KR102164600B1 - 칼슘 실리케이트를 포함하는 서방형 필름 코팅 및 이로 코팅된 기질 - Google Patents
칼슘 실리케이트를 포함하는 서방형 필름 코팅 및 이로 코팅된 기질 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 칼슘실리케이트를 포함하는 태블릿 등과 같은 구강 섭취 가능한 기질에 사용할 수 있는 pH 의존형 건조 필름 코팅 조성물에 관한 것이다. 본 필름 코팅 조성물은 직접적으로 기질 또는 서브코트된 기질을 코팅시킬 수 있는 수성 현탁액으로 적용 가능하다. 바람직한 측면에서, 상기 폴리머는 장용성 또는 역 장용성 폴리머이다. 건조 필름 코팅 제조방법, 상응하는 수성 현탁액 제조방법, 기질에 코팅 적용하는 방법 및 이들이 코팅된 기질이 기재되어 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2013년 3월 1일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/771,495호에 대한 우선권을 주장하며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 약학적 태블릿 코팅 및 코팅된 태블릿의 성분의 pH 의존형 방출 등을 위한 수성 필름 코팅 분산액 분야에 관한 것이다. 본 발명은 pH 의존형 코팅으로 약제를 코팅하는데 사용하는 수성 코팅 분산액 제조에 사용되는 무독성의 섭취 가능한 건조 분말 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 가역적인 가소제 격리제로써 본 발명에 따른 조성물을 건조 상태에서 응집 없이 자유 유동성으로 남게 하며, 물에서 분해되고, pH 의존형 방출 특징을 유지하면서 상대적으로 빠른 분사 속도 및 상대적으로 낮은 중량 증가에서 코팅되는 것을 가능하게 하는 칼슘 실리케이트의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 필름 코팅을 가지는 약학적 기질 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
WO2008/043701은 이온수-불용성 폴리머 매트릭스에 미세매몰된 치료적으로 유효한 화합물(즉, 약물(drug))을 포함하는 약학적 고체 투여 형태에 대하여 개시한다. 바람직한 미세매몰 방법은 치료적으로 유효한 화합물의 에탄올 용액 및 이온수-불용성 폴리머를 유체 베드 코터를 이용하여 마이크로크리스탈린 셀룰로즈(MCC)구에서 증착하는 것을 포함한다. 상기 개시된 불수용성 폴리머는 오직 pH 5.5 이상의 물에서만 용해되는 것을 포함한다. EUDRAGIT L100-55, 메타아크릴릭 애시드 공중합체는 상기 정의에 맞는 적합한 불수용성 고분자로 나열된다. 상기 약물/이온수 불용성 폴리머로 코팅된 MMC 구는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 칼슘 실리케이트로 구성되는 별개의 보호되는 실 코트(seal coat)로 코팅하였다. PVP 및 칼슘 실리케이트는 실 코팅 현탁액을 형성하기 위하여 에틸 알코올(200 프루프)에 각각 다른 두 단계에서 첨가된다. 실 코트는 약물을 상온 저장 조건에서 직접적인 노출로부터 보호하기 위하여 사용된다. 상기 칼슘 실리케이트의 기능은 WO2008/043701에서 논의되지 않았으나, 칼슘 실리케이트가 가소제를 포함하지 않는 메타아크릴릭 애시드 공중합체와 별도의 코팅층의 일부라는 점은 주목할 만하다. 따라서 메타아크릴릭 애시드 공중합체 및 칼슘 실리케이트 간의 이익적인 상호작용은 없다.
아크릴릭 레진, 알칼리성 화제, 비점착부여제 및 선택적으로 추가되는 가소제, 유동 보조제, 계면활성제, 항-응집제, 2차 막 형성 및 이차 비점착부여제와 같은 성분들을 포함하는 건조 장용성 필름 코팅 조성물이 미특허 제6,420,473호에 개시되어 있다. 칼슘 실리케이트는 상기 '473 특허에는 개시되어 있지 않으며, 비가역적 가소제 격리제의 개념도 개시되어 있지 않다.
US 6,420,473에 개시된 상기 제제가 상업적으로 유용하지만, 종래 기술보다 전체 공정 시간을 단축하고 낮은 코팅 중량 증가로 적용할 수 있는 개선된 pH 의존형 코팅에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
pH 의존성 필름 코팅 조성물에서, 가역적 가소제 격리제로써 작용하는 칼슘 실리케이트의 포함은 또한 놀랍게도 건조 필름 코팅 조성물의 응집 경향을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 충분한 양의 칼슘 실리케이트가 포함된 수성 필름 코팅 조성물은 빠른 태블릿 코팅 공정이 가능하고, 본 발명의 대부분의 양상에서 종래 기술 조성물에 비해 상대적으로 낮은 중량 증가에서 계속해서 장용성 효과를 나타내며 pH 의존형 폴리머의 서방형 특성을 유지한다. 상기 생성된 코팅된 기질은 또한 상대적으로 높은 온도와 습도에서 저장될 시에도 응집에 대해 저항성이 있다.
본 발명의 한 양상에서, 약제를 위한 건조 분말 필름 코팅 조성물 및 관련 기술이 제공된다. 상기 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물은 하나 이상의 pH 의존형 폴리머, 칼슘 실리케이트 및 선택적으로 하나 이상의 가소제, 알칼리성화제, 산성화제, 비점착부여제, 안료 및 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 상기에서 설명한 필름 코팅 조성물의 수성 분산액을 제공한다. 상기 분산액은 바람직하게는 약 10 내지 25% 비 - 물 성분 함량을 포함한다. 또 다른 양상은 경구 섭취 가능한 기질을 코팅 현탁액으로 코팅하는 방법뿐만 아니라 이러한 방법으로 제조된 코팅된 기질도 포함한다.
본 발명의 목적에 있어서, 이들의 의미를 더욱 명확하게 하는 하기 용어정의가 제공된다:
"구강 섭취 가능한 기질"은 약학적으로 허용가능한 투여 형태, 예를들면 태블릿(tablet), 캡슐(capsule), 당의정(caplet), 약물-적층 당구(drug-layered sugar sphere) 또는 유사한 비즈(beads), 약제 입자 등 또는 투여의 경로가 구강을 통해 수행되는 것이 가능한 다른 수의학적 또는 제과 제품을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"건조 분말"은 본질적으로 수분을 함유하지 않는 분말보다 상대적으로 촉감이 건조한 분말을 의미하는 것으로 이해되어야 한다; 및
"상온"은 일반적으로 약 20 ℃(68 ℉) 내지 약 30 ℃(86℉)에서 ± 3℃의 범위인 온도를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"pH 의존형"은 한가지 pH 범위에서만 용해되고 다른 범위에서는 용해되지 않는 폴리머 또는 코팅, 예를들면, 전통적인 "장용성" 폴리머 또는 코팅은 pH 5까지의 낮은 pH에서는 용해되지 않으며, 약 6.5 이상의 높은 pH에서 용해되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 반대로, "역-장용성폴리머" 또는 코팅은 예를들면, pH 5까지의 낮은 pH에서 용해되며, 약 6.5 이상의 높은 pH에서 용해되지 않는다.
상기 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물은 하나 이상의 pH 의존형 폴리머, 칼슘 실리케이트, 선택적으로 하나 이상의 가소제 및 대다수의 양상에서 하나이상의 알칼리성화제, 비점착부여제, 안료, 계면활성제와 같은 선택적 성분을 포함한다.
일부 다른 구현예에 있어서, pH 의존형 폴리머, 상기 pH 의존형 폴리머를 충분히 가소화하기 위한 충분한 가소제의 양, 및 상기 폴리머로부터 상기 가소제를 건조 상태에서 가역적으로 격리하기 위한 충분한 칼슘 실리케이트의 양을 포함하는 건조 필름 코팅 조성물을 제공한다.
