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KR102124470B1 - 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법 - Google Patents

신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법 Download PDF

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KR102124470B1
KR102124470B1 KR1020190166864A KR20190166864A KR102124470B1 KR 102124470 B1 KR102124470 B1 KR 102124470B1 KR 1020190166864 A KR1020190166864 A KR 1020190166864A KR 20190166864 A KR20190166864 A KR 20190166864A KR 102124470 B1 KR102124470 B1 KR 102124470B1
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compound represented
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preparing
represented
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안구현
김명화
표정인
백철수
김성환
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주식회사 큐라클
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Abstract

본 발명은 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 반응공정이 용이하고 반응 중 생성된 불순물 제거가 용이한 중간체로 사용함으로써 종래의 방법보다 생산성 및 경제성이 높고 이성체가 생성되는 단계에서 종래에 사용한 예가 없는 새로운 시약을 사용함으로써 수율이 높은 신규 혈관누출 차단제를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.

Description

신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법{Preparation method of vascular leakage blockers with a high yield}
본 발명은 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1-1의 화합물은 화합물명이 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트이며, 코드명 SAC-1004로 대한민국 공개특허 10-2011-0047170에 개시된 화합물이다.
[화학식 1-1]
Figure 112019129148177-pat00001
상기 화합물은 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링(cortical actin ring)의 구조를 증가시키며 혈관세포 간 TJ(tight junction)의 안정성을 향상시켜 혈관 누출을 억제하는 효과를 나타내며, 혈관의 투과성을 억제할 뿐만 아니라 손상된 혈관의 완전성(integrity)을 복구할 수 있는 활성이 우수하여, 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
상기 화학식 1-1의 제조방법은 대한민국 공개특허 10-2011-0047170에 개시되어 있으며, 구체적으로는 하기 반응식 1A에 나타난 바와 같이, -OH를 THP(테트라하이드로피란)으로 보호화 하고(단계 1), 위티그 반응(wittig reaction)을 수행하여 알케닐 본드를 형성하고(단계 2), 에스터화반응을 통해 알킬화 하고(단계 3), THP 탈보호 반응을 수행하고(단계 4), 최종적으로 글리코실레이션 반응을 통해 최종 화합물을 제조(단계 5)하는 절차로 화합물을 제조할 수 있음을 개시하고 있다.
[반응식 1A]
Figure 112019129148177-pat00002
상기 제조방법은 관 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 수율이 좋지 않은 문제가 있고, 상기 화학식 1-1의 제조방법에서는 입체 이성질체에 대한 분리, 구조결정 및 대량생산 가능성에 대하여 개시한 바 없다.
이에, 고품질의 원료의약품을 생산하는데 입체 이성질체의 분리 및 대량생산이 가능하고, 고수율로 상기 화합물을 제조하기 위한 화학적 제조방법의 개발이 필요하다.
본 발명의 일 목적은, 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 신규 혈관누출 차단제의 고수율 대량생산 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112019129148177-pat00003
상기 반응식 1에서,
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알킬이다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
프레그네놀론(Pregnenolone)과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112019129148177-pat00004
상기 반응식 1에서,
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알킬이다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 7로 표시되는 화합물 및 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure 112019129148177-pat00005
.
상기 반응식 4에서,
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬이고; 및
X1은 할로겐이다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 반응식 1의 제조방법 또는 반응식 3의 제조방법을 수행하는 단계를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 대량생산 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 중간체인 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112019129148177-pat00006
.
본 발명의 제조방법은 반응공정이 용이하고 반응 중 생성된 불순물 제거가 용이한 중간체로 사용함으로써 종래의 방법보다 생산성 및 경제성이 높고 이성체가 생성되는 단계에서 종래에 사용한 예가 없는 새로운 시약을 사용함으로써 수율이 높은 신규 혈관누출 차단제를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112019129148177-pat00007
상기 반응식 1에서,
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알킬이다.
상기 반응식 1에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 5알킬일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 3알킬일 수 있고, 메틸일 수 있다.
