KR102160866B1

KR102160866B1 - 액상 의약 제제

Info

Publication number: KR102160866B1
Application number: KR1020187024624A
Authority: KR
Inventors: 히로키 다니사카; 다츠야 무라카미
Original assignee: 후지필름 가부시키가이샤
Priority date: 2016-02-29
Filing date: 2017-02-28
Publication date: 2020-09-28
Anticipated expiration: 2037-02-28
Also published as: KR20180104115A; TWI752940B; HK1257435A1; WO2017150511A1; BR112018067808B1; CA3016020A1; CN108697726B; AU2017227280A1; TW201735931A; CN108697726A; BR112018067808A2; US20180360865A1; AU2017227280B2; US11382927B2; EP3424509B1; RU2715240C1; EP3424509A1; JP2017155031A; CA3016020C; JP6450356B2

Abstract

본 발명의 과제는, 석출물이 발생하지 않고, 대량 생산에 적합한 액상 의약 제제를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염과, 분자량 100 이하의 다가 알코올과, 물을 함유하는 액상 의약 제제가 제공된다. 다가 알코올은 글리세린, 프로필렌글라이콜 또는 뷰테인다이올이 바람직하다.

Description

액상 의약 제제

본 발명은, 항종양제로서 유용한 액상 의약 제제에 관한 것이다.

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신(이하, "화합물 A"라고 칭하는 경우가 있음)은, 우수한 항종양 활성을 가지며, 종양 치료제로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 또 화합물 A는, 마우스에 대한 경구 투여에서도 강한 항종양 활성을 갖는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 2). 또 화합물 A의 염이나 그 제조 방법에 대해서도 알려져 있다(특허문헌 2~4).

특허문헌 1: 국제 공개공보 제1997/038001호 특허문헌 2: 국제 공개공보 제2013/146833호 특허문헌 3: 국제 공개공보 제2011/074484호 특허문헌 4: 국제 공개공보 제2014/027658호

비특허문헌 1: 캔서·레터즈, 1997년, 제144권, p177-182 비특허문헌 2: 온콜로지·레포츠, 2002년, 제9권, p1319-1322

비경구 투여 경로에서의 의약품의 제형으로서, 그 유효 성분을 물에 용해시킨 액상의 의약 제제는 매우 일반적이고, 항종양제로 한정되지 않으며, 다종 다양한 의약품이 출시되고 있다. 통상, 이와 같은 액상 의약 제제는 유효 성분의 농도를, 물에 대한 포화 용해도보다 충분히 낮게 설정함으로써, 제조 공정 중 및 제제로서 시장 유통하에서, 유효 성분이 석출될 일이 없도록 제제의 설계가 이루어진다.

그러나, 어떤 종류의 화합물은 물에 대한 용해도를 충분히 가지면서도, 제조 공정 중의 환경 변화(예를 들면, 국소적인 물의 증발 등)에 기인하여 석출되는 경우가 있다. 그 석출로 인하여, 함량이 저하되거나, 불용성 이물이나 불용성 미립자가 검출되거나 함으로써, 규격 부적합이 되는 경우가 있다. 화합물 A 또는 그 염의 액상 의약 제제에 대해서도 이와 같은 성질이 있어, 안정적으로 제조하기 위해서는, 이와 같은 석출을 억제하는 기술의 확립이 요구된다.

따라서, 본 발명의 목적은 제조 공정 중에 석출물이 발생하지 않고, 대량 생산에 적합한 액상 의약 제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 다양한 첨가제를 검토한 결과, 분자량 100 이하의 다가 알코올을 첨가함으로써 석출물이 발생하지 않고, 대량 생산에 적합한 액상 의약 제제를 제공할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 또한, 석출물의 발생을 양산 공정에서 충분히 억제할 수 있는 것은, 분자량 100 이하의 다가 알코올을 첨가함으로써 국소적인 물의 증발이 발생해도 화합물 A의 과포화 시간을 연장시킬 수 있어, 제제의 안정성을 높일 수 있기 때문이라고 추정된다.

본 발명은, 이하를 제공한다.

