KR102094103B1 - 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로 더욱 상세하게는 상기 폴리펩티드는 음식물 섭취량을 감소시키고, 인슐린 분비 촉진, 위공복 억제 및 지방분해 촉진 효과를 가지면서 구토 또는 메스꺼움 등 부작용이 없어 안전한 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로 더욱 상세하게는 상기 폴리펩티드는 음식물 섭취량을 감소시키고, 인슐린 분비 촉진, 위공복 억제 및 지방분해 촉진 효과를 가지면서 구토 또는 메스꺼움 등 부작용이 없어 안전한 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
최근 경제 발전과 함께 과학기술의 고도성장을 통하여 선진국형 고령화로 접어드는 동시에 성인병이 급격히 증가하고 있다. 이의 원인으로서 현대인들의 스트레스 가중과 식생활 습관이 서구화되고 과도한 영양섭취, 신체 활동량의 감소가 있으며, 실제 비만을 동반한 합병증인 심장 및 뇌혈관성 질환 사망률이 1, 2위를 기록하고 있으며, 비만은 각종 성인병의 원인으로 제시되고 있다.
인체 내에는 약 200억 개나 되는 지방세포가 존재하고 있으며, 이는 포유류의 생체 내에서 에너지를 축적하거나 방출하는 역할을 담당하고 있다. 지방세포는 소모되고 남은 에너지를 중성지방 형태로 저장한 후 에너지가 고갈되었을 때 이를 다시 유리지방산과 포도당으로 분해하여 사용한다.
당뇨병은 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병), 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병) 및 영양실조성 당뇨병(MRDM)으로 분류되는데, 우리나라 당뇨환자의 90% 이상을 차지하는 제2형 당뇨병은 고혈당을 특징으로 하는 대사 질환으로 유전적, 대사적, 환경적인 요인에 의한 췌장 베타 세포의 인슐린 분비 저하 또는 말초 조직에서의 인슐린 저항성 증가로 인해 발생되는 것으로 보고되고 있다. 이와 관련하여 비만에 따라 체지방이 증가하면 인슐린 감수성이 저하되는 증상을 보이며, 특히 복부지방의 축적은 글루코스 내성(glucose intolerance)과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 그리고 제2형 당뇨병이 발생된 환자에 있어서 비만과 인슐린 저항성은 밀접한 상관관계가 있어 비만이 심할수록 인슐린 저항성도 심해지는 것으로 알려져 있다.
현재 국내 비만치료제 시장은 약 800억원 이상으로 추정되고 있는데 매년 10% 정도 성장하고 있다. 국내에서 많이 처방되고 있는 의약품은 대부분 중추신경계에 작용하는 향정신성 의약품으로 분류되는 식욕억제제이다(로카세린, 펜터민 등). 이러한 의약품은 환자의 식욕을 억제시켜 체중을 감소시키는 효과를 보이지만 남용과 중독성, 두근거림, 불안, 불면 등의 부작용을 보이는 것으로 알려져 있다.
한편, 최근에는 글루카곤 유도체에 관심이 집중되고 있다. 글루카곤은 약물 치료 또는 질병, 호르몬이나 효소 결핍 등의 원인으로 혈당이 떨어지기 시작하면 췌장에서 생산된다. 글루카곤은 간에 글리코겐을 분해하여 글루코오스를 방출하도록 신호하고, 혈당 수준을 정상 수준까지 높이는 역할을 한다. 뿐만 아니라, 글루카곤은 혈당 상승효과 이외에 식욕억제 및 지방세포의 호르몬 민감성 리파아제(hormone sensitive lipase)를 활성화시켜 지방 분해를 촉진하여 항비만 효과를 나타냄이 보고되었다. 이러한 글루카곤의 유도체 중의 하나인 글루카곤-유사 펩티드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)은 당뇨 환자의 고혈당증을 감소시키는 치료제로 개발 중인 물질로서, 인슐린 합성과 분비 촉진, 글루카곤의 분비 저해, 위공복 억제, 글루코오스 사용 증진과 더불어 음식물 섭취를 저해하는 기능을 가진다. GLP-1과 대략 50% 아미노산 상동성을 가지는 도마뱀 독액(lizard venom)으로부터 만들어지는 엑센딘-4(exendin-4) 또한 GLP-1 수용체를 활성화시켜 당뇨 환자의 고혈당증을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 상기 GLP-1를 포함하는 당뇨병 치료용 의약은 구토와 메스꺼움의 부작용을 발생시킨다는 문제점을 나타내는 것으로 보고되었다.
이에, 상기 GLP-1의 대안으로서, GLP-1과 글루카곤의 두 펩티드의 수용체에 모두 결합할 수 있는 옥신토모듈린(oxyntomodulin)이 각광받고 있다. 상기 옥신토모듈린은 글루카곤의 전구체인 프리-글루카곤(pre-glucagon)으로부터 만들어지는 펩티드로서, GLP-1의 음식물 섭취 저해, 포만감 증진 효력과 글루카곤의 지방분해 기능을 보여 항-비만 치료제로서의 가능성을 높이고 있다.
이러한 옥신토모듈린 펩티드의 이중 기능성(dual function)에 기반하여 비만 치료 목적의 약제를 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행 중에 있다. 예를 들어, 특허등록 제925017호에는 옥신토모듈린을 유효성분으로 포함하는, 인간에서 과체중을 치료하기 위한, 경구, 비경구, 점막(mucosal), 직장, 피하 또는 경피성 투여용 약학적 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 옥신토모듈린을 포함하는 비만치료제는 생체내에서 반감기가 짧고, 하루에 3번씩 고용량을 투여하여도 비만 치료효과 또한 낮은 수준을 나타내는 것으로 보고되고 있다.
한편, 치료용 펩티드의 생체내 짧은 반감기를 극복하여 약효를 오래동안 높게 지속시키고 이를 통한 약효를 극대화하려는 노력이 계속되어 왔다. US 7,141,547은 재조합 유전자 기술을 이용한 GLP-1 및 그 유사체와 알부민 과의 융합 단백질에 대해 기술하고 있으며, US 8,273,854는 GLP-1 및 그 유사체와 면역글로불린 단편(Fc)와의 융합 단백질에 대해 기술하고 있다. 이러한 기술은 펩티드의 생체내 짧은 반감기를 일부 개선시켰으나 체내에 존재하지 않는 단백질을 투여함으로써 야기되는 면역원성 문제에서 자유로울 수 없으며 이로 인하여 장기간 투여시 약물의 효과가 감소하는 현상이 발생할 수 있다. 또한, 생산을 위해 대규모 세포배양 및 정제시설이 필요하며 재조합 단백질의 특성상 숙주세포에서 유래되는 불순물의 노출에 대한 우려와 생산되는 배치마다 완벽하게 동일할 수 없기 때문에 의약품의 품질관리에 문제점이 있다. 또한, 칼시토닌(calcitonin)과 같이 디설파이드 결합(disulfide bond)을 가지고 있는 펩티드를 이용할 경우 미스폴딩(misfolding)에 의한 생산성 저하의 문제점과 천연에 존재하지 않는 아미노산 잔기가 있는 경우 유전자 재조합의 형태로 생산이 어렵다는 문제점이 있다.