상기 pH 의존형 폴리머는 일반적으로 장용성 또는 비-장용성 폴리머 어느것도 될 수 있다. 적합한 pH 의존형 잘용성 폴리머는 메타아크릴릭 애시드 공중합체, 폴리바이닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate); 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate); 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate) 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate)를 포함한다. 적합한 메타아크릴릭 애시드 공중합체는 예를들면 Eudragit L100의 상품명으로 판매되는 폴리(메타아크릴릭 애시드, 메틸 메타아크릴레이트)(poly(methacrylic acid, methyl methacrylate)) 1:1, 예를들면 Eudragit L100-55의 상품명으로 판매되는 폴리(메타아크릴릭 애시드, 에틸 아크릴레이트)(poly(methacrylic acid, ethyl acrylate)) 1:1, 예를들면 Kollicoat MAE-100P의 상품명으로 판매되는 부분 중화된 폴리(메타아크릴릭 애시드, 에틸 아크릴레이트)(poly(methacrylic acid, ethyl acrylate)) 1:1, 및 예를들면 Eudragit S100 상품명으로 판매되는 폴리(메타아크릴릭 애시드, 메틸 메타아크릴레이트)(poly(methacrylic acid, methyl methacrylate)) 1:2을 포함한다.
적합한 pH 의존형 역-장용성 폴리머는 예를들면 Eudragit EPO의 상품명으로 판매되는 폴리(부틸 메타아크릴레이트, 2-다이메틸아미노에틸 메타아크릴레이트, 메틸 메타아크릴레이트) 1:2:1 및 각각의 내용이 본원에 참고로 인용되는 PCT 출원 WO2012/116940 및 WO2012/116941에서 설명된 유사한 폴리머와 같은 아미노 메타아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 역-장용성 폴리머 및 코팅은 타액에서 방출되어 나오는 유효 성분의 소량 조차도 방지할 수 있으며,특히 유효 성분의 맛이 쓰거나 불쾌할 때 미각 차폐제로서 역할을 할 수 있으므로 약학적 기술분야에서 유용하다.
대다수의 구현예에서, 본 발명에 따른 분말 혼합물에 포함되는 pH 의존형 폴리머의 총량은 20 내지 70 중량%이다. 바람직한 구현예에서, 건조 코팅 조성물의 중량에 대하여 25 내지 65% 범위이고, 보다 바람직하게는 30 내지 60% 범위이다.
본 발명의 바람직한 양상에서, 칼슘 실리케이트는 가역적 가소제 격리제로 작용한다. 임의의 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 높은 표면적으로 인해 칼슘 실리케이트는 건조 장용성 필름 코팅 제제 내에서 제제될 때 및 건조한 상태가 유지될 때 트리에틸 시트레이트 및 폴록사머와 같은 가소제를 흡수 및 격리시킬 수 있고 믿어진다. 놀랍게도 그리고 바람직하게는 상기 칼슘 실리케이트는 상기 필름 코팅 조성물이 물에 분해될 때 가소제가 유익하게 pH 의존성 고분자와 상호 작용 하고, 기질 표면에 필름 형성을 용이하게 할 수 있도록 가소제를 방출시킨다.
일부 다른 구현예에 있어서, 상기 폴리(부틸 메타아크릴레이트, 2-다이메틸아미노에틸 메타아크릴레이트, 메틸 메타아크릴레이트) 1:2:1은 pH 의존형 폴리머로서 사용하고, 또한, 칼슘 실리케이트는 상기 제제에서 가소제가 포함되지 않았을 경우에도 분말 응집을 저해한다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
칼슘 실리케이트의 바람직한 등급은 50 m2/g이상의 표면적을 가진다. 칼슘 실리케이트의 보다 바람직한 등급은 120 m2/g 이상의 표면적을 가진다. 칼슘 실리케이트의 가장 바람직한 등급은 250 m2/g 이상의 표면적을 가진다.
대다수의 구현예에 있어서, 건조 필름 코팅 조성물에 포함되는 칼슘 실리케이트의 양은 상기 pH 의존형 폴리머로부터 상기 가소제의 충분한 양을 건조 형태에서 가역적으로 격리하기 위한 충분한 양으로, 상기 필름 코팅 조성물의 수성 현탁액이 이로부터 제조될 때, 원하는 가소화 효과가 관찰된다. 일반적으로, 상기 분말 혼합물에 포함된 칼슘 실리케이트의 양은 약 0.5-15%이다. 바람직한 구현예에서, 약 1 내지 10%의 양 범위이고, 보다 바람직하게는 약 3 내지 9%의 양 범위이다.
본 발명의 이러한 양상에 있어서, 상기 필름 코팅 조성물에 포함되는 가소제가 사용되는 양은 선택된 가소제, 상기 필름 코팅 조성물에 포함되는 pH 의존형 폴리머의 양 및 종류에 적어도 부분적으로 의존된다. 필름 코팅 조성물 형태인 경우에 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 포함된 가소제의 양은 상기 필름 코팅 조성물이 수성 현탁액의 형태일 때 충분히 가소화 할 수 있는 양, 즉, 상기 폴리머의 연화 및/또는 유리 전이 온도의 전하를 달성하는 양이다. 적합한 가소제로서 비제한적인 종류로는 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 다이부틸 세바케이트, 다이에틸 프탈레이트, 분자량 200 내지 8000의 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 글리콜, 피마자유, 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일반적으로 폴록사머로 지칭되는 트리에틸 시트레이트 및 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 트리블록 공중합체는 특히 바람직한 가소제이다. 폴록사머는 중앙 폴리(프로필렌 옥사이드) 사슬의 양쪽 측면에 폴리(에틸렌 옥사이드)사슬을 갖는 것을 특징으로 한다. 대표적인 폴록 사머 는 KOLLIPHOR 및 PLURONIC의 상표명으로 판매된다. 대부분의 구현예에서, 가소제의 양은 pH 의존형 폴리머의 중량에 대하여 약 5 내지 20%이다. 바람직한 구현예에서, pH 의존형 폴리머 함량의 중량에 대하여 약 7 내지 18%의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 10 내지 15% 의 범위이다.
카복실릭 애시드기를 포함하는 pH 의존형 폴리머에서, 적합한 알칼리성화제(또는 중성화제)는 예를 들면, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 및 암모늄 카보네이트를 포함한다. 이들의 각각 뿐만 아니라 본 발명에서 구체적으로 언급되지 않더라도 당업자에게 잘 알려진 것이 예비-중화되어 있지 않은 pH 의존형 장용성 폴리머를 포함하는 조성물에서 유용하다. 소듐바이카보네이트는 특히 알칼리성화제로 바람직하다. 알칼리성화제의 정량은 pH 의존형 폴리머내에 존재하는 카복실산 단량체의 양에 직접적으로 의존된다. 구체적으로, 알칼리성화제는 pH 의존형 장용성 폴리머와 반응 후, 산성기의 0.1 내지 10 몰%가 염의 형태로 존재하게 정량으로 첨가한다. 이러한 양 및 계산은 과도한 실험없이도 당업자에게 명백할 것이다. Kollicoat MAE-100P의 상품명으로 판매되는 부분적으로 중화된 폴리(메타아크릴릭 애시드, 에틸 아크릴레이트 ) 1:1의 경우인, 사용전에 예비-중화된 폴리머 상의 카복실릭 애시드기의 경우에는, 상기 예비-중화된 폴리머가 이미 분산성이므로 필름 코팅 조성물에서 알칼리성화제의 사용이 반드시 필요하지 않다.