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염과, 분자량 100 이하의 다가 알코올과, 물을 함유하는 액상 의약 제제.

다가 알코올은, 탄소수 3 또는 4의 다가 알코올인 것이 바람직하고, 글리세린, 프로필렌글라이콜 또는 뷰테인다이올인 것이 보다 바람직하며, 글리세린인 것이 특히 바람직하다. 다가 알코올의 함유량은, 0.5~10질량%인 것이 바람직하고, 0.5~5질량%인 것이 보다 바람직하다.

액상 의약 제제의 pH는 1.5~6.9인 것이 바람직하고, 1.5~6.5인 것이 보다 바람직하며, 2.0~6.5인 것이 더 바람직하고, 2.0~4.0인 것이 특히 바람직하다.

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염의 함유량은, 1~50mg/mL인 것이 바람직하다.

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 염은, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 메테인설폰산염, 염산염, 1/2 황산염, 질산염 또는 아이오딘화 수소산염인 것이 바람직하다.

액상 의약 제제는, 용액 주사제인 것이 바람직하고, 종양의 처치를 위하여 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명은, 이하를 더 제공한다.

상기 액상 의약 제제를, 대상(인간을 포함하는 포유 동물, 바람직하게는 인간)에게 투여하는 공정을 포함하는, 종양의 처치를 위한 방법.

종양의 처치를 위한 방법에 있어서 사용하기 위한 또는 항종양제용의, 상기 액상 의약 제제.

또한, 본 발명에 있어서 "처치"는, 예방과 치료를 포함한다.

본 발명에 의하면, 제조 공정 중에 석출물이 발생하지 않고, 대량 생산에 적합한 액상 의약 제제를 제공할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명에 있어서 "%"로 나타내는 수치는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 질량을 기준으로 하고 있으며, 또 "~"로 나타내는 범위는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 양단의 값을 포함한다.

본 발명은, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신(화합물 A) 또는 그 의약으로서 허용할 수 있는 염(이하, "그 염"이라고 하는 경우가 있음)과, 분자량 100 이하의 다가 알코올과, 물을 함유하는 액상 의약 제제이다.

먼저, 화합물 A 또는 그 염에 대하여 설명한다.

염으로서는, 광산염, 유기 카복실산염 및 설폰산염을 들 수 있다. 바람직한 염으로서는, 광산염 및 설폰산염을 들 수 있다.

광산염으로서는, 예를 들면 염산염, 브로민화 수소산염, 아이오딘화 수소산염, 질산염, 인산염 및 황산염을 들 수 있고, 염산염, 아이오딘화 수소산염, 질산염 또는 황산염이 바람직하며, 염산염이 보다 바람직하다. 유기 카복실산염으로서는, 예를 들면, 폼산염, 아세트산염, 시트르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 석신산염, 말산염, 타타르산염, 아스파라진산염, 트라이클로로아세트산염 및 트라이플루오로아세트산염을 들 수 있다. 설폰산염으로서는, 예를 들면, 메테인설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 메시틸렌설폰산염 및 나프탈렌설폰산염을 들 수 있고, 메테인설폰산염이 바람직하다.

화합물 A의 염은, 무수물, 수화물(水和物) 또는 용매화물(溶媒和物)이어도 된다. 본 명세서에서 간단하게 "염"이라고 할 때, 그 형태는, 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다. 본 명세서에서 "무수물"이라고 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 수화물도 용매화물도 아닌 상태에 있는 경우를 말한다. 원래, 수화물이나 용매화물을 형성하지 않는 물질이어도, 결정수, 수화수 및 상호 작용하는 용매를 갖지 않는 한, 본 발명에서 말하는 "무수물"에 포함된다. 무수물은, "무수화물"이라고 하는 경우도 있다. 수화물일 때, 수화수의 수는 특별히 한정되지 않고, 일수화물, 이수화물 등일 수 있다. 용매화물의 예로서는, 예를 들면, 메탄올화물, 에탄올화물, 프로판올화물 및 2-프로판올화물을 들 수 있다.

특히 바람직한 화합물 A의 염의 구체적인 예는, 하기와 같다.