한편, US 8,110,665는 비펩티드성 중합체와 면역글로불린 단편(Fc)을 이용하여 결합체를 만들어 펩티드의 짧은 반감기를 개선하였다. 하지만, 생리활성 펩티드, 비펩티드성 중합체, 면역글로불린 단편을 각각 생산하고, 이후 이를 다시 결합시키는 복잡한 생산과정과 이에 따른 부산물들의 잔류 및 생산성 저하라는 문제점이 있다.
한편, 치료용 펩티드 및 단백질 페길화(PEGylation)는 약제학적인 기술 중에서 가장 유효한 기술이다. 펩티드 및 단백질의 페길화는 그들의 분자량 증가, 단백질 분해부위 방어, 면역원성 부위 방어를 증가시키고, 이는 결국 생체 내 약물의 반감기를 증가시키며 펩티드와 단백질의 면역원성을 감소시킨다. 따라서, 페길화 기술은 펩티드 약품의 문제점을 해결함으로써 치료효과를 증가시키는 효과가 있고, 이러한 장점 때문에, 펩티드 및 단백질의 페길화는 약물 전달시스템에 있어서 그 효과를 증가시키는데 중요한 역할을 한다.
그러나, PEG를 이용하는 방법은 PEG 분자량이 증가할수록 펩티드 약물의 역가가 현저히 낮아지고, 또한 펩티드와의 반응성이 낮아져 수율이 감소하는 문제가 있다. 이에 생산공정이 단순하고, 선택성이 높은 반응을 통해 페길화 하는 방법이 요구되고 있다.
따라서, 음식물 섭취량을 감소시키고, 위공복 억제 및 지방분해 촉진 효과를 가지면서 구토 또는 메스꺼움 등 부작용 없는 안전한 당뇨병 치료제이면서 제조방법을 최적화하여 높은 수율로 얻기 가능한 당뇨병 치료제가 필요한 실정이다.
본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 음식물 섭취량을 감소시키고, 위공복 억제 및 지방분해 촉진 효과를 가지면서 구토 또는 메스꺼움 등 부작용 없는 안전한 당뇨병 치료제이면서 높은 수율로 제조가 가능한 제조방법을 개발하고자 연구노력한 결과, 하기 일반식 1의 아미노산 서열인 폴리펩티드를 제조하였고, 상기 폴리펩티드는 우수한 저혈당 유지 효과를 나타냈으며, 더 나아가 상기 폴리펩티드에 비펩티드성 중합체를 선택적으로 결합시켜 제조한 결합체가 생체내에서 활성을 유지하면서도, 혈중반감기를 증가시켜서, 보다 우수한 저혈당 유지효과를 나타낼 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
[일반식 1]
R1-X1-QGTFTSDYSKYLD-R2-EFVQWLMNT-R3
R1은 히스티딘, 데스아미노-히스티딜 (desamino-histidyl), 디메틸-히스티딜 (N-dimethyl-histidyl), 베타-히드록시 이미다조프로피오닐 (beta-hydroxyimidazopropionyl), 4-이미다조아세틸(4-imidazoacetyl) 또는 베타-카르복시 이미다조프로피오닐 (beta-carboxy imidazopropionyl)이며;
X1은 결실, 글라이신 또는 Aib(aminoisobutyric acid)이고;
R2는 EKRAK, EQAAK 또는 EEAVK이며;
R3는 결실, 시스테인, 라이신 또는 메티오닌이다.
따라서, 본 발명의 목적은 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 하기 일반식 1의 아미노산 서열인 폴리펩티드를 포함한다.
[일반식 1]
R1-X1-QGTFTSDYSKYLD-R2-EFVQWLMNT-R3
여기서, R1은 히스티딘, 데스아미노-히스티딜 (desamino-histidyl), 디메틸-히스티딜 (N-dimethyl-histidyl), 베타-히드록시 이미다조프로피오닐 (beta-hydroxyimidazopropionyl), 4-이미다조아세틸(4-imidazoacetyl) 또는 베타-카르복시 이미다조프로피오닐 (beta-carboxy imidazopropionyl)이며; X1은 결실, 글라이신 또는 Aib(aminoisobutyric acid)이고; R2는 EKRAK, EQAAK 또는 EEAVK이며; R3는 결실, 시스테인, 라이신 또는 메티오닌이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 폴리펩티드는 비펩티드성 중합체, 지방산, 콜레스테롤, 항체, 항체 단편, 알부민 및 이의 단편, 뉴클레오티드, 피브로넥틱(fibronectin), 트렌스페린, FcRn 결합물질, 사카라이드(saccharide), 엘라스틴, 헤파린 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상과 공유결합하거나 봉입체(microsphere)를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 R2는 글루타민 산(E) 및 라이신(K)을 포함하며, 상기 글루타민 산 및 라이신은 아미드 결합(Amide bonding)으로 링을 형성할 수 있으며 이는 폴리펩티드의 알파 헬릭스 구조에 도움을 줄 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리옥시 에틸화 폴리올, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐 에틸 에테르, PLA(폴리락트산, polylactic acid), PLGA(폴리락틱-글리콜산, polylactic-glycolic acid), 지질 중합체, 키틴, 히아루론산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 당해 분야에 이미 알려진 이들의 유도체 및 당해 분야의 기술 수준에서 용이하게 제조할 수 있는 유도체들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비펩티드성 중합체는 분자량이 3,000 내지 100,000Da일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 N-히드록시숙신이미드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 프로피온알데히드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 말레이미드, 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(PEG succinimidyl propionate), 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(metoxy PEG succinimidyl propionate), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Acrylate PEG succinimidyl propionate), 티올 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Thiol PEG succinimidyl propionate), 히드록시숙신이미딜 폴리에틸렌글리콜(hydroxy succinimidyl PEG), 메톡시폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(mPEG succinimidyl carboxymethyl ester), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(Acrylate-PEG succinimidyl carboxymethyl ester), 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르보네이트(PEG succinimidyl carbonate), 폴리에틸렌글리콜 프로피온 알데히드(PEG propion aldehyde), 폴리에틸렌글리콜 부틸 알데히드(PEG butyl aldehyde) 또는 이들 유도체의 다중가지형일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체는 선형 또는 가지형일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법은 하기 일반식 1의 아미노산 서열인 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계를 포함한다.
[일반식 1]
R1-X1-QGTFTSDYSKYLD-R2-EFVQWLMNT-R3
여기서, R1은 히스티딘, 데스아미노-히스티딜 (desamino-histidyl), 디메틸-히스티딜 (N-dimethyl-histidyl), 베타-히드록시 이미다조프로피오닐 (beta-hydroxyimidazopropionyl), 4-이미다조아세틸(4-imidazoacetyl) 또는 베타-카르복시 이미다조프로피오닐 (beta-carboxy imidazopropionyl)이며; X1은 결실, 글라이신 또는 Aib(aminoisobutyric acid)이고; R2는 EKRAK, EQAAK 또는 EEAVK이며; R3는 결실, 시스테인, 라이신 또는 메티오닌이다.
