc. | Method and composition for washing poultry during processing |
| US6803066B2 (en) | 2001-01-18 | 2004-10-12 | Praxair Technology, Inc. | Sanitizing food products |
| PL370310A1 (en) | 2001-02-26 | 2005-05-16 | The University Of Sydney | Method of improving the growth performance of an animal |
| JP4674980B2 (ja) | 2001-02-26 | 2011-04-20 | サンスター株式会社 | アルコール無配合液体口腔用組成物 |
| ES2189649B1 (es) | 2001-06-15 | 2004-09-16 | Oftrai S.L. | Nueva composicion desinfectante y antiseptica. |
| US6921390B2 (en) | 2001-07-23 | 2005-07-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Long-term indwelling medical devices containing slow-releasing antimicrobial agents and having a surfactant surface |
| US9056048B2 (en) | 2001-08-16 | 2015-06-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis and use of cationic steroids for anti-inflammatory drug therapy |
| ATE468861T1 (de) | 2001-08-16 | 2010-06-15 | Univ Pennsylvania | Synthese und verwendung von reagenzien für die verbesserte dna-lipofektion und/oder prodrug- und arzneimitteltherapien mit langsamer freisetzung |
| US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US6887270B2 (en) | 2002-02-08 | 2005-05-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation |
| US7048956B2 (en) | 2002-03-05 | 2006-05-23 | The Penn State Research Foundation | Process for antimicrobial treatment of fresh produce, particularly mushrooms |
| DE10218147B4 (de) | 2002-04-23 | 2005-12-22 | Stockhausen Gmbh | Wasserabsorbierende, die Zersetzung von Körperflüssigkeiten verzögernde Polymerteilchen, deren Herstellung und Verwendung |
| US7334580B2 (en) | 2002-05-07 | 2008-02-26 | Smaldone Gerald C | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
| US6689342B1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-10 | Warner-Lambert Company | Oral care compositions comprising tropolone compounds and essential oils and methods of using the same |
| CN1688306A (zh) | 2002-09-23 | 2005-10-26 | 先灵公司 | 泊沙康唑用于治疗真菌感染的用途 |
| US6966990B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US7659061B2 (en) | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
| US7282214B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-10-16 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Biomedical devices with antimicrobial coatings |
| RU2325189C2 (ru) | 2003-03-20 | 2008-05-27 | Фармация Корпорейшн | Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства |
| DE10328261B4 (de) | 2003-06-23 | 2007-10-25 | Beiersdorf Ag | Desinfizierende Auflage mit Silberbeschichtung und ihre Verwendung |
| EP1638620B2 (en) | 2003-06-23 | 2018-04-25 | Beiersdorf AG | Antimicrobial wounddressing |
| ATE447981T1 (de) | 2003-07-17 | 2009-11-15 | Bioretec Oy | Synthetische, bioabsorbierbare polymer- materialien und implantate |
| GB0318901D0 (en) | 2003-08-12 | 2003-09-17 | Univ Bath | Improvements in or relating to bone substitute material |
| US6872303B2 (en) | 2003-08-12 | 2005-03-29 | Ian M. Knapp | Water treatment cartridge |
| US20050267051A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-12-01 | Lee Henry J | Antineoplastic and anti-HIV conjugates of steroid acid and nucleosides |
| US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US20060062774A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-23 | The Procter & Gamble Company | Compositions for maintaining and restoring normal urogenital flora |
| US20100092398A1 (en) | 2004-09-30 | 2010-04-15 | Max Reynolds | Antimicrobial compositions and applications therefore |
| US8093393B2 (en) * | 2004-10-29 | 2012-01-10 | Musc Foundation For Research Development | Cationic ceramides, and analogs thereof, and their use for preventing or treating cancer |
| ES2545078T3 (es) | 2005-08-26 | 2015-09-08 | Becton Dickinson And Company | Métodos de esterilización de dispositivos de sellado elastomérico |
| CN101257910B (zh) | 2005-09-08 | 2012-05-23 | 株式会社益力多本社 | 胆固醇吸收抑制剂 |
| ES2661728T3 (es) | 2005-10-03 | 2018-04-03 | Pinksky, Mark A. | Composiciones y métodos para el cuidado mejorado de la piel |
| US20100226884A1 (en) | 2009-01-20 | 2010-09-09 | Immunomedics, Inc. | Novel Class of Monospecific and Bispecific Humanized Antibodies that Target the Insulin-like Growth Factor Type I Receptor (IGF-1R) |