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 메테인설폰산염;

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 염산염;

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 1/2 황산염;

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 질산염; 및

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 아이오딘화 수소산염과, 상기의 염 중 어느 하나의 무수물.

화합물 A의 염은, 결정이어도 된다. 바람직한 양태 중 하나는, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서, 19.8°, 21.8°, 27.5°, 28.4° 및 29.9°에 특징적 피크를 갖는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 메테인설폰산염의 결정이다. 다른 바람직한 예는, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서, 9.2°, 14.7°, 15.7°, 22.9° 및 27.3°에 특징적 피크를 갖는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 염산염의 결정이다. 또한, 결정의 분말 X선 회절에 의한 특징적인 피크는, 측정 조건에 따라 변동되는 경우가 있다. 일반적으로, 2θ는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생한다. 따라서, 본 발명에서 "2θ로 나타나는 X°의 회절 각도"라고 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, "2θ로 나타나는 ((X-0.2)~(X+0.2))°의 회절 각도"를 의미한다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 회절 각도가 ±0.2°의 오차 범위 내에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 액상 의약 제제는, 화합물 A 및 그 다양한 염 중, 1종만을 이용해도 되고, 또는 2종 이상을 함유해도 된다.

액상 의약 제제에 있어서, 화합물 A 또는 그 염의 함유량은, 1~50mg/mL인 것이 바람직하고, 5~50mg/mL인 것이 보다 바람직하며, 10~30mg/mL인 것이 특히 바람직하다. 이 함유량을 환산하면, 5~50mg/mL는 0.5~5질량%가 되고, 10~30mg/mL는 1~3질량%가 된다. 함유량은, 액상 의약 제제의 약효를 담보하기 위하여 충분한 양으로 설정하면 된다. 또한, 함유량이 상기 하한값 미만인 경우, 약효가 불충분하게 될 가능성이 있다. 한편, 상기 상한값을 넘으면, 제제의 제조 공정에 있어서의 환경 변화에 의하여, 화합물 A의 석출물이 발생하는 경우가 있다.

다음으로, 화합물 A 또는 그 염의 제조법에 대하여 설명한다. 화합물 A는, 특허문헌 1 및 저널·오브·오가닉·케미스트리, 1999년, 제64권, p7912-7920에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 A의 염 또는 그 수화물 혹은 용매화물은, 특허문헌 4에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 관한 화합물 A 및 그 염은, 항종양제로서, 또 의약 조성물의 유효 성분으로서 이용할 수 있다.

다음으로, 분자량 100 이하의 다가 알코올에 대하여 설명한다.

분자량 100 이하의 다가 알코올은, 탄소수 3 또는 4의 다가 알코올인 것이 바람직하고, 글리세린, 프로필렌글라이콜 또는 뷰테인다이올인 것이 보다 바람직하며, 글리세린인 것이 특히 바람직하다. 또한, 뷰테인다이올로서는, 1,2-뷰테인다이올, 1,3-뷰테인다이올, 1,4-뷰테인다이올, 2,3-뷰테인다이올을 들 수 있지만, 1,3-뷰테인다이올이 특히 바람직하다. 다가 알코올의 분자량의 하한은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 50 이상이다.

액상 의약 제제의 분자량 100 이하의 다가 알코올의 함유량은, 0.5~10질량%인 것이 바람직하고, 0.5~5질량%인 것이 보다 바람직하며, 1.0~2.5질량%인 것이 더 바람직하다. 함유량은, 제제의 제조 공정에서 화합물 A의 석출을 억제하기에 충분한 양을 사용하면 된다. 상기의 함유량인 경우, 보다 충분히 화합물 A의 석출을 억제할 수 있고, 제제 안정성이 우수하여 장기간 냉장 보존해도 화합물 A의 석출물의 발생을 억제할 수 있다. 또한, 함유량이 많으면 침투압이 커져, 정맥염이 발생하는 환자가 생길 우려가 있고, 주사제의 취급이 어려워지는 경우가 있다. 액상 의약 제제의 제조 공정에서 석출을 억제하고 또한 적절한 침투압으로 조정하는 관점에서, 함유량은 0.5~5질량%가 바람직하다.