아미노기를 포함하는 pH 의존형 역-장용성 폴리머에서, [예를들면, 폴리 (부틸 메타아크릴레이트, 2- 다이메틸아미노에틸 메타아크릴레이트, 메틸 메타아크릴레이트) 1 : 2 : 1], 상기 폴리머가 물에서 더 분산성이 되도록 만들기 위해서는 산성화제를 포함하는 것이 유리하다. 무기 또는 유기산은 WO2012/116940 및 WO2012/116941에서 언급된 것을 포함하여 사용될 수 있다. 스테아릭 애시드는 Eudragit E PO [폴리 ( 부틸 메타아크릴레이트, 2- 다이메틸 아미노 에틸 메타아크릴레이트, 메틸 메타아크릴 레이트) 1 : 2 : 1] 를 위한 바람직한 산성화제이다. 충분한 산성화제는 역-장용성 폴리머 분산을 위하여 추가해야 한다. 일반적으로, 산성화제의 바람직한 양은 상기 제제에서 역-장용성 폴리머의 양에 대하여 약 1 내지 20 중량%이다. 산성화제의 양은 상기 제제에서 역-장용성 폴리머의 양에 대하여 5 내지 15 중량%인 것이 바람직하다.
적합한 비점착부여제는 한정되는 것은 아니나, 탈크, 카르바우나왁스, 수소화 피마자유, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 약제 학적 정제필름 코팅 중에 발생할 수 있는 태블릿 부착의 발생을 감소시키기 위해 주로 사용되며, 본 발명에 따른 조성물을 기반으로 한 수성 분산액 등에 사용된다. 대다수의 구현예에서, 총 비점착부여제 함량은 건조 필름 코팅 조성물의 약 0 내지 30% 이다. 바람직한 구현예에서 상기 건조 필름 코팅 조성물의 약 10 내지 25%의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 15 내지 20%의 범위이다.
적합한 안료는 FD&C 또는 D&C 레이크, 티타늄다이옥사이드, 산화철, 리보플라빈(riboflavin), 카르민 40(car mine 40), 커큐민(curcumin), 안나토(annatto), 이외의 다른 비 합성 착색제, 불용성 염료, 운모에 기초한 진주 안료 및/또는 티타늄 다이옥사이드 또는 이들의 혼합물이다. 사용되는 안료의 종류 및 양은 원하는 색에 의존되며, 당업자에게 명백할 것이다. 안료는 여러 가지 다양한 색조를 생성하기 위해 함께 사용될 수 있다. 안료의 전체 양은 건조 코팅 조성물 중량에 대하여 0 내지 약 40% 범위일 수 있다. 바람직한 구현예에서 상기 건조 필름 코팅 조성물의 약 5 내지 30%의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 10 내지 20%의 범위이다.
적합한 계면활성제는 당업자에게 명백할 것이다. 그러나, 다수의 바람직한 양상에서, 상기 계면활성제는 소듐 라우릴설페이트이다. 계면활성제는 본 발명에 따른 건조 코팅 조성물로부터 제조된 수성 분산액의 표면 장력을 감소시키기 위해 주로 사용된다. 계면 활성제는 액적의 확산 및 상응하는 코팅 균일성을 촉진한다. 대다수의 구현예에서, 계면활성제의 양은 상기 필름 코팅 조성물의 약 0 내지 5%이다. 바람직한 구현예에서 상기 건조 필름 코팅 조성물의 약 0.1 내지 4%의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 3%의 범위이다.
당업자라면 인정할 수 있듯이, 본 발명에 따른 건조 분말 코팅 조성물에 이익을 부여하는 첨가제를 가능한 한 많이 포함하는 것이 특히 유리하다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구현예의 하나는 하기를 포함하는 조성물을 포함한다:
1) pH 의존형 장용성 폴리머, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 20 내지 70%; 2) 칼슘 실리케이트, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 0.5 내지 15%; 3) 가소제, 바람직하게는 상기 pH 의존형 폴리머 중량에 대하여 약 10 내지 15%; 4) 알칼리성화제, 중성화될 pH 의존형 폴리머 상의 카복실릭 애시드기의 약 0.1 내지 10 몰%의 양으로 존재; 5) 비점착부여제, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 10 내지 25%; 6)안료, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 0 내지 40%; 및 7)계면활성제, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 0 내지 5%의 범위.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 포함한다:
1) pH 의존형 역-장용성폴리머, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 20 내지 70%; 2) 칼슘 실리케이트, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 0.5 내지 15%; 3) 가소제, 바람직하게는 상기 pH 의존형 폴리머 중량에 대하여 약 10 내지 15%; 4) 산성화제, 바람직하게는 상기 pH 역-장용성 폴리머 중량에 대하여 약 1 내지 20%; 5) 비점착부여제, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 10 내지 25%; 6)안료, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 0 내지 40%;및 7)계면활성제, 바람직하게는 상기 조성물 중량에 대하여 약 0 내지 5%의 범위.
나아가, 분말 혼합물은 필름 코팅에서 전형적으로 알려진 부가 또는 보조 성분을 더 포함할 수 있다. 이러한 보조제의 비제한적 종류로는 현탁 보조제, 감미제, 향미제 등 및 이들의 혼합물 등을 포함한다.
수성 분산액을 제조하기 전 건조 코팅 조성물에 많은 장점 부여 첨가제를 참가하는 것이 종종 보다 유리하고 경제적이나, 수성 분산액에 단계적으로 상기재료를 추가하는 것도 가능하다.
예를들면, pH 의존형 폴리머, 칼슘 실리케이트 및 가소제의 혼합물을 수성 미디움에 먼저 분산하고, 알칼리성화제, 비점착부여제, 계면 활성제 및 안료를 단계적으로 추가할 수 있다. 또한, 항거품제(anti-foaming agent)는 원하는 경우, 수성 분산액에 직접 첨가할 수 있다.
상기 분말 혼합물은 당업자에게 공지된 표준 기술을 이용하여 건식 블렌딩(blending) 또는 혼합(mixing)하여 제조한다. 예를 들면, 상기 성분은 개별적으로 무게를 측정하고, 적합한 장치에 첨가하여 성분의 균일한 혼합물이 얻어질 때까지 충분한 시간 동안 혼합하였다. 이러한 실질적인 균일성을 달성하는데 필요한시간은, 물론, 사용되는 배치 크기 및 장치에 의존된다. 상기 분말제제 성분의 어떤 것이 액체라면, 모든 건조 성분이 충분히 혼합된 후에 첨가하였고 모든 액체가 도입되어 균질성이 보장될 수 있는 추가적인 시간의 양 동안 습윤 및 건조 성분의 조합을 혼합하였다.
특정 구현예에서, 건조 프리-블렌드로서 둘 이상의 성분을 함께 혼합 하는 것이 바람직하다. 예를들면, 칼슘 실리케이트 및 가소제의 프리-블렌드 는 큰 스케일로 수행할 수 있다. 생성된 자유 유동성 분말은 저장하고 이어서 완전 제형 코팅 조성물 의 여러 배치의 제조에 사용될 수있다. 바람직하게는, 칼슘 실리케이트 및 가소제의 프리-블렌드는 pH 의존형 폴리머, 비점착부여제, 알칼리성화제 및 안료 및 건조 또는 현탁액 성분을 빠르게 첨가함으로써, 액상 가소제를 분산하는 추가 혼합시간이 필요하지 않는다.
