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KR102128809B1 - 비폴리머 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법 - Google Patents

비폴리머 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR102128809B1
KR102128809B1 KR1020180043392A KR20180043392A KR102128809B1 KR 102128809 B1 KR102128809 B1 KR 102128809B1 KR 1020180043392 A KR1020180043392 A KR 1020180043392A KR 20180043392 A KR20180043392 A KR 20180043392A KR 102128809 B1 KR102128809 B1 KR 102128809B1
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KR
South Korea
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stent
drug
solvent
tacrolimus
oxide layer
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정명호
박대성
배인호
임경섭
심재원
이소연
장은재
심두선
김인수
박준규
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전남대학교산학협력단
전남대학교병원
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Abstract

본 발명에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법은 스텐트 상과 약물 간의 결합을 위한 별도의 표면 결합 작용기 도입 공정 및 상기 표면 결합 작용기와 결합할 수 있는 기능기를 약물에 도입하는 공정이 필수적으로 수반되지 않으면서도 타크로리무스 약물을 스텐트 상에 강하고 안정적으로 결합되도록 할 수 있는 효과가 있으며, 상기 제조 방법으로 제조된 타크로리무스 약물 용출 스텐트는 스텐트의 약물 용출 총량이 더욱 크고 약물 용출 지연성이 보다 우수한 효과가 있다.

Description

비폴리머 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법{Non-polymer Tacrolimus eluting stent and method of manufacturing the Same}
본 발명은 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
혈관용 스텐트는 인체 내에서 발생하는 각종 질병에 의해 혈관이 좁아져 혈액순환 불량 등이 발생한 경우에 그 혈관의 내부에 시술되어 혈관을 확장하는 의료용 기구이다. 따라서 스텐트를 구성하는 재료는 시술 시에 복잡하고 굴곡진 혈관 내로 삽입을 위한 연성 등의 기계적 물성은 물론, 특히 인체에 대한 높은 생체 적합성 및 안정성이 요구된다.
그러나 스텐트 시술 후, 일정 시간이 경과하면 스텐트 내강에 다시 혈전과 지방이 축적되어 재협착이 일어나는 경우가 빈번히 발생한다. 과거에는 이러한 혈관 재협착을 억제하기 위한 한 방법으로, 세포분화를 억제할 수 있는 소량의 약물로 스텐트를 코팅하고 상기 약물이 지속적으로 방출되는 약물 용출 스텐트(Drug eluting stent, DES)가 개발되었다. 약물 용출 스텐트의 대표적인 예로는 파크리탁셀을 코팅한 약물 용출 스텐트(Paclitaxel-eluting stent TAXUS (TM)), 면역억제제인 시로리무스 방출 스텐트(Sirolimus eluting stent, Cypher (TM)). 에버롤리무스 방출 스텐트 (Everolimus eluting stent, XIENCE PRIME, Abbott) 등의 폴리머가 사용된 약물 용출 스텐트가 있으나, 폴리머 사용으로 인한 염증과 후기혈전증 등의 극복해야 할 문제점이 여전히 남아 있다.
이를 해결하기 위한 기술로, 한국등록특허공보 제10-1653535호에는 ‘전기방사 기법을 이용한 폴리머 사용이 배제된 에베로리무스 혈관용 약물 용출 스텐트’가 개시되어 있다. 구체적으로, 상기 특허에서 혈관용 약물 용출 스텐트는 고분자 사용 없이 약물을 전기방사하여 코팅함으로써, 후기 혈전증 등을 유발할 수 있는 고분자가 사용되지 않음에도, 결합된 에버롤리무스계 약물의 총 함량을 정밀하게 제어할 수 있으며, 균일한 층을 형성할 수 있는 효과가 있음이 개시되어 있다.
하지만 상기 특허에서는 스텐트 제조 시 해당 약물이 스텐트 상에 결합될 수 있도록 표면 결합 작용기 도입 공정이 필수적으로 수반되고, 약물에 상기 표면 결합 작용기와 결합할 수 있는 기능기를 도입하는 공정이 필수적으로 수반되는 한계가 있다.
따라서 스텐트 상과 약물 간의 결합을 위한 별도의 표면 결합 작용기 도입 공정 및 상기 표면 결합 작용기와 결합할 수 있는 기능기를 약물에 도입하는 공정이 필수적으로 수반되지 않으면서도 약물을 스텐트 상에 강하고 안정적으로 결합되도록 할 수 있는 스텐트의 제조 방법에 대한 연구가 필요하다. 뿐만 아니라 스텐트의 약물 용출 총량이 크고 약물 용출 지연성이 우수한 스텐트 및 이의 제조 방법에 대한 연구가 필요하다.