다음으로, 물에 대하여 설명한다. 물은, 통상 멸균수, 바람직하게는 발열성 물질이 함유되어 있지 않은 멸균수가 사용된다.

본 발명의 액상 의약 제제는, 상술한 성분 외에, pH 조정제, 교미교취제(矯味矯臭劑), 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제(等張化劑), 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수 촉진제 등의 첨가제를 첨가해도 된다. 첨가제의 함유량은, 0.001~10질량%인 것이 바람직하고, 0.001~5질량%인 것이 보다 바람직하며, 0.001~2질량%인 것이 더 바람직하다.

pH 조정제로서는, 통상 이용되고 있는 다양한 pH 조정제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 암모니아, 염산, 메테인설폰산, 황산, 질산, 아이오딘화 수소산 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 수산화 나트륨, 염산, 메테인설폰산, 또는 염산과 수산화 나트륨의 조합이 바람직하다.

pH 조정제의 함유량은, 화합물 A 및 그 염의 종류, 함유량에 따라, 액상 의약 제제가 원하는 pH가 되도록 설정한다.

본 발명의 액상 의약 제제는, pH가 1.5~6.9인 것이 바람직하고, 1.5~6.5인 것이 보다 바람직하며, 2.0~6.5인 것이 보다 더 바람직하고, 2.0~5.0인 것이 더 한층 바람직하며, 2.0~4.0인 것이 보다 더 한층 바람직하고, 2.6~3.2인 것이 특히 바람직하며, 2.8~3.0인 것이 가장 바람직하다. pH가 높으면 화합물 A 또는 그 염의 용해성이 작아지는 점에서, 상기 범위의 pH가 제제의 양산화에는 바람직하다.

본 발명의 액상 의약 제제는, 화합물 A 또는 그 염과, 분자량 100 이하의 다가 알코올과, 물을 함유하고, 필요에 따라 pH 조정제를 함유하는 것인 것이 바람직하다.

물의 함유량은, 화합물 A 또는 그 염, 분자량 100 이하의 다가 알코올, 및 첨가제 등의 제제에 포함되는 성분과 합계하여 100질량%가 되는 양을 사용한다. 구체적으로는, 80질량% 이상인 것이 바람직하고, 90질량% 이상인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 액상 의약 제제는, 통상의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 먼저, 물에 본 발명의 액상 의약 제제에 함유되는 성분(이하, 함유 성분이라고 함)을 용해시킨다. 함유 성분의 혼합 순서는 특별히 상관없이, 모든 함유 성분을 동시에 혼합해도 되고, 일부의 함유 성분만을 먼저 물에 용해하고, 그 후 나머지의 함유 성분을 용해시켜도 된다.

보다 구체적으로는, 원료인 화합물 A 또는 그 염을, 분자량 100 이하의 다가 알코올을 녹인 물에 용해시킨다. 그 후, pH 조정제를 첨가하여 pH를 조정한다.

원료로서 화합물 A를 이용하는 경우, pH 조정제로서는, 수산화 나트륨과 메테인설폰산, 염산, 황산, 질산 또는 아이오딘화 수소산을 이용하는 것이 바람직하다. 메테인설폰산, 염산, 황산, 질산 또는 아이오딘화 수소산을 이용함으로써, 제제의 제조 공정에서 화합물 A의 석출을 충분히 억제할 수 있다.

원료로서 화합물 A의 염을 이용하여 제조하여 얻은 액상 의약 제제는, 본 명세서에서는, 화합물 A의 염을 함유한 것이라고 해석할 수 있다.

이어서, 얻어진 용액에, 멤브레인 필터에 의한 여과 멸균, 오토클레이브에 의한 가압열 멸균, 간헐 멸균법 등에 의한 열멸균 처리를 실시한다.

본 발명의 액상 의약 제제(상기 용액)는, 펌프를 이용하여 앰플, 바이알, 시린지 등의 의약 제제의 보존에 적합한 용기에 충전된다. 그리고, 액상 의약 제제를 투여할 때에는, 생리 식염수, 포도당액 등의 수액에 액상 의약 제제를 첨가하여, 환자에게 투여한다.