배치 크기는 필요에 따라 달라진다. 적합한 블렌딩 장치의 비 제한적 목록은 Patterson-Kelly로부터 이용가능한 크로스 플로우, V-블렌더 또는 hub 블렌더와 같은 디퓨젼(diffusion) 블렌더 또는 Azo 및 Readco에서 개별적으로 이용가능한 Ruberg 또는 CVM 블렌더와 같은 컨벤션 블렌더가 포함된다. 상술한 제제의 블렌딩은 또한 비분진 과립 코팅 조성물을 제조하는 과립 형상으로 재료를 처리하는 것을 포함한 방법에 의해 달성되지만 습윤 매싱, 유동층 과립화, 스프레이 과립화 및 건조 압착, 롤러 압밀 스프레이 또는 슬러깅(slugging)에 한정되는 것은 아니다. 혼합의 다른 방식은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명에 따른 몇몇 바람직한 건조 필름 코팅 조성물을 포함한다 :
| 성분 | 상기 조성물의 중량에 대한% (별도로 명시하지 않는 한) | 바람직한 | 보다 바람직한 |
| pH 의존형폴리머 |
20-70 | 25-65 | 30-60 |
| 칼슘 실리케이트 |
0.5-15 | 1-10 | 3-9 |
| 가소제 (pH 의존형폴리머의 중량에 대한%) |
0-20 | 5-18 | 10-15 |
| 알칼리성화제 (장용성 폴리머의 카복실릭 애시드에 대한 몰%) |
0.1-10 | --- | --- |
| 산성화제 (역-장용성폴리머에 대한 중량%) |
1-20 | 5-15 | --- |
| 비점착부여제 | 0-30 | 10-25 | 15-20 |
| 안료 | 0-40 | 5-30 | 10-20 |
| 계면활성제 (소듐라우릴설페이트) |
0-5 | 0.1-4 | 0.25-3 |
| 다른 보조 성분 | 0-20 | --- | --- |
이는 본 발명에 기재된 바와 같이 바람직한 건조 필름 코팅 조성물은 적어도 pH 의존성 고분자 및 칼슘 실리케이트를 포함하며, 이는 상술한 표에서 이해될 것이다. 부가적인 성분이 포함된 경우 pH 의존성 고분자, 칼슘 실리케이트 및 가소제의 양이 감소될 수 있지만, 여전히 본 명세서에 기재된 범위 내에서 건조 혼합 내의 모든 성분의 총량은 100 중량%가 될 수 있도록 야기한다.
설명 및 제한하지 않는 목적으로, 약 20%의 고형분 함량을 갖는 수성 분산액은 여기에서 기재된 블렌드 분말 혼합물 80 g을 상온의 물 320 g에 분산시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 물은 최종 현탁액의 깊이와 대략 동일한 직경을 갖는 적당한 용기에서 무게를 측정하였다. 바람직하게 믹싱 용기 직경의 약 3분의 1의 직경인 믹싱 블레이드(mixing blade)를 가지는 저 전단 믹서(low shear mixer)는 상기 물에 하강되고, 공기의 혼입(entrapment)을 방지하기 위해 용기 하부의 끝단(edge)으로부터 믹싱 블레이드의 바로 위쪽으로 와류(vortex)를 형성한다. 80 g의 건조 필름 코팅 조성물을 건조 분말이 과도하게 축적(excessive build up)되지 않는 속도로 상기 와류에 첨가하였다. 상기 믹싱 블레이드의 속도 및 깊이는 현탁 액내로 공기가 혼입되는 것을 방지하기 위하여 조정되며, 거품이 생기는 것을 방지한다. 상기 현탁액은 균질한 혼합물이 형성되도록 하는 충분한 시간 동안 저속, 바람직하게 350 rpm이하로 교반시켰다. 참조로서 상술한 배치 크기를 사용하여, 약 45 분 믹싱 시간이 요구되었다. 상기 현탁액은 약학적 기질등에 분사를 위해 준비되었다. 당업자는 물에서 고형물의 균일한 혼합물을 제조하는 많은 방법 이 있으며 본 발명의 범위는 사용하는 장치에 의존된다는 것을 이해할 것이다.
상술한 바와 같이, 임의의 성분을 상기 수성 분산액에 단계적으로 첨가할 수도 있다. 예를들면, 수성 미디움에 pH 의존성 폴리머, 칼슘 실리케이트 및 가소제의 혼합물을 먼저 분산한 후 상술한 바와 같이 동일한 장비를 사용하여 단계적으로 알칼리성화제, 비점착부여제, 계면활성제 및 안료를 추가할 수있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 필름 코팅 제제로 코팅된 경구 섭취 가능한 기질이 제공된다. 코팅된 기질은 우수한 외형, 균일성, 응집에 대한 저항성 및 서방형 특징을 가졌다.
하기 실시예에 기재된 바와 같이, 상기 방법은 상기 필름 코팅 조성물을 수성 현탁액으로써 경구 섭취 가능한 기질의 표면에 적용하는 것을 포함한다. 상기 필름 코팅은 팬 코팅 또는 스프레이코팅 공정의 일부로 일반적으로 적용할 수 있다. 적용된 코팅의 양은 필름 코팅의 특성 및 기능, 코팅될 기질 및 코팅에 적용하여 사용할 장치를 포함하여 여러 가지 요인에 따라 달라질 것이다. 약 11 mm 직경의 표준 태블릿에서 서방형 코팅을 위한 바람직한 중량 증가는 약 5 내지 약 12% 사이의 이론적 중량 증가, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 6% 이다. 다중 입자(즉, 약물층 비드 또는 미세 입자의 활성 성분 그 자체)에 적용되는 코팅에서 기질의 표면적은 상기 언급된 표준 태블릿보다 훨씬 크기 때문에, 코팅의 실질적으로 더 높은 중량 증가가 요구된다. 이러한 경우 20-40%의 중량 증가가 바람직하다.
본 발명의 일부 구현예에, 섭취 후, 충분한 장용성 또는 서방형 특성을 달성하는데 요구되는 칼슘 실리케이트를 함유하는 필름 코팅의 양은 종래 기술의 조성물에 비해 약 10 내지 20% 이상 감소되었다. 본 발명에 따른 필름 코팅 제제의 사용과 관련된 장점은 처리 시간 감소, 낮은 재료 비용 및 소비를 포함한다.
또한, 상기에서 설명한 코팅된 경구 섭취 가능한 기질은 경구 섭취 가능한 기질과 본 발명의 필름 코팅 조성물 사이에 서브 코트 필름 코팅을 포함할 수 있다. 경구 섭취 가능한 기질 및 본 발명의 코팅 모두에 호환되고 부착되는 선택된 서브 코트는 섭취 가능한 필름 코팅 조성물을 바람직하게 기초로 한다.
따라서, 당업자는 본 발명에 따른 서브코트로서 사용하기 위해 약제학적으로 또는 식품으로 허용가능한 넓은 다양한 범위에서 선택할 수 있다. 상기 서브코트는 경구 섭취 가능한 기질에 약 0.25 내지 5.0% 중량 증가를 제공하기 위한 기질에 적용되었다. 본 발명에 따른 코팅 시스템으로 코팅될 수 있는 적절한 기질의 비제한적 종류로는 압축된 태블릿, 당의정, 약제를 포함한 코어, 약물 적층 당구 또는 유사한 비즈, 기능 식품 및 건강 보조 식품 등 뿐만 아니라, 다른 기술 분야에서 인정되는 경구 섭취 코어을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 더 많은 이해를 제공하기 위함이며, 본 발명의 유효 범주가 이에 제한되는 것은 아니다. 모든 구성성분은 중량%로 표현된다.