이하, 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
상기 단계 1은, 화학식 4로 표시되는 화합물의 카복실산과 화학식 5로 표시되는 알콜 화합물이 반응하여 에스터 화합물인 화학식 2로 표시되는 화합물이 제조되는 단계로, 메탄올 용매에서 촉매로 황산을 사용함으로써, 종래 트리메틸실릴다이아조메탄을 사용할 때보다 제조과정이 안전 및 간단하면서도 경제성을 높이는 효과를 나타내었다.
상기 단계 1은 헥산(hexane), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 클로로포름(chloroform), 디에틸 에테르(diethey ether, Et2O), tert-부틸 메틸 에테르(tert-butyl methyl ether) 및 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 비극성 용매(Non-polar solvent); 및 N-메틸 피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 에틸 아세테이트(ethyl acetate, EtOAc), 아세톤(acetone), 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 아세토니트릴(acetonitrile. MeCN), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO) 및 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate, PC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 극성 비양자성 용매(Polar aprotic solvent) 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 유기용매 또는 이들의 혼합용매 존재 하에 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에서는 메탄올을 사용하였으나, 이는 일례일 뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 1은 0-80 ℃에서 수행될 수 있고, 50-80 ℃에서 수행될 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 80 ℃에서 반응을 수행하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 1의 반응시간은 1시간 내지 5시간 일 수 있고, 2시간 내지 4시간 일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 3시간 반응을 수행하였다.
상기 반응온도 및 반응시간은 치환기의 종류에 따라, 반응의 진행정도를 보고 적절히 조절할 수 있다.
상기 단계 2는 단계 1에서 제조된 화학식 2로 표시되는 에스터 화합물의 알콜과, 화학식 3으로 표시되는 트리-O-아세틸 D-글루칼이 촉매 존재 하에 반응하여, 최종 목적 화합물인 화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제 화합물이 제조되는 단계로, 수율 향상 및 β-isomer의 생성 감소 효과를 나타내었다.
상기 반응 촉매는 양이온 퍼플루오로-1-알킬설포네이트(상기 양이온은 리튬, 소듐, 포타슘 또는 세슘이고, 알킬은 일쇄 또는 분지쇄의 과불화 C1-10알킬), (s)-캠포 설포닉 애시드((s)-camphor sulfonic acid), 요오드(Idodine), 앰버리스트 15(Amberlyst 15) 및 보론트리플로리드·디에틸에테레이트 (Borontrifluoride etherate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 되거나 또는 이들의 혼합하여 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에서는 리튬 노나플루오로-1-부틸설포네이트(Lithium nonafluoro-1-butylsulfonate, Li-NFBS)와 (s)-캠포 설포닉 애시드((s)-camphor sulfonic acid)를 혼합하여 사용하였으나, 이는 일례일 뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 2는 헥산(hexane), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 클로로포름(chloroform), 디에틸 에테르(diethey ether, Et2O), tert-부틸 메틸 에테르(tert-butyl methyl ether) 및 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 비극성 용매(Non-polar solvent); 및 N-메틸 피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 에틸 아세테이트(ethyl acetate, EtOAc), 아세톤(acetone), 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 아세토니트릴(acetonitrile. MeCN), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO) 및 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate, PC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 극성 비양자성 용매(Polar aprotic solvent) 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 유기용매 또는 이들의 혼합용매 존재 하에 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 2는 0-80 ℃에서 수행될 수 있고, 10-50 ℃에서 수행될 수 있고, 20-40 ℃에서 수행될 수 있고, 30-40 ℃에서 수행될 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 30-35 ℃에서 반응을 수행하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 1의 반응시간은 30분 내지 5시간 일 수 있고, 1시간 내지 3시간 일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 2시간 반응을 수행하였다.
상기 반응온도 및 반응시간은 치환기의 종류에 따라, 반응의 진행정도를 보고 적절히 조절할 수 있다.
상기 단계 1의 화학식 2로 표시되는 화합물은 재결정법을 통해 정제될 수 있다.