한국등록특허공보 제10-1653535호 (2016.08.29)
본 발명의 목적은 스텐트 상과 약물 간의 결합을 위한 별도의 표면 결합 작용기 도입 공정 및 상기 표면 결합 작용기와 결합할 수 있는 기능기를 약물에 도입하는 공정이 필수적으로 수반되지 않으면서도 약물을 스텐트 상에 강하고 안정적으로 결합되도록 할 수 있는 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 스텐트의 약물 용출 총량이 더욱 크고 약물 용출 지연성이 보다 우수한 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법은, a) 스텐트 표면 상에 질소 도핑된 티타늄산화물층을 형성하는 단계 b) 상기 티타늄산화물층 상에 펨토초 펄스 레이저를 조사하여 펨토초 레이저 가공하는 단계 및 c) 타크로리무스 약물 및 용매를 포함하는 전기방사 혼합액을 상기 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층 상에 전기방사하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 a) 단계에서, 티타늄산화물층은 0.2 내지 2 ㎛의 평균두께를 가질 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 c) 단계에서, 상기 제1용매와 상기 제2용매는 서로 비점 차가 25℃ 이상일 수 있고 각각의 비점이 모두 120℃ 이하일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 c) 단계에서, 제1용매는 제2용매보다 비점이 낮으며, 제1용매와 제2용매의 중량비가 100:30~80일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 c) 단계에서, 전기방사 혼합액은 고분자를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 b) 단계에서, 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층은 하기 관계식 1을 만족하는 것일 수 있다. 하기 관계식 1에서, θF는 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층에 대한 물의 접촉각이며, θ0는 펨토초 레이저 가공되지 않은 티타늄산화물층에 대한 물의 접촉각이다.
[관계식 1]
θF/θ0 ≥ 5
본 발명의 일 예에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트는 하기 관계식 2를 만족하는 것일 수 있다. 하기 관계식 2에서, R7d는 약물 용출 스텐트가 pH 7.4의 인산완충식염수 용매 상에서 37℃ 및 100 rpm에서 7 일 동안 용출된 약물의 누적 용출량이고, RA는 상기 스텐트에 로딩된 약물의 전체 로딩량이며, 상기 누적 용출량 및 상기 전체 로딩량의 단위는 질량 단위이다.
[관계식 2]
R7d/RA ≤ 0.75
본 발명의 일 예에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트는 하기 관계식 3을 만족하는 것일 수 있다. 하기 관계식 3에서, R1d는 약물 용출 스텐트가 pH 7.4의 인산완충식염수 용매 상에서 37℃ 및 100 rpm에서 1 일 동안 용출된 약물의 누적 용출량이고, RA는 상기 스텐트에 로딩된 약물의 전체 로딩량이며, 상기 누적 용출량 및 상기 전체 로딩량의 단위는 질량 단위이다.
[관계식 3]
R1d/RA ≤ 0.45
본 발명에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법은 스텐트 상과 약물 간의 결합을 위한 별도의 표면 결합 작용기 도입 공정 및 상기 표면 결합 작용기와 결합할 수 있는 기능기를 약물에 도입하는 공정이 필수적으로 수반되지 않으면서도 약물을 스텐트 상에 강하고 안정적으로 결합되도록 할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명의 제조 방법으로 제조된 타크로리무스 약물 용출 스텐트는 스텐트의 약물 용출 총량이 더욱 크고 약물 용출 지연성이 보다 우수한 효과가 있다.
본 발명에서 명시적으로 언급되지 않은 효과라 하더라도, 본 발명의 기술적 특징에 의해 기대되는 명세서에서 기재된 효과 및 그 내재적인 효과는 본 발명의 명세서에 기재된 것과 같이 취급된다.
도 1은 실시예 1에서, 질소 도핑 티타늄산화물층 형성 공정에서 이용된 화학기상증착법의 공정 모식도이다.
도 2는 실시예 1에서, 전기방사를 이용한 약물 코팅 공정의 전기방사 시 이미지이다.
도 3은 실시예 1에서, 초기 스텐트(BMS), 질소 도핑된 티타늄산화물층이 코팅된 스텐트(N:TiO2) 및 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 펨토초 레이저 가공된 스텐트(N:TiO2-FSL)에 대한 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM) 이미지이다.
도 4는 실시예 1에서, 초기 스텐트(BMS), 질소 도핑된 티타늄산화물층이 코팅된 스텐트(N:TiO2) 및 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 펨토초 레이저 가공된 스텐트(N:TiO2-FSL)의 표면의 물에 대한 접촉각을 각각 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5 및 도 6는 실시예 1에서 제조된 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-FSL-TCL)의 타크로리무스의 총 로딩량과 타크로리무스의 용출 지연 특성을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명에 따른 비폴리머 타크로리무스 약물 용출 스텐트 및 이의 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 명세서에 기재되어 있는 도면은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 상기 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 용어의 단수 형태는 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 %의 단위는 별다른 정의가 없는 한 중량%를 의미한다.
본 발명자는 종래 전기방사를 이용하여 약물을 코팅하는 스텐트의 제조 방법에서, 고분자를 사용하지 않음에 따라 약물이 스텐트 상에 안정적으로 결합될 수 있도록 표면 결합 작용기 도입 공정이 필수적으로 수반되고, 약물에 상기 표면 결합 작용기와 결합할 수 있는 기능기를 도입하는 공정이 필수적으로 수반되는 문제를 개선하고자 각고의 노력을 거듭한 결과, 타크로리무스 약물을 사용할 경우, 질소 도핑된 티타늄산화물층 형성 공정과 전기방사에 의한 타크로리무스 약물 결합 공정 사이에 펨토초 레이저 가공 공정을 수행함으로써, 고분자 사용 없이도 상기 문제를 해결한 것은 물론, 스텐트의 약물 용출 총량이 더 커지고 약물 용출 지연성이 더 우수한 효과가 나타남을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법은, a) 스텐트 표면 상에 질소 도핑된 티타늄산화물층을 형성하는 단계 b) 상기 티타늄산화물층 상에 펨토초 펄스 레이저를 조사하여 펨토초 레이저 가공하는 단계 및 c) 타크로리무스 약물 및 용매를 포함하는 전기방사 혼합액을 상기 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층 상에 전기방사하는 단계를 포함한다.