실시예 1
I. 폴리머 혼합
아스피린 코어(전체 2.5 kg; 아스피린 1 태블릿 당 325 mg)를 하이프로멜로즈(hypromellose(HPMC))에 기초한 Opadry®에 코팅 조성물로부터 제조된 서브 코팅 분산액 및 하기 설명으로 제조된 본 발명에 따른 장용성 코팅 현탁액으로 연속적으로 코팅하였다. 먼저, 상기 Opadry 서브 코팅 분산액은 건조 Opadry 제제물(75 g)을 탈염수(606.8 g)에 첨가하고, 상기 혼합물을 프로펠러 믹서로 45분간 교반시킴으로써 제조하였다. 균일한 분산액을 얻었다. 본 발명에 따른 장용성 건조 분말 조성물은 Eudragit® L100-55(137.5g; 55.0 wt%), 소듐 바이카보네이트(2.8 g; 1.1 wt%), 탈크(44.5 g; 17.8 wt%), 티타늄 다이옥사이드(32.5 g; 13.0 wt%), 칼슘 실리케이트 (10.0 g; 4.0 wt%), 소듐 라우릴 설페이트(1.3 g; 0.5 wt%), 카르나우바 왁스(5.0 g; 2.0 wt%)를 푸드 프로세서로 5분간 완전히 혼합하여 제조하였다. 상기 고체 혼합물에 트리에틸 시트레이트(16.5 g; 6.6 wt%)를 첨가하였다. 2분간 추가적으로 혼합한 후, 뭉침 없는 균일한 자유 유동성 분말을 얻었다.
II. 현탁액
물로 하강되는 믹싱 용기 직경의 약 3분의 1의 직경을 가지며, 공기의 혼입(entrapment)을 방지하기 위해 용기 하부의 끝단(edge)으로부터 믹싱 블레이드의 바로 위쪽으로 와류(vortex)를 형성하기 위해 조작하는 믹싱 블레이드(mixing blade)를 가지는 저 전단 믹서(low shear mixer)를 사용하여 수성 실리콘 에멀젼(Anti-foam FG-10; 1 g)을 탈염수(1.0 kg)에 혼합함으로써 제조하였다. 30초간 거품생성 방지 믹싱 후, 건조분말이 과도하게 축적(excessive build up)되지 않는 속도로 본 발명에 따른 250 g의 건조 필름 코팅 조성물을 상기 와류로 첨가하였다. 상기 믹싱 블레이드의 속도 및 깊이는 현탁액 내로 공기가 혼입되는 것을 방지하기 위하여 조정되며, 거품이 생기는 것을 방지한다. 상기 현탁액은 균질한 혼합물이 형성되도록 하기에 충분한 시간 동안 저속으로, 350 rpm이하로 교반시켰다. 약 45분의 믹싱 시간이 요구되었다. 하나의 펌프 헤드, 백금-경화 실리콘 튜브(사이즈 15) 및 하나의 Spraying Systems 스프레이 건 (1/8" VAU SS; fluid nozzle-VF60100-SS; air cap-VA1282125-60-SS)을 가진 Watson Marlow 연동펌프(peristaltic pump)가 장착된 15 인치 직경의 O'Hara LabCoat I 코팅 팬에 아스피린 코어 (전체 2.5 kg; 아스피린 1 태블릿 당 325 mg)을 첨가하였다. 상기 태블릿은 하기 제조 조건 하에 Opadry 서브코팅 분산액 및 본 발명에 따른 장용성 코팅 현탁액으로 연속적으로 코팅되었다.
코팅 실행 동안 점착성 또는 태블릿-태블릿간의 부착은 관찰되지 않았다.
상기 최종 코팅된 태블릿은 "서방형(delayed-realease)" 아스피린 모노그래프(monograph)에 따라 USP 용해법(Dissoulution Method)<711>을 사용하여 평가하였다. 상기 규정된 방법으로써, 상기 코팅된 태블릿 6개를 0.1 N HCl에 37℃에서 2시간 방치하였다. 상기 실험의 산상(acid phase)에서 방출은 10%의 상한선과 비교했을때, 2시간 후 0%이었다. 다음으로, 상기 6개의 태블릿은 포스페이트 버퍼(pH = 6.8)에 방치하고, 90분 후 적어도 80% 방출되는 공정 요구사항과 비교하면, 90분 후 방출된 아스피린의 양은 35분 동안 80%보다 많았다. 상기 최종 코팅된 태블릿은 또한 중간 pH 수행을 조사하기 위하여, 6개의 코팅된 태블릿을 pH 4.5 아세테이트 버퍼에 37℃에서 2시간 방치함으로써 조정된 "서방형" 아스피린 모노그래프에 따라 USP 용해법<711>을 사용하여 평가되었다. 상기 실험의 산상(acid phase)에서 방출은 10%의 상한선과 비교했을때, 2시간 후 0%이었다. 다음에, 상기 6개의 태블릿은 포스페이트 버퍼(pH = 6.8)에 방치하고, 90분 후 적어도 80% 방출되는 공정 요구사항과 비교하면, 90분 후 방출된 아스피린의 양은 35분 동안 80%보다 많았다.
상기 최종 코팅된 태블릿은 또한 수정된 버전의 USP 용해법<701>을 사용하여 평가되었다. 50개의 태블릿은 마손도 시험기(friabilator)에서 100회전 동안 응력 받았다. 다음으로, 50 응력받은 태블릿 및 50 응력받지 않은 태블릿을 바스켓 조립체에 넣고 인공 위액(0.1 N HCl)에서 한 시간 동안 침지시켰다. 상기 바스켓을 인공 위액에서 약 29-32 사이클/분의 속도로 위아래로 움직였다. 상기 인공 위액을 제거한 후 태블릿의 무결성(integrity)을 측정하였다. 양 경우(응력받은 태블릿 및 응력받지 않은 태블릿)의 어느 태블릿도 팽창(bloating), 크랙(crack) 또는 피셔(fissure)의 징후를 보이지 않았다. 상기 최종 코팅된 태블릿은 또한 질적으로 조사되었다. 상기 생성된 코팅은 부드럽고 균일하며, 치핑(chipping), 불균일, 박리 또는 색상 불균일이 확인되지 않았다.
실시예 2
다른 제조방법으로, 본 발명에 따른 실시예 1의 장용성 건조 분말 조성물 구성성분의 부분 프리-블렌드는 탈크 (626.8 g; 62.68 wt%) 및 칼슘 실리케이트 (140.8 g; 14.08 wt%)를 푸드 프로세서에서 5분간 완전히 믹싱함으로써 제조하였다. 상기 고체 혼합물에 트리에틸 시트레이트(232.4 g; 23.24 wt%)를 첨가하였다. 2분간 추가 믹싱 후, 뭉침 없는 균일한 자유 유동성 분말을 얻었다.
실시예 3
실시예 3의 건조 필름 코팅 조성물은 Eudragit® L100-55 (137.5g; 55.0 wt%), 소듐 바이카보네이트 (2.8 g; 1.1 wt%), 티타늄 다이옥사이드(32.5 g; 13.0 wt%), 소듐 라우릴 설페이트(1.3 g; 0.5 wt%), 카르나우바 왁스(5.0 g; 2.0 wt%) 및 상기 실시예 2의 프리-블렌드(71g; 28.4 wt%)를 푸드 프로세서에서 5분간 완전히 믹싱함으로써 제조하였다. 뭉침 없는 균일한 자유 유동성 분말을 얻었다.
본 발명에 따른 장용성 현탁액은 실시예 1의 II에 설명된 것처럼 코팅하였다. 코팅 실행 동안 점착 또는 태블릿-태블릿간의 부착은 관찰되지 않았다.
상기 최종 코팅된 태블릿은 "서방형" 아스피린 모노그래프에 따라 USP 용해법<711>을 사용하여 평가되었다. 상기 실험의 산상(acid phase)에서 방출은 10%의 상한선과 비교했을때, 2시간 후 0%이었다. 다음에, 상기 6개의 태블릿은 포스페이트 버퍼(pH = 6.8)에 방치하고, 90분 후 방출된 아스피린의 양은 90분 후 적어도 80% 이상 방출되는 공정 요구사항과 비교하여 35분 동안 80% 이상이었다.