상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리옥시 에틸화 폴리올, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐 에틸 에테르, PLA(폴리락트산, polylactic acid), PLGA(폴리락틱-글리콜산, polylactic-glycolic acid), 지질 중합체, 키틴, 히아루론산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 당해 분야에 이미 알려진 이들의 유도체 및 당해 분야의 기술 수준에서 용이하게 제조할 수 있는 유도체들도 본 발명의 범위에 포함된다.
바람직하게, 상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체일 수 있다.
이때, 상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 N-히드록시숙신이미드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 프로피온알데히드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 말레이미드, 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(PEG succinimidyl propionate), 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(metoxy PEG succinimidyl propionate), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Acrylate PEG succinimidyl propionate), 티올 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Thiol PEG succinimidyl propionate), 히드록시숙신이미딜 폴리에틸렌글리콜(hydroxy succinimidyl PEG), 메톡시폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(mPEG succinimidyl carboxymethyl ester), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(Acrylate-PEG succinimidyl carboxymethyl ester), 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르보네이트(PEG succinimidyl carbonate), 폴리에틸렌글리콜 프로피온 알데히드(PEG propion aldehyde), 폴리에틸렌글리콜 부틸 알데히드(PEG butyl aldehyde)또는 이들 유도체의 다중가지형일 수 있다.
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계는 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 1:1 내지 1:5의 몰비로 반응시킬 수 있다.
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계는 pH 4.0 내지 9.0에서 수행될 수 있다.
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계의 반응 시간은 1 내지 24시간일 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 폴리펩티드를 포함함으로써 음식물 섭취량을 감소시키고, 인슐린 분비 촉진, 위공복 억제 및 지방분해 촉진 효과를 가질 수 있다.
또한 본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 폴리펩티드를 포함함으로써 구토 또는 메스꺼움 등 부작용을 억제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 폴리펩티드와의 반응성이 높은 비펩티드성 중합체를 포함함으로써, 높은 수율로 제조될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체가 포함된 결합체를 포함함으로써 생체내에서 반감기가 길고 저용량을 투여하여도 혈당을 강하시켜 낮게 유지하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체의 HPLC결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체의 MALDI-TOF 결과이다.
도 3은 실시예 2의 결합체 투여에 따른 장기간의 평균 혈당 농도의 변화정도를 확인하기 위해 투약 종료 후 당화혈색소(HbA1c) 측정 결과이다.
도 4는 투여방법을 달리하여 마우스에 실시예 2의 결합체를 2주간 투여한 후, 최종 마우스의 체중을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 2 및 실시예 5의 결합체 투여에 따른 마우스의 혈당 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 2 및 실시예 5의 결합체를 2주간 투여 후, 당 내성 검사(Intraperitoneal Glucose Tolerance Test; IPGTT)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체의 MALDI-TOF 결과이다.
도 3은 실시예 2의 결합체 투여에 따른 장기간의 평균 혈당 농도의 변화정도를 확인하기 위해 투약 종료 후 당화혈색소(HbA1c) 측정 결과이다.
도 4는 투여방법을 달리하여 마우스에 실시예 2의 결합체를 2주간 투여한 후, 최종 마우스의 체중을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 2 및 실시예 5의 결합체 투여에 따른 마우스의 혈당 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 2 및 실시예 5의 결합체를 2주간 투여 후, 당 내성 검사(Intraperitoneal Glucose Tolerance Test; IPGTT)의 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물로서, 하기 일반식 1의 아미노산 서열인 폴리펩티드를 포함한다.
[일반식 1]
R1-X1-QGTFTSDYSKYLD-R2-EFVQWLMNT-R3
여기서, R1은 히스티딘, 데스아미노-히스티딜 (desamino-histidyl), 디메틸-히스티딜 (N-dimethyl-histidyl), 베타-히드록시이미다조프로피오닐 (beta-hydroxyimidazopropionyl), 4-이미다조아세틸(4-imidazoacetyl) 또는 베타-카르복시 이미다조프로피오닐 (beta-carboxy imidazopropionyl)이며;
X1은 결실, 글라이신 또는 Aib(aminoisobutyric acid)이고;
R2는 EKRAK, EQAAK 또는 EEAVK이며;
R3는 결실, 시스테인, 라이신 또는 메티오닌이다.
본 명세서에서 언급된 아미노산은 IUPAC-IUB 명명법에 따라 하기 표 1과 같이 약어로 기재하였다.
| 아미노산 | 약어 | 아미노산 | 약어 |
| 알라닌 | A | 아르기닌 | R |
| 아스파라긴 | N | 아스파르트 산 | D |
| 시스테인 | C | 글루타민 산 | E |
| 글루타민 | Q | 글라이신 | G |
| 히스티딘 | H | 아이소루이신 | I |
| 루이신 | L | 라이신 | K |
| 메티오닌 | M | 페닐알라닌 | F |
| 프롤린 | P | 세린 | S |
| 트레오닌 | T | 트립토판 | W |
| 타이로신 | Y | 발린 | V |
상기 일반식 1에서 R1은 폴리펩티드의 N-말단으로 히스티딘인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 X1은 글라이신 또는 Aib인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 Aib으로, 폴리펩티드의 화학안정성을 높일 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다.
또한, 상기 X1은 DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4)에 대한 저항성을 가져 효소 안정성(Enzyme stability)을 증가시킬 수 있는 것이라면 바람직하다.
상기 R2는 EQAAK 또는 EEAVK인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 EQAAK이나, 이에 제한되지 않는다.
상기 R2는 글루타민 산(E) 및 라이신(K)을 포함하며, 상기 글루타민 산 및 라이신은 아미드 결합(Amide bonding)으로 링을 형성한 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다. 이와 같이, 상기 폴리펩티드의 아미노산 서열 내에서 두 잔기가 아미드 결합의 공유결합 고리를 형성함으로써, 체내 안정성을 높이고 글루카곤 수용체 또는 글루카곤 유도체 수용체와의 결합효과를 높일 수 있다. 또한, 폴리펩티드의 알파 헬릭스 구조에 도움을 줄 수 있다.
상기 R3은 폴리펩티드의 C-말단으로써 혈중 반감기 또는 체내 지속성을 증가시키 위한 물질과 결합가능한 위치이며, 상기 R3은 시스테인인 것이 바람직하나 이에 제한되지 않는다.
상기 폴리펩티드는 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열과 70% 내지 90%의 서열 상동성을 가질 수 있다. (서열번호 1: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT)
여기서, 상기 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열은 천연 글루카곤 아미노산 서열과 일부 또는 전부 일치하며, 천연 글루카곤은 항비만 효과를 나타냄이 보고되어 있다. 그러나, 천연 글루카곤은 낮은 용해도와 중성 pH에서의 침전으로 인해 치료제로서 그 사용이 제한적이다.