상기 재결정법은 재결정 용매로 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 페트롤리움 에테르(petroleum ether) 또는 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하여 수행될 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 단계 1의 화학식 2로 표시되는 화합물은 재결정 용매로 메탄올을 사용하여 재결정법을 수행할 수 있다.
이때, 재결정 온도는 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 수행할 수 있으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식 1의 제조방법에서, 출발물질인 화학식 4로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
프레그네놀론(Pregnenolone)과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112019129148177-pat00008
.
이하, 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
상기 단계 1은, 프레그네놀론(Pregnenolone)의 알콜기를 화학식 8로 표시되는 화합물을 사용하여 THP로 알콜기를 보호화하는 단계이며, 이는 널리 알려진 알콜 보호화방법인 바, 공지된 방법으로 수행할 수 있고, 본 발명에서는 p-톨루엔설포닉 애시드 모노하이드레이트를 촉매로 사용하였으나, 이는 일례이며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 1은 헥산(hexane), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 클로로포름(chloroform), 디에틸 에테르(diethey ether, Et2O), tert-부틸 메틸 에테르(tert-butyl methyl ether) 및 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 비극성 용매(Non-polar solvent); 및 N-메틸 피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 에틸 아세테이트(ethyl acetate, EtOAc), 아세톤(acetone), 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 아세토니트릴(acetonitrile. MeCN), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO) 및 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate, PC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 극성 비양자성 용매(Polar aprotic solvent) 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 유기용매 또는 이들의 혼합용매 존재 하에 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에서는 디클로로메탄을 사용하였으나, 이는 일례일 뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 1은 0-50 ℃에서 수행될 수 있고, 0-5 ℃에서 수행될 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 0 ℃에서 반응을 수행하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 1의 반응시간은 30분 내지 5시간 일 수 있고, 1시간 내지 3시간 일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 2시간 반응을 수행하였다.
상기 반응온도 및 반응시간은 치환기의 종류에 따라, 반응의 진행정도를 보고 적절히 조절할 수 있다.
상기 단계 2는 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 THP로 알콜기가 보호화된 프레그네놀론의 아세틸과 화학식 7로 표시되는 화합물의 트리페닐 포스포늄 브로마이드가 반응하여 알케닐 카복실산이 도입되는 단계로, 알케닐 카복실산 도입 후, 별도의 정제과정을 거치지 않고, 반응 용매만을 제거(감압증류)한 후, THP 보호기를 탈보호화 하는 반응을 바로 수행하는 것을 특징으로 한다. 상기 탈보호화 방법은 THP를 제거할 수 있는 공지의 방법으로 진행할 수 있으며, 일례로써, 산 조건하에 반응을 수행할 수 있다.
상기 단계 2에서, 알케닐 카복실산 도입은 헥산(hexane), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 클로로포름(chloroform), 디에틸 에테르(diethey ether, Et2O), tert-부틸 메틸 에테르(tert-butyl methyl ether) 및 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 비극성 용매(Non-polar solvent); 및 N-메틸 피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 에틸 아세테이트(ethyl acetate, EtOAc), 아세톤(acetone), 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 아세토니트릴(acetonitrile. MeCN), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO) 및 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate, PC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 극성 비양자성 용매(Polar aprotic solvent) 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 유기용매 또는 이들의 혼합용매 존재 하에 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에서는 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란의 혼합용매를 사용하였으나, 이는 일례일 뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서, 단계 2의 THP 탈보호화 반응에서는 아세토니트릴을 사용하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 2의 알케닐 카복실산 도입반응은 가열반응으로, 외부온도는 100-130 ℃에서 수행될 수 있고, 115-125 ℃에서 수행될 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 119 ℃에서 반응을 수행하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다. 내부온도는 mild reflux상태일 수 있다.
또한, 상기 단계 2의 알케닐 카복실산 도입 반응시간은 1시간 내지 30시간 일 수 있고, 10시간 내지 24시간 일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 22시간 반응을 수행하였으며, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 단계 2의 THP 탈보호화 반응은 실온에서 수행할 수 있고, 반응정도에 따라, 가열할 수도 있다.