비교예
(A-G)
pH 의존형 필름 코팅 조성물에서의 칼슘 실리케이트의 포함이 상기 건조 필름 코팅 조성물의 응집 경향을 감소시키는 증거 및 상대적으로 낮은 중량 증가에서 pH 의존형 폴리머의 서방형 특징의 개선시키는 증거를 제공하기 위하여, 칼슘 실리케이트를 포함하거나 포함하지 않고 일련의 평가를 실시하였다. 이들 비교예의 기질에 사용되는 현탁액의 제조 및 코팅 공정은 상기 실시예 1에서 설명한 바와 상응한다. 다만, 상기 코팅 조성물만 변화된다. pH 의존형 수행을 측정하기 위하여, 상기 각 실시예에서 코팅된 태블릿을 개별적으로 중량을 측정하고, 분해 배스(분해 bath, (Erweka ZT44))에서 중간 pH(아세테이트 버퍼 USP, pH 4.5)에 2시간 방치하고, 제거한 후, 팽창 및 변색을 측정하였다. 티슈 페이퍼를 사용하여 태블릿을 건조시키고, 중량을 재측정하였다. 산에 노출시키기 전과 후의 퍼센트 중량은 차이는 산 흡수 값으로 확인되었다.
실시예4
상기 실시예 1의 제제에서 카르나우바 왁스를 제거하고 탈크 및 티타늄 다이옥사이드 레벨을 증가시킨 것을 제외하고 실시예 1과 유사하게 수행하였다. 비교예 A 및 실시예 4에 상응하는 제제 및 결과는 하기 표에 나타내었다.
상기 결과로부터 칼슘 실리케이트를 사용하지 않은 제제는 상기 코팅된 태블릿이 모든 중량 증가에서 pH 4.5(장용성) 테스트를 통과하는 것이 실패하는 반면, 칼슘 실리케이트의 사용은 상기 코팅된 태블릿이 모든 중량 증가에서 상기 테스트를 통과하는 것이 가능하다는 것이 명백함을 알 수 있다.
실시예5
상기 실시예 1의 제제에서 알루미늄 레이크를 사용하여 착색시킨 것을 제외하고 실시예 1과 유사하게 수행하였다. 또한, pH 6.8 포스페이트 버퍼에서의 분해 실험결과 또한 나타냈다. 비교예 A 및 실시예 5에 상응하는 제제 및 결과는 하기 표에 나타내었다.
상기 결과로부터 알루미늄 레이크 안료가 포함되었을 때, 칼슘 실리케이트의 사용은 칼슘 실리케이트가 포함되지 않은 제제보다 훨씬 적은 코팅 중량 증가에서 지속적으로 통과하여 장용성 수행을 가능하게 한다는 것이 명백하다는 것을 알 수 있다. 또한, 이는 칼슘 실리케이트의 첨가는 pH 6.8 포스페이트 버퍼에서의 분해시간에는 큰 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
실시예6
상기 실시예 1의 제제에서 산화철 안료를 혼입한 것을 제외하고 실시예 1과 유사하게 수행하였다. 비교예 c및 실시예 6에 상응하는 제제 및 결과는 하기 표에 나타내었다.
상기 결과로부터 산화철 안료가 포함되었을 때, 칼슘 실리케이트의 사용은 칼슘 실리케이트가 포함되지 않은 제제보다 훨씬 적은 코팅 중량 증가에서 지속적으로 통과하여 장용성 수행을 가능하게 한다는 것이 명백하다는 것을 알 수 있다.
실시예7
상기 실시예 1의 제제에서 중화제로써 높은 레벨의 소듐 바이카보네이트를 혼입한 것을 제외하고 실시예 1과 유사하게 수행하였다. 비교예 D 및 실시예 7에 상응하는 제제 및 결과는 하기 표에 나타내었다.
상기 결과로부터 칼슘 실리케이트의 사용은 칼슘 실리케이트가 포함되지 않은 제제보다 훨씬 적은 코팅 중량 증가에서 지속적으로 통과하는 장용성 수행을 가능하게 한다는 것이 명백하다는 것을 알 수 있다. 본 실시예는 이전의 실시예들 보다 폴리머 레벨에 대하여 더 높은 레벨의 중화(소듐 바이카보네이트)을 사용한다. 소듐 바이카보네이트를 더 높은 레벨로 사용하였을 때 실험 실패가 예상되었으나, 칼슘 실리케이트가 포함된 제제는 놀랍게도 여전히 pH 4.5 아세테이트 버퍼에 저항을 나타낸 반면, 칼슘 실리케이트가 포함되지 않은 제제는 그렇지 않았다.
실시예8
상기 실시예 4의 제제에서 안료 없이 높은 폴리머 레벨, 중화제로써 높은 레벨의 소듐 바이카보네이트를 혼입한 것을 제외하고 실시예 4과 유사하게 수행하였다. 비교예 E 및 실시예 8에 상응하는 제제 및 결과는 하기 표에 나타내었다.
상기 결과로부터 안료 없이 높은 폴리머 레벨, 중화제로써 높은 레벨의 소듐 바이카보네이트를 사용하는 제제에서, 칼슘 실리케이트의 사용은 칼슘 실리케이트가 포함되지 않은 제제보다 훨씬 적은 코팅 중량 증가에서 지속적으로 통과하는 장용성 수행을 가능하게 한다는 것이 명백하다는 것을 알 수 있다.
실시예9
상기 실시예 4의 제제에서 Kollicoat MAE 100P (전중화된(pre-neutralized) 메타아크릴릭 애시드/에틸아크릴레이트 공중합체)를 혼입한 것을 제외하고 실시예 4과 유사하게 수행하였다. 따라서, 소듐 바이카보네이트(중화제)는 제제로부터 제거되었다. 비교예 F는 칼슘 실리케이트를 포함하지 않은 유사한 제제이다. 비교예 F 및 실시예 9에 상응하는 제제 및 결과는 하기 표에 나타내었다.
상기 결과로부터 본 발명에 따른 제제에서, 예비-중화된 Kollicoat MAE 100P 폴리머의 사용은 중간 pH 미디어(media)에서 통과하여 장용성 수행이 가능한 반면, 비교 제제는 그렇지 않다는 것이 명백하다는 것을 알 수 있다.
실시예10
칼슘 실리케이트가 pH 의존형 필름 코팅 조성물에서 가역적인 가소제 격리제(sequestrant)로서 역할을 하고, 건조 필름 코팅 조성물의 응집 경향을 줄이는 추가 증거를 제공하기 위하여, 상기 실시예 8의 제제는 Eudragit E PO (다이메틸아미노에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트 및 메틸 메타아크릴레이트를 기초로한 공중합체)로 대체되었다. 상기 폴리머는 산성화제(스테아릭 애시드)와 혼합되었을 때, 약 48 ℃의 유리전이온도(Tg)를 가지며, 상승된 환경 조건에서 저장될 때 분말 응집이 되기 쉽다. 본 발명에 따른 제제(칼슘 실리케이트 포함) 및 칼슘 실리케이트를 포함하지 않는 비교 제제 모두 30℃ / 65% RH 조건에서 7주간 밀봉된 백, 저밀도 폴리에틸렌에서 저장되었다. 분말 응집은 분말을 시브 세트에 두고 Ro-Tap 시브 쉐이커(sieve shaker)를 사용하여 10분간 쉐이킹하여 측정되었다. 비교예 G 및 실시예 10에 상응하는 제제 및 결과는 하기 표에 나타내었다.
본 발명에 따른 칼슘 실리케이트를 포함하는 제제는 상승된 환경 조건에서 저장 후에도 유동성 분말로 유지되고 쉽게 25 메쉬 시브를 통과하여 710μ(미크론)이상의 분말 응집이 없다는 것을 나타냈다. 상기 비교 제제는 저장 후, 쉐이킹 공정 동안 5 메쉬 시브를 통과하지 못하는 대다수의 물질인 반고체 응집으로 융합되었다.