즉, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열과 70% 내지 90%의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 글루카곤 유도체 또는 옥신토모듈린 유도체일 수 있다. 이때, 상기 옥신토모듈린 유도체는 글루카곤의 전구체인 프리-글루카곤(pre-glucagon)으로부터 만들어지는 펩티드이다.
바람직하게, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열과 73%~90%, 더욱 바람직하게는 75%~90%의 서열 상동성을 가지나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, "상동성"이란 야생형 (wild type) 아미노산 서열 및 야생형 핵산 서열과의 유사한 정도를 나타내기 위한 것으로서, 이러한 상동성의 비교는 육안으로나 구입이 용이한 비교 프로그램을 이용하여 수행한다. 시판되는 컴퓨터 프로그램은 2개 이상의 서열 간의 상동성을 백분율 (%)로 계산할 수 있다. 상동성(%)은 인접한 서열에 대해 계산될 수 있다. 상기 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 벡터에 삽입하여 이를 발현시킴으로써 상기 펩티드를 다량으로 확보할 수 있다.
본 명세서에서, "펩티드"란 2개 이상의 α-아미노산이 펩티드결합으로 연결된 형태의 화합물을 의미한다.
한편, 상기 폴리펩티드는 비펩티드성 중합체, 지방산, 콜레스테롤, 항체, 항체 단편, 알부민 및 이의 단편, 뉴클레오티드, 피브로넥틴(fibronectin), 트렌스페린, FcRn 결합물질, 사카라이드(saccharide), 엘라스틴, 헤파린 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상과 공유결합하거나 봉입체(microsphere)를 형성할 수 있다.
바람직하게는 상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 공유결합하는 것이나, 이에 제한되지 않는다.
상기 폴리펩티드는 앞서 서술한 물질과 공유결합 또는 봉입체를 형성함으로써 혈중안정성을 증가시키고, 신장으로의 배출을 지연시킬 수 있으며, 수용체와의 결합력 변화를 유도할 수 있는 효과를 가진다.
상기 폴리펩티드는 비펩티드성 중합체와 공유결합으로 결합시킴으로써 생체내에서 반감기를 늘릴 수 있으며, 체내 체류시간을 연장시킬 수 있다. 이때, 상기 비펩티드성 중합체와 폴리펩티드가 결합되는 위치는 비펩티드성 중합체의 작용기 및 폴리펩티드의 아미노산 서열에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 폴리펩티드 C-말단에 비펩티드성 중합체가 중합되는 것이나, 반응율이 높아 우수한 수율로 제조될 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다.
상기 폴리펩티드에 비펩티드성 중합체를 결합함에 있어서, 폴리펩티드 C-말단 시스테인의 SH기를 이용하여 말레이미드기를 가진 비펩티드성 중합체를 결합할 수 있으며, 또는 폴리펩티드의 라이신(K)의 아민기를 이용하여 숙신이미드 유도체를 가진 비펩티드성 중합체를 결합시킬 수 있다.
상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리옥시 에틸화 폴리올, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐 에틸 에테르, PLA(폴리락트산, polylactic acid), PLGA(폴리락틱-글리콜산, polylactic-glycolic acid), 지질 중합체, 키틴, 히아루론산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체이나, 이에 제한되지 않는다. 당해 분야에 이미 알려진 이들의 유도체 및 당해 분야의 기술 수준에서 용이하게 제조할 수 있는 유도체들도 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 N-히드록시숙신이미드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 프로피온알데히드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 말레이미드, 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(PEG succinimidyl propionate), 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(metoxy PEG succinimidyl propionate), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Acrylate PEG succinimidyl propionate), 티올 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Thiol PEG succinimidyl propionate), 히드록시숙신이미딜 폴리에틸렌글리콜(hydroxy succinimidyl PEG), 메톡시폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(mPEG succinimidyl carboxymethyl ester), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(Acrylate-PEG succinimidyl carboxymethyl ester), 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르보네이트(PEG succinimidyl carbonate), 폴리에틸렌글리콜 프로피온 알데히드(PEG propion aldehyde), 폴리에틸렌글리콜 부틸 알데히드(PEG butyl aldehyde)또는 이들 유도체의 다중가지형일 수 있다. 바람직하게는 상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 선형 메톡시폴리에틸렌글리콜 말레이미드, 이중가지형 메톡시폴리에틸렌글리콜 말레이미드 또는 삼중가지형 메톡시폴리에틸렌글리콜 말레이미드이고, 더욱 바람직하게는 삼중가지형 메톡시 폴리에틸렌글리콜 말레이미드이다.
상기 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체는 선형 또는 가지형이며, 바람직하게는 이중가지형 또는 삼중가지형인 것을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 삼중가지형인 것을 사용할 수 있다.
상기 비펩티드성 중합체는 분자량이 3,000 내지 100,000Da일 수 있으며, 바람직하게는 20,000 내지 70,000Da이며, 더욱 바람직하게는 40,000 내지 60,000Da이다. 상기 비펩티드성 중합체는 해당 범위 내의 분자량을 가질 경우 폴리펩티드와 결합하여 얻은 결합체의 용해도 증가 및 체내 지속시간을 늘릴 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 폴리펩티드에 비펩티드성 중합체가 결합된 결합체를 포함함으로써, 생체안전성을 높일 수 있으며, 생체 내 반감기를 늘릴 수 있다.
또한, 본 발명은 폴리펩티드 또는 상기 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체를 포함하는 인슐린의 분비량이 부족하거나 인슐린 작용의 결함에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
상기 인슐린의 분비량이 부족하거나 인슐린 작용의 결함에 의해 유발되는 질환으로는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 당뇨병 합병증 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물은 고지혈증, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 지질 관련 대사증후군과 같은 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용한 소재로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물은 간암, 간경변, 비알콜성 지방간염 및 비알콜성 지방간과 같은 간질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용한 소재로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사, 비강내 분무, 점막을 통한 비강 또는 창자에의 투여, 흡입 투여 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 폴리펩티드를 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.001 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
먼저, 상기 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법에 있어, 폴리펩티드는 앞서 설명한 일반식 1의 아미노산 서열을 가진다. 비펩티드성 중합체 역시 앞서 설명한바와 동일한 것으로 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체에 대한 자세한 설명은 생략한다.
구체적으로, 상기 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법은 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계를 포함한다. 이때, 상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 1:1로 결합시키기 위하여 각각 1:1 내지 1:5의 몰비로 반응시킬 수 있으며, 바람직한 혼합 몰비는 1:1 내지 1:2이다. 더욱 바람직하게는 1:1.2인 것이나, 이에 제한되지 않는다. 해당 범위 내의 혼합 몰비를 사용할 경우 수율을 높일 수 있으며 고순도의 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예로, 상기 폴리펩티드 C-말단에 비펩티드성 중합체를 공유결합시켜 결합체를 제조할 수 있으며, 일 예로, 비펩티드성 중합체는 말레이미드 그룹을 가진 메톡시폴리에틸렌글리콜을 사용하고, 폴리펩티드는 C-말단에 시스테인인 것을 사용하여 높은 반응성으로 제조되어 수율이 높고, 혈중 반감기를 늘릴 수 있다.