또한, 단계 2의 THP 탈보호화 반응은 도입 반응시간은 1시간 내지 30시간 일 수 있고, 10시간 내지 24시간 일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 18시간 반응을 수행하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응온도 및 반응시간은 치환기의 종류에 따라, 반응의 진행정도를 보고 적절히 조절할 수 있다.
상기 단계 1의 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 단계 2의 화학식 4로 표시되는 화합물은 재결정법을 통해 정제될 수 있다.
상기 재결정법은 재결정 용매로 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 페트롤리움 에테르(petroleum ether) 또는 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하여 수행될 수 있고, 상기 용매에 화합물의 안정성을 확보하기 위하여 트리에틸아민(TEA)등을 소량 첨가할 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 단계 1의 화학식 6으로 표시되는 화합물은 재결정 용매로 메탄올을 사용하며, TEA를 소량 첨가하여 재결정법을 수행할 수 있다.
또한, 단계 2의 화학식 4로 표시되는 화합물은 재결정 용매로 메탄올을 사용하여 재결정법을 수행할 수 있다.
이때, 재결정 온도는 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 수행할 수 있으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
프레그네놀론(Pregnenolone)과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112019129148177-pat00009
상기 반응식 3에서,
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알킬이다.
상기 반응식 3으로 표시되는 제조방법에서, 단계 1 및 단계 2의 구체적인 설명은, 반응식 2의 제조방법에 대한 설명과 같고, 단계 3 및 단계 4의 구체적인 설명은 반응식 1의 제조방법에 대한 설명과 같다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 7로 표시되는 화합물 및 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure 112019129148177-pat00010
.
상기 반응식 4에서,
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬이고; 및
X1은 할로겐이다.
이하, 상기 반응식 4의 제조방법에 대하여 상세히 설명힌다.
단계 1은, 화학식 6으로 표시되는 THP로 알콜기가 보호화된 프레그네놀론의 아세틸과 화학식 7로 표시되는 화합물의 트리페닐 포스포늄 브로마이드가 반응하여 알케닐 카복실산이 도입되는 단계로, 알케닐 카복실산 도입 후, 별도의 정제과정을 거치지 않고, 알킬 할라이드를 사용하여, 알킬화시키는 반응을 바로 수행하는 것을 특징으로 한다. 상기 알킬할라이드를 사용한 O-알킬화는 공지의 방법으로 진행할 수 있다.
단계 2는, 화학식 10으로 표시되는 화합물의 THP 보호기를 탈보호화 하는 단계로, 상기 탈보호화 방법은 THP를 제거할 수 있는 공지의 방법으로 진행할 수 있으며, 일례로써, 산 조건하에 반응을 수행할 수 있다.
단계 3의 구체적인 설명은 반응식 1의 제조방법에 대한 설명과 같다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 반응식 1의 제조방법 또는 반응식 3의 제조방법을 수행하는 단계를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 대량생산 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 반응공정이 용이하고 반응 중 생성된 불순물 제거가 용이한 중간체로 사용함으로써 종래의 방법보다 생산성 및 경제성이 높고 이성체가 생성되는 단계에서 종래에 사용한 예가 없는 새로운 시약을 사용함으로써 수율이 높은 신규 혈관누출 차단제를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 중간체인 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112019129148177-pat00011
.
본 발명의 다른 측면은, 반응식 1, 반응식 3 또는 반응식 4의 제조방법으로 제조되는 하기 화학식 1-1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제 화합물을 제공한다.
[화학식 1-1]
Figure 112019129148177-pat00012
.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 신규 혈관누출 차단제의 제조 1
신규 혈관누출 차단제 1-1을 하기 반응식 A에 나타난 제조과정에 따라 제조하였다.