상기 a) 단계는 스텐트의 표면에, 질소 도핑된 티타늄산화물층을 형성하는 단계이다. 상세하게, 상기 a) 단계에서, 질소 도핑된 티타늄산화물층을 스텐트의 표면에 형성하는 방법은 공지된 다양한 방법들을 이용해도 무방하며, 예컨대 화학기상증착법, 딥코팅법, 물리기상증착법, 에어로졸증착법 등의 다양한 방법이 있다.
바람직한 일 예로, 상기 a) 단계에서, 질소 도핑된 티타늄산화물층을 스텐트의 표면에 형성하는 방법은 화학기상증착법(Plasma enhanced chemical vapor deposition, PECVD)일 수 있다. 상기 화학기상증착법을 이용할 경우, 보다 균일한 층을 형성할 수 있다. 또한 이후 b) 단계의 펨토초 레이저 가공 공정과 c) 단계의 전기방사에 의한 타크로리무스 약물 결합 공정를 거쳐 최종 제조된 스텐트의 최외곽 표면도 보다 균일한 층이 형성되도록 유도할 수 있다.
보다 구체적인 일 예로, 상기 a) 단계는 화학기상증착법을 이용하여 티타늄 전구체, 질소 기체 및 산소 기체를 반응시켜 스텐트 표면 상에 질소 도핑된 티타늄산화물층을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 티타늄 전구체는 티타늄산화물층이 형성될 수 있도록 하는 것이라면 무방하며, 예컨대 티타늄부톡사이드, 테트라에틸메틸아미노티타늄, 티타늄에톡사이드, 티타늄이소프로폭사이드(Titanium(IV) isopropoxide) 및 테트라메틸헵타디엔티타늄 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다. 반응 온도는 300 내지 600℃일 수 있으며, 방전전압은 1 내지 300 W일 수 있다. 이때 운반기체로 아르곤 등의 비활성 기체가 사용될 수 있으며, 아르곤 기체, 산소 기체 및 질소 기체의 유속비는 각각 100 : 5~30 : 1~10일 수 있다. 하지만 상술한 질소 도핑된 티타늄산화물층의 코팅 방법은 구체적인 일 예로서 설명한 것일 뿐, 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 a) 단계에서 화학기상증착법을 이용하여 스텐트 표면 상에 티타늄산화물층을 형성할 시, 형성되는 티타늄산화물층의 평균두께는 0.05 내지 2 ㎛ 범위, 바람직하게는 0.2 내지 2 ㎛, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.8 ㎛를 만족하는 것이 좋다. 이러한 범위를 만족할 경우, 최종 제조된 스텐트의 약물 총 로딩량 및 약물 용출 지연 특성이 현저히 향상된다. 상세하게, 상기 범위의 하한값 이상을 만족함에 따라, 이후 b) 단계의 펨토초 레이저 가공에 의해 티타늄산화물층의 구조가 붕괴되는 치명적인 문제를 방지할 수 있어 펨토초 레이저 조사에 의한 구조 안정성을 확보할 수 있다. 따라서 타크로리무스의 총 로딩량이 보다 증가하고 타크로리무스의 용출 지연 특성도 보다 향상된다. 뿐만 아니라 최종 제조 후 또는 사용 시 장시간이 경과함에도 약물 용출 효과가 급격히 저하되어 약물 효과가 실질적으로 나타나지 않는 치명적인 문제를 최소화할 수 있다. 아울러 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 결합되는 약물의 총 함량을 정밀하게 제어할 수 있어, 요구 목적에 맞도록 약물의 총 함량 및 지연 정도를 산출하여 스텐트를 제조할 수 있다. 그리고 상기 범위의 상한값 이하를 만족함에 따라, 스텐트의 유연성 저하, 티타늄산화물층의 박리 등의 문제를 최소화할 수 있다.
이때 증착 반응 시간은 목표 평균두께가 될 때까지 걸리는 시간으로서 적절히 조절될 수 있으므로, 그 시간은 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 1 내지 10 시간을 들 수 있다. 하지만 이는 구체적인 예로서 설명된 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되지 않음은 물론이다.
상기 질소 도핑된 티타늄산화물층은 예컨대 TiO2-xNx의 형태를 갖는 화합물이 스텐트의 표면 상에 형성된 코팅층일 수 있으며, 상기 X는 0.001~1 범위일 수 있다. 상기 티타늄산화물층의 결정구조는 크게 제한되지 않으며, 예컨대 루타일(Rutile), 아나타제(Anatase), 브루카이트(Brookite) 등의 다양한 결정구조를 가질 수 있다. 하지만 이는 바람직한 일 예로서 설명된 것일 뿐, 스텐트 상에 질소 도핑된 티타늄산화물층을 형성하는 것은 널리 공지된 기술이므로, 다양한 문헌을 참고하여도 무방하며, 본 발명이 이에 제한되지 않음은 물론이다.