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계는 pH 4.0 내지 9.0에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 pH 5.5 내지 7.5이나 이에 제한되지 않는다. 상기 pH의 범위를 벗어나는 경우, 수율이 떨어지는 문제점이 있다. 일 예로, 비펩티드성 중합체는 말레이미드 그룹을 가진 메톡시폴리에틸렌글리콜을 사용하고, 폴리펩티드는 C-말단에 시스테인을 사용할 경우에는 pH 6 내지 8인 것이 바람직하며, 해당 pH 범위 내에서 폴리펩티드와 메톡시폴리에틸렌글리콜을 반응시키면 폴리펩티드의 아민기(amine group)에 의한 부반응이 일어나지 않으면서, 말레이미드의 ring opening 현상과 같은 부반응을 억제할 수 있다.
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계는 수율이 85 내지 95%으로, 매우 수율이 높아 경제적이며 재현성이 높으므로 의약품에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계의 반응 시간은 1 내지 24시간일 수 있다. 바람직하게는 2시간이나, 이에 제한되지 않는다. 상기 반응 시간이 1시간 미만일 경우는 수율이 떨어지고 순도가 낮아질 수 있으며, 한편 24시간 초과할 경우 폴리펩티드의 화학안정성이 떨어지거나 공정시간이 길어짐에 따른 경제적 효과가 떨어지는 문제점이 있다.
또한, 상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계의 온도는 0 내지 100℃ 일 수 있다. 바람직하게는 4 내지 40℃이나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 폴리펩티드 또는 비펩티드성 중합체가 화학적 변이가 일어나지 않는 수준의 온도라면 특별히 제한되지 않는다.
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계에서, 각각 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체는 서로 동일하거나 상이한 용매를 이용할 수 있으며, 바람직하게 상기 용매는 완충액, 알코올, 디메틸술폭시드(Diemthyl sulfoxide; DMSO) 또는 이들의 혼합물이나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 용매는 해당 분야에서 용이하게 이용할 수 있는 것을 포함한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시 예에 대하여 첨부한 도면을 참고로 하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 동일한 도면 부호를 붙였다.
실시예 1.
시스테인이 도입된 폴리펩티드(분자량: 3509Da, 서열번호 2: 2:H(Aib)QGTFTSDYSKYLD E QAA K EFVQWLMNTC).
여기서, 상기 서열번호 2의 아미노산 서열에서 밑줄 및 볼드로 표시된 두 잔기는 잔기 사이에 공유결합 고리가 형성된 것을 나타낸다.
제조예 1. 폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체 합성
폴리펩티드 및 비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체를 제조하기 위해, 폴리펩티드는 C-말단 부위(30번 위치)에 시스테인이 도입된 폴리펩티드(분자량: 3509Da, 서열번호 2:H(Aib)QGTFTSDYSKYLDEQAAKEFVQWLMNTC)를 사용하였다.
한편 비펩티드성 중합체는 하기 표 2와 같이 말레이미드로 활성화된 mPEG-MAL(Maleimide activated monomethoxy PEG)를 를 사용하였다.
실시예 2 내지 7을 제조하기 위해 하기 표 2와 같이 준비하였으며, 폴리펩티드는 DMSO(Dimethyl sulfoxide)에, mPEG-MAL는 50 mM 인산완충식염수(phosphate buffer saline, pH 6)에 각각 용해하였다.
| 구분 | 폴리펩티드 | 비펩티드성 중합체 |
| 실시예 2 | 서열번호 2:H(Aib)QGTFTSDYSKYLD E QAA K EFVQWLMNTC의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 | 3중 가지형 mPEG-MAL(MW: 50 kDa) |
| 실시예 3 | 서열번호 2:H(Aib)QGTFTSDYSKYLD E QAA K EFVQWLMNTC의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 | 이중 가지형 mPEG-MAL(MW: 20 kDa) |
| 실시예 4 | 서열번호 2:H(Aib)QGTFTSDYSKYLD E QAA K EFVQWLMNTC의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 | 선형 mPEG-MAL(MW: 20 kDa) |
| 실시예 5 | 서열번호 3:HGQGTFTSDYSKYLD E KRA K EFVQWLMNTC의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 | 3중 가지형 mPEG-MAL(MW: 50 kDa) |
| 실시예 6 | 서열번호 4:H(Aib)QGTFTSDYSKYLD E EAV K EFVQWLMNTC의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 | 3중 가지형 mPEG-MAL(MW: 50 kDa) |
| 실시예 7 | 서열번호 5:HGQGTFTSDYSKYLD E EAV K EFVQWLMNTC의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 | 3중 가지형 mPEG-MAL(MW: 50 kDa) |
상기 표 2에 기재된 서열번호 2 내지 4의 아미노산 서열에서 밑줄 및 볼드로 표시된 두 잔기는 잔기 사이에 공유결합 고리가 형성된 것을 나타낸다.
폴리펩티드와 비펩티드성 결합체를 1:1.2의 몰비율로 혼합하여 2 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 종결 후, 반응액을 TSK SP-5PW 컬럼(7.5 Х 75 mm, Tosoh, 일본)을 유속 0.8 ㎖/min으로하여 이온 교환 크로마토그래피로 분리하였다. 분리는 자외선 파장 280 nm에서 모니터링 하였다. 이동상은 20 mM 아세테이트 완충용액(pH 4)(이동상 A)와 1M 염화나트륨용액(in 20 mM 아세테이트 완충용액(pH 4)(이동상 B)를 선형 농도구배법(0-100% B over 30 min)을 이용하여 분리하였다. 이와 같이 분리하여 얻은 페길화된 폴리펩티드의 순도를 측정하기 위하여 HPLC를 수행하였다(도 1 참조). 그 다음 MALDI-TOF 질량분석기를 이용하여 페길화된 폴리펩티드의 질량값을 측정하였다(도 2참조). 또한, 반응 종결 후 크로마토그래피 분리과정에서 얻어진 크로마토그램에서 폴리펩티드와 결합체의 면적비율로 각 실시예 2 내지 7에 대한 수율을 계산하여 표 3에 나타냈다.
| 구분 | 수율 |
| 실시예 2 | 90% |
| 실시예 3 | 92% |
| 실시예 4 | 91% |
| 실시예 5 | 89% |
| 실시예 6 | 91% |
| 실시예 7 | 90% |
표 3에 나타낸 바와 같이, 90% 이상의 수율로 제조될 수 있음을 확인하였다. 이에 따라, 본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법은 펩티드와의 반응성이 높아 수율이 높고, 제조공정이 단순하여 경제적이면서 재현성이 높으므로 의약품에 유용하게 사용될 수 있는 이점을 가진다.
실험예 1. 실시예 2의 in vitro 활성 측정
상기 실시예 2의 비만 예방 또는 치료 효과를 측정하기 위해 GLP-1(글루카곤 유도체) 수용체(Receptor)와 글루카곤 수용체(GCGR)를 발현하는 세포주를 이용하여 실험을 진행하였다.