실시예 11-15 및 비교예 H
하기 표에 나타난 바와 같이, 칼슘 실리케이트의 레벨을 0.25%에서 10%까지 변화시킨 제제로 제조하였다. 상기 아스피린 코어, 현탁액 제조 방법 및 상기 실시예를 위한 코팅 공정은 상기 실시예 1에서 설명한 바와 같다. 상기 제제 및 결과는 하기 표에 나타내었다.
상기 결과는 본 발명에 따른 필름 코팅 제제에 있어서, 적어도 0.5% 칼슘 실리테이트가 10% 코팅 중량 중가에서 통과 장용성 수행을 제공한다는 것을 나타낸다. 또한, 칼슘 실리케이트의 레벨이 3% 이상까지 증가할 때, 통과 장용성 수행은 더 낮은 코팅 중량 증가, 즉, 공정 시간 및 재료를 절감시키는 10% 이하의 중량 증가에서도 성취된다는 것을 알 수 있었다.
실시예16
상기실시예 1의건조필름코팅조성물은40℃및 75% 상대습도에서 3개월간저장되었다. 상기시간후, 상기조성물은가시적인응집없이여전히 자유 유동성이었다. 상기 시간이 흐른 필름 코팅 조성물을 물에 분산시킨 후, 실시예 1에서 설명한 바와 같이 아스피린 태블릿에 코팅하였다. 상기 생성된 코팅된 아스피린 태블릿은 응력받은 환경 조건하에 저장했을 때 시간이 지나도 안정한 실시예 1에서 얻은 조성물과 유사한 분해 및 용해 특성을 가졌다.
실시예 17
상기 실시예 4의 제제에서 가소제로써 트리에틸 시트레이트를 대신에 다이부틸 세바케이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 유사하게 수행하였다.상기 제제의 구성은 Eudragit L100-55 (165 g; 55%), 칼슘 실리케이트 (12 g; 4%), 탈크 (59.4 g; 19.8%), 티타늄다이옥사이드(7.15 g; 13%), 다이부틸 세바케이트(19.8 g; 6.6%), 소듐바이카보네이트 (3.3 g; 1.1%) 및 소듐라우릴설페이트(1.5 g; 0.5%)이다. 상기 아스피린 코어, 현탁액 제조방법 및 코팅 공정은 상기 실시예 1에서 설명한 바와 같다. 상기 아스피린 태블릿은 pH 4.5 아세테이트 버퍼에 침지시켰을때, 상기 필름 코팅 조성물(각 중량 증가량에서 6 태블릿)의 6, 8 및 10% 중량 증가를 포함하는 코팅된 태블릿은 팽창, 크래킹 또는 조기 분해의 징후 없이 실험을 통과했다. 상기 코팅된 태블릿에서 유체 흡수는 각 코팅의 6, 8 및 10% 중량 증가를 포함하는 태블릿에서 5.07, 5.10 및 5.23%이었다.
실시예 18 및 19; 비교예 I 및 J
가소제로써 트리에틸 시트레이트 대신에 폴록사머 407을 사용한 것을 제외하고 실시예 4 및 9 와 유사한 제제를 제조하였다. 또한, 칼슘 실리케이트를 포함하지 않는 비교예 I 및 J 제조하였다. 상기 현탁액 제조방법, 코팅 공정 및 pH 4.5 아세테이트 버퍼에서의 테스트 프로토콜은 실시예 1에서 설명한 바와 같다. 그러나 본 실시예에서는 아스피린 태블릿을 사용하는 대신 플라시보(placebo) 태블릿을 사용하였다.
칼슘 실리케이트를 포함하는 실시예 18 및 19의 제제로 코팅된 플라시보 태블릿은 모든 중량 증가에서 pH 4.5 아세테이트 버퍼에서의 테스트를 통과했다. 반면, 칼슘 실리케이트가 포함되지 않는 비교예 I 및 J는 모든 중량 증가에서 상기 테스트에 실패했다.
실시예 20 및 비교예 K
폴록사머 407을 포함하는 하기 코팅 제제를 제조하고, 상대적인 안정성을 평가하였다. 상기 제제는 40℃ / 75% 상대 습도(RH)에서 7주간 폴리에틸렌 백에 저장되었다. 상기 제제는 분말의 응집 정도를 평가하기 위하여 감소되는 크기(5 메쉬 내지 25 메쉬의 U.S. 표준 사이즈)의 입구를 포함하는 스크린을 통과하였다. 상기는 분말을 시브세트에 두고 Ro-Tap 시브쉐이커를 사용하여 10분간 쉐이킹하여 수행하였다. 스크린 입구보다 큰 사이즈를 가지는 응집체(agglomerates)는 스크린된 분말의 총량에 "% 유지(% retained)"로 상대적으로 정량화하였다. 또한, 상기 제제는 실시예 1에 설명한 바와 같이 10% 중량 증가 플라시보 태블릿을 코팅한다. 상기 코팅된 태블릿은 폴리에틸렌 병으로 포장되어 40℃ / 75% RH에서 2개월간 저장되었다. 상기 코팅된 태블릿은 1주, 2주, 1개월 및 2개월차에 부착(sticking) 또는 블락킹(blocking, 태블릿-태블릿 간 응집)의 징후를 평가하였다.
상기 칼슘 실리케이트를 포함하는 제제는 분말이거나 플라시보 태블릿에 코팅되었을 때 응집의 징후를 보이지 않았다. 반면, 칼슘 실리케이트가 포함되지 않는 제제는 분말형태 및 플라시보 태블릿에 코팅되었을 때 응집되었다.
실시예 21
Suglets® 당구(sugar spheres)는 란소프라졸(lansoprazole)로 적층되고, 하이포멜로스(HPMC)를 기초로한 Opadry®코팅 조성물로부터 만들어진 서브-코팅 분산액 및 실시예 20의 코팅 제제로부터 만들어진 코팅 현탁액으로 연속적으로 코팅된 약물이다. 먼저, 상기 Opadry 서브 코팅 분산액은 건조 Opadry 제제물(125 g)을 탈염수(1125 g)에 첨가하고, 상기 혼합물을 프로펠러 믹서로 45분간 교반시킴으로써 균일한 분산액을 제조하였다. 본 발명에 따른 장용성 현탁액은 바람직하게는 믹싱 용기 직경의 약 3분의 1의 직경인 믹싱블레이드(mixing blade)를 가지며, 물로 하강되고 공기의 혼입(entrapment)을 방지하기 위해 용기 하부의 끝단(edge)으로부터 믹싱블레이드의 바로 위쪽으로 와류(vortex)를 형성하는 저전단믹서(low shear mixer)를 사용하여 수성 실리콘 에멀젼(Anti-foam FG-10; 5 g)을 탈염수(5.0 kg)에 혼합함으로써 제조하였다. 30초간 거품 생성 방지 믹싱 후, 1 kg의 실시예 21의 필름 코팅 조성물을 건조 분말이 과도하게 축적(excessive build up)되지 않는 속도로 상기 와류에 첨가하였다. 상기 믹싱 블레이드의 속도 및 깊이는 현탁액 내로 공기가 혼입되는 것을 방지하기 위하여 조정되며, 거품이 생기는 것을 방지한다. 상기 현탁액은 균질한 혼합물이 형성되도록 하기에 충분한 시간 동안 저속(350 rpm이하)으로 교반시켰다. 약 45분의 믹싱시간이 요구되었다.
7-인치 Wurster 인서트, 하나의 펌프 헤드, 실리콘 튜브(사이즈 16) 및 Spraying Systems 스프레이건 (1.2 mm fluid nozzle S15817; nozzle head W15826; nozzle tube W54602)가 장착된 Glatt GPCG-2 유체 베드 코터에 란소프라졸 약물-적층된 Suglets(전체 2.5 kg; 당구 당 15 mg의 란소프라졸)을 첨가하였다. 상기 다중입자로 적층된 약물은 하기 제조 조건 하에 Opadry 서브 코팅 분산액 및 본 발명에 따른 장용성 코팅 현탁액으로 연속적으로 코팅되었다.