[반응식 A]
Figure 112019129148177-pat00013
단계 1: 6-1의 제조
Figure 112019129148177-pat00014
5L 플라스크에 온도계를 설치하고, 프레그네놀론(Pregnenolone) 200g(0.632mol)을 2000mL 디클로로메탄(dichloromethane)에 넣고 3,4-디하이드로-2H-피란 173mL(1.896mol)을 첨가하였다. 온도를 0-5 ℃로 내린 뒤, p-톨루엔설포닉 애시드 모노하이드레이트 3.0g(15.8mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF) 50mL에 용해시켜 적하첨가(dropwise)하고 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0 ℃에 반응혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate) 수용액 800mL와 트리에틸아민(TEA) 10mL를 넣고 교반하였다. 층을 분리 후 유기층을 brine 800mL으로 씻어주고, 수용액층들은 dichloromethane 200mL로 재차 추출하여 유기층에 합하고 무수 소듐 설페이트 200g으로 건조여과한 후 감압증류 하였다. 얻어진 잔사에 MeOH 1000mL와 TEA 5mL를 넣어 가열하여 완전히 용해시키고 온도를 내려 -5 ℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 MeOH 200mL로 씻어주어 순수한 백색 고체상의 6-1(THP-Pregnenolone) 232.0g(0.579mol)을 91.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.33-5.36 (m, 1H), 4.71-4.72 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 2H), 1.00-2.55 (m, 32H), 0.62 (s, 3H).
단계 2: 4-1의 제조
Figure 112019129148177-pat00015
5L 반응기에 콘덴서, heating mantle, mechanical stirrer를 설치한 후 119℃(외부온도)로 가열 후 질소를 5분간 흘려 주면서 냉각건조시키고 4-(카복시부틸)트리페닐 포스포늄 브로마이드 332.5g(0.75mol)과 포타슘 t-부톡사이드 168.1g(1.50mol)을 첨가한 후 무수 톨루엔 2000mL와 무수 테트라하이드로퓨란 750 mL을 첨가한 후 119 ℃(외부온도, 내부 mild reflux)로 가열하면서 약 2시간 교반하였다.
단계 1에서 제조한 6-1(THP-pregnenolone) 100.0g(0.250mol)을 무수 톨루엔 500mL에 녹여서 상기 반응용액에 첨가한 후 약 20시간 반응하였다. 반응 종료 후 반응용액을 실온으로 식히고 감압증류로 반응 용매를 제거하고, 한 시간동안 진공건조를 하고, 아세토니트릴(acetonitrile) 3000mL를 넣은 후 염산(hydrochloric acid) 82.5mL와 물 62.5mL를 혼합하여 첨가하고 18시간 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 여과된 고체를 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 250mL, 헥산(hexane) 500mL 순으로 씻어준 후 진공 건조하여 백색 고체상의 crude 4-1 200.0g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm) 11.97(s, 1H), 5.27(d, J=4.80 Hz, 1H), 5.16(t, J=7.00 Hz, 1H), 4.60(d, J=4.56 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 2.21-0.88(m, 32H), 0.52(s, 3H).
단계 3: 2-1의 제조
Figure 112019129148177-pat00016
2L 플라스크에 온도계를 설치한 후 단계 2의 crude 4-1 화합물 200g(0.250mol)과 설퓨릭 애시드(sulfuric acid) 4mL(0.0075mol)를 메탄올(methanol) 1000mL에 넣고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다.(반응의 진행정도는 TLC로 확인)
반응 종료 후 반응액을 감압농축하여 메탄올을 제거하고 소듐 바이카보네이트 수용액 200ml와 물 800ml를 넣고 에틸 아세테이트 1000ml로 추출하였다. 유기층을 물 1000mL와 brine 1000mL로 2번 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate) 30g으로 건조하고 여과하여 감압증류 하였다,
얻어진 잔사는 진공건조하여 유기용매를 완전히 제거 후 메탄올 750mL에 가열하여 용해하고, 실온에서 교반하였다. 고체가 생성되면 0℃에서 1시간 동안 교반 후 여과하고, -10 ℃로 냉각된 메탄올 100mL로 씻어주고, 진공건조하여 백색 고체상의 2-1 51.0g(0.123mol)을 49.2% (6-1로부터 2steps)의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.33-5.35(m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 1H), 0.98-2.32 (m, 33H), 0.53 (s, 3H).