상기 스텐트는 공지된 다양한 것이 이용될 수 있으며, 이의 재질, 형태, 길이, 무게 등의 특성은 당업자에 의해 적절히 조절될 수 있으므로 자유롭게 선택될 수 있다. 구체적으로, 상기 스텐트의 재질은 공지된 생체적합성 금속 또는 생체적합성 금속 재질에 다양한 성분이 결합된 금속 등이 사용될 수 있어 무방하다. 바람직하게는 운동성이 뛰어나도록 탄성을 갖는 것이 좋으며, 부식성이 없고, 인체에 무해한 것이 좋다. 예컨대 상기 재질은 스테인레스 스틸, 니티놀(nitinol), 탄탈륨, 백금, 타이타늄, 코발트, 크롬 및 몰리브덴 등에서 선택되는 어느 하나의 금속 또는 둘 이상의 합금을 포함하는 생체적합성 금속을 포함할 수 있다. 구체적이며 바람적인 일 예로, 상기 스텐트의 재질은 코발트, 크롬 또는 이들의 합금 등을 포함할 수 있다. 스텐트 종류의 구체적인 일 예는 한국공개특허공보 제10-2000-0069536호, 한국공개특허공보 제10-1999-0035927호, 한국공개특허공보 제10-1999-0087472호, 한국공개특허공보 제10-2002-0093610호, 한국공개특허공보 제
10-2004-0055785호 등에 공지되어 있으므로 이를 참고할 수 있다.
상기 b) 단계는 스텐트 포면에 코팅된 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 펨토초 펄스 레이저(Femtosecond Pulse Laser)를 조사하는 단계이다. 질소 도핑된 티타늄산화물층에 펨토초 펄스 레이저를 조사함으로써, 미세기공 및/또는 미세요철을 상기 티타늄산화물층 상에 형성할 수 있으며, 따라서 이후 c) 단계의 전기방사에서 약물의 총 로딩량을 보다 증가시킬 수 있고, 최종 제조된 스텐트의 약물 용출 지연 특성을 향상시킬 수 있다.
상기 펨토초 펄스 레이저 조사를 이용한 표면 개질 자체는 공지된 기술이므로, 이들 공지된 문헌을 참고하여도 무방하다. 구체적인 일 예로, 파워(Power)는 2 내지 10 W일 수 있고, 파장 길이(Wave length)는 500 내지 2,000 nm일 수 있으며, 초점 거리(Focal length)는 20 내지 70 mm일 수 있고, 작동 거리(Working distance)는 20 내지 50 mm일 수 있으며, 개구수(Numerical aperture)는 0.1 내지 0.2일 수 있고, 초점 심도(Depth of focus)는 10 내지 20 ㎛일 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되지 않음은 물론이다.
상기 b) 단계에서, 질소 도핑된 티타늄산화물층에 펨토초 펄스 레이저가 조사될 경우, 조사된 표면층은 소수성 향상 및 표면거칠기가 부여되어, 이후 c) 단계의 전기방사에 의한 약물 결합이 보다 향상될 수 있다.
구체적으로, 상기 b) 단계에서, 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층은 하기 관계식 1을 만족하는 것일 수 있다. 하기 관계식 1에서, θF는 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층에 대한 물의 접촉각이며, θ0는 펨토초 레이저 가공되지 않은 티타늄산화물층에 대한 물의 접촉각이다.
[관계식 1]
θF/θ0 ≥ 5
상기 c) 단계는 펨토초 레이저 가공된 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 타크로리무스 약물을 전기방사하여 결합시키는 단계이다. 일반적으로, 종래의 딥코팅 등의 물리적 코팅 방법으로는 약물이 강하게 결합되지 않고 결합 안정도가 낮아, 약물 방출 특성이 현저히 떨어지며, 방출 지속 시간 또한 매우 짧은 한계가 있다. 하지만 b) 단계에서 펨토초 레이저 처리된 티타늄산화물층에 타크로리무스 약물을 전기방사할 경우, 티타늄산화물층에 수행되는 별도의 표면 결합 작용기 도입 공정이 필수적으로 수반될 필요가 없고, 약물에 상기 표면 결합 작용기와 결합할 수 있는 기능기를 도입하는 추가 공정이 필수적으로 수반될 필요가 없는 효과가 있다. 이는 b) 단계의 티타늄산화물층의 펨토초 레이저 가공과 타크로리무스 약물이 사용됨에 따라, 표면 결합 작용기 도입 공정, 약물에 기능기를 도입하는 공정 등의 추가 공정이 필요 없음에도, 약물과 티타늄산화물층 간의 결합이 보다 강하고 보다 안정적인 상태가 될 수 있도록 한다. 뿐만 아니라, 전기방사를 통한 약물의 결합은 딥코팅 등의 물리적인 방법에 비하여 보다 균일한 층을 형성할 수 있다. 따라서 약물 방출량이 보다 일정하게 지속 유지될 수 있도록 할 수 있다.