먼저, GLP-1 수용체에 대한 효력을 확인하기 위하여 GenScript에서 HEK293/CRE-Luc세포에 인간 글루카곤 GLP-1의 수용체가 발현되는 세포를 구매하여 이용하였으며 96웰 플레이트에 각 웰당 5 x 104개의 세포를 분주하고, 각 웰에 실시예 1(0.001 ~ 300 nM), 실시예 2(0.001 ~ 300 nM), 천연 글루카곤(서열번호 1: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT, 0.014 ~ 300 nM) 및 GLP-1(서열번호 6:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR, 0.001 ~ 300 nM) 을 처리한 후 4시간 동안 37℃의 온도조건으로 CO2 배양기에서 배양하였다. 그런 다음 One-GloTM Luciferase assay system(Promega)을 사용하여 cAMP(Luciferase reporter)의 생성양을 측정하여 GLP-1의 수용체에 대한 EC50 값을 산출하여 하기 표 4에 나타냈다.
두번째로, 글루카곤 수용체(GCGR)에 대한 효력을 확인하기 위하여 DiscoverX 사의 cAMP HunterTM eXpress GCGR CHO-K1 GPCR Assay kit을 사용하였다. CHO-K1 세포에 인간 글루카곤 수용체가 발현되는 세포를 이용하였으며 96웰 플레이트에 각 웰당 3 x 104개의 세포를 분주하고, 각 웰에 실시예 1(0.013 ~ 300 nM), 실시예 2(0.013 ~ 300 nM), 천연 글루카곤(0.015 ~ 33.33 nM), GLP-1(0.001 ~ 30.00 nM) 및 비교예 1(0.013 ~ 300 nM)을 처리한 후 30분 동안 37℃의 온도조건으로 CO2 배양기에서 배양하였다. 그런 다음 cAMP의 생성양을 측정하여 글루카곤 수용체(GCGR)에 대한 EC50 값을 산출하여 하기 표 4에 나타냈다.
| 구분 |
GLP-1의 수용체
EC 50 (nM) |
글루카곤 수용체(
GCGR
)
EC 50 (nM) |
| 실시예 1 | 0.13 | 38.65 |
| 실시예 2 | 2.12 | 46.98 |
| 천연 글루카곤 | 11.42 | 0.15 |
| GLP-1 | 0.07 | > 1,000 |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, GLP-1 경우, GLP-1의 수용체에서 높은 결합력을 보였으나, 글루카곤 수용체에 대한 결합력은 매우 낮아 측정이 불가하였다. 반면에, 천연 글루카곤은 글루카곤 수용체에 대한 결합력은 매우 높았으나 GLP-1의 수용체에 대해서는 낮은 결합력을 보였다. 이에따라 이러한 결과를 바탕으로 시험법의 선택성이 높음을 확인하였다.
한편, 실시예 1의 폴리펩티드는 GLP-1의 수용체에 대한 EC50 값이 0.07로, GLP-1와 거의 유사한 EC50 값을 나타내어 GLP-1 수용체와 매우 높은 결합력을 나타냄을 확인하였으며, 글루카곤 수용체에 대한 결합력도 확보하고 있음을 확인하였다. 실시예 1의 폴리펩티드는 동물실험을 통해 항 비만 효과가 있음을 확인하였다.
또한, 실시예 2의 결합체도 실시예 1의 폴리펩티드와 비교하여 GLP-1의 수용체와 글루카곤 수용체에 대하여 유사한 결합력을 유지하고 있음을 확인하였다. 일반적으로 폴리펩티드에 비펩티드성 중합체(예: PEG)를 결합하는 경우 폴리펩티드에 비펩티드성 중합체를 결합하기 전에 비하여 수용체 결합력이 매우 감소하는 반면 실시예 2는 비펩티드성 중합체를 결합하더라도 수용체 결합력이 감소되는 정도가 작아 높은 수용체 결합력을 유지하면서 체내 반감기가 연장될 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 비만 예방 또는 치료용 조성물은 글루카곤 수용체 및 GLP-1의 수용체의 결합력이 우수하여, 식욕억제 및 지방세포의 호르몬 민감성 리파아제(hormone sensitive lipase)의 활성화를 통해 지방 분해를 촉진시킴으로써 항비만 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
실험예
2.
실시예
2의 in
vivo
활성 측정 1- 체중, 섭취량, 혈당 변화
상기 실시예 2의 당뇨병 예방 또는 치료 효과를 측정하기 위해 C57BL/6 마우스에 실시예 2를 투여하여 시간에 따른 사료 섭취량, 혈당, 체중 변화를 측정하여 표 5에 나타냈다.
구체적으로, 먼저 약 6주령 정상 C57BL/6 마우스에 60% 고지방식이(high fat diet)를 약 24주 동안 급이 하여 평균적으로 체중을 약 50g으로 증가시켜 비만 실험 동물 모델을 준비하였다. 그 다음 상기 실시예 2을 20 nmol/kg으로 이틀에 한번 피하주사로 2주동안 투여하였다. 또한, 양성 대조군으로 GLP-1 작용제인 리라글루타이드(liraglutide)을 100 nmol/kg으로 매일 피하주사로 2주동안 투여하였다. 약물을 투여하는 2주 동안, 이틀간격으로 각 시간에 따른 사료 섭취량, 혈당, 체중을 측정하여 하기 표 5에 나타냈다.
이때 체중 및 혈당은 투여 전(Day 0)을 100% 기준으로 하여 백분율(%)로 나타냈다.
|
시간
(day) |
실시예 2 | 양성 대조군 | 무처리군 | ||||||
|
체중
(%) |
사료 섭취랑
(g) |
혈당
(%) |
체중
(%) |
사료 섭취랑
(g) |
혈당
(%) |
체중
(%) |
사료 섭취랑
(g) |
혈당
(%) |
|
| 0 | 100 | 0 | 100 | 100 | 0 | 100 | 100 | 0 | 100 |
| 2 | 97 | 4 | 87 | 93 | 2 | 59 | 100 | 6 | 93 |
| 4 | 94 | 8 | 75 | 92 | 5 | 78 | 101 | 11 | 125 |
| 6 | 89 | 11 | 48 | 90 | 9 | 80 | 100 | 16 | 123 |
| 8 | 82 | 13 | 32 | 89 | 13 | 81 | 101 | 21 | 110 |
| 10 | 74 | 15 | 35 | 87 | 16 | 85 | 102 | 28 | 129 |
| 12 | 68 | 17 | 32 | 86 | 19 | 88 | 102 | 34 | 120 |
| 14 | 61 | 18 | 18 | 86 | 22 | 93 | 102 | 40 | 121 |
이때, 무처리군은 실시예 2 대신 PBS를 투여한 마우스를 의미한다.
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 누적 사료 섭취량은 무처리군이 2주 동안 약 40g을 섭취한 반면 실시예 2를 투여한 군은 약 18g을 섭취하여 사료 섭취량이 절반 이상으로 감소하는 효과를 보였다. 양성 대조군과 실시예 2를 투여한 그룹의 사료섭취량은 유사하였다.