코팅 실행 동안 점착성 또는 비드-비드 간의 부착은 관찰되지 않았다.
상기 최종 코팅된 다중 입자는 "서방형" 란소프라졸 모노그래프에 따라 USP용해법<711>을 사용하여 평가되었다. 상기 규정된 방법으로써, 상기 코팅된 다중입자의 각 1g 샘플 6개를 0.1 N HCl에 37℃에서 1시간 방치하였다. 상기 실험의 산상(acid phase)에서 방출은 10%의 상한선과 비교했을 때, 1시간 후 1%이었다. 다음으로, 상기 다중입자는 포스페이트 버퍼(pH = 6.8)에 방치하고, 60 분 후 방출된 란소프라졸의 양은 60분 후 적어도 85% 방출되는 공정 요구사항과 비교하여 20분 동안 85% 이상이었다.
또한, 상기 최종 코팅된 다중입자는 중간 pH 수행을 조사하기 위하여, 상기 코팅된 다중입자의 각 1g 샘플 6개를 pH 4.5 아세테이트 버퍼에 37℃에서 1 시간 방치함으로써 조정된 "서방형" 란소프라졸 모노그래프에 따라 USP 용해법<711>을 사용하여 평가되었다. 상기 실험의 산상(acid phase)에서 방출은 10%의 상한선과 비교했을 때, 1시간 후 3%이었다. 다음에, 상기 다중입자는 포스페이트 버퍼(pH = 6.8)에 방치하고, 60분 후 방출된 란소프라졸의 양은 60분 후 적어도 85% 방출되는 공정 요구사항과 비교하여 60분 후 100%이었다.
실시예 22에서, pH 1 및 pH 4.5 미디어(media)에서 3% 이하의 란소프라졸이 방출되었고, pH 6.8 미디움(medium)에서 96%의 란소프라졸이 방출되었다. 모든 테스트는 공정 요구사항과 일치하였다. 칼슘 실리케이트가 포함되지 않는 비교예 L에서, 상기 코팅된 란소프라졸 당구는 pH 1 미디움에서 공정 테스트 요구사항을 충족시키지 못했다. 10%의 상한선과 비교했을 때, 60분 후 52%의 란소프라졸이 방출되었다.
실시예 23
20 부(parts) Eudragit L100-55, 40 부 탈크, 22 부 티타늄다이옥사이드, 15 부 칼슘 실리케이트, 2 부 폴록사머 407, 0.5 부 소듐바이카보네이트 및 0.5 부 소듐라우릴설페이트를 포함하는 상이한 제제인 것을 제외하고, 실시예 1의 제조방법이 반복되었다.
실시예 24
70 부(parts)의 Eudragit L100-55, 12.6 부의 탈크, 5 부의 칼슘 실리케이트, 8 부의 폴록사머 407, 1.4 부의 소듐바이카보네이트 및 3.0 부의 소듐라우릴설페이트를 포함하는 상이한 제제인 것을 제외하고, 실시예 1의 제조방법이 반복되었.다
Claims (27)
- pH 의존형 폴리머 및 칼슘 실리케이트를 포함하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 가소제(plasticizer)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 pH 의존형 폴리머는 장용성 폴리머인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 장용성 폴리머는 폴리바이닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate); 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate); 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate); 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate); 폴리(메타아크릴릭 애시드, 메틸 메타아크릴레이트)(poly(methacrylic acid, methyl methacrylate)) 1:1; 폴리(메타아크릴릭 애시드, 에틸 아크릴레이트)(poly(methacrylic acid, ethyl acrylate)) 1:1; 부분 중화된 폴리(메타아크릴릭 애시드, 에틸 아크릴레이트)(poly(methacrylic acid, ethyl acrylate)) 1:1; 폴리(메타아크릴릭 애시드, 메틸 메타아크릴레이트)(poly(methacrylic acid, methyl methacrylate)) 1:2; 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 pH 의존형 폴리머는 역-장용성 폴리머인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 역 장용성 폴리머는 아미노기를 포함하는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 역-장용성 폴리머는 폴리(부틸 메타아크릴레이트, 2-다이메틸아미노에틸 메타아크릴레이트, 메틸 메타아크릴레이트) 1:2:1인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 pH 의존형 폴리머는 조성물의 중량에 대하여 20-70 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 칼슘 실리케이트는 50 m2/gram 이상의 표면적을 가지는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 칼슘 실리케이트는 조성물의 중량에 대하여 0.5-15 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 가소제는 트리에틸시트레이트(triethylcitrate), 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate), 글리세릴트리아세테이트(glyceryltriacetate), 아세틸트리에틸시트레이트(acetyltriethylcitrate), 다이부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 다이에틸프탈레이트(diethylphthalate), 200 내지 8000 범위의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 글리세롤(glycerol), 피마자유(castor oil), 프로필렌 옥사이드(propylene oxide) 및 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide)의 공중합체(copolymer), 폴록사머(poloxamer) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 가소제의 양은 pH 의존형 폴리머 사용량에 대하여 5-20 중량%인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 폴록사머인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 알칼리성화제(alkalizing agent), 산성화제(acidifying agent), 비점착부여제(detackifier), 안료(pigment), 가소제(plasticizer) 및 계면활성제(surfactant)를 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 알칼리성화제는 소듐 바이카보네이트(Sodium bicarbonate)인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 산성화제는 스테아릭 애시드(stearic acid)인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 비점착부여제는 탈크(talc), 카르나우바 왁스(carnauba wax), 수소화 피마자유(hydrogenated castor oil), 소듐 스테아릴 푸마레이트(sodium stearyl fumarate) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제14항에 있어서,
a) 상기 pH 의존형 폴리머는 폴리(메타아크릴릭 애시드, 에틸 아크릴레이트) 1:1이고;
b) 상기 가소제는 폴록사머이고;
c) 상기 알칼리성화제는 소듐 바이카보네이트이고;
d) 상기 비점착부여제는 탈크 및/또는 카나우바 왁스이고; 및
e) 상기 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트인 것을 특징으로 하는 건조 pH 의존형 필름 코팅 조성물.
- 제1항의 조성물 및 물을 포함하는 수성 현탁액.
- 제20항에 있어서,
상기 수성 현탁액은 상기 건조 코팅 조성물의 일부로서 첨가되는 가소제, 알칼리성화제, 산성화제, 비점착부여제, 안료 및 계면활성제를 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제20항에 있어서,
상기 수성 현탁액에 별도로 첨가되는 가소제, 알칼리성화제, 산성화제, 티택키파이어, 안료 및 계면활성제를 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제20항의 수성 현탁액으로 코팅된 경구 섭취용 기질.
- i) 건조 혼합물을 형성하기 위하여 pH 의존형 폴리머, 칼슘 실리케이트 및 선택적으로 가소제를 혼합하는 단계; 및
ii) 상기 건조 혼합물을 상온에서 물에 분산하는 단계;를 포함하는 수성 필름 코팅 분산액의 제조방법.
- 제24항에 있어서,
칼슘 실리케이트 및 가소제를 포함하는 건조 프리블렌드를 형성하는 전구체 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제24항에 있어서,
경구 섭취 가능한 기질을 상기 분산액으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- pH 의존형 폴리머; 상기 pH 의존형 폴리머를 충분히 가소화하기 위한 충분한 가소제의 양; 및 상기 폴리머로부터 상기 가소제를 건조 상태에서 가역적으로 격리하기 위한 충분한 칼슘 실리케이트의 양을 포함하는 건조 필름 코팅 조성물
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