상기 전기방사 방법 자체는 공지된 기술이므로, 이들 공지된 문헌을 참고하여도 무방하다. 구체적인 일 예로, 상기 c) 단계의 전기방사 방법은 고전압 발생기를 이용하여 에버롤리무스계 약물 및 용매를 포함하는 약물 혼합물을 펨토초 레이저 가공된 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 방사하는 방법일 수 있다. 경우에 따라 상기 혼합물은 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl carbodiimide, DAEC) 등에서 선택되는 어느 하나 이상의 촉진제를 더 포함할 수 있다. 이때 인가전압은 1 내지 15 kV, 에어압력은 1 내지 10 kgf/cm2, 노즐에서 스텐트까지의 거리는 10 내지 15 cm, 스텐트 회전속도는 50 내지 100 rpm, 분사속도는 30 내지 90 ㎕/min 등일 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예일 뿐, 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 용매는 다양한 종류의 용매도 사용 가능하나, 바람직하게는 서로 비점 차가 25℃ 이상인 서로 다른 종류의 용매들을 포함하는 공용매인 것이 좋으며, 보다 바람직하게는 휘발성 저하에 따른 약물 로딩 함량 저하와 약물 용출 지연 특성 저하를 최소화할 수 있는 측면에서 상기 용매들의 비점이 모두 120℃ 이하인 것이 보다 좋다. 상기 용매의 비점의 하한값은 액상으로 존재할 수 있을 정도라면 무방하므로, 전기방사 시 온도 보다 높으면 무방하다. 비점이 120℃ 이하이며, 서로 비점 차가 25℃ 이상인 제1용매와 제2용매를 포함하는 공용매가 전기 방사 시 약물의 용매로 사용될 경우, 약물의 총 로딩량과 약물의 용출 지연 특성이 보다 향상된다. 스텐트에 약물을 코팅할 시, 약물과 함께 사용되는 용매는 약물의 로딩 기작에 영향을 끼치며, 구체적으로 용매의 휘발성이 약물의 총 로딩량 및 약물 용출 특성에 영향을 끼친다. 특히 휘발성이 우수한 용매와 상대적으로 휘발성이 떨어지는 2 종 이상의 용매를 포함하는 공용매가, 스텐트의 펨토초 레이저 가공된 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 전기방사 시 약물의 용매로 사용될 경우, 약물 용출 지연 특성이 보다 향상되는 효과가 구현된다. 예를 들어, 펨토초 레이저 가공되지 않는 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 상기 공용매가 전기방사 시 약물의 용매로 사용될 경우는 약물 용출 지연 특성이 보다 향상되는 효과가 실질적으로 구현되지 않을 수 있다.
상기 용매의 구체적인 일 예로, 아세토나이트릴, 톨루엔, 아세톤, 벤젠, 부탄온, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 및 클로로포름 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상이 사용될 수 있다. 보다 구체적인 일 예로, 제1용매는 아세토나이트릴, 아세톤 등이 사용될 수 있으며, 제2용매는 톨루엔, 벤젠 등이 사용될 수 있다. 하지만 이는 바람직한 일 예로서 설명된 것일 뿐, 전술한 바와 같이 용매의 비점을 고려하여 적절히 선택할 수 있으므로, 본 발명이 상술한 용매의 종류로서 제한되어 해석되어서는 안 된다.
상기 용매가 공용매일 경우에, 공용매는 제1용매 및 제2용매를 포함하며, 제1용매는 제2용매보다 비점이 낮다고 가정할 경우 제1용매와 제2용매의 중량비는 크게 제한되는 것은 아니지만, 비점이 낮은 제1용매의 함량이 더 높은 것이 바람직할 수 있으며, 예를 들어 100:30~80인 것이 더 바람직할 수 있다. 이를 만족할 경우, 약물의 총 로딩량과 약물의 용출 지연 특성이 보다 향상되는 효과가 더 잘 구현될 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법으로 제조된 타크로리무스 약물 용출 스텐트는 고분자를 포함하지 않고도 제조 가능하며, 구체적으로, 상기 c) 단계에서 약물 코팅 시 고분자가 사용되지 않음에도 전술한 효과가 구현되는 장점이 있다. 하지만 이는 본 발명의 장점으로서 효과를 설명하기 위한 것으로, 본 발명에 따른 스텐트에 고분자가 포함될 수도 있고, 상기 c) 단계에서 약물 코팅 시 고분자가 추가로 사용되어도 본 발명에 따른 전술한 효과는 그대로 구현되므로, 본 발명에 따른 스텐트가 고분자 사용이 배제된 것으로서 제한 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 혈관용 약물 용출 스텐트의 제조 방법은 상기 c) 단계 이후에, 스텐트를 분리하여 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예컨대 상기 단계는 알코올류의 유기용매에 세척하고 3차 증류수로 수 회 세척하는 단계일 수 있으며, 이후 건조하는 단계를 더 거칠 수 있다. 상기 세척하는 단계 및 건조하는 단계는 당업자가 실시할 수 있는 공지의 세척 방법 및 건조 방법에 따라 수행될 수 있으므로, 제한되지 않는다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트는 타크로리무스 약물의 용출 지연 특성이 우수하다.
구체적으로, 본 발명의 일 예에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트는 제조 후 초기 약물 용출 지연 특성이 우수하며, 하기 관계식 2를 만족하는 것일 수 있다. 하기 관계식 2에서, R7d는 약물 용출 스텐트가 pH 7.4의 인산완충식염수 용매 상에서 37℃ 및 100 rpm에서 7 일 동안 용출된 약물의 누적 용출량이고, RA는 상기 스텐트에 로딩된 약물의 전체 로딩량이며, 상기 누적 용출량 및 상기 전체 로딩량의 단위는 질량 단위이다.