단계 4: 1-1의 제조
Figure 112019129148177-pat00017
3L 플라스크에 온도계와 물수조(water bath)를 설치한 후 단계 3에서 얻은 2-1 화합물 100g(0.241mol)과 트리-O-아세틸 D-글루칼 83.7g(0.301mol)을 무수 톨루엔 300mL와 아세토니트릴 600mL에 녹이고 온도를 30-35℃로 유지하면서 리튬 노나플루오로-1-부틸설포네이트(Lithium nonafluoro-1-butylsulfonate, Li-NFBS) 9.22g(0.030mol)과 (s)-캠포 설포닉 애시드((s)-camphor sulfonic acid) 0.28g(0.00121mol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 1200ml로 반응을 퀀칭(quenching)하고 페트롤리움 에테르(petroleum ether) 1500mL를 넣어 추출하였다. 유기층은 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 1200mL를 2회, brine 1200ml 순으로 씻어주고, 수용액층들은 톨루엔/페트롤리움 에테르 혼합용매(1/5) 200mL로 재차 추출하여 유기층에 합하고, 무수 소듐 설페이트 100g과 차콜(charcoal) 10g을 넣고 한시간 동안 교반 후 셀라이트(celite) 40g를 이용하여 여과하고 톨루엔/페트롤리움 에테르 혼합용매(1/5) 300mL로 씻어주고 여액을 농축하여 진공건조 하여 화합물 1-1 102.9g을 68.1%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.79-5.88 (m, 2H), 5.35-5.36 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 0.91-2.32 (m, 38H), 0.54 (s, 3H).
<실시예 2> 신규 혈관누출 차단제의 제조 2
신규 혈관누출 차단제 1-1을 하기 반응식 B에 나타난 제조과정에 따라 제조하였다.
[반응식 B]
Figure 112019129148177-pat00018
단계 1: 4-2의 제조
Figure 112019129148177-pat00019
5L 반응기에 콘덴서, heating mantle, mechanical stirrer를 설치한 후 119℃(외부온도)로 가열 후 질소를 5분간 흘려 주면서 실온으로 냉각건조시키고 4-(카복시부틸)트리페닐 포스포늄 브로마이드 332.5g(0.75mol)과 포타슘 t-부톡사이드 168.1g(1.50mol)을 첨가한 후 무수 톨루엔 2000mL와 무수 테트라하이드로퓨란 750 mL을 첨가한 후 119℃(외부온도, 내부 mild reflux)로 가열하면서 약 2시간 교반하였다.
6-1 100.0g(0.250mol)을 무수 톨루엔 500mL에 녹여서 반응용액에 첨가한 후 약 20시간 반응하였다. 반응 종료 후 반응혼합물을 실온으로 식히고 메틸 아이오다이드 320ml(5.14mol)과 acetone 1000mL을 넣고 실온에서 15시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류로 유기용매를 대부분 제거하고, 에틸 아세테이트 1500mL를 넣어 용해시키고 포화 암모늄 클로라이드 수용액 1000mL로 씻어주었다. 유기층은 물 1000mL 2번, brine 1000mL으로 세척하고 소듐 설페이트 100g으로 건조한 후 셀라이트 80g를 이용하여 여과하여 농축하였다.
얻어진 잔사는 메탄올 2000mL에 용해한 후 10도에서 13시간, 4-5도에서 1시간 교반하여 생성된 고체를 여과하고 메탄올 200mL로 씻어주고 진공건조하여 백색고체상의 4-2 66.2g을 53.2% 수율로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 5.36(t, J=5.80 Hz, 1H), 5.16(t, J=7.00 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.56(m, 2H), 2.37-0.88(m, 38H), 0.54(s, 3H).