| US7842312B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-11-30 | Cordis Corporation | Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same |
| WO2007089906A2 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial compositions for treating or preventing herpes infections |
| WO2008048340A2 (en) | 2006-02-01 | 2008-04-24 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial compositions for treating poxvirus infections |
| EP1978968A2 (en) | 2006-02-01 | 2008-10-15 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial compositions for treating or preventing hiv infections |
| US20070191322A1 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-16 | Savage Paul B | Cationic Steroid Microbial Compositions and Methods of Use |
| WO2007134176A2 (en) | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Microban Products Company | Antimicrobial food pad |
| US7858000B2 (en) | 2006-06-08 | 2010-12-28 | Novartis Ag | Method of making silicone hydrogel contact lenses |
| US20110135742A1 (en) | 2006-06-20 | 2011-06-09 | The Regents Of The University Of California | Controlled release encapsulated anti-bacterial and anti-inflammatory nanoparticles |
| WO2008006083A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Surmodics, Inc. | Beaded wound spacer device |
| US20100022481A1 (en) | 2006-08-02 | 2010-01-28 | Dong Wang | Drug Carriers, Their Synthesis, and Methods of Use Thereof |
| WO2008038965A1 (en) | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation | 7alpha-aminosteroid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and composition for anticancer or antibiotics containing the same as an active ingredient |
| BRPI0718543A2 (pt) | 2006-11-06 | 2013-11-12 | Novartis Ag | Dispositivos oculares e métodos de fabricação e uso dos mesmos |
| US7854941B2 (en) | 2007-02-12 | 2010-12-21 | The University Of Southern Mississippi | Method of attaching drug compounds to non-reactive polymer surfaces |
| US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
| US20090016973A1 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Micropure, Inc. | Composition and Method for the Prevention of Oral Disease |
| US8558051B2 (en) | 2007-07-18 | 2013-10-15 | The Procter & Gamble Company | Disposable absorbent article having odor control system |
| US8772220B2 (en) | 2007-08-24 | 2014-07-08 | Sekisui Specialty Chemicals America, Llc | Chemical delivery product and process for making the same |
| US20090068122A1 (en) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Shira Pilch | Dentifrice Compositions for Treating Xerostomia |
| WO2009079066A2 (en) | 2007-09-26 | 2009-06-25 | Aparna Biosciences | Therapeutic and vaccine polyelectrolyte nanoparticle compositions |
| US20090099531A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Griesbach Iii Henry Louis | Packaging for selectivity lubricating part of a medical device |
| GB0724278D0 (en) | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Syntopix Ltd | uses for antimicrobial agents |
| WO2009144708A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-12-03 | Ganot, Arie | Augmentation and treatment of gingival defects |
| EP2303026B1 (en) | 2008-06-17 | 2020-09-09 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods |
| US20090324517A1 (en) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Dan Kline | Halitosis treatment |
| AU2009268528B2 (en) | 2008-07-09 | 2015-11-05 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Functional micelles for hard tissue targeted delivery of chemicals |
| WO2010069427A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Method and encoder for providing a tune- in stream for an encoded video stream and method and decoder for tuning into an encoded video stream |
| WO2011066260A2 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Michael Zasloff | Formulations comprising aminosterols |
| US8530002B1 (en) | 2010-01-07 | 2013-09-10 | Sandia Corporation | Methods for attaching polymerizable ceragenins to water treatment membranes using silane linkages |
| WO2011109704A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania Center For Technology Transfer | Antimicrobial cationic stereoids and methods of use |