한편, 시간에 따른 체중변화 양상을 보면 무처리군은 투여를 시작한 시점 (Day0)에 비하여 체중의 변화가 없었으며, 양성 대조군은 투여 전 대비 약 15%정도 감소하여 비만 예방 및 치료효과가 미비하였다. 반면 실시예 2의 결합체를 투여한 그룹은 체중이 투여 전 대비 61%로 크게 감소하였다.
또한, 시간에 따른 혈당변화 양상을 보면 실시예 2은 투여전에 비하여 약 80% 감소하여 혈당을 강하시키는 효과가 있음을 나타냈으나, 양성 대조군은 혈당강하 효과가 미비한 것으로 나타냈다.
이러한 결과를 바탕으로 실시예 2의 체중 감소효과는 단순한 사료섭취 감소뿐만 아니라 체내의 에너지 대사를 증가시켜서 나타나는 효과라는 것을 확인할 수 있었다. 본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 음식물 섭취량을 감소시키고, 위공복 억제 및 지방분해 촉진 효과를 가질 수 있다.
실험예 3. 실시예 2의 in vivo 활성 측정 2- 당 내성 평가
상기 실험예 2와 같이 실험을 진행한 후, 복강 내 당 내성 검사 (Intraperitoneal Glucose Tolerance Test; IPGTT)를 통해 마우스 모델에서의 당 내성 평가를 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 2와 같이 2주간의 약제 투여가 끝난 후 2g/kg의 당(glucose)을 복강 내 투여하여 시간의 경과 (0분, 15분, 30분, 60분, 90분, 120분)에 따른 혈당의 변화를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타냈다.
|
시간
(min) |
실시예 2 | 양성 대조군 | 무처리군 |
| 0 | 40 | 109 | 118 |
| 15 | 216 | 283 | 600 |
| 30 | 172 | 202 | 522 |
| 60 | 61 | 145 | 336 |
| 90 | 48 | 124 | 236 |
| 120 | 44 | 103 | 146 |
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 약물을 2주동안 투여한 이후의 결과에서 무처리군은 투여한 당으로 인하여 혈당이 높게 올라갔다가 감소하였으나 실시예 2를 투여하였던 그룹은 혈당이 상승하는 폭이 현저하게 감소함을 확인하였다. 이에 따라 실시예 2의 당에 대한 내성은 무처리군 대비 증가하였음을 확인하였다. 또한, 실시예 2을 투여한 군은 양성 대조군에 비해 혈당상승폭이 작은 것으로 나타냈다.
실험예 4. 실시예 2의 in vivo 활성 측정 2- 당뇨 치료 효과 평가
상기 실시예 2의 당뇨병 예방 또는 치료 효과를 평가하기 위해 약 7 주령 BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/OlaHsdmice(db/db 마우스)에 실시예 2를 투여하여 시간에 따른 혈당 및 체중 변화를 측정하였다.
구체적으로, 먼저 7 주령 db/db 마우스에 실시예 2를 20 nmol/kg으로 이틀에 한번 피하주사로 12일 동안 투여하였다. 약물을 투여하는 12일 동안, 약물을 투여한 후 이틀간격으로 각 시간에 따른 혈당 및 체중을 측정하여 하기 표 7에 나타냈다.
다음으로, 복강 내 당 내성 검사 (Intraperitoneal Glucose Tolerance Test; IPGTT)를 수행하기 위해, 12일간의 약제 투여가 끝난 후 2g/kg의 당(glucose)을 복강 내 투여하여 시간의 경과 (0분, 15분, 30분, 60분, 90분, 120분)에 따른 혈당의 변화를 측정하여 표 8에 나타냈다. 또한, 장기간의 평균 혈당 농도의 변화정도를 확인하기 위해 투약 종료 후 당화혈색소(HbA1c)를 측정하여 그 결과를 도 3에 나타냈다.
|
시간
(day) |
실시예 2 | 무처리군 | ||
|
혈당
(%) |
체중
(%) |
혈당
(%) |
체중
(%) |
|
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 2 | 88 | 96 | 105 | 99 |
| 4 | 34 | 91 | 113 | 100 |
| 6 | 25 | 86 | 108 | 102 |
| 8 | 17 | 84 | 122 | 103 |
| 10 | 17 | 79 | 119 | 106 |
| 12 | 16 | 76 | 128 | 104 |
|
시간
(min) |
실시예 2 | 무처리군 |
| 0 | 63 | 244 |
| 15 | 190 | 564 |
| 30 | 246 | 600 |
| 60 | 341 | 600 |
| 90 | 356 | 600 |
| 120 | 396 | 600 |
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 무처리군 대비 실시예 2을 투여한 군에서 체중이 감소하는 것을 확인하였으며, 또한, 무처리군은 2주 동안 고혈당이 유지된 반면 실시예 2를 투여한 군은 혈당이 감소하는 것을 확인하였다.
더불어, 표 8에 나타낸 바와 같이, 실시예 2를 투여한 군은 당에 대한 내성이 무처리군에 비해 높은 것으로 나타냈다.
또한 도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 2를 투여함으로써 당화혈색소가 유의적으로 감소하였으며 이를 통해 혈당이 지속적으로 낮게 유지되고 있음을 확인하였다.
실험예 5. 실시예 2의 in vivo 활성 측정 3- 용량 의존적 평가
상기 실시예 2의 투여 농도 및 횟수에 따른 비만 예방 또는 치료 효과를 측정하기 위해 C57BL/6 마우스에 실시예 2를 투여하여 시간에 따른 사료섭취 및 체중 변화를 측정하였다.
구체적으로, 먼저 약 6주령 정상 C57BL/6 마우스에 60% 고지방식이(high fat diet)를 약 24주 동안 급이 하여 평균적으로 체중을 약 50g으로 증가시켜 비만 실험동물 모델을 준비하였다. 그 다음 상기 실시예 2를 하기 표 9과 같이 각 군을 나누어 2주동안 투여하였다. 2주 후, 최종 마우스의 체중을 측정하여 도 4에 나타냈다.
| 구분 | 투여방법 |
| 그룹 1 | 실시예 2을 20 nmol/kg으로 이틀에 한번 피하주사 |
| 그룹 2 | 실시예 2을 40 nmol/kg으로 이틀에 한번 피하주사 |
| 그룹 3 | 실시예 2을 40 nmol/kg으로 일주일에 한번 피하주사 |
| 무처리군 | PBS를 이틀에 한번 피하주사 |
도 4와 같이, 실시예 2의 농도를 높게 투여할수록 체중감소 효과가 높아지는 것을 나타냈으며, 매우 미량인 20 nmol/kg의 낮은 용량으로도 유의적인 체중감소 효과를 가지는 것을 확인했다. 따라서 실시예 2은 농도 의존적인 반응을 보이는 것을 확인하였다. 또한, 실시예 2의 투여간격을 일주일에 한번으로 늘렸음에도 불구하고 체중감소효과가 동일하게 나타내는 것을 확인하였다. 이에 따라, 본 발명에 따른 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물은 생체내에서 반감기가 길고 저용량을 투여하여도 비만 치료효과가 높은 수준을 나타낼 수 있다.