본 발명의 액상 의약 제제는, 종양의 처치를 위하여 이용할 수 있다. 본 발명의 액상 의약 제제는, 흑색종, 간암, 신경교종, 신경아세포종, 육종 및 폐, 결장, 유방, 방광, 난소, 정소, 전립선, 경부, 췌장, 위, 소장, 그 외의 기관의 종양을 포함하는 다양한 타입의 종양의 처치에 유효하게 사용할 수 있다. 본 발명의 액상 의약 제제는, 특히 췌장암의 처치에 유효하다. 본 발명의 제제는, 당해 기술 분야에 있어서 종래부터 이용되고 있는 공지의 항종양제를 포함하는 다른 치료약과 조합하여 사용해도 된다.

본 발명의 액상 의약 제제의 투여 경로로서는, 예를 들면, 정맥 내, 동맥 내, 직장 내, 복강 내, 근육 내, 종양 내 또는 방광 내 주사하는 방법을 들 수 있다. 제형의 예로서는, 주사제를 들 수 있다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예 및 비교예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

<평가 방법>

(1) 석출성 평가

실시예 및 비교예의 액상 의약 제제를, 12웰플레이트에 0.8mL씩 분주(分注)했다. 이것을 온도 약 25℃, 습도 50%RH(상대 습도)의 드래프트 챔버(L7R18CSP-ZA, 오카무라 세이사쿠쇼제) 내에서 정치하여, 상태를 관찰했다. 화합물 A의 백색의 고형 성분이 각 웰의 벽 또는 바닥면에 석출될 때까지의 시간(석출 개시 시간)을 기록했다. 비교예 1의 석출 개시 시간과, 실시예 1~39 및 비교예 2~10의 석출 개시 시간의 차를 석출 연장 시간으로서 산출했다. 석출 연장 시간이 0.5시간 이상인 경우, 석출 연장 효과가 있다고 했다. 하기 표에서는, 석출 연장 효과가 있는 것을 A라고 기재하고, 없는 것을 B라고 기재했다.

(2) 제제 안정성 평가

실시예 및 비교예의 액상 의약 제제를 3mL씩 유리 바이알에 충전하여 밀전(密栓)했다. 이를 60℃ 항온에서 1주간 보존했다. 그 보존 전후의 시료를, 각각 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 이하의 측정 조건으로 분석했다. 각 크로마토그램을 비교하고, 보존 전과 비교하여 보존 후에 생성된 미지 유연물질(類緣物質)의 상대 유지 시간 및 생성량을 기록했다. 또한, 미지 유연물질이란, 비교예 1의 보존 후의 크로마토그램과 비교하여, 새롭게 발생한 피크에 대응하는 물질을 나타낸다.

칼럼: ACQUITY UPLC HSS T3, 1.8μm(2.1mm×150mm)

칼럼 온도: 22℃

이동상(移動相) A: 0.1%TFA(트라이플루오로아세트산), 물

이동상 B: 0.1%TFA, 아세토나이트릴/물=9/1

유량: 0.3mL/분

그레이디언트: 0분(B 3%)→9분(B 3%)→19분(B 65%)→23분(B 65%)→23.1분(B 3%)→33분(B 3%)

검출기 파장: 280nm

(3) 포화 용해도

실시예 및 비교예의 액상 의약 제제와 동일한 함유량의 첨가물 및 pH에 있어서의, 화합물 A의 포화 용해도를 구했다. 즉, 실시예 및 비교예의 액상 의약 제제에, 과잉량의 화합물 A의 메테인설폰산염 또는 염산염, 및 pH를 조정하기 위한 수산화 나트륨을 첨가하여 화합물 A의 포화 용액을 조제했다. 이 포화 용액으로부터 미용해의 화합물 A를 제거하여 얻은 액에 대하여, HPLC에 의하여 화합물 A의 함유량을 정량하고, 포화 용해도로서 산출했다.