[관계식 2]
R7d/RA ≤ 0.75
또한 본 발명의 일 예에 따른 타크로리무스 약물 용출 스텐트는 제조 후 중기 약물 용출 지연 특성이 우수하며, 하기 관계식 3을 만족하는 것일 수 있다. 하기 관계식 3에서, R1d는 약물 용출 스텐트가 pH 7.4의 인산완충식염수 용매 상에서 37℃ 및 100 rpm에서 1 일 동안 용출된 약물의 누적 용출량이고, RA는 상기 스텐트에 로딩된 약물의 전체 로딩량이며, 상기 누적 용출량 및 상기 전체 로딩량의 단위는 질량 단위이다.
[관계식 3]
R1d/RA ≤ 0.45
상기 관계식 2 및 상기 관계식 3의 구체적 시험 조건은, pH 7.4의 인산완충식염수(Phosphate buffer saline, PBS) 상에서 회전속도 100 rpm 및 용출온도 37℃에서 수행되는 용출 측정 시험인 것일 수 있다. 이때 고성능액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC) 등을 이용하여 213 nm에서의 흡광도를 측정하여 계산된 것 수 있다. 보다 구체적인 시험 조건으로는, 일본 약국방 용출 시험법에 의거하는 것일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명하나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위가 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
질소 도핑 티타늄산화물층 형성 공정
스텐트 표면에 질소 도핑된 티타늄산화물층을 형성하기 위해, 다음과 같은 방법으로 화학기상증착법을 이용하여 Co-Cr 합금 스텐트(BMS) 표면에 질소 도핑된 티타늄산화물층을 코팅하여, 티타늄산화물층이 코팅된 스텐트(N:TiO2)를 제조하였다.
상세하게, 도 1에 도시된 바와 같이, 플라즈마를 발생시키는 RF(Radio Frequency) 플라즈마 발생기와 진공펌프가 연결된 진공 챔버(2.2×10-2 torr)에 타이타늄와이어를 이용하여 Co-Cr 합금 스텐트를 고정하고, 플라즈마 챔버의 온도를 400℃로 유지하였다. 그리고 아르곤 가스(High purity Ar gas, Azusanso, 99.999%)를 운반가스로 하였으며, 타이타늄이소프로폭사이드(Titanium(IV) isopropoxide, 97%, Sigam-Aldrich. Co.)를 전구체로 사용하였다. 여기에 산소 가스 및 질소 가스(high purity O2/N2)를 반응시켜 Co-Cr 합금 스텐트의 표면에 질소 도핑된 티타늄산화물층을 코팅하였다. 이때 아르곤 가스의 유량을 100 sccm으로, 산소 가스의 유량을 16 sccm으로, 그리고 질소 가스의 유량을 4 sccm로 하였으며, 5 W의 방전전압(Discharge power)으로 질소 도핑된 티타늄산화물층의 평균두께가 1 ㎛가 될 때까지 반응시켰다.
펨토초 레이저 가공 공정
상기 스텐트(N:TiO2)의 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에, 빔 익스팬더(Beam expander; CVI Laser Optics, New Mexico, USA)가 구비된 초단파 펨토초 펄스 레이저(Ultra-short femtosecond pulsed laser; Light Conversion, Vilnius, LIT) 장치를 이용하여 하기 표 1의 운전 조건으로 펨토초 펄스 레이저(1 sec/10-15)를 조사하여, 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 펨토초 레이저 가공된 스텐트(N:TiO2-FSL)를 제조하였다.
Power(W) 6
Wave length(nm) 1,030
Focal length(mm) 40
Working distance(mm) 37.5
Numerical aperture 0.14
Depth of focus(㎛) 14
전기방사를 이용한 약물 코팅 공정
먼저 약물인 타크로리무스(Tacrolimus, TCL)와 용매인 아세토나이트릴을 준비하였다. 상기 타크로리무스 0.006 mmol을 아세토나이트릴 용액에 0.8 mg/㎖ 농도가 되도록 혼합하여 약물 혼합액을 준비하였다.
상기 스텐트(N:TiO2-FSL)의 표면 상에 상기 약물 혼합액을 하기 표 2의 운전 조건으로 전기방사(Electro-spinning)하여 펨토초 레이저 가공된 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 타크로리무스가 코팅된 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-FSL-TCL)를 제조하였다.
인가전압(kV) 5
에어압력(kgf/cm2) 6
노즐에서 스텐트까지 거리(cm) 12
분사속도(㎕/min) 50
그리고 초기 스텐트(BMS), 티타늄산화물층이 코팅된 스텐트(N:TiO2) 및 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-FSL-TCL)의 표면의 물에 대한 접촉각을 각각 측정하였으며, 그 결과를 도 4에 도시하였다.
또한 상기 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-FSL-TCL)의 타크로리무스의 총 로딩량과 타크로리무스의 용출 지연 특성을 평가하였으며, 그 결과를 각각 도 5 및 도 6에 도시하였다. 이때 타크로리무스의 총 로딩량과 타크로리무스의 용출 지연 특성은 다음과 같은 방법으로 측정되었다. 인산완충식염수(Phosphate buffer saline, PBS) 3 ㎖(pH 7.4)를 사용하여, 회전속도는 100 rpm, 용출온도 37℃로 용출 시험한 후, 1 일(24 시간)마다 용출액을 취하고 고성능액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 파장 213 nm에서 측정하여 용출량을 계산하였다.