단계 2: 2-1의 제조
Figure 112019129148177-pat00020
2L 플라스크에 온도계를 설치한 후 4-2 화합물 100g(0.200mol)에 메탄올 1000mL과 p-톨루엔설포닉 애시드 모노하이드라레이트 3.82g (0.020mol)를 넣고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 종료 후 반응액을 실온에서 교반하여 고체가 생성되면 30분간 실온에서 교반하고 10℃에서 1시간 동안 교반 후 여과하여 냉각된 메탄올 100mL로 씻어주고, 진공건조하여 백색 고체상의 2-1 61.2g(0.150mol)을 75.0%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.33-5.35(m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 1H), 0.98-2.32 (m, 33H), 0.53 (s, 3H).
단계 3 : 1-1의 제조
Figure 112019129148177-pat00021
3L 플라스크에 온도계와 물 수조(water bath)를 설치한 후 2-1 화합물 100g(0.241mol)과 트리-O-아세틸 D-글루칼 83.7g(0.301mol)을 무수 톨루엔 300mL와 아세토니트릴 600mL에 녹이고 온도를 30-35℃로 유지하면서 리튬 노나플루오로-1-부틸설포네이트 9.22g(0.030mol)과 (s)-캠포 설포닉 애시드 0.28g(0.00121mol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 1200ml로 반응을 퀀칭하고 페트롤리움 에테르 1500mL를 넣어 추출하였다. 유기층은 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 1200mL를 2회, brine 1200ml 순으로 씻어주고, 수용액층들은 톨루엔/페트롤리움 에테르 혼합용매(1/5) 200mL로 재차 추출하여 유기층에 합하였다. 유기층은 무수 소듐 설페이트 100g을 넣어 건조하고 셀라이트 40g를 이용하여 여과한 후 톨루엔/페트롤리움 에테르 혼합용매(1/5) 300mL로 씻어 여액에 합하고 농축하여 진공건조 하여 화합물 1-1 102.9g을 68.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.79-5.88 (m, 2H), 5.35-5.36 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 0.91-2.32 (m, 38H), 0.54 (s, 3H).
< 실험예 1> scale up에 따른 수율 확인
상기 실시예 1의 제조방법의 대량생산 공정에 적용가능한지 확인하기 위하여, 제조량을 각각 100g 이상의 scale로 실시하여 각 단계의 수율을 평가하였다. 아울러, 동일한 화합물에 대한 화학적 합성 방법을 개시한 대한민국 공개특허 10-2011-0047170의 반응식 12의 제조방법과 수율을 비교하였다.
상기 대한민국 공개특허 10-2011-0047170의 반응식 12와의 본 발명의 제조방법의 차이는 다음과 같다.
제조순서: 본 발명은, THP가 제거된 알코올-카복실산 중간체 상태에서, 황산 존재하에 선택적으로 카복실산에만 알킬을 도입하여 에스터 화합물을 만들고, Li-NFBS를 사용하여 트리-O-아세틸 D-글루칼을 도입,
대한민국 공개특허 10-2011-0047170은 THP가 결합된 상태에서 트리틸실릴다이아조메탄을 사용하여 카복실산에 알킬을 도입하여 에스터 화합물을 만들고, THP를 제거한 후, p-톨루엔설폰산 존재하에 THP를 제거한 후, 보론트리플로리드·디에틸에테레이트 존재하에 트리-O-아세틸 D-글루칼을 도입
하기 표 1에 본 발명에 따른 실시예 1의 각 단계별 실험 결과 및 대한민국 공개특허 10-2011-0047170의 반응식 12의 제조방법으로 제조하였을 때의 단계별 수율을 정리하여 나타내었다.