(4) 침투압비

실시예 및 비교예의 액상 의약 제제에 대하여, 침투압계(OSMOMAT030, 고노테크사제)를 이용하여 침투압을 측정하고, 생리 식염액에 대한 침투압의 비를 산출했다. 침투압비는 1에 가까운 것이 바람직하다. 침투압비가 높아지면 주사 투여에 의하여 정맥염을 발생시키는 경우가 있기 때문에, 3 이하로 하는 것이 바람직하다.

화합물 A의 메테인설폰산염의 조제

화합물 A를 저널·오브·오가닉·케미스트리, 1999년, 제64권, p7912-7920에 기재된 방법으로 조제했다. 화합물 A(4.0g)의 물(73mL) 현탁액에, 메테인설폰산(0.99mL)을 첨가하여 실온에서 35분간 교반했다. 육안으로 용해를 확인한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세톤(75mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과 채취하고, 아세톤으로 세정하며, 송풍하여, 백색 고체의 화합물 A의 메테인설폰산염(5.2g)을 얻었다.

하기의 실시예 및 비교예의 액상 의약 조성물을 제작하고, 상기 방법에 따라, 석출성 평가 및 제제 안정성 평가를 실시하여, 포화 용해도 및 침투압비를 측정했다. 얻어진 결과를 하기 표에 나타냈다.

<실시예 및 비교예>

비교예 1

화합물 A의 메테인설폰산염을 적량의 주사용 물에 녹여, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 pH를 조정했다. 화합물 A의 농도가 20mg/mL가 되도록 적량의 주사용 물을 첨가하여 혼합했다. 이 액을 멤브레인 필터(0.22μm)를 이용하여 여과하여, 하기의 표에 나타내는 비교예 1의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 1~6

하기 표에 나타내는 농도로 글리세린(머크사제)을 첨가한 것 이외에는, 비교예 1과 동일하게 하여 실시예 1~6의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 7~8

1mol/L 수산화 나트륨 수용액의 첨가량을 조정하여 pH를 변경한 것 이외에는, 실시예 3과 동일하게 하여, 실시예 7~8의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 9~13

하기 표에 나타내는 농도로 프로필렌글라이콜(J.T.Baker사제)을 첨가한 것 이외에는, 비교예 1과 동일하게 하여 실시예 9~13의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 14

하기 표에 나타내는 농도로 1,3-뷰테인다이올(다이셀사제)을 첨가한 것 이외에는, 비교예 1과 동일하게 하여 실시예 14의 액상 의약 제제를 얻었다.

비교예 2~9

하기 표에 나타내는 첨가제를, 하기 표에 나타내는 농도로 첨가한 것 이외에는, 비교예 1과 동일하게 하여 비교예 2~9의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 15~19

화합물 A의 메테인설폰산염의 첨가량을 변경하고, 하기 표에 나타내는 화합물 A의 농도로 한 것 이외에는, 실시예 3과 동일하게 하여, 실시예 15~19의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 20

화합물 A의 메테인설폰산염 대신에 화합물 A의 염산염을 이용한 것 이외에는, 실시예 3과 동일하게 하여, 실시예 20의 액상 의약 제제를 얻었다.

비교예 10

화합물 A의 메테인설폰산염 대신에 화합물 A를 이용하고, 또한 글루코스를 하기 표에 나타내는 농도로 첨가한 것 이외에는, 비교예 1과 동일하게 하여 비교예 10의 액상 의약 제제를 얻었다. 이 제제는, 국제 공개공보 제1997/038001호의 실시예에 있어서의 제제예 3과 동일한 것이다.

실시예 21~22

1mol/L 수산화 나트륨 수용액의 첨가량을 조정하여 pH를 변경한 것 이외에는, 실시예 3과 동일하게 하여, 실시예 21~22의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 23

화합물 A의 메테인설폰산염 대신에 화합물 A를 이용하고, 또 1mol/L 수산화 나트륨 수용액 대신에, 메테인설폰산과 1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 pH를 조정한 것 이외에는, 실시예 3과 동일하게 하여, 실시예 23의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 24

화합물 A의 메테인설폰산염 대신에 화합물 A를 이용하고, 또 메테인설폰산 대신에 염산을 이용하여 pH를 조정한 것 이외에는, 실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 24의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 25~29