실시예 1에서, 질소 도핑 티타늄산화물층 형성 공정에서 질소 도핑된 티타늄산화물층의 평균두께가 0.1 ㎛가 될 때까지 반응시킨 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
실시예 1에서, 전기방사를 이용한 약물 코팅 공정에서 용매 대신 아세톤(비점 : 56℃)과 아세토나이트릴(비점 : 82℃)이 100:50 중량비로 구성된 공용매를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
실시예 1에서, 전기방사를 이용한 약물 코팅 공정에서 용매 대신 아세토나이트릴(비점 : 82℃)과 톨루엔(비점 : 110℃)이 100:50 중량비로 구성된 공용매를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
실시예 1에서, 전기방사를 이용한 약물 코팅 공정에서 용매 대신 테트라하이드로퓨란(비점 : 66℃)과 톨루엔(비점 : 110℃)이 100:50 중량비로 구성된 공용매를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
실시예 1에서, 전기방사를 이용한 약물 코팅 공정에서 용매 대신 아세토나이트릴(비점 : 82℃)과 벤젠(비점 : 80℃)이 100:50 중량비로 구성된 공용매를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
[비교예 1]
실시예 1에서, 펨토초 레이저 가공 공정을 수행하지 않고, 질소 도핑 티타늄산화물층에 약물 혼합액을 전기방사하여, 질소 도핑된 티타늄산화물층에 타크로리무스가 코팅된 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-TCL)를 제조한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
[비교예 2]
실시예 3에서, 펨토초 레이저 가공 공정을 수행하지 않고, 질소 도핑 티타늄산화물층에 약물 혼합액을 전기방사하여, 질소 도핑된 티타늄산화물층에 타크로리무스가 코팅된 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-TCL)를 제조한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
전기방사 시 용매에 따른 약물 방출 특성 평가
실시예 1, 실시예 3 내지 실시예 6에서 제조된 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-FSL-TCL)들은 전기방사를 이용한 약물 코팅 공정에서 전기 방사에 사용된 약물 혼합액의 용매의 종류의 차이를 제외하고 실질적으로 동일한 것으로, 이들의 타크로리무스의 총 로딩량과 타크로리무스의 용출 지연 특성을 평가하였다.
그 결과, 비점 차가 25℃ 이상인 서로 다른 용매로 구성된 공용매를 사용한 실시예 3 내지 실시예 5의 경우는 단일 용매가 사용된 실시예 1의 경우와 비교하여 총 로딩량이 약 5% 더 향상됨을 확인하였다. 특히 타크로리무스의 용출 지연 특성에서는 실시예 3 내지 실시예 5의 경우가 실시예 1의 경우와 비교하여 약 7% 더 향상됨을 확인하였다. 그러나 실시예 6의 경우는 공용매가 사용되었더라도 비점 차가 25℃ 이상 차이나지 않는, 구체적으로 비점 차가 약 2℃ 정도인 서로 다른 용매로 구성된 공용매가 사용된 실시예 6의 경우는 실시예 3 내지 실시예 5의 경우와 같은 유의한 효과가 나타나지 않았으며, 실시예 1과 실질적으로 동등한 수준으로 용매에 의한 효과 차이가 실질적으로 나타나지 않음을 확인하였다.
또한 비교예 2에서와 같이, 비점 차가 25℃ 이상 차이나는 공용매가 사용되더라도 펨토초 레이저 가공이 되지 않은 약물 용출 스텐트(N:TiO2-TCL)의 경우, 상기 공용매에 따른 약물 방출 특성의 향상 효과가 유의한 정도로 나타나지 않았다.
따라서 펨토초 레이저 가공된 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 비점 차가 25℃ 이상 차이나는 공용매와 타크로리무스 약물을 포함하는 약물 혼합액이 전기방사된 경우에 그 효과가 나타남을 알 수 있다.
티타늄산화물층의 평균두께에 따른 약물 방출 특성 평가
실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-FSL-TCL)들은 질소 도핑 티타늄산화물층의 평균두께의 차이를 제외하고 실질적으로 동일한 것으로, 이들의 타크로리무스의 총 로딩량과 타크로리무스의 용출 지연 특성을 평가하였다.
그 결과, 실시예 1의 경우가 실시예 2의 경우와 비교하여 타크로리무스의 총 로딩량이 약 12% 더 향상됨을 확인하였다. 또한 타크로리무스의 용출 지연 특성에서도 실시예 1의 경우가 실시예 2의 경우와 비교하여 약 6% 더 향상됨을 확인하였다. 이 같은 결과는 펨토초 레이저 가공에 의해 형성되는 미세기공, 미세요철이 티타늄산화물층의 구조를 붕괴시키지 않을 정도의 구조 안정성이 확보됨에 따른 것에 기인한 것으로 사료된다.
각 공정 직후의 표면 특성 평가
도 3은 실시예 1에서, 초기 스텐트(BMS), 질소 도핑된 티타늄산화물층이 코팅된 스텐트(N:TiO2) 및 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 펨토초 레이저 가공된 스텐트(N:TiO2-FSL) 각각의 표면에 대한 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM) 이미지이다.
도 3 에서와 같이, 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 펨토초 펄스 레이저가 조사됨에 따라 미세기공 및 미세요철이 다수 형성된 것을 확인할 수 있다.