실험예 6. 실시예 2 및 실시예 6의 in vivo 활성 측정 4
아미노산 서열이 다른 실시예 2 및 실시예 6에 대하여 당뇨병 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위해, 약 6주령 정상 C57BL/6 마우스에 60% 고지방식이(high fat diet)를 약 24주 동안 급이 하여 평균적으로 체중을 약 50g으로 증가시켜 비만 실험동물 모델을 준비하였다. 그 다음 상기 실시예 2 및 실시예 6을 각각 20 nmol/kg으로 이틀에 한번 피하주사로 2주동안 투여하였다. 대조군으로 실시예 대신 PBS를 투여하였다. 투여하는 2주 동안에, 시간에 따른 혈당 변화를 측정하여 도 5에 나타냈다. 또한, 복강 내 당 내성 검사 (Intraperitoneal Glucose Tolerance Test; IPGTT)를 수행하기 위해, 2주 간의 약제 투여가 끝난 후 2g/kg의 당(glucose)을 복강 내 투여하여 시간의 경과 (0분, 15분, 30분, 60분, 90분, 120분)에 따른 혈당의 변화를 측정하여 그 결과를 도 6에 나타냈다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비하여 실시예 2 및 실시예 6을 투여한 마우스는 혈당이 낮아지는 반면, PBS를 투여한 대조군은 혈당이 높아졌다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 대조군은 투여된 당(glucose)로 인하여 혈당이 높게 올라갔다가 상승한 반면, 실시예 2 및 실시예 6를 2주간 투여한 마우스는 혈당이 상승폭이 대조군에 비해 현저히 감소됨을 확인하였다. 이러한 결과를 통하여 실시예 2 및 실시예 6은 당에 대한 저항성이 대조군에 비해 증가되었음을 확인하였다.
따라서, 상기 도 5 및 도 6을 통하여 본 발명에 따른 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물은 당뇨병 예방 및 치료효과가 있음을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
<110> D and D Pharmatech Inc.
<120> Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes
comprising a polypeptide
<140> 10-2019-0053879
<141> 2019-05-23
<160> 6
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic_Peptide like Human Glucagon, Xaa=Aminoisobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> Ring formation between residues
<400> 2
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys
20 25 30
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic_Peptide like Human Glucagon
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> Ring formation between residues
<400> 3
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys
20 25 30
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic_Peptide like Human Glucagon, Xaa=Aminoisobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> Ring formation between residues
<400> 4
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys
20 25 30
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic_Peptide like Human Glucagon
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> Ring formation between residues
<400> 5
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys
20 25 30
<210> 6
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
Claims (16)
- 하기 일반식 1의 아미노산 서열인 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[일반식 1]
R1-X1-QGTFTSDYSKYLD-R2-EFVQWLMNT-R3
여기서,
R1은 히스티딘이며;
X1은 Aib(aminoisobutyric acid)이고;
R2는 EQAAK이며;
R3는 시스테인이다. - 제 1항에 있어서,
상기 폴리펩티드는 비펩티드성 중합체, 지방산, 콜레스테롤, 항체, 항체 단편, 알부민 및 이의 단편, 뉴클레오티드, 피브로넥틱(fibronectin), 트렌스페린, FcRn 결합물질, 사카라이드(saccharide), 엘라스틴, 헤파린 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상과 공유결합하거나 봉입체(microsphere)를 형성한 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 R2은 글루타민 산(E) 및 라이신(K)을 포함하며, 상기 글루타민 산 및 라이신은 아미드 결합(Amide bonding)으로 링을 형성한 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 2항에 있어서,
상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, PLA(폴리락트산, polylactic acid), PLGA(폴리락틱-글리콜산, polylactic-glycolic acid), 지질 중합체, 키틴, 히아루론산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 2항에 있어서,
상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 비펩티드성 중합체는 분자량이 3,000 내지 100,000Da인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 N-히드록시숙신이미드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 프로피온알데히드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 말레이미드, 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(PEG succinimidyl propionate), 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(metoxy PEG succinimidyl propionate), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Acrylate PEG succinimidyl propionate), 티올 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Thiol PEG succinimidyl propionate), 히드록시숙신이미딜 폴리에틸렌글리콜(hydroxy succinimidyl PEG), 메톡시폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(mPEG succinimidyl carboxymethyl ester), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(Acrylate-PEG succinimidyl carboxymethyl ester), 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르보네이트(PEG succinimidyl carbonate), 폴리에틸렌글리콜 프로피온 알데히드(PEG propion aldehyde), 폴리에틸렌글리콜 부틸 알데히드(PEG butyl aldehyde) 또는 이들 유도체의 다중가지형인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체는 선형 또는 가지형인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 일반식 1의 아미노산 서열인 폴리펩티드; 및
비펩티드성 중합체를 포함하는 결합체를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법으로,
폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법:
[일반식 1]
R1-X1-QGTFTSDYSKYLD-R2-EFVQWLMNT-R3
여기서,
R1은 히스티딘이며;
X1은 Aib(aminoisobutyric acid)이고;
R2는 EQAAK이며;
R3는 시스테인이다. - 제 9항에 있어서,
상기 R2은 글루타민 산(E) 및 라이신(K)을 포함하며, 상기 글루타민 산 및 라이신은 아미드 결합(Amide bonding)으로 링을 형성한 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법. - 제 9항에 있어서,
상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, PLA(폴리락트산, polylactic acid), PLGA(폴리락틱-글리콜산, polylactic-glycolic acid), 지질 중합체, 키틴, 히아루론산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법. - 제 9항에 있어서,
상기 비펩티드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법. - 제 12항에 있어서,
상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 N-히드록시숙신이미드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 프로피온알데히드, 메톡시폴리에틸렌글리콜 말레이미드, 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(PEG succinimidyl propionate), 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(metoxy PEG succinimidyl propionate), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Acrylate PEG succinimidyl propionate), 티올 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 프로피오네이트(Thiol PEG succinimidyl propionate), 히드록시숙신이미딜 폴리에틸렌글리콜(hydroxy succinimidyl PEG), 메톡시폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(mPEG succinimidyl carboxymethyl ester), 아클릴레이트 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸 에스터(Acrylate-PEG succinimidyl carboxymethyl ester), 폴리에틸렌글리콜 숙신이미딜 카르보네이트(PEG succinimidyl carbonate), 폴리에틸렌글리콜 프로피온 알데히드(PEG propion aldehyde), 폴리에틸렌글리콜 부틸 알데히드(PEG butyl aldehyde) 또는 이들 유도체의 다중가지형인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법. - 제 9항에 있어서,
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계는 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 1:1 내지 1:5의 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법. - 제 9항에 있어서,
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계는 pH 4.0 내지 9.0에서 수행되는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법. - 제 9항에 있어서,
상기 폴리펩티드와 비펩티드성 중합체를 혼합하여 반응시키는 단계의 반응 시간은 1 내지 24시간인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법.
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| US20150299282A1 (en) * | 2012-11-06 | 2015-10-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | A composition for treating diabetes or diabesity comprising oxyntomodulin analog |
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