화합물 A의 메테인설폰산염의 첨가량을 변경하고, 하기 표에 나타내는 화합물 A의 농도로 한 것, 또 1mol/L 수산화 나트륨 수용액의 첨가량을 조정하여 pH를 변경한 것 이외에는, 실시예 3과 동일하게 하여, 실시예 25~29의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 30~37

화합물 A의 메테인설폰산염 대신에 화합물 A를 이용하고, 또 1mol/L 수산화 나트륨 수용액 대신에, 염산과 1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 pH를 조정한 것 이외에는, 실시예 25와 동일하게 하여, 실시예 30~37의 액상 의약 제제를 얻었다.

실시예 38~39

하기 표에 나타내는 농도로 글리세린(머크사제)을 첨가한 것 이외에는, 실시예 20과 동일하게 하여 실시예 38~39의 액상 의약 제제를 얻었다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

표 중의 기호의 설명: n.d.=검출하지 않음. N.T.=실시하지 않음.

PEG는 폴리에틸렌글라이콜을 나타낸다.

RRT는, 상대 유지 시간(relative retention time)을 나타낸다. RRT0.22, RRT0.25, RRT0.55, RRT0.74, RRT0.97, RRT1.32, RRT0.52, RRT0.56, RRT0.82, RRT0.21, 및 RRT0.88은 각각, 미지 유연물질의 상대 유지 시간을 나타낸다.

상기의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 액상 의약 제제는, 비교예 1과 비교하여 화합물 A가 석출되기 어렵다. 또, 비교예 2~9에 나타내는 바와 같이, 분자량 100 이하의 다가 알코올이 아닌 화합물을 첨가해도, 석출성 평가는 아무것도 첨가하지 않은 비교예 1과 동등했다. 또한 미지 유연물질이 생성되는 경우도 있기 때문에, 분자량 100 이하의 다가 알코올이 아닌 화합물은 첨가제로서 바람직하지 않은 것을 알 수 있었다. 석출성 평가는, 분자량 100 이하의 다가 알코올의 첨가량이 많을수록 양호한 결과를 나타냈다. 그러나, 첨가량이 너무 많은 경우는 제제의 침투압비가 높아진다.

이와 같은 본 발명의 석출 방지 효과에 의하여, 제제의 제조 공정에 있어서는, 제제를 조제할 때에 그 조제 용기의 벽면 상에서의 화합물 A의 석출이나, 충전기의 공정 중에서의 화합물 A의 석출을 억제할 수 있다. 화합물 A의 석출이 발생하면, 제제 중의 화합물 A의 함유량이 저하되는 것, 석출된 화합물 A가 불용성 이물이 되는 경우가 있어, 품질 부적합이 될 리스크가 있다. 본 발명에 있어서의 석출 억제에 의하여, 제조 공정 중에 석출물이 발생하지 않고, 대량 생산에 적합한 액상 의약 제제를 제공할 수 있다.

산업상 이용가능성

본 발명의 액상 의약 제제는, 항종양제로서 유용하다.

Claims

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염과,
분자량 100 이하의 다가 알코올과,
물을 함유하는 액상 의약 제제로서,
상기 다가 알코올이 글리세린, 프로필렌글라이콜 또는 뷰테인다이올인, 액상 의약 제제.

청구항 1에 있어서,
상기 다가 알코올이 글리세린인, 액상 의약 제제.

청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 다가 알코올의 함유량이 0.5~10질량%인, 액상 의약 제제.

청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 다가 알코올의 함유량이 0.5~5질량%인, 액상 의약 제제.

청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
pH가 1.5~6.9인, 액상 의약 제제.

청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
pH가 2.0~4.0인, 액상 의약 제제.

청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염의 함유량이, 1~50mg/mL인, 액상 의약 제제.

청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 염이, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 메테인설폰산염, 염산염, 1/2 황산염, 질산염 또는 아이오딘화 수소산염인, 액상 의약 제제.

청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
용액 주사제인, 액상 의약 제제.

청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
종양의 처치를 위한, 액상 의약 제제.

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