물에 대한 접촉각 평가
실시예 1에서, 초기 스텐트(BMS), 티타늄산화물층이 코팅된 스텐트(N:TiO2) 및 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 펨토초 레이저 가공된 스텐트(N:TiO2-FSL) 각각의 표면의 물에 대한 접촉각을 각각 측정하여, 각 표면의 친수성 정도를 평가하였다.
그 결과, 도 4에 도시된 바와 같이, 초기 스텐트(BMS)의 경우는 72.8도±5.37, 티타늄산화물층이 코팅된 스텐트(N:TiO2)의 경우는 18.3도±5.52, 질소 도핑된 티타늄산화물층 상에 펨토초 레이저 가공된 스텐트(N:TiO2-FSL)의 경우는 132.5도±6.82인 것으로 측정되었다.
이로부터 질소 도핑된 티타늄산화물층에 펨토초 레이저 가공을 수행할 경우, 이의 표면은 소수성 및 표면거칠기가 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있으며, 이후 전기 방사에 의해 타크로리무스 약물이 티타늄산화물층에 코팅될 경우, 티타늄산화물층과 약물간 전기방사에 의해 물리 결합이 더 향상될 수 있다.
타크로리무스의 총 로딩량 및 용출 지연 특성 평가
실시예 1에서 제조된 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-FSL-TCL)와 비교예 1에서 제조된 타크로리무스 약물 용출 스텐트(N:TiO2-TCL)의 타크로리무스의 총 로딩량(질량 단위)과 타크로리무스의 용출 지연 특성을 평가하였다.
그 결과, 도 5에 도시된 바와 같이, 타크로리무스의 총 로딩량은, 실시예 1의 경우가 비교예 1의 경우와 비교하여 약 40% 이상 현저히 향상된 것을 확인할 수 있다. 이는 질소 도핑된 티타늄산화물층에 펨토초 레이저 가공이 수행됨에 따라 나타나는 효과로 판단된다.
또한 도 6에 도시된 바와 같이, 타크로리무스의 용출 지연 특성에서도 유사한 결과를 보였다. 구체적으로, 실시예 1의 경우는 초기 1 일 동안 약물의 평균 방출속도((R1d/RA)/t1d)가 0.40인 반면, 비교예 1의 경우는 초기 1 일 동안 약물의 평균 방출속도((R1d/RA)/t1d)가 0.61인 것을 확인할 수 있다. 또한 누적 방출량에 있어서도, 실시예 1의 경우는 7 일 동안 누적 방출량(R7d/RA)이 0.72인 반면, 비교예 1의 경우는 7 일 동안 누적 방출량(R7d/RA)이 0.82인 것을 확인할 수 있다.

Claims (9)

  1. a) 스텐트 표면 상에 질소 도핑된 티타늄산화물층을 형성하는 단계
    b) 상기 티타늄산화물층 상에 펨토초 펄스 레이저를 조사하여 펨토초 레이저 가공하는 단계 및
    c) 타크로리무스 약물 및 용매를 포함하되 고분자를 포함하지 않는 전기방사 혼합액을 상기 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층 상에 전기방사하는 단계를 포함하는 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 a) 단계에서, 티타늄산화물층은 0.2 내지 2 ㎛의 평균두께를 갖는 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 c) 단계에서, 용매는 제1용매 및 제2용매를 포함하는 공용매이며,
    상기 제1용매와 상기 제2용매는 서로 비점 차가 25℃ 이상이고 각각의 비점이 모두 120℃ 이하인 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 c) 단계에서, 제1용매는 제2용매보다 비점이 낮으며, 제1용매와 제2용매의 중량비가 100:30~80인 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 b) 단계에서, 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층은 하기 관계식 1을 만족하는 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법.
    [관계식 1]
    θF/θ0 ≥ 5
    (상기 관계식 1에서, θF는 펨토초 레이저 가공된 티타늄산화물층에 대한 물의 접촉각이며, θ0는 펨토초 레이저 가공되지 않은 티타늄산화물층에 대한 물의 접촉각이다)
  7. 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 에서 선택되는 어느 한 항의 타크로리무스 약물 용출 스텐트의 제조 방법으로 제조되는 타크로리무스 약물 용출 스텐트.
  8. 제7항에 있어서,
    하기 관계식 2를 만족하는 타크로리무스 약물 용출 스텐트.
    [관계식 2]
    R7d/RA ≤ 0.75
    (상기 관계식 2에서, R7d는 약물 용출 스텐트가 pH 7.4의 인산완충식염수 용매 상에서 37℃ 및 100 rpm에서 7 일 동안 용출된 약물의 누적 용출량이고, RA는 상기 스텐트에 로딩된 약물의 전체 로딩량이며, 상기 누적 용출량 및 상기 전체 로딩량의 단위는 질량 단위이다)
  9. 제7항에 있어서,
    하기 관계식 3을 만족하는 타크로리무스 약물 용출 스텐트.
    [관계식 3]
    R1d/RA ≤ 0.45
    (상기 관계식 3에서, R1d는 약물 용출 스텐트가 pH 7.4의 인산완충식염수 용매 상에서 37℃ 및 100 rpm에서 1 일 동안 용출된 약물의 누적 용출량이고, RA는 상기 스텐트에 로딩된 약물의 전체 로딩량이며, 상기 누적 용출량 및 상기 전체 로딩량의 단위는 질량 단위이다)
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