| JP5720103B2 (ja) | 2010-03-18 | 2015-05-20 | 東レ株式会社 | シリコーンハイドロゲル、眼用レンズおよびコンタクトレンズ |
| KR101134342B1 (ko) | 2010-04-22 | 2012-04-09 | 주식회사 메가젠임플란트 | 치과용 임플란트의 픽스츄어 및 그를 구비하는 임플란트 시술용 세트 |
| US8871716B2 (en) | 2010-10-08 | 2014-10-28 | Korea Advanced Institute Of Science And Technology | Use of antimicrobial peptides in regeneration of skin cells |
| EP2635118A1 (en) | 2010-11-03 | 2013-09-11 | Brigham Young University | Articles incorporating absorbert polymer and ceragenin compound |
| GB201021937D0 (en) | 2010-12-24 | 2011-02-02 | Reckitt & Colman Overseas | Skin sanitizer compositions comprising alcohol based emulsion |
| CN102172356B (zh) | 2011-03-03 | 2013-04-03 | 山东农业大学 | 牛磺鹅去氧胆酸在制备防治骨质疏松的药物中的应用 |
| US20130004586A1 (en) | 2011-06-24 | 2013-01-03 | Vachon David J | Biologically Efficacious Compositions, Articles of Manufacture and Processes for Producing and/or Using Same |
| CN104039369B (zh) | 2011-07-20 | 2017-06-16 | 布莱阿姆青年大学 | 疏水性塞拉集宁化合物和包含该化合物的装置 |
| WO2013029059A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Brigham Young University | Medical devices incorporating ceragenin-containing composites |
| WO2013029055A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Brigham Young University | Incorporation of particulate ceragenins in polymers |
| US8932614B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-01-13 | Paul B. Savage | Incorporation of particulate ceragenins in polymers |
| US9694019B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-07-04 | Brigham Young University | Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones |
| US9603859B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-03-28 | Brigham Young University | Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds |
| WO2013040269A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Brigham Young University | Products for healing of tissue wounds |
| JP6038154B2 (ja) | 2011-09-13 | 2016-12-07 | ブリガム・ヤング・ユニバーシティＢｒｉｇｈａｍ Ｙｏｕｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 骨疾患および破断骨治療のための組成物 |
| EP2793832B1 (en) | 2011-12-21 | 2018-05-23 | Brigham Young University | Oral care compositions |
| US20140363780A1 (en) | 2011-12-21 | 2014-12-11 | Brigham Young University | Oral care compositions |
| EP2819531B1 (en) | 2012-03-01 | 2016-01-20 | Brigham Young University | Anti-microbial food processing compositions including ceragenin compounds and methods of use |
| US9533063B1 (en) | 2012-03-01 | 2017-01-03 | Brigham Young University | Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof |
| JP5803795B2 (ja) | 2012-04-20 | 2015-11-04 | 富士通株式会社 | 受信装置、周波数偏差算出方法及びコンピュータプログラム |
| US20130280391A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-24 | Brigham Young University | Anti-microbial wash compositions including ceragenin compounds and methods of use for treating non-meat food products |
| CA2872399C (en) | 2012-05-02 | 2021-01-12 | Brigham Young University | Ceragenin particulate materials and methods for making same |
| AU2013257951A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-01-22 | Akron Molecules Ag | Use of compounds for the treatment of pain |
| CA2888259C (en) | 2012-10-17 | 2019-05-28 | Brigham Young University | Treatment and prevention of mastitis |
| CA2884313C (en) | 2012-12-13 | 2023-01-03 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
| US11524015B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-12-13 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| US10568893B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| EP2970280B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-07-07 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| US9387215B2 (en) | 2013-04-22 | 2016-07-12 | Brigham Young University | Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods |
| US11690855B2 (en) | 2013-10-17 | 2023-07-04 | Brigham Young University | Methods for treating lung infections and inflammation |
| US20150203527A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-23 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobials |
| CA2844321C (en) | 2014-02-27 | 2021-03-16 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds |
| US9867836B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-01-16 | Brigham Young University | Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal |
| US10220045B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-03-05 | Brigham Young University | Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration |
| US9931350B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-04-03 | Brigham Young University | Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use |
| US9686966B2 (en) | 2014-04-30 | 2017-06-27 | Brigham Young University | Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system |
| US10441595B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-10-15 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10238665B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-03-26 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10227376B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods |
| US10155788B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-12-18 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
| US9527883B2 (en) | 2015-04-22 | 2016-12-27 | Brigham Young University | Methods for the synthesis of ceragenins |
| US10370403B2 (en) | 2015-04-22 | 2019-08-06 | Brigham Young University | Methods for the synthesis of ceragenins |
| WO2016172534A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Savage Paul B | Cationic steroidal antimicrobial salts |
| US9434759B1 (en) | 2015-05-18 | 2016-09-06 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds |
| US20170080128A1 (en) | 2015-09-21 | 2017-03-23 | Brigham Young University | Novel endotracheal tube for the reduction of intubation-related complication in neonates and babies |
| US10226550B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue |
-
2014
- 2014-01-07 CN CN201480012878.5A patent/CN105451742B/zh active Active
- 2014-01-07 AU AU2014203882A patent/AU2014203882B2/en active Active
- 2014-01-07 CA CA2897150A patent/CA2897150C/en active Active
- 2014-01-07 WO PCT/US2014/010537 patent/WO2014107740A2/en active Application Filing
- 2014-01-07 US US14/149,675 patent/US9943529B2/en active Active
- 2014-01-07 EP EP14735234.8A patent/EP2941253B1/en active Active
- 2014-01-07 KR KR1020157020084A patent/KR102203375B1/ko active Active
- 2014-01-07 JP JP2015551840A patent/JP6294352B2/ja active Active
-
2018
- 2018-02-13 US US15/895,848 patent/US10195215B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998027106A1 (en) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol ester compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2941253B1 (en) | 2021-08-11 |
| WO2014107740A3 (en) | 2015-02-26 |
| US10195215B2 (en) | 2019-02-05 |
| CA2897150C (en) | 2021-07-13 |
| KR20150103099A (ko) | 2015-09-09 |
| EP2941253A2 (en) | 2015-11-11 |
| WO2014107740A2 (en) | 2014-07-10 |
| US20180169114A1 (en) | 2018-06-21 |
| EP2941253A4 (en) | 2016-11-16 |
| CN105451742A (zh) | 2016-03-30 |
| CN105451742B (zh) | 2021-04-06 |
| AU2014203882B2 (en) | 2016-06-23 |
| AU2014203882A1 (en) | 2015-07-23 |
| JP6294352B2 (ja) | 2018-03-14 |
| JP2016513074A (ja) | 2016-05-12 |
| US20140194401A1 (en) | 2014-07-10 |
| CA2897150A1 (en) | 2014-07-10 |
| US9943529B2 (en) | 2018-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102203375B1 (ko) | 세포 증식을 감소시키는 방법 및 소정의 질환을 치료하는 방법 | |
| JP7101413B2 (ja) | 真菌感染症の治療方法 | |
| CA2844321C (en) | Cationic steroidal antimicrobial compounds | |
| AU2014234992B2 (en) | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain | |
| US10568893B2 (en) | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain | |
| US20170210776A1 (en) | Cationic steroidal antimicrobials | |
| US20140336131A1 (en) | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain | |
| JP2022507025A (ja) | 小分子ｃｄ－４７阻害剤の他の抗癌剤との組み合わせ | |
| JP2017516760A (ja) | 耐性がんを治療し、併用療法に用いるための薬物送達複合体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20150723 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20181220 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20200330 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20201023 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20210111 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20210112 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20241224 Start annual number: 5 End annual number: 5 |