대한민국 공개특허 10-2011-0047170 본 발명 비고
1단계 수율: 63.6% 수율: 91.6% 수율 28.0%향상
안정제로 TEA사용
2단계 수율: 65% 수율: crude 종래의 방법과 다른 새로운 중간체로 분리 및 정제
3-1단계 수율: 70% 수율: 49.2%
(2-3단계)		 종래의 방법과 다른 중간체를 사용
2공정의 반응을 1공정으로 줄임
고가의 시약사용 회피
수율 10.5% 향상 (2-3단계)
3-2단계 수율: 85%
4단계 수율: 56% 수율: 68.2% 종래에 사용한 예가 없는 Li-NFBS사용
수율 12.2%향상
전체 수율 수율: 13.7% 수율: 32.5% 전체 수율 18.8%향상
상기 표에 나타난 바와 같이, 대한민국 공개특허 10-2011-0047170와 비교하여 전체 수율(제조과정 전체 수율)이 대한민국 공개특허 10-2011-0047170의 경우, 13.7%인 것과 비교하여, 본 발명은 32.5%까지 향상되었으며, 이는, 본 발명은 g 수준의 large scale이고, 대한민국 공개특허 10-2011-0047170은 mg 수준의 small scale이고, 화합물의 제조공정에서 mg scale에서 g scale로 scale up 시킬 때 통상적으로 수율이 감소하는 것을 감안하면, 수율의 향상이 현저하게 증가한 것을 알 수 있다.
특히, 본원 발명의 제조방법은 대한민국 공개특허 10-2011-0047170와의 제조과정에서 새로운 중간체를 사용함으로써, 제조단계를 간소화하고, 각 단계에서 사용하는 시약의 변화 및 정제방법을 달리함으로써, 대용량 제조시에도 높은 수율을 나타내어, 신규 혈관누출 차단제를 고수율로 제조할 수 있고, 경제적 및 효율적으로 약물의 대량 생산에 적용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 반응공정이 용이하고 반응 중 생성된 불순물 제거가 용이한 중간체로 사용함으로써 종래의 방법보다 생산성 및 경제성이 높고, 이성체가 생성되는 단계에서 종래에 사용한 예가 없는 새로운 시약을 사용함으로써 고수율로 신규 혈관누출 차단제를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.

Claims (15)

  1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112019129148177-pat00022

    상기 반응식 1에서,
    R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1의 화학식 2로 표시되는 화합물은 재결정법을 통해 정제될 수 있는 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 단계 1의 재결정법은 재결정 용매로 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 페트롤리움 에테르(petroleum ether) 또는 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서
    상기 촉매는 양이온 퍼플루오로-1-알킬설포네이트, (s)-캠포 설포닉 애시드((s)-camphor sulfonic acid), 요오드(Idodine), 앰버리스트 15(Amberlyst 15) 및 보론트리플로리드·디에틸에테레이트 (Borontrifluoride etherate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 양이온은 리튬, 소듐, 포타슘 또는 세슘이고, 알킬은 일쇄 또는 분지쇄의 과불화 C1-10알킬인 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시킨 후 산 조건 하에서 처리하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112020029601813-pat00028
    .
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 재결정법을 통해 정제될 수 있는 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법.
  8. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    프레그네놀론(Pregnenolone)과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시킨 후 산 조건 하에서 처리하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112020029601813-pat00029

    상기 반응식 3에서,
    R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단계 1에서 트리에틸아민(TEA)을 첨가하는 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 단계 1의 화학식 6으로 표시되는 화합물, 단계 2의 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 단계 3의 화학식 2로 표시되는 화합물은 재결정법을 통해 정제될 수 있는 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 재결정법은 재결정 용매로 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 페트롤리움 에테르(petroleum ether) 또는 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법.
  12. 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
    화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 7로 표시되는 화합물 및 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물과 산성물질을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112020029601813-pat00025
    .
    상기 반응식 4에서,
    R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬이고; 및
    X1은 할로겐이다.
  13. 제1항, 제8항 및 제12항 중 어느 한 항의 제조방법을 수행하는 단계를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 신규 혈관누출 차단제의 대량생산 방법.
  14. 제8항의 제조방법에서 생성되는 중간체인 하기 화학식 4로 표시되는 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112020029601813-pat00026
    .
  15. 삭제
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